CN112574137A - 一种α晶型米拉贝隆的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α晶型米拉贝隆的制备方法。该制备方法具有质量稳定，收率搞，成本低的优点，可用于工业化生产。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种α晶型米拉贝隆的制备方法。
2、技术背景
米拉贝隆由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，用于治疗尿急、尿失禁和尿频症状的膀胱过动症。本品2005年在日本进行临床试验，2011年7月1日在日本获得批准。我国于2017年9月获准进口。本品化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，具有如下结构：
中国专利ZL98121375.8公开了本品的结构式以及在糖尿病方面的用途。
中国专利ZL02821370.X公开了米拉贝隆两种结晶型α晶型和β晶型的制备方法，其中α晶型为稳定性较好的药用晶型。
α晶型的制备方法如下：在β晶型中加入溶剂(乙醇水溶液37％～50％)，在约70～80℃加热溶解后，以1小时冷却约10℃的速度冷却获得α晶型，工业生产时，大规模制造中易析晶，α晶型通过接种能够优先析出。实施例3和实施例4详细描述了由β晶型制备α晶型的工艺。
β晶型的制备方法如下为湿品中加入水、乙醇混合溶液，经80℃加热溶解后，外温设为20℃，急剧冷却，滤取生成的结晶经干燥得到β晶型。实施例2描述了β晶型制备方法。
根据实施例可知，两种不同结晶的方法区别在于冷却速度，α晶型冷却速度较慢，析晶速度慢，并且通过加入约0.1％的晶种，从而控制得到α晶型。
在研究中发现，米拉贝隆原料药在水中不溶解，在乙醇中微溶。直接以乙醇水混合溶液进行重结晶，仅仅通过控制降温速度，存在快速析晶的现象，从而导致混晶，使α晶型中掺杂少量β晶型。β晶型是一种亚稳定性晶型，该晶型的存在导致米拉贝隆原料药性质的变化，从而影响产品质量，因此现有的技术方案不适合产业化生产。另外，才有现有的技术方案，产品收率较低，不利于控制原料药的成本，缺乏市场竞争优势。
3、发明内容
本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，该生产工艺稳定，成本较低，且适合工业化生产。
本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将米拉贝隆原料药溶解于乙醇中，经加热回流后过滤；
2)向滤液中加入水，得30～35％乙醇水溶液；
3)向溶液中加入约0.8％～1.2％的α晶型米拉贝隆原料药；
4)以约5～15℃/h缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶；
5)过滤、干燥即得α晶型米拉贝隆。
更具体地，在步骤1)中，米拉贝隆与乙醇的质量体积比为1∶7～10，优选质量体积比为1∶8，并加热回流至澄清；
研究发现，在该质量体积比例下，米拉贝隆在回流状态下的乙醇中溶解度良好，且在进行膜过滤环节，不易出现析晶的现象，有利于避免因暴析而导致的混晶现象。现有的技术方案直接采用乙醇与水的混合体系进行重结晶，极易导致在过滤环节因冷热交换出现析晶的现象。
研究结果表明，采用乙醇为溶媒，在质量体积比在7％～10％的范围内，在热过滤时均无析出现象，相反，在采用50％乙醇水溶液热溶解后，进行过滤时，质量体积比增加至近30％才能避免析出现象，而在使用较高的质量体积的同时，显而易见的容易导致收率的降低。
步骤2)中，经过滤后，向滤液中加入水，得到体积比约30～35％的乙醇水溶液，专利ZL02821370.X公开乙醇水溶液为37％～50％，乙醇用量较大。现有的技术方案采用了较低比例的乙醇，在保证不会存在暴析的情况下，适当增加水的比例，可以显著提高米拉贝隆α晶型的收率，研究发现，在30～35％的乙醇水溶液中析晶，收率高达90％以上，显著高于采用专利ZL02821370.X中实施例方案的收率，从而有利于降低产品的制造成本。
步骤3)中，向滤液中加入约0.8％～1.2％的α晶型米拉贝隆原料药进行诱导析晶。专利ZL02821370.X中加入的晶种比例约为0.1％。研究发现，采用0.1％的晶种进行接种，析晶周期长，析晶不完全，研究表明搅拌加入晶型后搅拌析晶5h收率仍不足80％，收率偏低，且存在少量混晶的现象。本研究将晶种用量显著增加至约10倍，相当于米拉贝隆投料量的1％。研究表明，在该比例下，可以显著提高析晶速度，并且制得的α晶型未检测到混晶现象。
步骤4)中，以约5～15℃/h缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶。与专利ZL02821370.X相比，降温速度相当，降温终点更低，为0～5℃。通过进一步控制降温至较低的温度，有利于进一步提高收率。
| 试验代号 | 溶媒用量 | 晶种 | 析晶温度 | 收率 |
| 7 | 米拉贝隆∶30％乙醇水溶液(m/v)＝1∶27 | 1.2％ | 0～5℃ | 92.3％ |
| 8 | 米拉贝隆∶30％乙醇水溶液(m/v)＝1∶33 | 0.8％ | 0～5℃ | 91.0％ |
| 9 | 米拉贝隆∶35％乙醇水溶液(m/v)＝1∶28 | 1％ | 0～5℃ | 93.2％ |
| 10 | 米拉贝隆∶35％乙醇水溶液(m/v)＝1∶23 | 1％ | 0～5℃ | 93.3％ |
| 11 | 米拉贝隆∶35％乙醇水溶液(m/v)＝1∶28 | 1％ | 10℃ | 85.0％ |
| 12 | 米拉贝隆∶45％乙醇水溶液(m/v)＝1∶25 | 0.1％ | 10℃ | 81.2％ |
| 13 | 米拉贝隆∶45％乙醇水溶液(m/v)＝1∶30 | 0.15％ | 10℃ | 76.7％ |
步骤5)中，析晶完毕，将滤液过滤，干燥得到α晶型米拉贝隆。
下面结合附图及其实施例，对本发明进一步进行说明，需要理解的是，以下实施例仅是对本发明的描述，不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下实施例。
4、附图说明
图1、α晶型米拉贝隆DSC图谱
图2、α晶型米拉贝隆XRD图谱
图3、α晶型米拉贝隆HPLC图谱
5、具体实施方式
下面结合附图及实施例，对本发明进一步进行说明，需要理解的是，以下实施例仅是对本发明的描述，不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下实施例。
实施例1：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于80L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水190L，缓慢降温至55℃，加入120gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的30％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.23Kg，质量收率92.3％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例2：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于80L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水250L，缓慢降温至55℃，加入80gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的30％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.1Kg，质量收率91％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例3：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于100L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水230L，缓慢降温至55℃，加入100gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的35％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.32Kg，质量收率92.3％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例4：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于100L乙醇中，加热至回流，趁热过滤。向滤液中缓慢加入水180L，缓慢降温至55℃，加入100gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至0～5℃，继续搅拌约1h，过滤，所得滤饼用预冷的35％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆9.23Kg，质量收率93.3％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例5：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于250L 45％乙醇水溶液中，加热至回流，趁热过滤，缓慢降温至55℃，加入10gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至10℃，继续搅拌约5h，过滤，所得滤饼用预冷的45％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆8.12Kg，质量收率81.25％，HPLC纯度大于99.5％。
实施例6：α晶型米拉贝隆的制备
将米拉贝隆10Kg溶于300L 45％乙醇水溶液中，加热至回流，趁热过滤。缓慢降温至55℃，加入15gα晶型米拉贝隆，搅拌并缓慢降温至10℃，继续搅拌约5h，过滤，所得滤饼用预冷的45％的乙醇水溶液洗涤，再经干燥得到α晶型米拉贝隆7.67Kg，质量收率76.7％，HPLC纯度大于99.5％。
Claims (5)
1.本发明提供了一种α晶型米拉贝隆的制备方法，包括如下步骤：
1)将米拉贝隆原料药溶解于乙醇中，经加热回流后过滤；
2)向滤液中加入水，得30％～35％乙醇水溶液；
3)向溶液中加入约0.8％～1.2％的α晶型米拉贝隆；
4)以5～15℃/h缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶；
5)过滤、干燥即得α晶型米拉贝隆。
2.权利要求1所述的方法，在步骤1)中，米拉贝隆与乙醇的质量体积比为1∶7～10，优选质量体积比为1∶8。
3.权利要求1所述的方法，在步骤2)中，乙醇水溶液为30～35％的乙醇水溶液，与米拉贝隆原料药的质量体积比为23～33％。
4.权利要求1所述的方法，在步骤3)中，加入的晶种量为0.8％～1.2％。
5.权利要求1所述的方法，在步骤4)中，降温速度为5～15℃/h，温度范围为0～5℃，优选降温速度为10℃/h，温度范围为0～5℃。
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| CN1575287A (zh) * | 2001-10-30 | 2005-02-02 | 山之内制药株式会社 | 乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶 |
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