CN110590699B - 一种米拉贝隆的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米拉贝隆的精制方法，包括以下步骤：(A)将米拉贝隆粗品溶解于醇/水体系，比例为醇：水＝2～5:1，得到浓度为0.02～0.1g/ml溶液；(B)在0～30℃下，加入与米拉贝隆粗品质量比为0.5～2.5wt％的米拉贝隆晶种，晶种粒径为5μm≤D90≤35μm，保持前述温度下，静置1～2h后，搅拌4～8h，搅拌速度为60～400转/分；(C)过滤、洗涤及干燥，得到米拉贝隆精品。用本发明的方法能够获得粒径均匀，流动性好，适合制剂使用的米拉贝隆精品。

Description

一种米拉贝隆的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体的，涉及一种米拉贝隆的精制方法。
技术背景
米拉贝隆(Mirabegron)，CAS号:223673-61-8，化学名为2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[4(2{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4(2{[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide，化学结构式如下所示：
Figure BDA0002220343380000011
米拉贝隆是由日本山之内制药株式会社(现并入Astellas)公司开发的选择性β3－肾上腺受体激动剂，可通过激活膀胱逼尿肌上的β3－肾上腺受体而提高膀胱充盈和贮尿能力，美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年6月28日批准用于治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频等症状的膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)。
目前，关于米拉贝隆精制的报道，大多数都是简单地使用有机溶剂/水直接进行精制析晶，具体的：
国内专利ZL201310225890.1于2014.11.12公开了一种米拉贝隆的的合成方法，实施例中公开了使用甲醇和水对米拉贝隆粗品进行精制(无涉及比例)，得到米拉贝隆精品纯度99.0％。
国内申请CN201410177823.1于2014.07.02公开了一种米拉贝隆的合成方法，实施例中粗品用甲醇溶液重结晶，其中甲醇溶液中甲醇和水的体积比为10:4，纯度为99.96％。
国内专利ZL201410076461.7于2016.03.09公开了一种米拉贝隆的制备方法，实施例中公开了使用80％和50％乙醇对米拉贝隆粗品进行精制，得到米拉贝隆精品纯度99.0％以上。
张启龙于2017年发表了《米拉贝隆的合成工艺开发研究》，该文献报导了一种米拉贝隆的合成工艺，粗品用v(乙醇)：v(水)＝2:3重结晶，得到米拉贝隆精品。
范文进等人发表了《米拉贝隆合成工艺改进》(精细化工中间体,2016,46(4))，该文献报导了一种米拉贝隆的合成工艺，对米拉贝隆重结晶溶剂进行考察，筛选出当v(乙酸乙酯)：v(水)＝5:1时，米拉贝隆重结晶收率最高，可达51.6％。
毛龙飞等人发表了《米拉贝隆的合成研究》，该文献报导了一种米拉贝隆的合成工艺，粗品用v(甲醇)：v(水)＝3:1重结晶，得到米拉贝隆精品纯度99.51％。
以上现有技术，大多数只是简单地对米拉贝隆进行析晶，虽然纯度上符合要求，但收率以及粉体形态等参数仍不符合制剂工艺上的需求，因此，需要一种更加准确的精制工艺，通过提高原料药质量从而克服制剂上制粒操作繁琐、片剂片重差异超限以及含量不均匀等问题。本方案精制方法通过使用特定比例的醇/水体溶液体系溶解米拉贝隆粗品，加入合适的晶种进行析晶，得出粒径均匀，流动性好，适合制剂使用的米拉贝隆精品。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种米拉贝隆的精制方法，能够获得粒径均匀，流动性好，适合制剂使用的米拉贝隆精品。
具体的，本发明所述的米拉贝隆精制方法，采用特定的醇/水作为溶剂，通过控制用于析晶时的溶剂使用量，以及加入晶种的粒径、析晶方式以及析晶时间，使得合适的米拉贝隆晶体析出，所得的米拉贝隆精品在粒径，堆密度以及流动性等方面均符合后续制剂工艺的需要。
本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。
本发明的一种米拉贝隆的精制方法，包含如下步骤：
(A)将米拉贝隆粗品溶解于醇/水体系，比例为醇：水＝2～5:1，得到浓度为0.02～0.1g/ml溶液；
(B)在0～30℃下，加入与米拉贝隆粗品质量比为0.5～2.5wt％的米拉贝隆晶种，晶种粒径为5μm≤D90≤35μm，保持前述温度下，静置1～2h后，搅拌4～8h，搅拌速度为60～400转/分；
(C)过滤、洗涤及干燥，得到米拉贝隆精品。
本发明中使用的醇/水体系，比例及浓度是实现技术效果的关键之一，当醇/水体系为乙醇/水，甲醇/水，异丙醇/水，溶液浓度为0.04～0.8g/ml时，有利于米拉贝隆的溶解及后续晶体的析出。具体的，在本发明所述的米拉贝隆的精制方法中，在步骤(A)中，所述醇/水体系为甲醇/水，乙醇/水或异丙醇/水，比例为醇：水＝3～4:1，溶液浓度为0.04～0.8g/ml。
更具体的，本发明所述的米拉贝隆的精制方法，其特征在于，前述步骤(A)中，所述醇/水体系为乙醇/水，比例为乙醇：水＝3:1，溶液浓度为0.05g/ml。
更具体的，本发明所述的米拉贝隆的精制方法，其特征在于，前述步骤(A)中，所述醇/水体系为甲醇/水，比例为甲醇：水＝5:1，溶液浓度为0.04g/ml。
更具体的，本发明所述的米拉贝隆的精制方法，其特征在于，前述步骤(A)中，所述醇/水体系为异丙醇/水，比例为异丙醇：水＝4:1，溶液浓度为0.08g/ml。
本发明中，析晶时加入米拉贝隆晶种的条件也是关键技术之一，使用合适粒径的晶种以及合理的搅拌方式，有助于提高晶体的成核与生长速度，精制所得的米拉贝隆精品具有粒径均匀，流动性好的特点，其堆密度等均符合后续制剂工艺要求，产率也相对较高。当晶种粒径过大容易导致结晶收率明显降低，而且最终产品的形状不规则，流动性变差，而晶种粒径过小则导致产品粒径偏小。发明人意外发现，粒径偏小的产品具有较低的堆密度，片剂生产过程中容易出现粘冲现象，导致药片表面形状出现缺陷。具体的，在本发明所述的米拉贝隆的精制方法中，在步骤(B)中，加入晶种的温度为10～25℃，加入的晶种与米拉贝隆粗品质量比为1～2wt％，粒径为10μm≤D90≤30μm，静置时间为1.5h，后搅拌时间为5～7h，搅拌速度为80～300转/分。
加入晶种的量也会影响所得结晶的粉体性质，当所加晶种的量控制在晶种与米拉贝隆粗品质量比为1wt％时，有利于米拉贝隆的匀速的析出，避免过多晶种加入引起的暴析现象，或过少晶种的加入导致的生产时间大幅延长。更具体的，在本发明所述的米拉贝隆的精制方法中，在步骤(B)中，加入晶种的温度为15～20℃，加入的晶种与米拉贝隆粗品质量比为1wt％，粒径为15μm≤D90≤25μm，析晶搅拌速度为100～200转/分。
本发明的一个优选的米拉贝隆的精制方法的，其特征在于，所述米拉贝隆的精制方法包含如下步骤：
(A)将米拉贝隆粗品溶解于乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入与米拉贝隆粗品质量比为1wt％的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm≤D90≤25μm，保持前述温度下，静置1.5h后，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)过滤、洗涤及干燥，得到米拉贝隆精品。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、提供一种具体的米拉贝隆精制方法，克服了现有技术中精制得到的米拉贝隆不能满足制剂需要的问题。
2、使用本申请精制方法所得的米拉贝隆精品，具有均匀度高，流动性好，颜色合格，粒径适宜的优点。
3、工艺上整体设计合理，操作简便，所得的米拉贝隆收率纯度高，达到制剂所需的原料药标准。
附图说明：
图1实施例1所得米拉贝隆粒径分布图。
图2对比例4所得米拉贝隆粒径分布图。
图3对比例6所得米拉贝隆粒径分布图。
图4对比例7所得米拉贝隆粒径分布图。
在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为质量单位，所有的原料、设备均可以从市场购得。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入10g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm≤D90≤25μm，保持前述温度下，静置1.5h后，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体991g，收率99.1％，HPLC检测其纯度为99.90％，堆密度为0.49g/cm3，休止角为29°，颗粒较细疏松，粒径为15～30μm，粒径分布图如图1所示。
实施例2
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于25L甲醇/水体系，比例为甲醇：水＝5:1，得到浓度为0.04g/ml溶液；
(B)在10℃下，加入5g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为10μm≤D90≤30μm，保持前述温度下，静置1h后，搅拌4h，搅拌速度为100转/分；
(C)抽滤、滤饼用甲醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体989g，收率98.9％，HPLC检测其纯度为99.20％，堆密度为0.52g/cm3，休止角为29°，颗粒较细疏松，粒径为10～35μm。
实施例3
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于12.5L异丙醇/水体系，比例为异丙醇：水＝4:1，得到浓度为0.08g/ml溶液；
(B)在0℃下，加入20g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为5μm≤D90≤35μm，保持前述温度下，静置2h后，搅拌8h，搅拌速度为200转/分；
(C)抽滤、滤饼用异丙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体985g，收率98.5％，HPLC检测其纯度为99.30％，堆密度为0.51g/cm3，休止角为30°，颗粒较细疏松，粒径为10～40μm。
实施例4
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于50L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝4:1，得到浓度为0.02g/ml溶液；
(B)在30℃下，加入15g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为5μm≤D90≤35μm，保持前述温度下，静置2h后，搅拌5h，搅拌速度为60转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体984g，收率98.4％，HPLC检测其纯度为99.00％，堆密度为0.48g/cm3，休止角为35°，颗粒较细疏松，粒径为10～40μm。
实施例5
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于10L甲醇/水体系，比例为甲醇：水＝2:1，得到浓度为0.1g/ml溶液；
(B)在15℃下，加入20g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为10μm≤D90≤30μm，保持前述温度下，静置1h后，搅拌4h，搅拌速度为300转/分；
(C)抽滤、滤饼用甲醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体86g，收率98.6％，HPLC检测其纯度为98.90％，堆密度为0.50g/cm3，休止角为32°，颗粒较细疏松，粒径为10～35μm。
实施例6
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于16.6L异丙醇/水体系，比例为异丙醇：水＝3:1，得到浓度为0.06g/ml溶液；
(B)在25℃下，加入25g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm≤D90≤25μm，保持前述温度下，静置2h后，搅拌7h，搅拌速度为400转/分；
(C)抽滤、滤饼用异丙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体982g，收率98.2％，HPLC检测其纯度为98.80％，堆密度为0.47g/cm3，休止角为33°，颗粒较细疏松，粒径为15～30μm。
对比例1
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙酸乙酯/水体系，比例为乙酸乙酯：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入10g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm≤D90≤25μm，保持前述温度下，静置1.5h，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙酸乙酯洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体940g，收率94.0％，HPLC检测其纯度为96.50％，堆密度为0.55g/cm3，休止角为42°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
对比例2
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于100L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝1:1，得到浓度为0.01g/ml溶液；
(B)在-5℃下，加入1g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为35μm＜D90＜50μm，保持前述温度下，静置0.5h，搅拌2h，搅拌速度为30转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体950g，收率95.0％，HPLC检测其纯度为97.50％，堆密度为0.55g/cm3，休止角为38°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
对比例3
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于5L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝6:1，得到浓度为0.2g/ml溶液；
(B)在35℃下，加入50g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为35μm＜D90＜50μm，保持前述温度下，静置3h，搅拌10h，搅拌速度为500转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到浅白色固体952g，收率95.2％，HPLC检测其纯度为96.40％，堆密度为0.57g/cm3，休止角为42°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
对比例4
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入1g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm＜D90＜25μm，保持前述温度下，静置1.5h，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体941g，收率94.1％，HPLC检测其纯度为98.20％，堆密度为0.49g/cm3，休止角为32°，颗粒较细疏松，粒径为15～35μm，粒径分布图如图2所示。
对比例5
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入50g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm＜D90＜25μm，保持前述温度下，静置1.5h，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体961g，收率96.1％，HPLC检测其纯度为97.20％，出现暴析，粘结结块。
对比例6
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入10g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为1μm＜D90＜5μm，保持前述温度下，静置1.5h，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体945g，收率94.5％，HPLC检测其纯度为98.20％，堆密度为0.29g/cm3，休止角为26°，颗粒较细疏松，粒径为5～15μm，粒径分布图如图3所示。
对比例7
采用如下步骤精制米拉贝隆：
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入10g的米拉贝隆晶种，晶种粒径为35μm＜D90＜50μm，保持前述温度下，静置1.5h，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体925g，收率92.5％，HPLC检测其纯度为97.50％，堆密度为0.55g/cm3，休止角为47°，颗粒较大且略带粘性，粒径为＞100μm，粒径分布图如图4所示。
对比例8
参照专利ZL201310225890.1公开的方法精制米拉贝隆。
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L甲醇/水体系，比例为甲醇：水＝5:1，得到浓度为0.05g/ml溶液，在20℃下，静置3h后；
(B)抽滤、滤饼用甲醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体902g，收率90.2％，HPLC检测其纯度为98.40％，堆密度为0.57g/cm3，休止角为46°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
对比例9
参照专利ZL201410076461.7公开的方法精制米拉贝隆。
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝4:1，得到浓度为0.05g/ml溶液，在20℃下，静置3h；
(B)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体854g，收率85.4％，HPLC检测其纯度为98.20％，堆密度为0.58g/cm3，休止角为49°，颗粒较大，粒径为＞100μm，部分结块，略带粘性。
对比例10
参照专利ZL201410076461.7公开的方法精制米拉贝隆。
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝1:1，得到浓度为0.05g/ml溶液，在20℃下，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(B)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体837g，收率83.7％，HPLC检测其纯度为97.90％，堆密度为0.59g/cm3，休止角为50°，颗粒较大，粒径为＞100μm，部分结块，略带粘性。
对比例11
参照专利ZL201410177823.1公开的方法精制米拉贝隆。
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L甲醇/水体系，比例为甲醇：水＝10:4，得到浓度为0.05g/ml溶液，在20℃下，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(B)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体926g，收率92.6％，HPLC检测其纯度为99.00％，堆密度为0.55g/cm3，休止角为54°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
对比例12
参照《米拉贝隆的合成工艺开发研究》报导的方法精制米拉贝隆。
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝2:3，得到浓度为0.05g/ml溶液，在20℃下，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(B)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体724g，收率72.4％，HPLC检测其纯度为96.30％，堆密度为0.55g/cm3，休止角为52°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
对比例13
参照《米拉贝隆的合成研究》报导的方法精制米拉贝隆。
(A)将米拉贝隆粗品1000g(纯度大于95.0％)溶解于20L乙醇/水体系，比例为甲醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液，在20℃下，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(B)抽滤、滤饼用乙醇洗涤，40℃真空烘干，得到白色固体936g，收率93.6％，HPLC检测其纯度为99.00％，堆密度为0.52g/cm3，休止角为51°，颗粒较大，粒径为＞100μm。
表1 不同方法精制米拉贝隆收率、纯度、成品休止角、堆密度比较、粒径比较
Figure BDA0002220343380000111
Figure BDA0002220343380000121
由表1数据可知，对比例1所述的制备方法涉及乙酸乙酯和水作为析晶溶剂，析晶得到的颗粒粒径较醇水体系大，说明对于米拉贝隆析晶，醇水体系优于乙酸乙酯水体系。而从对比例2和3以及对比例6和7的结果可以看出，由于析晶的晶种粒径偏大，因此诱导析晶得到的米拉贝隆精品粒径偏大，且易于粘结，流动性偏低。从对比例4和5的结果可以看出，析晶时晶体的量较少，析晶不完全，晶体的量较多，容易造成暴析，得出的米拉贝隆粘结结块，我对比例8至13单独使用溶剂析晶，由于缺少晶种的诱导，所得米拉贝隆收率以及纯度偏低，晶核不规则的聚集，使得所得的颗粒粒径偏大，休止角偏大，流动性较差，部分成块粘结，不利于后续制剂的需求。而实施例1至6所有参数落入本发明的范围内，选择了合适的析晶溶剂，使得收率以及纯度得到保证，合适的晶种以及搅拌条件，使得所得的米拉贝隆精品具有粒径适宜，流动性好的优点，更加利于后续制剂的开发使用。

Claims (8)

1.一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于包含如下步骤：
(A)将米拉贝隆粗品溶解于醇/水体系，比例为醇：水＝2～5:1，得到浓度为0.02～0.1g/ml溶液；
(B)在0～30℃下，加入与米拉贝隆粗品质量比为0.5～2.5wt％的米拉贝隆晶种，晶种粒径为5μm≤D90≤35μm，保持前述温度下，静置1～2h后，搅拌4～8h，搅拌速度为60～400转/分；
(C)过滤、洗涤及干燥，得到米拉贝隆精品；
所述醇/水体系为甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水。
2.根据权利要求1所述的一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，在步骤(A)中，比例为醇：水＝3～4:1，溶液浓度为0.04～0.08g/ml。
3.根据权利要求1或2所述的一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述醇/水体系为乙醇/水，比例为乙醇：水＝3:1，溶液浓度为0.05g/ml。
4.根据权利要求1或2所述的一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述醇/水体系为甲醇/水，比例为甲醇：水＝5:1，溶液浓度为0.04g/ml。
5.根据权利要求1或2所述的一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述醇/水体系为异丙醇/水，比例为异丙醇：水＝4:1，溶液浓度为0.08g/ml。
6.根据权利要求1所述的一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，前述步骤(B)中，加入晶种的温度为10～25℃，加入的晶种与米拉贝隆粗品质量比为1～2wt％，粒径为10μm≤D90≤30μm，静置时间为1.5h，搅拌时间为5～7h，搅拌速度为80～300转/分。
7.根据权利要求1或6所述的一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，在步骤(B)中，加入晶种的温度为15～20℃，加入的晶种与米拉贝隆粗品质量比为1wt％，粒径为15μm≤D90≤25μm，析晶搅拌速度为100～200转/分。
8.一种米拉贝隆的精制方法，其特征在于，包含如下步骤：
(A)将米拉贝隆粗品溶解于乙醇/水体系，比例为乙醇：水＝3:1，得到浓度为0.05g/ml溶液；
(B)在20℃下，加入与米拉贝隆粗品质量比为1wt％的米拉贝隆晶种，晶种粒径为15μm≤D90≤25μm，保持前述温度下，静置1.5h后，搅拌6h，搅拌速度为150转/分；
(C)过滤、洗涤及干燥，得到米拉贝隆精品。
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