CN103232368B - 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法产品收率低，需要柱层析分离，不适合大规模工业化生产的问题。该合成步骤包括：1）将对氨基苯乙醇上的羟基氧化成醛基得对硝基苯乙醛；2）将（R）-2-氨基-1-苯乙醇还原胺化得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇；3）用（Boc）2O取代(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基得最终产物。本发明的合成方法成产成本低，最终产品收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
经数据显示，目前受膀胱过度活动症困扰的人数众多，如美国就约有3300万人。使用米拉贝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的储存变得松弛，从而促进增加膀胱容量，因此米拉贝隆被用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。此外，随着人们社会经济生活的提高，糖尿病逐渐成为一种常见的困扰人们的内分泌代谢性疾病。经研究发现酰胺衍生物较一般抗糖尿病口服药物和胰岛素制剂，具有更好的促进胰岛素分泌的作用和增强胰岛素感受性的作用，从而可以更有效地控制血糖。
而(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯，既是合成米拉贝隆的重要中间体又是合成酰胺衍生物的重要中间体，其化学结构式为：
现有技术中有关合成(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的文献有中国专利申请文件（公开号：CN1218045A），其涉及一种制备(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该合成路线为：
该合成方法存在以下几个问题：
1）、该合成方法中使用了有毒的S-氧化苯乙烯试剂，该试剂对中枢神经有抑制作用，对皮肤有刺激及致敏作用，多种致突变试验出现阳性结果，对操作人员不利。
2）、该合成方法中使用了价格昂贵的S-氧化苯乙烯试剂，且反应完毕后需柱层析分离，导致生产成本高。
3）、反应完毕后反应液需经过两次柱层析分离才能得到纯品，后处理步骤繁琐且会产生大量三废，产品收率低，仅为22%。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种收率高，成本低，环境污染小的合成(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、氧化反应：以对硝基苯乙醇为原料，使其与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，使所述对硝基苯乙醇上的羟基被氧化成醛基，得对硝基苯乙醛。
S2、还原胺化：将上述制得的对硝基苯乙醛在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇进行还原胺化反应，使（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合还原后得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
S3、取代反应：将上述制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇与（Boc）2O反应，使(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被（Boc）2O取代，得最终产物(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
在上述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法中，所述的步骤S1具体包括如下步骤：在氮气的保护下，将对硝基苯乙醇与氧化剂加入溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液降至室温，抽滤得滤饼及滤液，洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得对硝基苯乙醛。
作为优选，步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种。所述的氧化剂与对硝基苯乙醇的摩尔比为（2～4）：1。
进一步优选，步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸。邻碘酰苯甲酸与其他氧化剂相比，在本反应中反应较迅速，后处理更简单，使该反应产品收率高且副反应少，几乎是定量反应，使用量低从而降低生产成本。
作为优选，步骤S1中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中一种或多种。
进一步优选，步骤S1中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。乙酸乙酯和1,2-二氯乙烷和其他溶剂相比，在本反应中具有反应时间快，收率高，杂质残留少，后处理简单以及成本低等优点。
在上述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法中，所述的步骤S2具体包括如下步骤：在氮气的保护下，将溶有步骤S1中制得的对硝基苯乙醛的溶剂滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，搅拌下将还原剂加入到反应液中，搅拌至反应完全。将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应，再用水洗涤，分出有机相。将有机相干燥、浓缩得粗品，粗品重结晶得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
其中淬灭反应可将活性比较大的物质反应掉，防止产生副反应。
作为优选，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
进一步优选，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。二氯甲烷和四氢呋喃相对于其他溶剂，具有成本低，在本反应中后处理简单，产品损失小，收率高等优点。
作为优选，步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
进一步优选，步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠。硼氢化钠在工业生产中应用十分广泛，价廉易得，其活性适中，在该反应中的后处理简单，可提高产品的收率。
作为优选，步骤S2中所述的还原剂与（R）-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为（1～3）：1。
在上述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法中，所述的步骤S3具体包括如下步骤：将步骤S2中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于溶剂，搅拌下将（Boc）2O滴加到溶剂中，将反应液升至室温，搅拌至反应完全，将反应完全的反应液直接浓缩得粗品，粗品重结晶得最终产物(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
作为优选，步骤S3中所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
进一步优选，步骤S3中所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇。四氢呋喃和甲醇沸点低，在该反应中的后处理简单易行，可提高产品收率。
作为优选，步骤S3中所述的（Boc）2O与(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的摩尔比为：（1～3）:1。
本发明合成方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的合成方法中的粗品不需纯化就可还原胺化，所用的试剂和溶剂为常规工业规格，适合工业化大生产，环境污染小，操作安全性高。
2、本发明的合成方法中以邻碘酰苯甲酸为氧化剂，氧化产物直接与下一步原料还原胺化，所使用的原料及试剂价廉易得，成本低。
3、采用本发明的合成方法反应后处理简单易行，收率高，纯度高可达99%以上，产品质量好，且重结晶即可得纯品。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的液相色谱图。
图2为采用本发明合成方法制备的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在氮气的保护下，将1.67g对硝基苯乙醇与7g邻碘酰苯甲酸依次溶于50mL乙酸乙酯中形成反应液，将反应液回流搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液降至室温，抽滤得滤液及滤饼。滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤两次得对硝基苯乙醛，滤液合并、浓缩后套用。
0℃时，在氮气的保护下，将1.37g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入100mL三口烧瓶中，再将溶有所述对硝基苯乙醛粗品的50mL二氯甲烷滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气的保护下，继续搅拌1小时，边搅拌边将0.76g硼氢化钠加入反应液中。反应液在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完毕。向完全反应的反应液中滴加10mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，再分别加40mL的水洗涤两次，分出有机相。将有机相用5g无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品再用正庚烷和乙酸乙酯重结晶得2.5g(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
0℃时，将2.5g所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于50mL的四氢呋喃中，搅拌下将2.86g（Boc）2O滴加到四氢呋喃中形成反应液，将反应液升至室温搅拌至反应完全，将反应完全的反应液直接浓缩得粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶得3.0g(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。纯度为99.85%，手性纯度为99.0%，收率为89.3%。
实施例2
在氮气的保护下，将3.34g对硝基苯乙醇与10.1g高锰酸钾依次溶于100mL1,4-二氧六环中形成反应液，将反应液回流搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液降至室温，抽滤得滤液及滤饼。滤饼用40mL1,4-二氧六环洗涤两次得对硝基苯乙醛，滤液合并、浓缩后套用。
0℃时，在氮气的保护下，将2.7g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL三口烧瓶中，再将溶有所述对硝基苯乙醛粗品的100mL四氢呋喃滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气的保护下，继续搅拌2小时，边搅拌边将2.3g金属镍加入反应液中。反应液在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完毕。向完全反应的反应液中滴加20mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，再分别加80mL的水洗涤两次，分出有机相。将有机相用10g无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品再用正庚烷和乙酸乙酯重结晶得4.98g(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
0℃时，将4.98g所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于100mL的甲醇中，搅拌下将5.48g（Boc）2O滴加到甲醇中形成反应液，将反应液升至室温搅拌至反应完全，将反应完全的反应液直接浓缩得粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶得5.8g(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。纯度为98.92%，手性纯度为99.60%，两步总收率为74.32%。
实施例3
在氮气的保护下，将2.5g对硝基苯乙醇与3.1g二氧化锰依次溶于80mL1,2二氯乙烷中形成反应液，将反应液回流搅拌2小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液降至室温，抽滤得滤液及滤饼。滤饼用30mL1,2二氯乙烷洗涤两次得对硝基苯乙醛，滤液合并、浓缩后套用。
0℃时，在氮气的保护下，将2.05g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL三口烧瓶中，再将溶有所述对硝基苯乙醛粗品的80mL四氢呋喃滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气的保护下，继续搅拌2小时，边搅拌边将1.03g硼氢化钠加入反应液中。反应液在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完毕。向完全反应的反应液中滴加15mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，再分别加60mL的水洗涤两次，分出有机相。将有机相用7g无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品再用正庚烷和乙酸乙酯重结晶得3.7g(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
0℃时，将3.7g所述的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于80mL的二氯甲烷中，搅拌下将4.16g（Boc）2O滴加到二氯甲烷中形成反应液，将反应液升至室温搅拌至反应完全，将反应完全的反应液直接浓缩得粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶得4.48g(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。纯度为99.06%，手性纯度为99.95%，收率为76.8%。
随即抽取采用本发明合成方法制备的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：25min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示。
表1：采用本发明合成方法得到的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯纯度较高，达到99.85%。
将采用本发明合成方法制备的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯样品进行核磁共振氢谱分析，结果见附图2。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (5)
1.一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
S1、氧化反应：在氮气的保护下，将对硝基苯乙醇与氧化剂加入溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液降至室温，抽滤得滤饼及滤液，洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得对硝基苯乙醛；
S2、还原胺化：将上述制得的对硝基苯乙醛在还原剂的作用下与(R)-2-氨基-1-苯乙醇进行还原胺化反应，使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合还原后得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇；
S3、取代反应：将上述制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇与(Boc)2O反应，使(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被(Boc)2O取代，得最终产物(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯，所述的(Boc)2O与(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的摩尔比为：1～3:1；
其中，步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸，所述溶剂为乙酸乙酯，所述的氧化剂与对硝基苯乙醇的摩尔比为(2-4)：1，所述的溶剂为乙酸乙酯；步骤S2具体包括如下步骤：在氮气的保护下，将溶有步骤S1中制得的对硝基苯乙醛的溶剂滴加到(R)-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，搅拌下将还原剂加入到反应液中，搅拌至反应完全，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应，再用水洗涤，分出有机相，将有机相干燥、浓缩得粗品，粗品重结晶得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
2.根据权利要求1所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种，所述的还原剂与(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为1～3：1。
4.根据权利要求1所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体包括如下步骤：将步骤S2中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于溶剂，搅拌下将(Boc)2O滴加到溶剂中，将反应液升至室温，搅拌至反应完全，将反应完全的反应液直接浓缩得粗品，粗品重结晶得最终产物(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
5.根据权利要求1或4所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Hu Fan Inventor after: Wang Shenyong Inventor after: Jia Xinzan Inventor after: Wang Xiaojun Inventor after: Hu Changchun Inventor before: Hu Fan Inventor before: Wang Shenyong Inventor before: Jia Xinzan Inventor before: Wang Xiaojun Inventor before: Hu Juankai |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: HU FAN WANG SHENYONG JIA XINZAN WANG XIAOJUN HU JUNKAI TO: HU FAN WANG SHENYONG JIA XINZAN WANG XIAOJUN HU CHANGCHUN |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |