JP2018090490A - ミラベグロン含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】（１）ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供すること、（２）用時懸濁用のミラベグロン含有医薬組成物を提供すること、（３）用時懸濁しても継粉を形成しないミラベグロン医薬組成物を提供することである。
【解決手段】本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物に関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、ミラベグロン含有医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有してなる医薬組成物に関するものである。
ミラベグロンは、以下の化学構造式：
で示される化合物であり、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。また、ミラベグロンを含有する錠剤は、過活動膀胱治療剤として既に上市されており、日本では、「ベタニス（登録商標）錠２５ｍｇ、ベタニス（登録商標）錠５０ｍｇ」として販売されている。
前記ミラベグロンの開発段階で実施された臨床試験において、食物摂取の有無により、その薬物動態が変動することが知られている（特許文献４）。食物摂取の有無により薬物動態が変動すると、当然その作用効果にも影響を与えることとなる。特に医薬品においては、予測と異なる作用効果を生じた場合、不測の事態を招くことが考えられるため、一定の作用効果を予測できる必要がある。従って、食物摂取の有無による薬物動態の変動を最小限に抑えた薬剤の開発が強く求められているところ、ミラベグロンにおける食物摂取の有無による薬物動態の変動が、種々の添加剤を用いた薬物放出制御により低減できることが知られている（特許文献４）。
現在販売されている製剤は錠剤であり、患者の服薬コンプライアンス等の観点から、例えば、液剤等、各種剤形の開発が望まれる。
放出制御液剤として、例えば、ミラベグロンのアルキル硫酸塩を含有してなる顆粒剤（懸濁剤）等の医薬組成物が知られている（特許文献５）。
他方、医療現場では、例えば、用時懸濁剤が医療機関で調製され、一般の家庭に持ち帰られ、用法にしたがい服薬されている。用時懸濁剤が医療機関で調製される際には、増粘剤（例えばキサンタンガム）が溶解した懸濁液が適当な時間内に調製されるのが望ましい。また、家庭に持ち帰られ、服薬される際には、懸濁剤が服薬前に再懸濁され、一定用量を分量されることから、適当な時間、懸濁性が維持されるのが望ましい。
放出制御液剤として、例えば、ミラベグロンのアルキル硫酸塩を含有してなる顆粒剤（懸濁剤）等の医薬組成物が知られている（特許文献５）。
他方、医療現場では、例えば、用時懸濁剤が医療機関で調製され、一般の家庭に持ち帰られ、用法にしたがい服薬されている。用時懸濁剤が医療機関で調製される際には、増粘剤（例えばキサンタンガム）が溶解した懸濁液が適当な時間内に調製されるのが望ましい。また、家庭に持ち帰られ、服薬される際には、懸濁剤が服薬前に再懸濁され、一定用量を分量されることから、適当な時間、懸濁性が維持されるのが望ましい。
用時懸濁剤を水等の溶媒で懸濁する際には、増粘剤が継粉（ダマ）の状態になりやすく、継粉になった増粘剤は水和が不完全で、その機能を充分に発揮できないことがある。
例えば、キサンタンガムが継粉になることを回避する方法として、キサンタンガム溶解時の粘度発現性の向上並びに溶解性を改善するため、キサンタンガムの表面に金属塩を結着させることにより、キサンタンガムの表面を改質し表面の溶解を抑制し、キサンタンガムの水への分散性を改善した組成物に関する発明が提案されている（特許文献６）。
また、常温でも継粉が形成されることなく粘性のある液体を提供することを目的として、アニオン性高分子物質に炭酸水素ナトリウム等の継粉防止剤を含有してなる粉末状の服薬補助食品に関する発明が提案されている（特許文献７）。
更に、ゲル化剤を含有するゾル状またゲル状食品用粉末組成物に継粉防止剤として機能する水不溶性カルシウム含有材料粉末を含有することを特徴とする組成物が開示されている（特許文献８）。しかし、特許文献６〜８には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩については開示されていない。
従って、水等の溶媒を用いて用時懸濁剤を調製しても継粉を発生しないミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供するには、更に改善の余地がある。
例えば、キサンタンガムが継粉になることを回避する方法として、キサンタンガム溶解時の粘度発現性の向上並びに溶解性を改善するため、キサンタンガムの表面に金属塩を結着させることにより、キサンタンガムの表面を改質し表面の溶解を抑制し、キサンタンガムの水への分散性を改善した組成物に関する発明が提案されている（特許文献６）。
また、常温でも継粉が形成されることなく粘性のある液体を提供することを目的として、アニオン性高分子物質に炭酸水素ナトリウム等の継粉防止剤を含有してなる粉末状の服薬補助食品に関する発明が提案されている（特許文献７）。
更に、ゲル化剤を含有するゾル状またゲル状食品用粉末組成物に継粉防止剤として機能する水不溶性カルシウム含有材料粉末を含有することを特徴とする組成物が開示されている（特許文献８）。しかし、特許文献６〜８には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩については開示されていない。
従って、水等の溶媒を用いて用時懸濁剤を調製しても継粉を発生しないミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供するには、更に改善の余地がある。
用時懸濁用の医薬組成物は、医療現場、或いは家庭で溶媒と混合するため、振とう方法によっては継粉を形成する懸念がある。継粉を形成した懸濁剤は服用性だけでなく薬効にも影響を与える可能性があるため、特別な器具を必要とせず、簡単な振とうで医薬組成物を分散させる組成物が望まれる。
従って、本発明の目的は、
（１）ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供すること
（２）用時懸濁用のミラベグロン含有医薬組成物を提供すること
（３）用時懸濁しても継粉を形成しないミラベグロン医薬組成物を提供すること
である。
従って、本発明の目的は、
（１）ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供すること
（２）用時懸濁用のミラベグロン含有医薬組成物を提供すること
（３）用時懸濁しても継粉を形成しないミラベグロン医薬組成物を提供すること
である。
本発明者らは、用時懸濁時における継粉生成の改善に注目して、鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
［１］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物、
［２］更にキサンタンガム、及び疎水性金属塩を含有する、［１］の医薬組成物、
［３］キサンタンガムの量が、医薬組成物の重量に対して１重量％以上７０重量％以下である、［２］の医薬組成物、
［４］疎水性金属塩がステアリン酸マグネシウムである、［２］又は［３］の医薬組成物、
［５］疎水性金属塩の配合量が、キサンタンガムの重量に対して０．５重量％以上３０重量％以下である、［２］〜［４］のいずれかの医薬組成物、
［６］医薬組成物が用時懸濁用医薬組成物である、［１］〜［５］のいずれかの医薬組成物、
［７］医薬組成物が経口投与用医薬組成物である、［１］〜［６］のいずれかの医薬組成物、
［８］医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、及び神経因性排尿筋過活動からなる群より選択される１種又は２種以上の治療用医薬組成物である、［１］〜［７］のいずれかの医薬組成物、
［９］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物において、疎水性金属塩を使用することによる用時懸濁剤調製時の継粉生成防止方法、
［１０］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物製造時における、継粉生成防止のための疎水性金属塩の使用、
を提供するものである。
［１］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物、
［２］更にキサンタンガム、及び疎水性金属塩を含有する、［１］の医薬組成物、
［３］キサンタンガムの量が、医薬組成物の重量に対して１重量％以上７０重量％以下である、［２］の医薬組成物、
［４］疎水性金属塩がステアリン酸マグネシウムである、［２］又は［３］の医薬組成物、
［５］疎水性金属塩の配合量が、キサンタンガムの重量に対して０．５重量％以上３０重量％以下である、［２］〜［４］のいずれかの医薬組成物、
［６］医薬組成物が用時懸濁用医薬組成物である、［１］〜［５］のいずれかの医薬組成物、
［７］医薬組成物が経口投与用医薬組成物である、［１］〜［６］のいずれかの医薬組成物、
［８］医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、及び神経因性排尿筋過活動からなる群より選択される１種又は２種以上の治療用医薬組成物である、［１］〜［７］のいずれかの医薬組成物、
［９］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物において、疎水性金属塩を使用することによる用時懸濁剤調製時の継粉生成防止方法、
［１０］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物製造時における、継粉生成防止のための疎水性金属塩の使用、
を提供するものである。
本発明の医薬組成物によれば、ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供することができ、ミラベグロンを放出制御液剤（懸濁剤）とすることにより、小児等用量調整が必要な患者にも服用可能となり、服薬コンプライアンスが改善する。また、本発明の医薬組成物によれば、用時懸濁時に特別な器具を必要とせず、簡単な振とうで医薬組成物を分散させることができ、継粉の形成を防止することができる。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において「用時懸濁」とは、服用前に本発明の医薬組成物が水等の溶媒に分散又は懸濁されていることを意味する。
本明細書において「用時懸濁」とは、服用前に本発明の医薬組成物が水等の溶媒に分散又は懸濁されていることを意味する。
本明細書において「継粉」とは、用時懸濁時にキサンタンガムが完全に溶解せず、溶け残った粒子が存在する状態を意味する。
本明細書において「沈降安定性」とは、用時懸濁後に沈降が確認されず、懸濁状態が維持されている特性を意味する。例えば、（１）後記試験例１に記載された方法、すなわち、２０ｃｍの振幅で１０秒間２０往復振とうする方法、（２）後記試験例２に記載された方法、すなわち、２０ｃｍの振幅で、１０秒間５０往復振とう後、５０秒間１００往復振とうする方法、（３）２０ｃｍの振幅で６０秒間１２０往復振とうする方法、（４）２０ｃｍの振幅で１０秒間５０往復振とうする方法により評価することができる。評価基準として、前記振とう後に静置して、ある態様としては６時間、ある態様としては１２時間沈降がみられないことを意味する。
以下に、本発明の医薬組成物を詳記する。
本発明に用いられるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献２に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
本発明に用いられるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献２に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
ミラベグロンは塩を有さないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。好ましくは、ミラベグロンはフリー体である。
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたり１ｍｇ以上２００ｍｇ以下であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上５０重量％以下である。または、用時懸濁時のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の濃度として、ある態様としては０．２ｍｇ／ｍＬ以上２０ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては０．４ｍｇ／ｍＬ以上１５ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては１ｍｇ／ｍＬ以上１０ｍｇ／ｍＬ以下である。
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上５０重量％以下である。または、用時懸濁時のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の濃度として、ある態様としては０．２ｍｇ／ｍＬ以上２０ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては０．４ｍｇ／ｍＬ以上１５ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては１ｍｇ／ｍＬ以上１０ｍｇ／ｍＬ以下である。
本発明に用いられるポリスチレンスルホン酸ナトリウムは、強酸性の塩を形成する陽イオン交換樹脂である。ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとして、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社）、Ｓｏｄｉｕｍ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ＵＳＰ等が挙げられる。
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と複合体を形成することにより薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールし得るものであれば特に制限されない。
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と複合体を形成し、ミラベグロンの溶出速度をコントロールすれば特に制限されない。具体的には、例えば、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率（ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩：ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）としては重量比で、ある態様としては１：０．５〜１：２０、ある態様としては１：１〜１：１０、ある態様としては１：１〜１：５、ある態様としては１：２〜１：３である。好ましくは、ミラベグロンとポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率としては重量比で、ある態様としては１：０．５〜１：２０、ある態様としては１：１〜１：１０、ある態様としては１：１〜１：５、ある態様としては１：２〜１：３である。または、用時懸濁時のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の濃度として、ある態様としては０．１ｍｇ／ｍＬ以上４００ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては０．４ｍｇ／ｍＬ以上１５０ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては１ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下である。
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体液のｐＨは８以下であることが望ましい。
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と複合体を形成し、ミラベグロンの溶出速度をコントロールすれば特に制限されない。具体的には、例えば、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率（ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩：ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）としては重量比で、ある態様としては１：０．５〜１：２０、ある態様としては１：１〜１：１０、ある態様としては１：１〜１：５、ある態様としては１：２〜１：３である。好ましくは、ミラベグロンとポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率としては重量比で、ある態様としては１：０．５〜１：２０、ある態様としては１：１〜１：１０、ある態様としては１：１〜１：５、ある態様としては１：２〜１：３である。または、用時懸濁時のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の濃度として、ある態様としては０．１ｍｇ／ｍＬ以上４００ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては０．４ｍｇ／ｍＬ以上１５０ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては１ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下である。
ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体液のｐＨは８以下であることが望ましい。
本発明におけるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体とは、ある態様としては少なくともミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとを含む複合体であり、ある態様としてはミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとからなる複合体である。
本発明に用いられるキサンタンガムとしては、用時懸濁時にミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が分散し得るものであれば、特に制限されない。本発明に用いられるキサンタンガムとしては、例えば、Ｘａｎｔｕｒａｌ １１Ｋ（ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）、Ｘａｎｔｕｒａｌ １８０（ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）等が挙げられる。キサンタンガムは、異なるグレードを１種又は２種以上適宜組合せて使用可能である。また、篩を使用して分級したもの、粉砕機を用いて粉砕したものも使用可能である。
キサンタンガムの配合割合は、用時懸濁時にミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が分散し得るものであれば、特に制限されないが、例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１重量％以上７０重量％以下、ある態様としては２重量％以上５０重量％以下、ある態様としては５重量％以上２０重量％以下である。または、用時懸濁時の懸濁剤の重量に対して、ある態様としては０．１重量％以上２重量％以下、ある態様としては０．１５重量％以上１重量％以下、ある態様としては０．２重量％以上０．５重量％以下である。
本発明に用いられる疎水性金属塩としては、キサンタンガムを含む組成物に水等の溶媒を配合するときに継粉生成を抑制し得るものであれば、特に制限されない。
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムとしては、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標） ＬＵＢ ＭＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等が挙げられる。ステアリン酸カルシウムとしては、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標） ＬＵＢ ＣＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等が挙げられる。
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムとしては、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標） ＬＵＢ ＭＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等が挙げられる。ステアリン酸カルシウムとしては、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標） ＬＵＢ ＣＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等が挙げられる。
疎水性金属塩の配合割合は、キサンタンガムを含む組成物に水等の溶媒を配合するときに継粉生成を抑制し得るものであれば、特に制限されない。例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては０．１重量％以上１０重量％以下、ある態様としては０．５重量％以上５重量％以下、ある態様としては１重量％以上３重量％以下である。
疎水性金属塩の配合割合は、キサンタンガムの重量に対して、ある態様としては０．５重量％以上５０重量％以下、ある態様としては２重量％以上４０重量％以下、ある態様としては５重量％以上３０重量％以下である。
疎水性金属塩の配合割合は、キサンタンガムの重量に対して、ある態様としては０．５重量％以上５０重量％以下、ある態様としては２重量％以上４０重量％以下、ある態様としては５重量％以上３０重量％以下である。
懸濁剤の粘度としては、例えば、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が均一に分散し、分散安定性が向上する範囲であれば特に制限されない。具体的には、例えば、回転粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｄｉｇｉｔａｌ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ，Ｍｏｄｅｌ：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋）を用いて２５℃、１００回転の条件で粘度を測定するとき、ある態様としては２５ｍＰａ・ｓ以上８０００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある様態としては５０ｍＰａ・ｓ以上５０００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある態様としては５０ｍＰａ・ｓ以上２００ｍＰａ・ｓ以下である。
本発明の医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、矯味・矯臭剤、香料、湿潤剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、消泡剤、溶剤等が使用される。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、結晶セルロース等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、ベンジルアルコール、ソルビン酸、酢酸やそれらの塩類を配合することができる。
矯味・矯臭剤としては、ショ糖、果糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース等の糖や糖アルコール、またはアスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ネオテーム、サッカリン等の甘味料を配合することができる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリー、バナナ、ラズベリー、バブルガムフレーバー等を配合することができる。
湿潤剤としては、ポリソルベート８０、アラセル８３のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＨＣＯ−５０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、シュガーエステル等の界面活性剤を配合することができる。
緩衝剤としては、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウムまたはその塩類等を配合することができる。
ｐＨ調整剤としては、アルカリ剤に加え、例えば、クエン酸、酢酸、塩酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン酸等の酸が挙げられる。
消泡剤としては、シメチコン、ジメチコン、軽質無水ケイ酸等を配合することができる。 溶剤としてはグリセリンやプロピレングリコール等を配合することができる。
これらの医薬品添加物のほかに、必要に応じて非イオン性の物質を配合することができる。
医薬品添加物は、１種または２種以上適宜適量組合せて使用することができる。
これらの医薬品添加物のほかに、必要に応じて非イオン性の物質を配合することができる。
医薬品添加物は、１種または２種以上適宜適量組合せて使用することができる。
本発明の医薬組成物の製造方法を説明する。
本発明の製造方法は、例えば、（１）複合体形成工程、（２）溶媒除去工程、（３）造粒・混合工程、からなる工程を含む。
本発明の製造方法は、例えば、（１）複合体形成工程、（２）溶媒除去工程、（３）造粒・混合工程、からなる工程を含む。
（１）複合体形成工程：
複合体形成の準備段階として、複合体液の調製は、例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、及び解砕したミラベグロン、及び溶媒を配合し撹拌することにより行う。かかる溶媒としては、水、ｐＨ調整剤、または任意に水に溶けうる有機溶媒が挙げられる。反応時の温度は特に限定しないが、反応は３０℃〜７０℃で行うのが好ましい。反応時間は１〜２４時間程度である。上記反応により、理論イオン吸着量の８０％以上の薬物を吸着した、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が定量的に得られる。好ましくは、８５％以上１００％以下の薬物を吸着した、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が得られる。
複合体形成の準備段階として、複合体液の調製は、例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、及び解砕したミラベグロン、及び溶媒を配合し撹拌することにより行う。かかる溶媒としては、水、ｐＨ調整剤、または任意に水に溶けうる有機溶媒が挙げられる。反応時の温度は特に限定しないが、反応は３０℃〜７０℃で行うのが好ましい。反応時間は１〜２４時間程度である。上記反応により、理論イオン吸着量の８０％以上の薬物を吸着した、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が定量的に得られる。好ましくは、８５％以上１００％以下の薬物を吸着した、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が得られる。
（２）溶媒除去工程：
本工程では、例えば、噴霧乾燥機、流動層造粒機、ろ過等を用いて複合体液の溶媒を留去し複合体とする。
本工程では、例えば、噴霧乾燥機、流動層造粒機、ろ過等を用いて複合体液の溶媒を留去し複合体とする。
（３）造粒・混合工程：
本工程では、例えば、前記複合体、キサンタンガム、各種医薬添加物と混合し、結合剤溶液で造粒する。造粒物を疎水性金属塩と混合する。
本工程では、例えば、前記複合体、キサンタンガム、各種医薬添加物と混合し、結合剤溶液で造粒する。造粒物を疎水性金属塩と混合する。
医薬品添加物は、任意の工程において配合することができる。
本発明の医薬組成物には、上記（３）の造粒物自体も含まれる。あるいは、上記（３）で得られた造粒物を、自体公知の方法により、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤、丸剤、カプセル剤、錠剤等の製剤として使用する、或いはこれらの剤形を、服用時に溶媒に懸濁して使用する用時懸濁剤とすることもできる。
本発明の医薬組成物には、上記（３）の造粒物自体も含まれる。あるいは、上記（３）で得られた造粒物を、自体公知の方法により、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤、丸剤、カプセル剤、錠剤等の製剤として使用する、或いはこれらの剤形を、服用時に溶媒に懸濁して使用する用時懸濁剤とすることもできる。
本発明の医薬組成物は、例えば、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、神経因性排尿筋過活動等の治療用医薬組成物として使用される。
本発明の医薬組成物の製造方法としては、上記記載の方法の他に、自体公知の方法を適宜組合せて、製造する方法をも包含する。
本発明の医薬組成物の製造方法としては、上記記載の方法の他に、自体公知の方法を適宜組合せて、製造する方法をも包含する。
本発明には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物において、疎水性金属塩を使用することによる用時懸濁剤調製時の継粉生成防止方法が含まれる。
本発明の継粉生成防止方法で用いる「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体」、「疎水性金属塩」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の継粉生成防止方法では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物を製造する際に、前記疎水性金属塩を配合することにより、キサンタンガムによる継粉生成を防止することができる。
本発明の継粉生成防止方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の継粉生成防止方法で用いる「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体」、「疎水性金属塩」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の継粉生成防止方法では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物を製造する際に、前記疎水性金属塩を配合することにより、キサンタンガムによる継粉生成を防止することができる。
本発明の継粉生成防止方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物製造時における、継粉生成防止のための疎水性金属塩の使用が含まれる。
本発明の疎水性金属塩の使用で用いられる「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物」、「疎水性金属塩」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の疎水性金属塩の使用では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物を提供するにあたり、用時懸濁剤としたときの継粉生成を防止することができる。
本発明の疎水性金属塩の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の疎水性金属塩の使用で用いられる「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物」、「疎水性金属塩」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の疎水性金属塩の使用では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物を提供するにあたり、用時懸濁剤としたときの継粉生成を防止することができる。
本発明の疎水性金属塩の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
以下、実施例等で用いたミラベグロンは国際公開第９９／２０６０７号の製法に準じて製造されたものを用いた。
以下、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
以下、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
《実施例１》
（１）複合体の調製
精製水に、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６９、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社）２４００ｇ、解砕したミラベグロン１２００ｇ、及び希塩酸（ＭＥＲＣＫ社）１６３９ｇを加え、撹拌することで、複合体液を調製した。反応温度は５０℃であった。得られた複合体液を噴霧乾燥し乾燥後、複合体を粉体として回収した。
（１）複合体の調製
精製水に、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６９、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社）２４００ｇ、解砕したミラベグロン１２００ｇ、及び希塩酸（ＭＥＲＣＫ社）１６３９ｇを加え、撹拌することで、複合体液を調製した。反応温度は５０℃であった。得られた複合体液を噴霧乾燥し乾燥後、複合体を粉体として回収した。
（２）造粒物の調製
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学社、以下記載無い場合同じ）１６８ｇを精製水１９３２ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）の複合体１７５３ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １１Ｋ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）７００ｇ、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ、ロケット社、以下記載無い場合同じ）２２５１ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ ＭＳＴ、ＭＥＲＣＫ社、以下記載無い場合同じ）５６ｇを混合し、本発明の医薬組成物を得た。
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学社、以下記載無い場合同じ）１６８ｇを精製水１９３２ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）の複合体１７５３ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １１Ｋ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）７００ｇ、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ、ロケット社、以下記載無い場合同じ）２２５１ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ ＭＳＴ、ＭＥＲＣＫ社、以下記載無い場合同じ）５６ｇを混合し、本発明の医薬組成物を得た。
《実施例２》
ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０２．４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １１Ｋ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、マンニトール１７３５．２ｇ、アセスルファムカリウム（キリン協和フーズ社、以下記載無い場合同じ）３６０ｇ、シメチコン（東レ・ダウコーニング社、以下記載無い場合同じ）１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル（上野製薬社、以下記載無い場合同じ）２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル（上野製薬社、以下記載無い場合同じ）１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物９９０ｇに、ステアリン酸マグネシウム１０ｇと軽質無水ケイ酸（サイリシア（登録商標）、富士シリシア化学社）１ｇを混合し、本発明の医薬組成物を得た。
ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０２．４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １１Ｋ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、マンニトール１７３５．２ｇ、アセスルファムカリウム（キリン協和フーズ社、以下記載無い場合同じ）３６０ｇ、シメチコン（東レ・ダウコーニング社、以下記載無い場合同じ）１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル（上野製薬社、以下記載無い場合同じ）２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル（上野製薬社、以下記載無い場合同じ）１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物９９０ｇに、ステアリン酸マグネシウム１０ｇと軽質無水ケイ酸（サイリシア（登録商標）、富士シリシア化学社）１ｇを混合し、本発明の医薬組成物を得た。
《実施例３》
ヒプロメロース１４．４ｇを精製水１６５．６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０．２４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １８０、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）６０ｇ、マンニトール１６３．９２ｇ、アセスルファムカリウム３６ｇ、シメチコン１．４４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８．８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０．８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム１４．４ｇを混合し、本発明の医薬組成物を得た。
ヒプロメロース１４．４ｇを精製水１６５．６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０．２４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １８０、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社）６０ｇ、マンニトール１６３．９２ｇ、アセスルファムカリウム３６ｇ、シメチコン１．４４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８．８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０．８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム１４．４ｇを混合し、本発明の医薬組成物を得た。
《試験例１》
実施例２の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、２分間静置後に振とうして懸濁液を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で１０秒間２０往復振とう）。懸濁液を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表２に示す。
実施例２の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、２分間静置後に振とうして懸濁液を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で１０秒間２０往復振とう）。懸濁液を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表２に示す。
《試験例２》
実施例３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、振とうして懸濁液を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で、１０秒間５０往復振とう後、５０秒間１００往復振とう）。１０分間静置後に同様の条件で再度振とうし、３分間静置後に懸濁液を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表３に示す。
実施例３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、振とうして懸濁液を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で、１０秒間５０往復振とう後、５０秒間１００往復振とう）。１０分間静置後に同様の条件で再度振とうし、３分間静置後に懸濁液を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表３に示す。
《試験例３》
沈降試験
実施例１〜３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、試験例２と同じ条件にて振とうして懸濁液を調製した。振とう後、静置して複合体が沈降するかを目視で確認した結果、１２時間室温にて静置後も複合体の沈降を認めなかった。
沈降試験
実施例１〜３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、試験例２と同じ条件にて振とうして懸濁液を調製した。振とう後、静置して複合体が沈降するかを目視で確認した結果、１２時間室温にて静置後も複合体の沈降を認めなかった。
試験例４
粘度試験
実施例１〜３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、試験例２と同じ条件にて振とうして懸濁液を調製した。回転粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｄｉｇｉｔａｌ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ，Ｍｏｄｅｌ：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋）を用いて２５℃、１００回転にて粘度を測定した。結果を表４に示す。スピンドルについては懸濁剤の粘度によって、適切なものを選択した。
粘度試験
実施例１〜３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、試験例２と同じ条件にて振とうして懸濁液を調製した。回転粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｄｉｇｉｔａｌ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ，Ｍｏｄｅｌ：ＬＶＤＶ−ＩＩ＋）を用いて２５℃、１００回転にて粘度を測定した。結果を表４に示す。スピンドルについては懸濁剤の粘度によって、適切なものを選択した。
本発明の医薬組成物によれば、ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供することができ、ミラベグロンを放出制御液剤（懸濁剤）とすることにより、小児等用量調整が必要な患者にも服用可能となり、服薬コンプライアンスが改善する。また、本発明の医薬組成物によれば、用時懸濁時に特別な器具を必要とせず、簡単な振とうで医薬組成物を分散させることができ、継粉の形成を防止することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (10)
- ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物。
- 更にキサンタンガム、及び疎水性金属塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- キサンタンガムの量が、医薬組成物の重量に対して１重量％以上７０重量％以下である、請求項２に記載の医薬組成物。
- 疎水性金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
- 疎水性金属塩の配合量が、キサンタンガムの重量に対して０．５重量％以上３０重量％以下である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が用時懸濁用医薬組成物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投与用医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、及び神経因性排尿筋過活動からなる群より選択される１種又は２種以上の治療用医薬組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物において、疎水性金属塩を使用することによる用時懸濁剤調製時の継粉生成防止方法。
- ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及びキサンタンガムを含有する医薬組成物製造時における、継粉生成防止のための疎水性金属塩の使用。
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