RU2303033C2 - Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида - Google Patents

Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида Download PDF

Info

Publication number
RU2303033C2
RU2303033C2 RU2004116313/04A RU2004116313A RU2303033C2 RU 2303033 C2 RU2303033 C2 RU 2303033C2 RU 2004116313/04 A RU2004116313/04 A RU 2004116313/04A RU 2004116313 A RU2004116313 A RU 2004116313A RU 2303033 C2 RU2303033 C2 RU 2303033C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystal
ethyl
amino
aminothiazol
hydroxy
Prior art date
Application number
RU2004116313/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004116313A (ru
Inventor
Соуитироу КАВАЗОЕ (JP)
Соуитироу Кавазое
Кенитироу САКАМОТО (JP)
Кенитироу САКАМОТО
Юдзи АВАМУРА (JP)
Юдзи АВАМУРА
Тацу МАРУЯМА (JP)
Тацуя Маруяма
Такаюки СУЗУКИ (JP)
Такаюки Сузуки
Кенити ОНДА (JP)
Кенити Онда
Тосиюки ТАКАСУ (JP)
Тосиюки ТАКАСУ
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19148268&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2303033(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of RU2004116313A publication Critical patent/RU2004116313A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2303033C2 publication Critical patent/RU2303033C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим формам, которые могут использоваться в качестве ингредиентов для получения твердой фармацевтической противодиабетической композиции и противодиабетического лекарственного средства: к α-форме кристалла и β-форме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида. α-Форма кристалла имеет пик теплопоглощения при 142-146°С при ДСК анализе и основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 и 24,34 в единицах 2θ(°), не проявляет гигроскопичности и обладает стабильностью, так что она может применяться в качестве лекарственного средства. β-Форма кристалла имеет пики теплопоглощения при 90-110°С и при 142-146° при ДСК анализе и основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 9,68, 19,76, 20,72, 22,10 и 23,52, относительно не проявляет гигроскопичности и также является полезной в качестве промежуточного продукта производства α-формы кристалла. 8 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к α-форме кристалла или β-фрме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, который является полезным в качестве диабетического лекарственного средства, и к лекарственному препарату, содержащему таковой, особенно диабетическому лекарственному средству.
Предшествующая область техники
Авторы настоящего изобретения сообщили, что дигидрохлорид (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, представленный следующей химической структурной формулой, обладает действием, усиливающим чувствительность к инсулину, кроме того, обладает действием против ожирения и антигиперлипидемическим действием из-за его селективного стимулирующего действия на β3-рецепторы, и является полезным соединением для лекарственного средства против диабета (WO99/20607, пример 41).
Figure 00000002
Однако так как данный дигидрохлорид имеет высокую гигроскопичность и является нестабильным, его применение в качестве лекарственного средства до настоящего времени является проблематичным.
Необходимо, чтобы лекарственные препараты были устойчивыми к влаге, температуре, свету и чему-либо подобному в течение длительного периода времени, а также были стабильными на стадии составления. Если лекарственные препараты обладают сильной гигроскопичностью, они физически и химически изменяются или являются причиной таких неудобств, что содержание воды различается в зависимости от множества причин. Соответственно, является необходимым всегда хранить их в сухом помещении или обеспечивать стадию высушивания, что неблагоприятно с точки зрения промышленного применения.
Описание изобретения
При таких технических условиях, авторы настоящего изобретения провели обширные и интенсивные исследования вышеупомянутого соединения, описанного в примере 41 WO 99/20607, и обнаружили новые α-форму кристалла (в дальнейшем называемую «α-формой кристалла») и β-форму кристалла (в дальнейшем называемую «β-формой кристалла») (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида. Оба этих новых кристалла образованы свободным основанием и отличаются друг от друга спектрами порошковой дифракции рентгеновских лучей и ДСК-анализа. Ранее полученный кристалл дигидрохлорида был очень гигроскопичным и нестабильным кристаллом, так что имело место быстрое повышение гигроскопичности при относительной влажности воздуха 80% и удерживал влагу около 14% при относительной влажности воздуха 90%.
Наоборот, «α-форма кристалла» по данному изобретению обладает количеством удерживаемой влаги не более чем 0,2% в сплошном диапазоне относительной влажности воздуха от 5% до 95%, является стабильным кристаллом, не проявляющим гигроскопичности, и является подходящей для применения в качестве лекарственного препарата. Кроме того, в «β-форме кристалла» наблюдается увеличение массы при относительной влажности воздуха около 20%, и она удерживает влагу около 3% и обладает слабой гигроскопичностью. Однако данный кристалл представляет собой метастабильную форму кристалла и может применяться в качестве лекарственного препарата. Также «β-форма кристалла» является полезной в качестве промежуточного соединения при получении «α-фрмы кристалла».
Как α-форма кристалла, так и β-форма кристалла отличаются следующим шагом кристаллической решетки [2θ°)] спектра порошковой дифракции рентгеновских лучей и пика теплопоглощения при ДСК анализе. В этой связи, что касается порошковой дифракции рентгеновских лучей, при определении природы кристалла, шаги кристаллической решетки и полная структура являются важными в характере данных. С другой стороны, так как относительная интенсивность может немного варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерений, ее не следует рассматривать как ограничение.
Figure 00000003
Figure 00000004
Также при ДСК анализе, α-форма кристалла имеет пик теплопоглощения при 142-146°С, а β-форма кристалла имеет пики теплопоглощения при 90-110°С и при 142-146°С, соответственно.
Измерение порошковой дифракции рентгеновских лучей проводили с применением MAC Science MXP18TAHF22 при следующих условиях. Трубка: Cu, ток трубки: 40 мА, напряжение трубки: 40 кВ, ширина образца: 0,020°, скорость сканирования: 3°/мин, длина волны 1,54056 ангстрем, диапазон угла измерения дифракции (2θ): 5-40°.
Термический анализ (ДСК и ТГА) соответственно проводили при следующих условиях.
ДСК: Perkin-Elmer Pyris 1, от 25°С до 250°С (10°С/мин), N2 (20 мл/мин), алюминиевый резервуар для образца. ТГА: Perkin-Elmer TGA 7, от 25°С до 250°С (10°С/мин), N2 (20 мл/мин), платиновый резервуар для образца.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали с применением JEOL JNM-LA400 и JEOL JNM-A500 и в качестве внутреннего стандарта применяли тетраметилсилан (ТМС).
Масс-спектры получали с применением JEOL DX-300 и JEOL LX-2000.
Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему α-форму кристалла и β-форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, особенно антидиабетическому лекарственному препарату, обладающему эффектом против ожирения и антигиперлипидемическим действием.
Введение лекарственного средства, содержащего кристалл по данному изобретению, в качестве исходного сырья для получения медикаментов может быть пероральным введением при помощи, например, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы или порошка, или парентеральным введением при помощи, например, ингаляционного агента. Примеры твердых композиций для перорального введения включают таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых композициях одно или более активных веществ смешивают с, по меньшей мере, одним инертным вспомогательным веществом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и алюминат метасиликата магния. Композиция также может содержать инертные добавки, такие как смазывающие агенты, такие как стеарат магния; разрыхлители, такие как карбоксиметиловый крахмал натрия; и вспомогательные солюбилизаторы в соответствии с обычными методами. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой из сахара или желудочных или кишечных агентов. Доза может быть подходящим образом определена в зависимости от каждого случая, принимая во внимание симптом, возраст, пол и другое каждого субъекта, которому необходимо введение, но обычно колеблется от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг в день для взрослого в случае перорального введения, и ее вводят за один раз или разделив на 2-4 приема.
(Способ получения)
α-Форма кристалла может быть получена добавлением растворителя для перекристаллизации (37%-50% водного раствора этанола) к β-форме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, растворяя β-форму кристалла при нагревании до около 70-80°С, а затем постепенном охлаждении раствора со скоростью около 10°С в час. Хотя, похоже, что α-форма кристалла кристаллизуется в объеме при промышленном производстве, она может предпочтительно быть кристаллизована с использованием затравки α-формы кристалла.
β-Форма кристалла может быть получена путем добавления моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к смешанному раствору моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола, 2-аминотиазол-4-ил-уксусной кислоты, концентрированной хлористо-водородной кислоты и воды при комнатной температуре и нейтрализации полученного кислого раствора для образования влажного осадка β-формы кристалла (влажный осадок, в данном описании обозначает состояние, когда кристалл смочен растворителем).
Также, β-форма кристалла может быть получена добавлением растворителя для перекристаллизации (37%-50% водного раствора этанола) к настоящей β-форме кристалла, растворяя β-форму кристалла при нагревании до около 70-80°С и, после установления внешней температуры 20°С, быстрого охлаждения раствора. Также β-форма кристалла может предпочтительно быть кристаллизована с использованием затравки β-формы кристалла.
Как описано ранее, так как выделенная β-форма кристалла может быть преобразована обратно в α-форму кристалла после растворения при нагревании, β-форма кристалла является полезной в качестве промежуточного соединения при получении α-формы кристалла.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Изобретение будет более точно описано ниже со ссылками на примеры 1-4, они не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения. Так как исходное соединение получали способами, отличающимся от описанного в WO99/20607, он будет описан как примеры-ссылки 1-3. Пути синтеза в примерах-ссылках 1-3 и примерах 1-4 показаны ниже. Кроме того, способ получения кристалла дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида будет описан в виде сравнительного примера-ссылки.
Путь синтеза:
Figure 00000005
Пример-ссылка 1:
К смеси 5,90 кг моногидрохлорида 4-нитрофенилэтиламина, 4,43 кг (R)-миндальной кислоты, 2,94 кг триэтиламина и 22 л N,N-дметилформамида добавляли 3,93 кг гидроксибензтриазола и 5,58 кг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), и смесь перемешивали приблизительно при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 0,28 кг EDC, и смесь перемешивали при окружающей комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 110 л воды и экстрагировали этилацетатом (60 л и 30 л). Органический слой последовательно промывали 60 л 1 М водного раствора хлористо-водородной кислоты, 60 л 20% водного раствора карбоната калия и водой (60 л и 60 л), а затем концентрировали в вакууме при 10-19°С. Остаток растворяли в 35 л толуола при нагревании (до 87°С), охлаждали, а затем перемешивали при 20°С в течение ночи. Образовавшуюся кристаллическую фазу отфильтровывали и промывали 10 л толуола, с последующей сушкой в вакууме. Таким образом, получали 7,66 кг (R)-2-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида в виде бледно-желтых кристаллов.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 2,87 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,30-3,46 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, J=4,8 Гц), 6,12 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,20-7,33 (5Н, м), 7,40 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,04-8,12 (3Н, м). FAB-МС m/z: 301 (М+H)+.
(Другой способ) Способ получения с использованием 4-нтрофенилэтиламина 1/2 сульфата:
К смеси 9,77 г 4-нитрофенилэтиламина 1/2 сульфата, 6,00 г (R)-миндальной кислоты, 4,70 г карбоната калия и 60 мл N,N-дметилформамида добавляли 6,14 г гидроксибензтриазола и 8,70 г моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), и смесь перемешивали при окружающей комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 0,87 г EDC, и смесь перемешивали при окружающей комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты, 20% водным раствором карбоната калия и водой, а затем концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизировали из толуола для получения 10,4 г (R)-2-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример-ссылка 2:
Смесь 7,51 кг (R)-2-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида, 23 л 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 23 л тетрагидрофурана охлаждали до -18°С, и затем к ней добавляли по каплям 49,4 кг 1 М раствора боран-тетрагидрофурана при температуре не выше чем -7°С. После этого температуру повышали до 70°С и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до -12°С, затем добавляли 2,9 кг метанола и 5,9 кг концентрированной хлористо-водородной кислоты при температуре не выше 5°С. Смесь перемешивали при 68°С в течение одного часа и концентрировали в вакууме таким образом, чтобы довести объем реакционной массы до 50 л. Добавляли 60 кг 30% водного раствора K2CO3 и 6 л воды, и смесь экстрагировали 75 л этилацетата. Органический слой промывали 75 л и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 75 л изопропанола и растворяли его при 40°С, и раствор кристаллизировали, добавляя 2,46 кг концентрированной хлористо-водородной кислоты с последующим перемешиванием при 23°С в течение ночи. Кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали 38 л изопропанола с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 7,29 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-нитрофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 3,00-3,08 (1H, м), 3,15-3,30 (5H, м), 5,00-5,05 (1H, м), 6,23 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,29-7,35 (1H, м), 7,36-7,43 (4H, м), 7,57 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 9,12 (2H, шир.). FAB-МС m/z: 287 (М+H)+.
Пример-ссылка 3:
Смесь 11,0 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-нитрофенил)-этил]амино]-1-фенилэтанола, 110 л метанола и 1,20 кг влажного 10% палладия на углероде (влагосодержание: 54,2%) перемешивали в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. К осадку добавляли 40 л метанола и его растворяли при 40°С, и раствор кристаллизировали, добавляя 220 л диизопропилового эфира с последующим перемешиванием при 20°С в течение ночи. Кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали 30 л диизопропилового эфира с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 9,43 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола.
(Другой способ) Способ с применением этилацетата в качестве растворителя для кристаллизации:
Смесь 15,0 г моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-нитрофенил)-этил]амино]-1-фенилэтанола, 90 мл метанола и 655 мг влажного 10% палладия-на-углероде (влагосодержание: 54,2%) перемешивали в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат нагревали, затем к нему с перерывами добавляли этилацетат, в то же время концентрируя раствор в метаноле нагреванием, для образования взвеси. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали этилацетатом с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 12,9 г моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 2,76-2,90 (2H, м), 2,95-3,16 (4H, м), 4,95-5,11 (3Н, м), 6,20 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,43 (5H, м), 8,97 (1H, шир.), 9,29 (1H, шир.). FAB-МС m/z: 257 (М+H)+.
Пример 1
Получение β-формы кристалла
К смешанному раствору 8,00 г моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола, 4,32 г 2-аминотиазол-4-ил-уксусной кислоты, 2,64 г концентрированной хлористоводородной кислоты и 120 мл воды, добавляли 5,76 г моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение одного часа. Смешанный раствор 2,40 г гидрохлорида натрия и 40 мл воды по каплям добавляли в реакционный раствор, таким образом вызывая кристаллизацию. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали водой, с последующей сушкой в вакууме. Таким образом получали 9,93 г β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Пример 2
Получение β-формы кристалла через влажный осадок β-формы кристалла)
К смешанному раствору 13,50 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола, 7,29 кг 2-аминотиазол-4-ил-уксусной кислоты, 4,46 кг концентрированной хлористо-водородной кислоты и 270 л воды добавляли 9,73 кг моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) при 15°С, и смесь перемешивали в течение одного часа. Смешанный раствор 4,10 кг гидрохлорида натрия и 110 л воды добавляли по каплям в реакционный раствор, таким образом вызывая кристаллизацию. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрацией и промывали водой для получения 26,2 кг влажного осадка β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида. Полученный кристалл во влажном состоянии применяли для перекристаллизации.
К 26,2 кг влажного осадка β-формы кристалла добавляли 180 л воды и 140 л этанола и его растворяли при нагревании до около 80°С, и внешнюю температуру устанавливали на 20°С, таким образом быстро охлаждая раствор. Образовавшуюся кристаллическую фазу отфильтровывали и высушивали с получением 15,40 кг β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей и диаграмма термического анализа β-формы кристалла показаны на фиг.1 и фиг.2, соответственно.
(Другой способ) (Перекристаллизация при внесении затравки β-формы кристалла):
Смесь 7,54 г β-формы кристалла, 60 мл этанола и 90 мл воды растворяли при нагревании и охлаждали, затем к ней добавляли 380 мг β-формы кристалла при 45°С. Впоследствии смесь перемешивали на ледяной бане в течение 15 минут. Кристаллическую фазу отфильтровывали и высушивали для получения 6,93 г β-формы кристалла.
Пример 3
Получение α-формы кристалла из β-формы кристалла
Смесь 15,30 кг β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, 180 л воды и 120 л этанола растворяли при нагревании до около 80°С и охлаждали, затем к ней добавляли 15,0 г α-формы кристалла при 50°С. Впоследствии смесь охлаждали до 20°С. Кристалл фильтровали и высушивали для получения 14,24 кг α-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей α-формы кристалла показана на фиг.3.
Пример 4
Получение α-формы кристалла из влажного осадка β-формы кристалла
После тех же операций, что и в примере 2, получали 23,42 кг влажного осадка β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида из 6,66 кг моногидрохлорида (R)-2-[[2-(4-аминофенил)этил]амино]-1-фенилэтанола. К полученному осадку добавляли и растворяли в 92 л воды и 76 л этанола при нагревании до около 80°, и раствор охлаждали со скоростью около 10°С в час, затем к нему добавляли 8,4 г α-формы кристалла при 55°С. После этого смесь охлаждали до 20°С. Кристаллическую фазу отфильтровывали и высушивали для получения 6,56 кг α-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей и диаграмма термического анализа α-формы кристалла показаны на фиг.4 и фиг.5 соответственно.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ (м.д.): 1,60 (1H, с), 2,59-2,66 (4H, м), 2,68-2,80 (2H, м), 3,45 (2H, с), 4,59 (1H, шир.), 5,21 (1H, шир.), 6,30 (1H, с), 6,89 (2H, с), 7,11 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19-7,23 (1H, м), 7,27-7,33 (4H, м), 7,49 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,99 (1H, с). FAB-МС m/z: 397 (М+H)+.
Сравнительный пример-ссылка
Получение дигидрохлорида
20,0 г (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида растворяли в 1,4-диоксане, к которому затем добавляли 8,41 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Образовавшуюся кристаллическую фазу выделяли фильтрованием для получения 25,0 г дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей кристалла дигидрохлорида показана на фиг.6.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.): 2,90-3,08 (3H, м), 3,10-3,21 (3H, м), 3,75 (2H, с), 4,99-5,03 (1H, м), 6,69 (1H, с), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,43 (5H, м), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,94 (1H, шир.с), 9,17 (2H, шир.), 9,40 (1H, шир.с), FAB-МС m/z: 397 (М+H)+.
Промышленная применимость
α-Форма кристалла данного изобретения не проявляет гигроскопичности и является стабильной, и, следовательно, может применяться в качестве лекарственного препарата и является полезной в качестве лекарственного препарата. Хотя β-форма кристалла изобретения проявляет слабую гигроскопичность, она является стабильной и полезной в качестве промежуточного соединения при получении α-формы кристалла. Также данные кристаллы обладают как действием, усиливающим секрецию инсулина, так и действием, потенцирующим чувствительность к инсулину, и являются полезными в качестве лекарственного препарата против диабета. Полезность данных кристаллов в качестве лекарственных препаратов установлена следующим исследованием гигроскопичности и гипогликемическим тестом.
1. Исследование гигроскопичности
Гигроскопичность измеряли с использованием VTI SGA-100 в следующих условиях. Температура: 25°С, диапазон измерений: от 5 до 95% относительной влажности воздуха, интервал измерений: 5% относительной влажности воздуха.
В результате кристалл дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида проявлял быстрое увеличение массы при относительной влажности воздуха около 80°С, удерживал около 14% влаги при относительной влажности воздуха 90%, и проявлял значительную гигроскопичность (смотри фиг.7). С другой стороны, α-форма кристалла изобретения имела количество удерживаемой влаги не более чем 0,2% в сплошном диапазоне относительной влажности воздуха от 5% до 95%, и не проявляла гигроскопичности (смотри фиг.9). Также для β-формы кристалла наблюдали увеличение массы при относительной влажности воздуха около 20%, и он удерживал около 3% влаги и проявлял слабую гигроскопичность (смотри фиг.8).
Вышеупомянутый кристалл дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида проявлял значительную гигроскопичность, и физическая и химическая природа и физические свойства кристалла меняются и являются нестабильными. С другой стороны, α-форма кристалла по данному изобретению не проявляла гигроскопичности и обладала прекрасной стабильностью, и, следовательно, она является подходящей в качестве исходного материала для получения лекарственных препаратов. Хотя «β-форма кристалла» обладает слабой гигроскопичностью, она является метастабильной формой кристалла и может применяться в качестве лекарственного средства.
2. Гипогликемический тест на мышах линии kk (модель инсулинорезистентности: ожирение и гипергликемия)
У мышей-самцов линии kk (уровень глюкозы крови: 200 мг/дл или более) измеряли уровень глюкозы крови после кормления и затем случайным образом формировали группы. Тестируемый лекарственный препарат насильственно вводили перорально один раз в день в течение 7 дней, и уровень глюкозы крови через 15-18 часов после последнего введения сравнивали с таковым перед введением (n=6). Кровь брали из хвостовой вены мыши с применением стеклянного капилляра (предварительно обработанного гепарином), оттуда удаляли белок, и количество глюкозы в надосадочной жидкости (мг/дл) определяли колориметрически глюкозо-оксидазным методом. Кроме того, дозу, снижающую уровень глюкозы крови на 30% по сравнению с таковым перед введением тестируемого лекарственного препарата, выражали значением ED30.
В результате α-форма кристалла проявляла значительную активность, так, что значение ED30 при пероральном введении было не более 3,5 мг/кг/день.
3. Применимость β-формы кристалла в качестве промежуточного продукта производства:
β-форма кристалла также является полезной в качестве промежуточного соединения при получении α-формы кристалла. β-форма кристалла может быть надежно и просто получена путем охлаждения в промышленном получении. Так как β-форма кристалла обладает высокой растворимостью в растворителе для перекристаллизации (37%-50% водный раствор этанола), по сравнению с α-формой кристалла, α-форма кристалла может быть легко получена перекристаллизацией β-формы кристалла.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
Фиг.2 представляет собой диаграмму термического анализа β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
Фиг.3 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей α-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
Фиг.4 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей α-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
Фиг.5 представляет собой диаграмму термического анализа α-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
Фиг.6 представляет собой диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей кристалла дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Фиг.7 представляет собой диаграмму кривой гигроскопичности кристалла дигидрохлорида (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.
Фиг.8 представляет собой диаграмму кривой гигроскопичности β-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
Фиг.9 представляет собой диаграмму кривой гигроскопичности α-формы кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида (кристалл изобретения).
В чертежах «интенсивность» обозначает интенсивность; «Температура» обозначает температуру; «Тепловой поток, эндотермический восходящий» обозначает теплопоглощение; «Масса» обозначает массу; «Адсорбция» обозначает адсорбцию;, «Десорбция» обозначает десорбцию; «Изотерма» обозначает кривую; и «ОВ» обозначает относительную влажность воздуха, соответственно.

Claims (8)

1. α-Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 и 24,34 в единицах 2θ(°).
2. α-Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая пик теплопоглощения при 142-146°С при ДСК анализе и имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 и 24,34 в единицах 2θ(°).
3. Твердая фармацевтическая противодиабетическая композиция, включающая α-форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Твердое противодиабетическое лекарственное средство, включающее α-форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
5. β-Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 9,68, 19,76, 20,72, 22,10 и 23,52 в единицах 2θ(°).
6. β-Форма кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида, имеющая пики теплопоглощения при 90-110°С и при 142-146° при ДСК анализе и имеющая основные пики порошковой дифракции рентгеновских лучей 9,68, 19,76, 20,72, 22,10 и 23,52 в единицах 2θ(°).
7. Твердая фармацевтическая противодиабетическая композиция, включающая β-форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Твердое противодиабетическое лекарственное средство, включающее β-форму кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2004116313/04A 2001-10-30 2002-10-29 Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида RU2303033C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-332914 2001-10-30
JP2001332914 2001-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004116313A RU2004116313A (ru) 2005-03-27
RU2303033C2 true RU2303033C2 (ru) 2007-07-20

Family

ID=19148268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004116313/04A RU2303033C2 (ru) 2001-10-30 2002-10-29 Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7342117B2 (ru)
EP (3) EP2298752B1 (ru)
JP (1) JP3800220B2 (ru)
KR (1) KR100908796B1 (ru)
CN (1) CN1243740C (ru)
AU (1) AU2002344419C1 (ru)
BR (1) BRPI0213570B8 (ru)
CA (1) CA2464068C (ru)
ES (1) ES2404071T3 (ru)
HU (1) HU230481B1 (ru)
MX (1) MXPA04003936A (ru)
NO (1) NO326965B1 (ru)
PL (1) PL218982B1 (ru)
RU (1) RU2303033C2 (ru)
TW (1) TW200300020A (ru)
WO (1) WO2003037881A1 (ru)
ZA (1) ZA200403044B (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
JP3815496B2 (ja) 2002-11-07 2006-08-30 アステラス製薬株式会社 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2704298C (en) * 2007-11-02 2015-07-21 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating overactive bladder
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TWI478712B (zh) * 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010147830A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
PT2554168T (pt) * 2010-03-29 2018-02-28 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação controlada
SG186223A1 (en) * 2010-06-16 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Crystal of amide compound
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
US9283210B2 (en) * 2011-05-18 2016-03-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
WO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JPWO2014034860A1 (ja) 2012-08-31 2016-08-08 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014132270A2 (en) * 2013-02-27 2014-09-04 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN103232352B (zh) * 2013-05-11 2015-12-23 苏州永健生物医药有限公司 (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015040605A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of mirabegron
WO2015040573A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder
WO2015044965A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
ITMI20131653A1 (it) 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN103641792B (zh) * 2013-12-27 2015-07-22 国药集团国瑞药业有限公司 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
CN104876889B (zh) * 2014-02-27 2017-02-22 人福医药集团股份公司 化合物的合成方法
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
CN103896872A (zh) * 2014-04-29 2014-07-02 黑龙江大学 米拉贝隆的合成方法
CN104016943A (zh) * 2014-05-23 2014-09-03 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN104016877B (zh) * 2014-06-13 2017-02-15 南京海融制药有限公司 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
EP3177589B1 (en) 2014-08-06 2018-06-20 Interquim, S.A. Method for the synthesis of mirabegron and its derivatives
WO2016024284A2 (en) 2014-08-07 2016-02-18 Wanbury Ltd. A process for the preparation of mirabegron and its intermediates
CN105481705A (zh) * 2014-08-23 2016-04-13 南京海纳医药科技有限公司 (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
CN104230840A (zh) * 2014-09-05 2014-12-24 安徽联创药物化学有限公司 米拉贝隆的合成方法
EP3197449B1 (en) * 2014-09-26 2018-11-21 Universita' Degli Studi di Bari Selective agonists of beta-adrenergic type 3 receptors (bar3) for the treatment of nephrogenic diabetes insipidus
WO2016049749A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Apotex Inc. Solid forms of mirabegron
JP2018508497A (ja) 2015-02-02 2018-03-29 ルピン・リミテッド ミラベグロンの多形型の調製方法
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
FR3043555B1 (fr) 2015-11-17 2019-10-25 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3184516A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Enantia, S.L. Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin
CN105801438A (zh) * 2016-04-12 2016-07-27 济南大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
CN107963976A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 中国动物疫病预防控制中心 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
SI3360866T1 (sl) 2017-02-14 2019-04-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Mirabegronska predzdravila
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
CN108658797A (zh) * 2018-06-19 2018-10-16 安徽德信佳生物医药有限公司 一种米拉贝隆中间体(r)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
CN108947853A (zh) * 2018-06-29 2018-12-07 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
CN110590699B (zh) * 2019-09-29 2022-11-15 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN113816864B (zh) * 2020-06-18 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法
CN114539084B (zh) * 2020-11-24 2024-04-02 威智医药股份有限公司 米拉贝隆及其中间体的制备方法
CN114539182A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 威智医药有限公司 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法
KR20220081033A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 한서켐 미라베그론 α형 결정의 제조방법
CN112574137A (zh) * 2021-01-19 2021-03-30 南京美瑞制药有限公司 一种α晶型米拉贝隆的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1921577B2 (de) * 1969-04-28 1972-04-06 Nixdorf Computer Ag, 4790 Paderborn Trommelartige vorrichtung zn buchungs- und schreibautomaten mit greifeinrichtung zum erfassen und einziehen von kontokarten o dgl
JPH02279685A (ja) 1989-04-18 1990-11-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規な結晶構造を有するチアジアジン化合物およびその製造法
ID23989A (id) * 1997-10-17 2000-06-14 Yamanouchi Pharma Co Ltd Turunan-turunan amida atau garam-garamnya
JP3901832B2 (ja) 1998-03-13 2007-04-04 大日本インキ化学工業株式会社 キノリノン誘導体製剤、及びその製造法
JP2000212168A (ja) 1999-01-22 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶
WO2001019368A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative preparations and process for producing the same
US6706733B2 (en) * 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Кульман А.Г. Общая химия. - М.: Издательство сельскохозяйственной литературы, журналов и плакатов, 1961. с.191, строки 1-21. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL218982B1 (pl) 2015-02-27
EP2298752B1 (en) 2013-03-27
BRPI0213570B1 (pt) 2018-02-27
RU2004116313A (ru) 2005-03-27
EP1932838A2 (en) 2008-06-18
EP1440969A1 (en) 2004-07-28
TWI322805B (ru) 2010-04-01
NO20042227L (no) 2004-05-28
EP1932838A3 (en) 2008-07-30
BR0213570A (pt) 2004-10-26
CN1575287A (zh) 2005-02-02
EP2298752A1 (en) 2011-03-23
EP1440969A4 (en) 2005-01-19
MXPA04003936A (es) 2004-06-18
HU230481B1 (hu) 2016-07-28
TW200300020A (en) 2003-05-01
PL369874A1 (en) 2005-05-02
BRPI0213570B8 (pt) 2021-05-25
HUP0401665A1 (hu) 2004-11-29
US7342117B2 (en) 2008-03-11
US20080214633A1 (en) 2008-09-04
NO326965B1 (no) 2009-03-23
ZA200403044B (en) 2005-06-29
CN1243740C (zh) 2006-03-01
JPWO2003037881A1 (ja) 2005-02-17
AU2002344419B2 (en) 2007-12-13
AU2002344419C1 (en) 2024-02-01
US20050004190A1 (en) 2005-01-06
JP3800220B2 (ja) 2006-07-26
CA2464068A1 (en) 2003-05-08
KR100908796B1 (ko) 2009-07-22
CA2464068C (en) 2007-10-16
ES2404071T3 (es) 2013-05-23
US7982049B2 (en) 2011-07-19
HUP0401665A3 (en) 2008-05-28
WO2003037881A1 (fr) 2003-05-08
KR20050040837A (ko) 2005-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2303033C2 (ru) Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида
CA2728541C (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
EP2009010A1 (en) Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
EP1908757A1 (en) Choline salt crystal of azulene compound
HU224212B1 (hu) 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20020028873A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
US5470865A (en) Pharmaceutical composition
JPH01216980A (ja) アルキル―ピペラジニル―５，６―アルキレンピリミジン類
EP1751148A1 (en) Ziprasidone hydrochloride polymorph and process for its preparation
JPH0225417A (ja) 抗潰瘍剤
JPH08217766A (ja) 新規なビスヘテロ環誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
RZ4A Other changes in the information about an invention