KR20200117091A

KR20200117091A - 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도

Info

Publication number: KR20200117091A
Application number: KR1020190038438A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 유형철; 임지웅; 임대환; 정중근; 이성홍
Original assignee: 제이투에이치바이오텍 (주)
Priority date: 2019-04-02
Filing date: 2019-04-02
Publication date: 2020-10-14
Also published as: WO2020204624A1

Abstract

본 발명은 미라베그론 (mirabegron) 화합물의 신규한 전구체 약물 (prodrug) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공한다.

Description

미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도{Prodrug compound of mirabegron and its medical use for treating or alleviating overactive bladder diseases}

본 발명은 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선에 유용하다고 알려진 미라베그론 (mirabegron) 화합물의 신규한 전구체 약물 (prodrug) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 새로운 전구체 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 전구체 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하는 의약 용도에 관한 것이다.

과민성 방광 질환은 기본적으로 요절박 (urgency), 요실금, 야뇨증, 빈뇨 등 비정상적인 배뇨 현상을 나타내는 질환이다. 과민성 방광 질환은 방광을 구성하는 평활근의 이상, 대뇌 또는 척수의 억제 신경 경로의 손상, 배뇨근의 과활동성, 신경전달물질의 이상 등의 원인으로 발생된다.

현재까지 다양한 기전의 새로운 의약품이 개발되어 임상적으로 사용되고 있는데, 그 중 하기 화학식 1의 미라베그론 (mirabegron)은 베타3 교감신경 작용제 (β3-adrenergic receptor agonist)이며 아스텔라스 제약 (Astellas Pharma Inc.)에서 개발되어 베타미가 (Betmiga)라고 하는 상품명으로 시판 중이다. 베타3 교감신경 수용체는 인간의 방광에 주로 존재하며, 이것의 작용제는 요상피에 작용하여 요상피로부터 억제 물질을 분비하고 배뇨근 수축을 억제하는 것으로 보고되었다. 베타미가 제품은 전문의약품으로 25mg 및 50mg 용량의 서방형 필름코팅정으로 시판 중이며, 1일 1회 50mg 1정을 복용하는 용법으로 처방된다.

[화학식 1]

미라베그론은 한국특허 제10-0506568호 (실시예 4)에 최초로 공개된 물질이며, 이 물질특허에서는 β3-수용체 작용제로서 인슐린 분비 촉진 작용, 인슐린 민감성 강화 작용 등에 의한 당뇨병 치료제로서의 효과가 기재되었다. 또한 상기 특허에는 미라베그론이 2염산염 형태로 제시되었는데, 이후 개발 과정에서 2염산염은 강한 흡습성으로 인해 의약품으로의 개발이 어려운 물성을 가지고 있음이 판명되었다. 이에 특허권자인 아스텔라스 제약은 미라베그론 유리염기로서의 안정한 결정형, 즉 α 형태 및 β 형태를 제공하는 결정형특허 (한국특허 제10-0908796호)를 출원하였으며, 또한 과민성 방광 질환 치료제로서의 용도특허 (한국특허 제10-0967070호)를 후속으로 출원하였다.

미라베그론은 Biopharmaceutics Classification System (BCS)에 의하면 Class 3로 분류되는 물질로써, 높은 용해도 특성을 나타내는 반면에 낮은 경구흡수도를 가진다. 경구투여에 의한 절대 생체이용률 (약물의 혈중 노출 정도)은 25mg 복용시 29%, 50mg 복용시 35%를 나타내는 바 용량의존성을 가진다. 또한 남성보다 여성에 있어서 생체이용률이 높은 것으로 나타나는데, 체중 보정시 약 20 ~ 30%, 체중 보정없는 경우 40 ~ 50% 정도 높은 것으로 보고되었다. (참고 자료: Clinical Pharmacology And Biopharmaceutics Review, Application Number 202611Orig1s000, US FDA)

미라베그론 유리염기는 폴리에틸렌 옥사이드 (polyethylene oxide), 페릭 옥사이드 (ferric oxide) 등을 포함하는 매트릭스 타입의 서방형 제제로 개발되어 현재 시판 중에 있다. (유럽특허 등록번호 1,205,190) 그러나 본 서방형 제제는 미라베그론의 낮은 경구흡수도를 극복하지 못하였으며, 더욱이 임상시험 결과에 의하면 식이에 따른 약물의 흡수도 변화가 매우 큰 문제점, 즉 음식물 효과 (food effect)를 가지고 있는 것으로 판명되었다. 즉 미라베그론의 약물 동태는 절식, 고지방 또는 저지방 식이에 의해 크게 달라지는데, 구체적으로 고지방 식이 후의 혈중 약물의 최고농도 (maximum plasma concentration; C_max)와 혈중농도-시간 곡선 면적 (area under the curve; AUC)는 절식 상태 대비 각각 45% 및 17% 감소한다. 또한 저지방 식이 후의 C_max 및 AUC는 절식 상태 대비 각각 75% 및 51% 감소한다. 이러한 결과는 매일 약물을 복용하는 환자의 입장에서 평소 식사의 내용물, 섭취 시간, 식사량에 따라 혈중 약물농도, 즉 약물의 치료 효과가 크게 변하는 것을 의미한다.

상기 기술된 미라베그론의 음식물 효과의 문제점 및 낮은 경구흡수도를 개선하기 위하여, 하이드로겔 형성 폴리머를 주요 부형제로 사용하는 서방형 정제를 제조하는 방법 (유럽특허 출원번호 2,345,410), 또는 다층 구조의 제형화를 통해 서방형 정제를 제조하는 방법 (유럽특허 출원번호 2,554,168)이 공지된 바 있다.

또다른 관점에서 미라베그론의 음식물 효과의 문제점 및 낮은 경구흡수도를 개선하기 위한 방법으로서, 유럽특허 등록번호 3,360,866에 의하면 미라베그론의 카바메이트 유도체를 핵심 구조로 하는 프로드럭 (prodrug) 신규 물질이 제시되었다. 구체적으로는 경구흡수도를 증가시키기 위하여 극성인 2차 아민기에 비극성 치환체를 도입하였으며, 또한 대사 과정을 통한 미라베그론의 혈중 노출 속도를 높이기 위하여 알킬 링커 (alkyl linker)가 삽입된 카바메이트-에스테르 복합구조의 프로드럭을 제시하였다. 특히 상기 특허에서 대표적인 물질로 언급된 실시예 1의 미라베그론 유도체는 SD rat에 경구투여시 혈중 최고농도 도달시간 (T_max)이 미라베그론 투여 대비 빠르고, 또한 혈중 약물의 최고농도 (C_max)가 미라베그론 투여 대비 높다고 기재되어 있다. 그러나 이러한 약물동태에 관한 구체적인 수치를 제시하지는 않았으며, 또한 T_max 및 C_max는 약물의 속방성 효과와 관계된 것이며 경구흡수도 개선효과를 충분히 입증하는 것은 아니다.

한국 특허 등록번호 제10-0506568호 한국 특허 등록번호 제10-0908796호 한국 특허 등록번호 제10-0967070호 유럽 특허 등록번호 1,205,190 유럽특허 출원번호 2,345,410 유럽특허 출원번호 2,554,168 유럽 특허 등록번호 3,360,866

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 흡수율, 생체이용률 등이 개선된 미라베그론의 전구체 약물, 이러한 약물을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 약물의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 2]

본 발명자들은 미라베그론 알코올기에 에스테르 구조로 형성된 다양한 프로드럭 화합물들을 제조 및 평가하였으며, 에스테르 구조에 붙은 치환기의 미세한 차이에 따라 물리화학적 성질, 안정성 등의 측면뿐만 아니라, 흡수율, 생체이용률, 음식 편차 등의 측면에서도 큰 차이가 있었으며, 상기 화학식 2의 화합물이 의약품 원료로 사용되기 위한 물리화학적 성질 뿐만 아니라, 상기 언급한 다양한 측면에서도 유사한 구조를 다진 다른 프로드럭 화합물들보다 월등히 뛰어난 효과를 나타내었다.

본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물과 비교적 비독성 산으로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 2의 화합물뿐만 아니라, 이의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 (결정)다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "본 발명의 화합물"은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.

본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.

본 발명의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 다른 비교예 화합물들은, 예를 들어, 다음과 같은 방법으로 합성될 수 있다.

즉 미라베그론을 출발물질로 하여 산 조건하에서 아실 활성화체와의 에스테르화 반응으로 화학식 2의 화합물을 합성할 수 있다. 또한 아실 활성화체의 X 치환체는 활성화를 위한 유리 작용기를 의미하며, 예를 들어, 숙시니미딜, O-아실이소우레아, 염소 원자, 또는 브롬 원자 중에서 선택될 수 있다.

한편 아실 활성화체가 아미노산으로부터 유래된 경우, 이때 포함된 아민기는 적절한 보호화기, 예를 들면 t-부톡시카보닐 (t-butoxycarbonyl, Boc), 플루오레닐메틸옥시카보닐 (fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc), 또는 카복시벤질기 (carboxybenzyl, Cbz) 중에서 선택된 작용기로 보호화되며, 이것은 별도의 단계에서 탈보호화 과정을 거쳐 최종 화합물을 생성시킬 수 있다.

한편 본 반응은 통상적으로 에스테르화 반응에서 사용되는 염기성 또는 중성 조건에서는 반응이 진행되지 않거나 또는 부산물 생성이 많다. 따라서 반응이 일부 진행된다 하더라도 화학식 2의 화합물을 고순도로 정제하기 위해서는 많은 노력이 필요하며, 또한 수율이 매우 낮아서 공업적으로 생산성이 크게 떨어진다. 따라서 반응 조건은 산 조건하에서 이루어져야 한다. 반응에서 사용되는 산은 구체적으로 황산, 염산, 인산, 붕산, 브롬산, 또는 플루오르산에서 선택된 무기산, 또는 초산, 포름산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로설폰산, 또는 퍼클로릭산 중에서 선택된 유기산을 포함한다. 또한 반응이 완료된 후 중화, 추출, 결정화 등 일련의 합성 공정에서의 액성은 강염기성이 배제되어야 하며, 구체적으로는 산성, 중성, 또는 pH 8 이하의 약염기에서 선택된 조건으로 진행되어야 하며, 바람직하게는 산성 조건을 유지하는 것이 좋다.

한편 출발물질인 미라베그론 및 반응 생성물인 화학식 2의 화합물은 염기성 작용기를 포함한 화학구조이므로, 산 조건하에서는 염 형태의 물질로 존재한다. 따라서 반응, 추출, 결정화 등 일련의 합성 공정의 각 단계에서는 물질의 용해를 위한 적절한 용매 선정이 매우 중요하다.

상기 에스테르화 반응은 비활성 극성 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 선택된 반응 용매 하에서 산을 첨가하여 이루어질 수 있다. 또는 별도의 반응 용매를 사용하지 않고 유기산, 예를 들면 초산, 포름산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로설폰산, 또는 퍼클로릭산 중에서 선택된 액체 유기산 만을 사용하여 이루어질 수 있다.

본 발명자들은 미라베그론 화합물의 화학 구조를 변형하여, 경구 투여시의 경구흡수률을 획기적으로 증가시킬 수 있는 새로운 구조의 신규 화합물을 창안, 제조하였다. 이렇게 제조된 신규 화합물을 생체내 경구 투여한 후 혈중 노출되는 미라베그론 물질의 농도는 궁극적으로 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 약물의 효능과 정비례한다. 이는 미라베그론을 경구 투여한 후 혈중 노출된 미라베그론 물질의 농도를 기준으로 하여, 본 발명에 따른 신규 화합물, 즉 전구체 약물을 경구 투여 한 후 대사 과정을 거쳐 혈중 노출된 미라베그론 물질의 농도를 비교함으로써 미라베그론 전구체 약물의 경구 투여시 용량을 비례적으로 적용할 수 있음을 의미한다.

본 발명자들은 미라베그론의 경구흡수도가 향상된 신규 화합물을 도출하기 위하여, 다양한 화학구조를 가진 화합물들을 제조 및 평가하였다. 또한 화합물의 물리화학적 측면에서, 약물의 흡수는 기본적으로 수동적인 확산에 의해 이루어짐을 고려하여 어느 정도의 지용성을 나타내는지 여부를 평가하였으며, 지나치게 낮은 수용해도로 인한 흡수도 저하를 방지하기 위하여 최소한의 용해도를 나타낼 수 있는지 여부도 평가하였다.

특히 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 장점막에 존재하는 막 간 수송체 단백질 (transmembrane transporter) 중 PepT1, LAT1 등과 같은 아미노산 수송체 (amino acid transporter)의 기질 (substrate)로 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 아미노산 수송체에 의한 능동수송으로 생체이용률이 증가하는 것으로 생각된다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.

구체적으로 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물에 대한 약동학적 평가 결과, 경구 투여된 미라베그론 대비 상대적 생체이용률은 137.28%로서 획기적인 증가 현상을 확인하였다. 또한 미라베그론 경구 투여시의 혈중 최고농도 도달시간 (T_max)은 3 시간이고 혈중 약물의 최고농도 (C_max)는 239 ng/ml인 반면에, 본 발명 화합물의 경우 혈중 최고농도 도달시간 (T_max)은 0.38시간, 혈중 약물의 최고농도 (C_max)는 302 ng/ml인 바, 약물의 흡수도가 뚜렷하게 개선되었음을 증명하였다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 "유효한 양 또는 유효량"은 과민성 방광 질환을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 과민성 방광 질환의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.

상기 약학적으로 허용 가능한 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체가 사용될 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)

본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 투여 경로로도 투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 다만, 본 발명의 화합물이 뛰어난 경구 흡수율을 보여준다는 측면에서 경구 투여 경로가 더 바람직하다.

비경구적인 투여방법으로는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자 (prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수도 있다.

본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.

경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.

본 발명 화합물의 총 투여량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명 화합물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명 화합물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이, 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.

또한, 본 발명의 화합물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 화합물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이때 다른 치료제라 함은 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 화합물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화 되거나, 같은 제형에서 함께 복합 제형화 될 수 있다.

본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 하기 표 1과 같다.

(단위 : 정제당 mg)	조성물 1	조성물 2
약효성분 (화학식 2의 화합물 또는 이의 염)	50	25
락토오스	30	20
나트륨 라우릴술페이트 (SLS)	10	5
폴리비닐 피롤리돈 (PVP)	5	2
나트륨 크로스카르멜로스	5	5
미세결정성 셀룰로오스	5	5
스테아르산 마그네슘	5	3
총량	110	65

본 발명은 또한, 활성 성분으로 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선용 의약 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 과민성 방광 질환를 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.

본 발명은 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선에 효과적인 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도, 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약품의 활성 성분으로, 용해도 등 여러 측면에서 다양한 장점을 가질 뿐만 아니라, 특히 경구 투여 후 생체이용률이 우수하다.

도 1은 비교물질인 미라베그론 경구 투여 및 본 발명에 따른 구현예인 실시예 2 화합물(화학식 2의 화합물)의 수컷 SD Rat 단회 경구투여 후 혈중에서 검출되는 미라베그론의 시간별 혈중농도 그래프이다. 도 1에서 ▲은 미라베그론 경구투여군 결과이며, △은 실시예 2 화합물 경구투여군 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 구현예인 실시예 2 화합물의 수컷 비글견의 절식 및 섭식 상태에서 단회 경구투여 후 혈중에서 검출되는 미라베그론의 시간별 혈중농도 그래프이다. 도 2에서 ▲은 실시예 2 화합물을 절식상태에서 경구투여한 결과이며, △은 실시예 2 화합물을 섭식상태에서 경구투여한 결과이다.

본 발명에 대해서는 하기의 실시예에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.

먼저, 본 발명에 따른 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.

제조예 1:

미라베그론을 4배 부피의 트리플루오로아세트산에 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 혼합액을 얼음 용기에서 냉각시킨 후 아실 활성화체 1.2 당량을 천천히 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 10배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 일시 투입한 후 강하게 교반하여 균질한 현탁액을 얻었다. 이를 여과한 후 메틸 t-부틸 에테르로 세척하여 조결정의 목적 화합물을 수득하였다. 수득한 조결정을 다시 5배 부피의 이소프로판올에 현탁시키고 40℃로 가열하여 완전히 용해시킨 후, 진한 염산 1.2 당량을 투입하고 10분간 교반하였다. 여기에 다시 5배 부피의 테트라히드로푸란을 투입하고 밤새 교반 후 균질한 현탁액을 수득하였다. 이를 여과한 후 이소프로판올과 테트라히드로푸란의 1:1 혼합액으로 세척한 다음 다시 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였다. 50℃에서 진공건조하여 목적화합물을 염산염 형태의 고체로 수득하였다.

제조예 2:

미라베그론을 4배 부피의 트리플루오로아세트산에 넣고 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 혼합액을 얼음 용기에서 냉각시킨 후 아실 활성화체 1.2 당량을 천천히 투입하고 약 1시간 내지 24시간 교반하였다. 반응이 완료됨을 확인하고 10배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 일시 투입한 후 강하게 교반하여 균질한 현탁액을 얻었다. 이를 여과한 후 메틸 t-부틸 에테르로 세척하여 조결정의 목적 화합물을 수득하였다. 수득한 조결정을 다시 10배 부피의 메탄올에 용해시키고, 활성탄에 흡착된 5% 팔라듐 촉매 (Pd/C)를 10% 중량비로 투입하였다. 이 혼합액을 실온에서 상압의 수소 기체 (H₂ gas)하에 약 1시간 내지 24시간 교반한 후 반응이 완료됨을 확인하였다. 반응액을 셀라이트 보조제를 이용하여 여과한 후 여과액을 수득하고 진공 농축하였다. 농축 잔류물에 5배 부피의 이소프로판올을 투입하고 완전히 용해시킨 후, 진한 염산 1.2 당량을 투입하고 10분간 교반하였다. 여기에 다시 5배 부피의 테트라히드로푸란을 투입하고 밤새 교반 후 균질한 현탁액을 수득하였다. 이를 여과한 후 이소프로판올과 테트라히드로푸란의 1:1 혼합액으로 세척한 다음 다시 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였다. 50℃에서 진공건조하여 목적화합물을 염산염 형태의 고체로 수득하였다.

실시예 1: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸)아미노) -1-페닐에틸 아세테이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 아세틸 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 11.6g (90.0%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 2: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸)아미노) -1-페닐에틸 이소부티레이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 이소부티릴 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 10.4g (76.4%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 3: (R)-4-(2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸) 아미노)-1-페닐에톡시)-4-옥소부타노익 산 염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 2-옥소-2-페닐에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 1.2 당량을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 황색의 고체인 표제화합물 11.6g (90.0%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 4: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페닐에틸) 아미노)-1-페닐에틸 2,5-디히드록시벤조에이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 2,5-비스(벤질옥시)벤조일 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 12.4g (81.2%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 5: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸) 아미노)-1-페닐에틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 2-(벤질옥시)-2-페닐아세틸 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 10.2g (67.0%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 6: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸) 아미노)-1-페닐에틸 2-히드록시프로파노에이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 2-(벤질옥시)프로파노일 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 10.0g (73.2%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 7: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸) 아미노)-1-페닐에틸 피발레이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 피발로일 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 10.8g (77.4%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 8: (R)-2-((4-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)페네틸) 아미노)-1-페닐에틸 L-류시네이트 3염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 벤질 (S)-(1-클로로-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 1.2 당량을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 7.8g (50.0%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 9: (R)-2-((4-(2-(4-아미노티아졸-2-일)아세트아미도)페네틸)아미노) -1-페닐에틸 헥사노에이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 헥사노일 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미갈색의 고체인 표제화합물 8.4g (58.7%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

실시예 10: (R)-2-((4-(2-(4-아미노티아졸-2-일)아세트아미도)페네틸)아미노) -1-페닐에틸 2-에틸헥사노에이트 2염산염

미라베그론 10g (0.025 mol) 및 2-에틸헥사노일 클로라이드 1.2 당량을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 8.1g (53.9%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.

상기 실시예 화합물들의 핵자기공명분석 및 질량분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

화합물	핵자기공명분석	질량분석
실시예 1	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.10 (3H, s), 2.88 - 3.10 (4H, m), 3.30 - 3.35 (1H, m), 3.55 - 3.78 (7H, m), 6.10 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.25 - 7.45 (8H, m), 7.61 (2H, d), 9.10 (1H, br s), 9.34 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 10.50 (1H, s)	[M+1]⁺, 439.1
실시예 2	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.07 (6H, d), 2.68 - 2.70 (1H, m), 2.88 - 2.99 (2H, m), 3.08 - 3.18 (2H, m), 3.21 - 3.30 (1H, m), 3.35 - 3.75 (6H, m), 5.95 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.30 - 7.42 (6H, m), 7.55 (2H, d), 8.95 - 9.25 (2H, br s), 9.38 (1H, br s), 10.55 (1H, s)	[M+1]⁺, 467.2
실시예 3	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.52 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.90 - 2.98 (2H, m), 3.10 - 3.28 (3H, m), 3.35 - 3.71 (6H, m), 5.95 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.35 - 7.41 (6H, m), 7.55 (2H, d), 9.58 (2H, br s), 10.55 (1H, s)	[M+1]⁺, 497.1
실시예 4	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.95 - 3.08 (2H, m), 3.11 - 3.33 (2H, m), 3.35 - 3.40 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.73 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.35 - 7.60 (6H, m), 7.68 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.87 - 7.91 (1H, m), 8.70 (1H, d), 8.85 (1H, d), 9.30 - 9.52 (3H, br s), 10.48 (1H, s)	[M+1]⁺, 533.1
실시예 5	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.45 - 2.68 (2H, m), 3.05 - 3.23 (2H, m), 3.38 - 3.45 (2H, m), 3.80 (2H, s), 5.76 (1H, s) 6.18 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.45 - 7.68 (6H, m), 7.80 (2H, d), 7.86 (2H, d), 7.87 - 7.90 (1H, m), 8.70 - 8.85 (2H, m), 9.30 - 9.42 (3H, br s), 10.58 (1H, s)	[M+1]⁺, 531.2
실시예 6	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.44 (3H, s), 2.78 - 2.95 (2H, m), 3.10 - 3.22 (2H, m), 3.30 - 3.37 (1H, m), 3.40 - 3.88 (7H, m), 4.55 (1H, q), 6.05 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.31 - 7.45 (6H, m), 7.55 (2H, d), 9.15 - 9.25 (2H, br s), 9.53 (1H, br s), 10.68 (1H, s)	[M+1]⁺, 469.1
실시예 7	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.14 (9H, s), 2.90 - 2.92 (2H, m), 3.10 - 3.18 (2H, m), 3.25 - 3.28 (1H, m), 3.30 - 3.68 (5H, m), 3.70 (2H, s), 5.90 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.15 (2H, d), 7.30 - 7.40 (6H, m), 7.55 (2H, m), 9.00 - 9.15 (2H, br s), 9.32 (1H, br s), 10.40 (1H, s)	[M+1]⁺, 481.2
실시예 8	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 0.95 (6H, d), 1.44 - 1.48 (1H, m), 1.88 - 1.96 (2H, m), 3.20 - 3.68 (6H, m), 3.90 (1H, d), 4.33 (1H, d), 6.10 (1H, d), 6.59 (1H, s), 7.22 (2H, d), 7.30 - 7.44 (5H, m), 7.50 (2H, d), 8.60 - 8.95 (3H, br s), 9.12 (2H, br s), 9.53 (2H, br s), 11.40 (1H, s)	[M+1]⁺, 510.2
실시예 9	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ0.83 (3H, t), 1.16 - 1.30 (4H, m), 1.53 (2H, qnt), 2.40 - 2.48 (2H, m), 2.90 - 3.07 (2H, m), 3.10 - 3.25 (2H, m), 3.26 - 3.37 (1H, m), 3.38 - 3.53 (1H, m), 3.75 (2H, s), 6.02 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.31 - 7.47 (5H, m), 7.59 (2H, d), 9.40 - 9.49 (3H, br s), 9.72 (1H, br s), 10.70 (1H, s)	[M+1]⁺, 495.2
실시예 10	¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ0.66 - 0.79 (3H, m), 0.79 - 0.87 (3H, m), 0.90 - 1.31 (5H, m), 1.33 - 1.63 (3H, m), 2.35 - 2.46 (1H, m), 2.90 - 3.05 (2H, m), 3.07 - 3.23 (2H, m), 3.25 - 3.37 (1H, m), 3.44 - 3.56 (1H, m), 3.73 (2H, s), 5.98 - 6.05 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.19 (2H, d), 7.33 - 7.45 (5H, m), 7.59 (2H, d), 9.42 - 9.51 (3H, br s), 9.70 (1H, br s), 10.70 (1H, s)	[M+1]⁺, 523.3

실험예 1: 랫트 단회 경구투여 약동학적 평가

상기 실시예 화합물, 즉 미라베그론 전구체 약물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 구체적으로, 실시예 화합물들을 수컷 SD (Sprague-Dawley) 랫트(rat)에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 미라베그론 약물의 동태를 추적, 표준물질 (미라베그론)의 경구 투여시와 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. (Male SD Rats, 각 군당 5마리) 시험물질 (표준물질 또는 실시예 화합물)은 각각 동일한 방법으로 조제한 후 랫트에 0.1 mmol/kg 용량으로 투여하였으며, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C₁₈, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였으며, 랫트 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫트 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3,000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫트 혈장 중 유효성분, 즉 미라베그론의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC_0-t, AUC_0-∞, C_max, T_max, t_1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다.

각 시험물질의 경구 투여 결과, 표준물질 대비 실시예 화합물들의 상대적 생체이용률을 정리하면 다음의 표 3과 같다.

시험물질	표준물질 (미라베그론) 대비 상대적 생체이용률 (F, %)	시험물질	표준물질 (미라베그론) 대비 상대적 생체이용률 (F, %)
실시예 1	109.21	실시예 6	108.41
실시예 2	137.28	실시예 7	108.69
실시예 3	98.71	실시예 8	108.11
실시예 4	101.12	실시예 9	102.10
실시예 5	91.13	실시예 10	105.66

표준물질인 미라베그론을 경구 투여했을때, 평균 AUC_0-24는 869 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 885 hr*ng/ml, 평균 C_max는 239 ng/ml, 평균 T_max는 3.0시간, 평균 t_1/2은 4.26시간이었다. 한편, 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물의 경우, 평균 AUC_0-24는 1,193 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 1,204 hr*ng/ml, 평균 C_max는 302 ng/ml, 평균 T_max는 0.38시간, 평균 t_1/2은 3.87시간, 상대적 생체이용률은 137.28%이었다. 화학식 2 화합물 및 표준물질의 경구투여 후 시간 별 미라베그론 혈중 농도의 경향은 도 1에 나타난 바와 같다.

상기 표 3의 결과에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 (실시예 2)은 경구 투여 생체이용률이 유사한 화합물들 대비 매우 우수하였다.

실험예 2: 절식 및 섭식 상태에서 비글견의 단회 투여 약동학적 평가

상기 실시예 화합물, 즉 미라베그론 전구체 약물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 구체적으로, 랫트에서 생체이용률이 우수한 실시예 2 화합물과 표준물질인 미라베그론을 각각 절식 및 섭식 상태에서 각 3마리씩의 수컷 비글견에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 미라베그론 약물의 동태를 추적, 표준물질 (미라베그론)의 경구 투여시와 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. 시험물질 (표준물질 또는 실시예 화합물)은 각각 동일한 방법으로 조제한 후 비글견에 1.26 μmmol/kg 용량으로 투여하였으며, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 실험예 1의 방법과 동일하게 진행하였으며, 절식 및 섭식 상태에서 각 시험물질의 경구 투여 결과를 하기 표 4에 정리하였다.

시험물질	식이(diet)	AUC_0-24 (hr*ng/ml)	Cmax (ng/ml)
표준물질 (미라베그론)	절식(fasting)	127.5 ± 12.0	15.6 ± 0.6
표준물질 (미라베그론)	섭식(fed)	77.5 ± 6.7	11.8 ± 0.5
실시예 2	절식(fasting)	203.5 ± 14.8	20.2 ± 4.1
실시예 2	섭식(fed)	208.6 ± 12.8	20.5 ± 0.4

상기 표 4의 결과에 나타나는 바와 같이, 표준물질인 미라베그론은 절식과 섭식 상태에서 AUC와 Cmax의 차이를 보이는데, 섭식 상태에서 절식 상태에 비해 AUC는 60%, Cmax는 75% 감소하는 것을 알 수 있다. 반면의 본 특허의 화합물은 식이 여부와 무관하게 AUC와 Cmax가 유사하게 확인되는 것을 확인하였다. 미국 FDA의 "CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH APPLICATION NUMBER: 202611Orig1s000"에 따르면, 인간을 대상으로 한 임상시험에서 미라베그론은 식이에 따른 경구 혈중 농도가 큰 차이를 보이는 것이 보고가 되어 있다. 고지방식이 시 미라베그론의 경구 투여에 의한 혈중 농도는 절식 상태와 비교 시 Cmax와 AUC가 각각 45%, 17% 감소하는 것으로 보고가 되고 있으며, 저지방식이 시에 Cmax와 AUC는 절식상태에 비해 각각 76%, 51% 감소되는 것으로 알려져 있으므로 미라베그론의 경구 투여 시 혈중 농도는 식이의 유무 및 식이 시 지방의 함량에 따라 차이가 있다.

한편, "Report on the Deliberation Results, June 3, 2011, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau Ministry of Health, Labour and Welfare"에 따르면 개를 이용한 약동학 시험에서 미라베그론의 절식 및 섭식에서의 경구 혈중 농도가 역시 큰 차이를 나타내는 것으로 보고가 되어 있다.

본 발명에 따른 미라베그론의 전구체 화합물들은 표준물질인 미라베그론과 달리 개를 이용한 약동학 시험에서 식이 유무와 관계없이 일정한 경구 혈중 농도(AUC, Cmax)를 나타내므로 본 발명의 화합물들은 미라베그론이 갖는 Food effect를 개선함으로써 약리활성에 적절한 용법, 용량 설정과 투여의 편이성에서 큰 장점을 가질 것으로 사료된다.

Claims

하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 2]
제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
활성 성분으로 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조함에 있어서, 산 조건하에서 미라베그론과 아실 활성화체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 아실 활성화체는 이소부티릴 클로라이드인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 산은 트리플루오로아세트산인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 방법은 반응이 완료된 후 중화, 추출, 및 결정화의 후속 공정이 산성, 중성, 또는 pH 8 이하의 약염기에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.