CN114539182A - 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法 - Google Patents

转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114539182A
CN114539182A CN202011327825.6A CN202011327825A CN114539182A CN 114539182 A CN114539182 A CN 114539182A CN 202011327825 A CN202011327825 A CN 202011327825A CN 114539182 A CN114539182 A CN 114539182A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mirabegron
crystal form
water
solvent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011327825.6A
Other languages
English (en)
Inventor
魏彦君
孔猛
刘希望
徐青景
邢艳平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weizhi Pharmaceutical Co ltd filed Critical Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202011327825.6A priority Critical patent/CN114539182A/zh
Publication of CN114539182A publication Critical patent/CN114539182A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法。本发明利用醋酸异丙酯类溶剂和水的溶剂组合新发现的性质：作为米拉贝隆的转晶溶剂，成功地实现了米拉贝隆β晶型向米拉贝隆α晶型的转化，从而可以在没有晶种的情况下也能够制备得到米拉贝隆α晶型，而且，工艺条件温和，便于操作和控制，收率和纯度高，能耗小，成本低，安全、环保，适合产业化生产。

Description

转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法。
背景技术
膀胱过度活动症(Overactive Bladder,OAB)，是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频、尿失禁等，严重影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病。
米拉贝隆，CAS号：223673-61-8，结构式如下所示，是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频、尿失禁等症。2011年最早在日本上市，后又在美国、欧盟等国家或地区上市，因其治疗效果好、副作用小等优点，受到患者的广泛好评。
Figure BDA0002794803660000011
目前，合成米拉贝隆的一条主流路线是：以4-硝基苯乙胺或其盐和D-扁桃酸为起始原料，经脱水缩合，还原酰胺，还原硝基，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合，得到米拉贝隆。通常情况下，合成直接得到的是米拉贝隆β晶型，该β晶型显现出一定的吸湿性，稳定性相对来说要差一些，可以通过转晶制备得到不显现出吸湿性、稳定性更好的α晶型，参见：CN1575287A(发明名称：乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶)。
然而，CN 1575287A记载的所有实施例均显示，在乙醇和水的混合溶剂中不加晶种或加入β晶型作为晶种的情况下所得的产物都是β晶型，而只有在加入α晶型晶种的情况下才能得到稳定性更好的α晶型，这样的话就会存在一个问题：在没有米拉贝隆α晶型或无法获得米拉贝隆α晶型作为晶种的情况下，根本没有办法通过该方法制备得到稳定性更好的α晶型；也就是说，该方法能够实施的必要前提是事先要有α晶型可以作为晶种，否则就不可能实施，因而该方法在实施和应用上存在很大的局限性。
有鉴于此，特提出本发明，以克服现有技术的缺陷和/或不足。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法；利用醋酸异丙酯类溶剂和水的溶剂组合新发现的性质：作为米拉贝隆的转晶溶剂，成功地实现了米拉贝隆β晶型向米拉贝隆α晶型的转化，从而可以在没有晶种的情况下也能够制备得到米拉贝隆α晶型；而且，工艺条件温和，便于操作和控制，收率和纯度高，能耗小，成本低，安全、环保，适合产业化生产。
本发明提供了一种转晶溶剂，包括：
Figure BDA0002794803660000021
和水；其中，R为C2～C3烃基(烃基包括：烷基、烯基、炔基等)。
进一步的，
上述的转晶溶剂，R为C3烷基(包括：正丙基、异丙基)；优选的，R为异丙基(即：
Figure BDA0002794803660000022
为醋酸异丙酯)。
进一步的，
上述的转晶溶剂，
Figure BDA0002794803660000023
和水的质量比为0.5～15:1；优选的，
Figure BDA0002794803660000024
和水的质量比为0.5～7:1或8～15:1；更优选的，
Figure BDA0002794803660000025
和水的质量比为0.8～6.7:1或9.5～13:1(例如：1:1、5:1、10:1、12.5:1等)。
本发明还提供了上述转晶溶剂在制备米拉贝隆α晶型中的应用，用于将米拉贝隆β晶型转化为米拉贝隆α晶型。
本发明还提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，包括以下步骤：
米拉贝隆溶液结晶，得到米拉贝隆α晶型；其中，所述米拉贝隆溶液的溶剂为
Figure BDA0002794803660000026
和水，R为C2～C3烃基(烃基包括：烷基、烯基、炔基等)；优选的，R为C3烷基(包括：正丙基、异丙基)；更优选的，R为异丙基。
进一步的，
在上述米拉贝隆α晶型的制备方法中，
Figure BDA0002794803660000027
和水的质量比为0.5～15:1；优选的，
Figure BDA0002794803660000028
和水的质量比为0.5～7:1或8～15:1；更优选的，
Figure BDA0002794803660000029
和水的质量比为0.8～6.7:1或9.5～13:1(例如：1:1、5:1、10:1、12.5:1等)。
进一步的，
在上述米拉贝隆α晶型的制备方法中，所述米拉贝隆溶液中米拉贝隆的质量分数可以是常规选择，满足完全溶解的要求即可；实施例中是将20kg米拉贝隆β晶型溶于396kg混合溶剂(360kg醋酸异丙酯和36kg纯化水)中，即：米拉贝隆溶液中米拉贝隆的质量分数约为4.8％，通常所述的质量分数可以在0.1％～10％范围内进行选择，优选为2％～5％。当米拉贝隆溶液的中米拉贝隆的质量分数过低时，可以先适当浓缩再进行结晶；而米拉贝隆的质量分数过高以致有少量固体未能溶解时，可以先适当补加一定量的溶剂和/或过滤掉未能溶解的固体之后再进行结晶。
在上述米拉贝隆α晶型的制备方法中，米拉贝隆溶液结晶采用降温结晶法和/或浓缩结晶法。
进一步的，
所述的降温结晶法优选包含以下步骤：将米拉贝隆溶液升温至65～80℃，之后降温至5～35℃(例如：10℃、15℃、25℃、30℃等)，析出固体，分离，干燥，即得米拉贝隆α晶型；优选的，米拉贝隆溶液的温度从65～80℃降温至5～35℃的降温速率为5±0.5℃/10min；
和/或，
所述的浓缩结晶法包含以下步骤：将米拉贝隆溶液浓缩，析出固体，分离，干燥，即得米拉贝隆α晶型。
进一步的，
在上述米拉贝隆α晶型的制备方法中，所述米拉贝隆溶液的溶质包含米拉贝隆β晶型；优选的，所述米拉贝隆溶液的溶质为米拉贝隆β晶型、或者、所述米拉贝隆溶液的溶质为米拉贝隆β晶型和米拉贝隆α晶型。
所述的米拉贝隆α晶型的制备方法可进一步包含如下步骤：
使用或不使用惰性气体保护，在缩合剂、酸和溶剂存在的条件下，化合物D或其盐与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应得米拉贝隆溶液即可；
Figure BDA0002794803660000031
在上述米拉贝隆α晶型的制备方法中，满足a～h条件中的一项或两项以上：
a、所述的缩合剂为碳二亚胺类脱水剂，包括但不限于：N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)等，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
b、所述的酸可以是无机酸(例如：盐酸、硫酸等)和/或有机酸(例如：酒石酸、枸橼酸等)，优选为浓盐酸；
c、所述的溶剂可以是该类缩合反应常规使用的溶剂，优选为水；
d、化合物D或其盐与缩合剂之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物D或其盐与缩合剂之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5(例如：1:1.05、1:1.1、1:1.2等)；
e、化合物D或其盐与酸之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物D或其盐与酸(以H+计)之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.2(例如：1:1.05、1:1.1等)；
f、化合物D或其盐与溶剂之间的比例，可以是常规比例，例如：每摩尔化合物D或其盐对应的溶剂用量为2～5kg(例如：2.5kg、3kg、3.5kg、4kg等)；
g、化合物D或其盐与2-氨基噻唑-4-乙酸之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物D或其盐与2-氨基噻唑-4-乙酸之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.2(例如：1:1.05、1:1.1等)；
h、缩合反应的温度，可以根据实际的需要(考虑因素：反应速率、副反应的发生情况、能耗等)进行调整，优选为2～40℃(例如：10℃、15℃、20℃、30℃、35℃等)；缩合反应的反应终点，可以通过反应时间和/或原料(化合物D或其盐)在反应液中的剩余量(通过TLC或HPLC等方法监测)加以控制和确定，例如，反应的时间为3～10小时，或者，化合物D或其盐基本消失(在反应液中的剩余量≤1％)作为反应终点。
所述的米拉贝隆α晶型的制备方法可进一步包含制备化合物D或其盐的步骤：
Figure BDA0002794803660000041
将化合物B或其盐进行如上所述的还原反应，生成化合物D或其盐；
优选的，
所述的还原反应可在催化剂、还原剂和溶剂存在的条件下进行；
更优选的，
在制备化合物D或其盐的步骤中，满足i～vii条件中的一项或两项以上：
i、所述的催化剂为钯碳催化剂，钯碳催化剂的Pd含量和/或含水量可以根据市售产品情况和该类反应的实际需要进行选择，例如：实施例中所采用的Pd含量5wt％、含水量46.5wt％；
ii、所述的还原剂可以是该类还原反应常用的还原剂，优选为氢气；
iii、所述的溶剂可为醇类溶剂，例如：甲醇；
iv、化合物B或其盐与催化剂之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物B或其盐与催化剂之间的质量比为1:0.01～0.1，即：催化剂用量为化合物B或其盐质量的1％～10％，优选为1％～5％(例如：2％、2.5％、3％、3.5％、4％等)；
v、化合物B或其盐与溶剂之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物B或其盐与溶剂之间的质量比在1:5～20的范围内选择，优选为1:10～15(例如：1:11、1:12等)；
vi、还原反应的温度，可以根据实际的需要进行调整，例如：在5～40℃范围内进行选择，优选为20～30℃；还原反应的反应终点，可以通过通氢气的时间和/或原料(化合物B或其盐)在反应液中的剩余量(HPLC等方法监测)加以控制和确定，例如，通氢气的时间4～10小时，或者，化合物B或其盐基本消失(在反应液中的剩余量≤0.5％)作为反应终点；
vii、还包括后处理步骤：所述的还原反应完成后，过滤，蒸馏，加入醇类溶剂和甲基叔丁基醚，在5～35℃温度下搅拌0.8～2h，析出固体，分离，干燥，即得化合物D或其盐；优选的，所述的醇类溶剂为甲醇；和/或，醇类溶剂和甲基叔丁基醚之间的质量比为1:3～5(例如：1:3.5、1:4、1:4.5等)；和/或，搅拌和析出固体的温度为5～25℃(例如：15℃、20℃等)。
上述的米拉贝隆α晶型的制备方法可进一步包含制备化合物B或其盐的步骤：
Figure BDA0002794803660000051
使用或不使用惰性气体保护，在1,3-二甲基咪唑啉酮、硼烷二甲硫醚和溶剂存在的条件下，化合物A或其盐脱去羰基上的氧(可简称为“脱羰基氧反应”)，生成化合物B或其盐。
进一步的，
在上述化合物B或其盐的制备方法中，
化合物A或其盐与1,3-二甲基咪唑啉酮之间的摩尔比可为1:0.1～7.5(例如：1:0.5、1:1、1:1.5、1:2等)，优选为1:2.5～5；
和/或，
化合物A或其盐与硼烷二甲硫醚之间的摩尔比可为1:2～5(例如：1:2.1、1:2.3、1:2.5)，优选为1:2～3；
和/或，
硼烷二甲硫醚与1,3-二甲基咪唑啉酮之间的摩尔比可为1:1.05～3.5(包括但不限于：1:1.1、1:1.5、1:2、1:2.2、1:2.5、1:3等)，优选为1:1.05～2.4。
进一步的，
在上述化合物B或其盐的制备方法中，
所述的溶剂可以是该类反应的常用溶剂，包括但不限于：醚类溶剂等，优选为四氢呋喃；
和/或，
所述溶剂的用量，满足反应的需要即可，例如：每摩尔化合物A或其盐对应的溶剂用量可为2～5kg(例如：2.5kg、3kg、3.5kg、4kg等)；
和/或，
脱去羰基上氧的反应温度可为-10～70℃，优选为55～65℃；
和/或，
所述的硼烷二甲硫醚可在-10～70℃下加入，优选在-5～5℃下加入；
和/或，
脱羰基氧反应的反应终点可以通过反应时间和/或原料(化合物A或其盐)在反应液中的剩余量(通过TLC或HPLC等方法监测)加以控制和确定，例如，反应的时间为4～10小时，或者，化合物A或其盐基本消失(在反应液中的剩余量≤2％)作为反应终点；
和/或，
还可包括后处理步骤：化合物A或其盐脱去羰基上氧的反应完成后，5℃以下(例如：-5～5℃)向反应液中加入甲醇和无机酸(甲醇与无机酸之间的质量比约为1:2)，浓缩，加入有机溶剂(酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂等，例如：乙酸乙酯等)以及碱性水溶液(例如，浓度约为25wt％的碳酸钾水溶液或碳酸钠水溶液等)，分液，取有机相，用盐水溶液(例如，浓度约为10wt％的氯化钠水溶液或氯化钾水溶液)洗，浓缩，之后加入异丙醇和无机酸(例如：浓盐酸等)(异丙醇与无机酸之间的质量比约为1:0.07)，40～50℃搅拌1.5～3h，之后降温至20～25℃，析出固体，分离，干燥，即得化合物B或其盐。
进一步的，
在上述的米拉贝隆α晶型的制备方法中，还可进一步包括制备化合物A或其盐的步骤：
Figure BDA0002794803660000061
使用或不使用惰性气体保护，在脱水剂、有机胺和溶剂存在的条件下，化合物X或其盐与D-扁桃酸发生酰胺化反应(是指：D-扁桃酸的羧基与化合物X或其盐的氨基进行反应)，生成化合物A或其盐；
优选的，
上述制备化合物A或其盐的步骤，满足①～⑩条件中的一项或两项以上：
①、所述的脱水剂为碳二亚胺类脱水剂，包括但不限于：N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)等，优选为N,N-二环己基碳二亚胺；
②、所述的有机胺选自三乙胺和/或二异丙基乙胺，优选为三乙胺；
③、所述溶剂可以是该类酰胺化反应的常用溶剂，包括但不限于：酰胺类溶剂等，例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
④、化合物X或其盐与脱水剂之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物X或其盐与脱水剂之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5(例如：1:1.05、1:1.1、1:1.2等)；
⑤、化合物X或其盐与有机胺之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物X或其盐与有机胺之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1.1～1.5(例如：1:1.15、1:1.2、1:1.25等)；
⑥、化合物X或其盐与溶剂之间的比例，可以是常规比例，例如：每摩尔化合物X或其盐对应的溶剂用量为1～5kg(例如：1.2kg、1.5kg、2kg、2.5kg、3kg、3.5kg、4kg等)；
⑦、化合物X或其盐与D-扁桃酸之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物X或其盐与D-扁桃酸之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5(例如：1:1.05、1:1.1、1:1.2等)；
⑧、所述酰胺化反应还可进一步在1-羟基苯并三氮唑存在的条件下进行，化合物X或其盐与1-羟基苯并三氮唑之间的比例，可以是常规比例，例如：化合物X或其盐与1-羟基苯并三氮唑之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5(例如：1:1.05、1:1.1、1:1.2等)；
⑨、酰胺化反应的温度，可以根据实际的需要(考虑因素：反应速率、副反应的发生情况、能耗等)进行调整，优选为2～40℃(例如：10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃等)；酰胺化反应的反应终点，可通过反应时间和/或原料(化合物X或其盐)在反应液中的剩余量(HPLC等方法监测)加以控制和确定，例如，反应的时间为4～10小时，或者，化合物X或其盐基本消失(在反应液中的剩余量≤2％)作为反应终点；
⑩、还包括后处理步骤：所述酰胺化反应完成后，加入有机溶剂(可以是酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂等，例如：乙酸乙酯等)和水，过滤，分液，取有机相，酸(例如：3.6wt％～3.8wt％的稀盐酸)洗，碱性水溶液(例如，浓度约为20wt％的碳酸钾水溶液或碳酸钠水溶液等)洗，盐水溶液(例如，浓度约为28wt％的氯化钠水溶液或氯化钾水溶液)洗，浓缩，之后再加入甲苯，搅拌回流，降温至15～25℃，析出固体，分离，干燥，即得化合物A或其盐。
本发明中的术语“转晶”，是指将固体物质(包括但不限于：化合物药物等)从一种晶型转化为另一种晶型；例如，将米拉贝隆β晶型转化为米拉贝隆α晶型，转化方法是：将米拉贝隆β晶型溶于转晶溶剂，结晶，得到米拉贝隆α晶型。
米拉贝隆α晶型，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝5.22±0.2、7.99±0.2、15.20±0.2、17.80±0.2、18.96±0.2、20.10±0.2、23.05±0.2、24.22±0.2度处有特征峰。
米拉贝隆β晶型，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝9.56±0.2、19.52±0.2、20.58±0.2、21.88±0.2、23.34±0.2度处有特征峰。
本发明的有益效果，具体说明如下：
(1)本发明通过深入细致的研究发现，对于米拉贝隆β晶型而言，无论是醋酸异丙酯类溶剂(例如：
Figure BDA0002794803660000081
)还是水，单独的一种作为溶剂的溶解性都不好，属于溶解性较差的情况；
但令人惊奇的是，如果将醋酸异丙酯类溶剂和水这两种溶剂组合在一起，在一定的条件下则能够使得米拉贝隆β晶型完全溶解，这可能与二元溶剂的相图以及该溶剂组合和米拉贝隆β晶型之间的相互作用有关，本发明利用该溶剂组合新发现的这一性质，并将其作为转晶溶剂用于米拉贝隆转晶，非常意外的得到了稳定性更好的米拉贝隆α晶型；
(2)本发明通过醋酸异丙酯类溶剂和水的特定溶剂组合，不仅能实现米拉贝隆β晶型的完全溶解，而且还能实现米拉贝隆β晶型向米拉贝隆α晶型的成功转化，从而可以在没有晶种的情况下制备得到米拉贝隆α晶型；
此外，该溶剂组合还能够有效去除脱羟基杂质(337010)在米拉贝隆产品中的残留，使得脱羟基杂质含量可以降低至原先水平的50％以下，从而能够更好地保障米拉贝隆原料药的产品质量和安全；
(3)本发明，工艺条件温和，便于操作和控制，收率和纯度高，能耗小，成本低，安全、环保，适合产业化生产。
附图说明
图1为本发明结晶产物B的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明结晶产物A的X-射线粉末衍射图。
图3为使用异丙醇/纯化水(质量比为6.7:1)作为溶剂所得结晶产物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
Ca～Cb烃基，表示任何包含a～b个碳原子的烃基，例如：C2～C3烃基是指包含2个或3个碳原子的烃基，例如：乙基、正丙基、异丙基、烯丙基等；烃基包括烷基、烯基(烯烃基)、炔基等。
本发明中，溶剂的分类和/或解释，可以参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工业出版社)。
下面有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。
实施例1
1、制备化合物3
Figure BDA0002794803660000091
包括以下步骤：
①、在240kg N,N-二甲基甲酰胺中，加入26.02kg(约171mol)D-扁桃酸(化合物1)、31.5kg(约155.45mol)4-硝基苯乙胺盐酸盐(化合物2)、23.12kg(约171mol)1-羟基苯并三氮唑，以及35.28kg(约171mol)N,N-二环己基碳二亚胺、18.84kg(约186mol)三乙胺，反应温度在20～25℃，搅拌反应5h，高效液相色谱(HPLC)检测反应基本完全(化合物2的剩余量≤2％)后，得到反应液；
②、向上述反应液中加入360kg乙酸乙酯和604.8kg纯化水，搅拌，之后垫硅藻土过滤，静置，分液，取有机相，下层的水相用乙酸乙酯(285kg、171kg)萃取两次，合并有机相，加入32.82kg浓盐酸(质量分数36wt％～38wt％)和285kg纯化水的混合液(相当于317.82kg浓度约为3.6wt％～3.8wt％的稀盐酸)后，搅拌4h，之后垫硅藻土过滤，静置，分液，取有机相，加入碳酸钾(69.3kg)的纯化水(277.5kg)溶液(相当于346.8kg浓度约为20wt％的碳酸钾水溶液)，搅拌1h，静置，分液，取有机相，加入285kg纯化水，搅拌2h，之后垫硅藻土过滤，滤液中加入15.75kg氯化钠，搅拌1h，静置，分液，取有机相，加入氯化钠(58.3kg)的纯化水(150kg)溶液(相当于208.3kg浓度约为28wt％的氯化钠水溶液)，搅拌1h，静置，分液，取有机相，之后减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，温度35～45℃)至无馏分，加入24kg甲苯，继续减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，温度45～60℃)至无馏分，再加入109.5kg甲苯，升温至105～115℃，搅拌回流0.5h，之后降温至15～25℃，搅拌1h，析出固体，离心，真空干燥(真空度≤-0.09MPa，45～50℃)，得到化合物3((R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺)，收率80.31％，HPLC纯度99.50％。
2、制备化合物4
Figure BDA0002794803660000101
包括以下步骤：
i、惰性气体(如氮气)保护下，在53.36kg四氢呋喃中，加入24kg(约80mol)化合物3((R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺)、45.6kg(约399.5mol)1,3-二甲基咪唑啉酮(DMI)，之后滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(硼烷二甲硫醚184mol和四氢呋喃142.92kg)，滴加过程中将温度控制在-5～5℃，加完之后升温至55～65℃，搅拌反应4h，待薄层色谱(TLC)或高效液相色谱(HPLC)检测反应基本完全(化合物3的剩余量≤2％)后，得到反应液；
ii、将上述反应液冷却至-5～5℃，加入9.51kg的甲醇淬灭反应，搅拌0.5h，再加入19.66kg浓盐酸(质量分数36wt％～38wt％)，升温至55～65℃，搅拌反应1h，之后降温至35～45℃开始减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa)，至基本无馏分产生，加入128.57kg乙酸乙酯，搅拌溶清，之后加入碳酸钾(38.40kg)的纯化水(115.70kg)溶液(相当于154.1kg浓度约为25wt％的碳酸钾水溶液)，搅拌1h，静置，分液，取有机相，下层的水相用乙酸乙酯(64.3kg、42.9kg)萃取两次，合并有机相，之后加入14.48kg氯化钠和130.2kg纯化水(相当于144.68kg浓度约为10wt％的氯化钠水溶液)，搅拌1h，静置，分液，取有机相，之后减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，温度35～45℃)至无馏分，加入20.0kg异丙醇，继续减压蒸馏至无馏分，加入123.2kg异丙醇，搅拌溶清，再加入8.86kg浓盐酸，40～50℃搅拌2h，之后降温至20～25℃，析出固体，过滤，真空干燥(真空度≤-0.09MPa，45～50℃)，得到化合物4((R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐)，收率88.7％，HPLC纯度99.6％。
3、制备化合物5
Figure BDA0002794803660000111
包括以下步骤：
a、将20.4kg化合物4((R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐)、0.72kg钯碳催化剂(Pd/C，Pd含量5wt％，含水量46.5wt％)加入到242kg甲醇的反应釜中，通氢气搅拌反应4h，反应温度在20～30℃，待HPLC检测反应液中化合物4的剩余量≤0.5％后，停止通氢气，得到反应液；
b、对上述反应液，过滤，减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，35～45℃)至变粘稠或刚开始出现浑浊时，停止减压蒸馏，补加60.5kg甲醇，35～45℃搅拌溶解，再加入240kg甲基叔丁基醚(MTBE)，加完之后在5～15℃温度下搅拌1h，析出固体，离心，真空干燥(真空度≤-0.09MPa，45～50℃)，得到化合物5((R)-2-(4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐)，收率87.5％，HPLC纯度99.80％。
4、制备米拉贝隆β晶型
Figure BDA0002794803660000112
I、惰性气体(如氮气)保护下，向反应釜中加入187.0kg纯化水、5.6kg浓盐酸(质量分数36wt％～38wt％，HCl含量约57.5mol)、16kg(约54.6mol)化合物5((R)-2-(4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐)、9.08kg(约57.4mol)2-氨基噻唑-4-乙酸，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(11.52kg，约60mol，EDC)的水(23kg)溶液，加入过程中将温度控制在2～10℃，加完之后升温至20～30℃，保温反应3h，待HPLC检测反应液中化合物5的剩余量≤1％后，得到反应液；
II、向上述反应液中加入162kg纯化水，搅拌均匀，之后加入氢氧化钠(5.25kg，约131.2mol)的纯化水(80kg)溶液，加入过程中将温度控制在20～35℃，加完之后再搅拌1h，析出晶体，离心，真空干燥(真空度≤-0.09MPa，55～60℃)，得到结晶产物B，收率98.0％，HPLC纯度99.54％；
对上述所得结晶产物B进行X-射线粉末衍射(XRD)检测，测试条件如下：
SCAN：3.0/60.0/0.02/0.15(sec)，Cu(40kV,40mA)，I(cps)＝1766；
PEAK：47-pts/Parabolic Filter，Threshold＝3.0，Cutoff＝0.1％，BG＝3/1.0，Peak-top＝summit；
NOTE：Intensity＝CPS，2T(0)＝0.0(deg)，用于计算
Figure BDA0002794803660000121
(Cu/K-alpha1)；
结果见表1和图1。
表1、结晶产物B的X-射线粉末衍射(XRD)检测结果
Figure BDA0002794803660000122
结果表明，本发明所得结晶产物B在衍射角2θ＝9.559、19.520、20.580、21.880、23.340度(°)处有特征峰，与CN 1575287A(发明名称：乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶)中所记载β型结晶的特征峰是一致的，从而可以证明本发明制备得到的结晶产物B是米拉贝隆的β晶型。
5、米拉贝隆β晶型转化为α晶型
取20kg结晶产物B(β晶型)，加入到396kg混合溶剂(360kg醋酸异丙酯和36kg纯化水)中，边搅拌边升温至68～78℃，完全溶解后，降温至15～25℃(降温速率为5℃/10min)，搅拌1h，析出晶体，离心，真空干燥(真空度≤-0.09MPa，55～60℃)，得到结晶产物A，收率85.9％，HPLC纯度99.81％；
对上述所得结晶产物A进行X-射线粉末衍射(XRD)检测，测试条件如下：
SCAN：3.0/60.0/0.02/0.15(sec)，Cu(40kV,40mA)，I(cps)＝2041；
PEAK：47-pts/Parabolic Filter，Threshold＝3.0，Cutoff＝0.1％，BG＝3/1.0，Peak-top＝summit；
NOTE：Intensity＝CPS，2T(0)＝0.0(deg)，用于计算
Figure BDA0002794803660000131
(Cu/K-alpha1)；
结果见表2和图2。
表2、结晶产物A的X-射线粉末衍射(XRD)检测结果
Figure BDA0002794803660000141
结果表明，本发明所得结晶产物A在衍射角2θ＝5.221、7.999、15.200、17.800、18.960、20.100、23.059、24.220度(°)处有特征峰，与CN 1575287A(发明名称：乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶)中所记载α型结晶的特征峰是一致的，从而可以证明本发明由米拉贝隆β晶型转化得到的结晶产物A是米拉贝隆的α晶型。
实施例2～4
化合物4制备方法的步骤i中，将1,3-二甲基咪唑啉酮(DMI)的用量分别变更为0mol、200mol、600mol，即：以化合物3(mol)计，1,3-二甲基咪唑啉酮(DMI)的用量分别为0当量、2.5当量、7.5当量，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备得到化合物4，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表3。
Figure BDA0002794803660000142
表3、1,3-二甲基咪唑啉酮(DMI)用量对制备化合物4的影响
实施例2 实施例3 实施例1 实施例4
DMI用量/当量 0 2.5 5 7.5
收率 83.0％ 86.6％ 88.7％ 89.2％
HPLC纯度 96.7％ 99.61％ 99.6％ 99.44％
杂质(337008) 3.1％ ND ND ND
ND表示未检出，是指其含量低于检测限。
实施例5～6
化合物4制备方法的步骤i中，将硼烷二甲硫醚的用量分别变更为168mol、200mol，即：以化合物3(mol)计，硼烷二甲硫醚的用量分别为2.1当量、2.5当量，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备得到化合物4，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表4。
表4、硼烷二甲硫醚用量对制备化合物4的影响
实施例5 实施例1 实施例6
硼烷二甲硫醚用量/当量 2.1 2.3 2.5
收率 86.0％ 88.7％ 88.5％
HPLC纯度 99.76％ 99.6％ 99.73％
杂质(337008) ND ND ND
实施例7～9
化合物4制备方法的步骤i中，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液过程中分别将温度控制在30±2℃、40±2℃、50±2℃，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备得到化合物4，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表5。
表5、滴加过程中的温度控制对制备化合物4的影响
实施例1 实施例7 实施例8 实施例9
温度 -5～5℃ 30±2℃ 40±2℃ 50±2℃
收率 88.7％ -- -- --
HPLC纯度 99.6％ 99.64％ 99.63％ 98.81％
杂质(337008) ND ND ND ND
实施例10～12
化合物5制备方法的步骤a中，钯碳催化剂(Pd/C，Pd含量5wt％，含水量46.5wt％)的用量分别变更为0.4kg、0.51kg、0.61kg，即：钯碳催化剂用量为化合物4质量的2％、2.5％、3％，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备得到化合物5，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表6。
Figure BDA0002794803660000161
表6、钯碳催化剂用量对制备化合物5的影响
实施例10 实施例11 实施例12 实施例1
钯碳催化剂用量 2％ 2.5％ 3％ 3.5％
收率 85.7％ 86.8％ 87.2％ 87.5％
HPLC纯度 99.60％ 99.67％ 99.69％ 99.80％
杂质(337009) 0.04％ 0.05％ 0.05％ 0.04％
实施例13～14
化合物5制备方法的步骤b中，分别在20±2℃、30±2℃温度下搅拌1h，析出固体，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备得到化合物5，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表7。
表7、析出固体的温度对制备化合物5的影响
实施例1 实施例13 实施例14
析出固体的温度 5～15℃ 20±2℃ 30±2℃
收率 87.5％ 86.9％ 84.7％
HPLC纯度 99.80％ 99.71％ 99.76％
杂质(337009) 0.04％ 0.09％ 0.06％
实施例15～16
米拉贝隆β晶型制备方法的步骤I中，将2-氨基噻唑-4-乙酸的用量分别变更为54.6mol、60mol，即：以化合物5(mol)计，2-氨基噻唑-4-乙酸的用量分别为1当量、1.1当量，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，得到反应液，检测反应液中的米拉贝隆含量以及杂质含量，结果见表8。
Figure BDA0002794803660000162
表8、2-氨基噻唑-4-乙酸用量对制备米拉贝隆的影响
Figure BDA0002794803660000163
Figure BDA0002794803660000171
实施例17～18
米拉贝隆β晶型制备方法的步骤I中，将浓盐酸的用量分别变更为5.34kg(HCl含量约54.6mol)、5.87kg(HCl含量约60mol)，即：以化合物5(mol)计，HCl的用量分别为1当量、1.1当量，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，得到反应液，检测反应液中的米拉贝隆含量以及杂质含量，结果见表9。
表9、浓盐酸用量对制备米拉贝隆的影响
实施例17 实施例1 实施例18
HCl用量/当量 1.0 1.05 1.1
HPLC纯度 97.29％ 97.84％ 96.53％
杂质(337010) 0.09％ 0.07％ 0.10％
实施例19～21
米拉贝隆β晶型制备方法的步骤I中，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)的用量分别变更为54.6mol、57.3mol、65.5mol，即：以化合物5(mol)计，EDC的用量分别为1当量、1.05当量、1.2当量，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，得到反应液，检测反应液中的米拉贝隆含量以及杂质含量，结果见表10。
表10、EDC用量对制备米拉贝隆的影响
实施例19 实施例20 实施例1 实施例21
EDC用量/当量 1 1.05 1.1 1.2
HPLC纯度 97.66％ 97.80％ 97.84％ 97.72％
杂质(337010) 0.04％ 0.05％ 0.07％ 0.05％
实施例22～23
米拉贝隆β晶型制备方法的步骤I中，将反应温度分别变更为15±2℃、35±2℃保温反应3h，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，得到反应液，检测反应液中的米拉贝隆含量以及杂质含量，结果见表11。
表11、反应温度对制备米拉贝隆的影响
Figure BDA0002794803660000172
Figure BDA0002794803660000181
实施例24～25
米拉贝隆β晶型制备方法的步骤II中，将氢氧化钠的用量分别变更为120.1mol、142mol，即：以化合物5和浓盐酸的总摩尔用量(约112.1mol)计，氢氧化钠的用量分别为1.07当量、1.27当量，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备得到结晶产物B(经X-射线粉末衍射检测确认为β晶型)，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表12。
表12、氢氧化钠用量对制备米拉贝隆β晶型的影响
实施例24 实施例1 实施例25
氢氧化钠用量/当量 1.07 1.17 1.27
收率 96.3％ 98.0％ 98.8％
HPLC纯度 99.60％ 99.54％ 99.53％
杂质(337010) 0.08％ 0.09％ 0.09％
实施例26～29
米拉贝隆β晶型转化为α晶型的方法中，混合溶剂用量(396kg)不变，将醋酸异丙酯与纯化水之间的质量配比分别变更为1:1、5:1(即：330kg醋酸异丙酯和66kg纯化水)、6.7:1、12.5:1，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备结晶产物A(α晶型)，试验结果见表13。
表13、溶剂配比对制备米拉贝隆α晶型的影响
实施例26 实施例27 实施例28 实施例1 实施例29
醋酸异丙酯/纯化水 1:1 5:1 6.7:1 10:1 12.5:1
收率 -- 88.0％ -- 85.9％ 85.2％
HPLC纯度 99.84％ 99.83％ 99.91％ 99.81％ 99.80％
杂质(337010) 0.01％ 0.02％ ND 0.02％ 0.02％
经X-射线粉末衍射(XRD)检测确认，实施例26～29所得结晶产物均为米拉贝隆α晶型，例如：
实施例26的结晶产物：X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝5.280、8.020、15.260、17.840、18.926、20.180、23.100、24.300度处有特征峰；
实施例28的结晶产物：X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝5.320、8.080、15.300、17.899、19.003、20.220、23.141、24.360度处有特征峰。
此外，在相关的试验研究中，本申请的发明人还发现：
(1)单独使用纯化水打浆，原料是β晶型，所得产物仍然是β晶型：X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝9.540、19.600、20.600、21.801、23.321度处有特征峰，无法将其转化为α晶型；
(2)单独使用醋酸异丙酯(其他工艺条件相同)，存在的问题是β晶型不能够完全溶解，肉眼可见存在有较多的不溶固体，这部分残留的不溶固体(β晶型)在后面的结晶过程中会作为晶种，导致得到的产物仍然是β晶型，无法将其转化为α晶型；
(3)使用异丙醇/纯化水(质量比为6.7:1)作为溶剂，在其他工艺条件相同的情况下，原料是β晶型，所得产物仍然是β晶型：X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝9.540、19.600、20.600、21.820、23.300度处有特征峰，见图3，也不能将其转化为α晶型。
实施例30
米拉贝隆β晶型转化为α晶型的方法中，将结晶方法从实施例1的降温结晶法变更为浓缩结晶法，具体做法是：将结晶产物B(β晶型)完全溶解于醋酸异丙酯/纯化水(质量比为6.7:1)，之后浓缩，析出晶体，离心(或过滤)，真空干燥(真空度≤-0.09MPa，55～60℃)，得到结晶产物A，HPLC纯度为99.86％，X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝5.280、8.039、15.260、17.860、19.056、20.179、23.100、24.300度处有特征峰，从而证实所得结晶产物A是α晶型。
实施例31～32
米拉贝隆β晶型转化为α晶型的方法中，将析出晶体的温度分别变更为10±2℃、30±2℃，其他工艺条件不变(与实施例1相同)，制备结晶产物A(α晶型)，其收率和HPLC纯度、杂质含量见表14。
表14、析出晶体的温度对制备米拉贝隆α晶型的影响
实施例31 实施例1 实施例32
温度 10±2℃ 15～25℃ 30±2℃
收率 89.8％ 85.9％ 83.5％
HPLC纯度 99.73％ 99.81％ 99.82％
杂质(337010) 0.03％ 0.02％ 0.02％
。

Claims (10)

1.一种转晶溶剂，其特征在于，包括：
Figure FDA0002794803650000011
和水；其中，R为C2～C3烃基。
2.根据权利要求1所述的转晶溶剂，其特征在于，R为C3烷基；优选的，R为异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的转晶溶剂，其特征在于，
Figure FDA0002794803650000012
和水的质量比为0.5～15:1；优选的，
Figure FDA0002794803650000013
和水的质量比为0.5～7:1或8～15:1；更优选的，
Figure FDA0002794803650000014
和水的质量比为0.8～6.7:1或9.5～13:1。
4.权利要求1～3任意一项所述的转晶溶剂在制备米拉贝隆α晶型中的应用，用于将米拉贝隆β晶型转化为米拉贝隆α晶型。
5.一种米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
米拉贝隆溶液结晶，得到米拉贝隆α晶型；其中，所述米拉贝隆溶液的溶剂为
Figure FDA0002794803650000015
和水，R为C2～C3烃基；优选的，R为C3烷基；更优选的，R为异丙基。
6.根据权利要求5所述米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，
Figure FDA0002794803650000016
和水的质量比为0.5～15:1；优选的，
Figure FDA0002794803650000017
和水的质量比为0.5～7:1或8～15:1；更优选的，
Figure FDA0002794803650000018
和水的质量比为0.8～6.7:1或9.5～13:1。
7.根据权利要求5或6所述米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，所述米拉贝隆溶液中米拉贝隆的质量分数为0.1％～10％，优选为2％～5％。
8.根据权利要求5或6所述米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，米拉贝隆溶液结晶采用降温结晶法和/或浓缩结晶法。
9.根据权利要求8所述米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，
所述的降温结晶法包含以下步骤：将米拉贝隆溶液升温至65～80℃，之后降温至5～35℃，析出固体，分离，干燥，即得米拉贝隆α晶型；优选的，米拉贝隆溶液的温度从65～80℃降温至5～35℃的降温速率为5±0.5℃/10min；
和/或，
所述的浓缩结晶法包含以下步骤：将米拉贝隆溶液浓缩，析出固体，分离，干燥，即得米拉贝隆α晶型。
10.根据权利要求5或6所述米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，所述米拉贝隆溶液的溶质包含米拉贝隆β晶型；优选的，所述米拉贝隆溶液的溶质为米拉贝隆β晶型、或者、所述米拉贝隆溶液的溶质为米拉贝隆β晶型和米拉贝隆α晶型。
CN202011327825.6A 2020-11-24 2020-11-24 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法 Pending CN114539182A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011327825.6A CN114539182A (zh) 2020-11-24 2020-11-24 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011327825.6A CN114539182A (zh) 2020-11-24 2020-11-24 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114539182A true CN114539182A (zh) 2022-05-27

Family

ID=81660695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011327825.6A Pending CN114539182A (zh) 2020-11-24 2020-11-24 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114539182A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1575287A (zh) * 2001-10-30 2005-02-02 山之内制药株式会社 乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶
CN103641792A (zh) * 2013-12-27 2014-03-19 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
US20140206729A1 (en) * 2011-05-18 2014-07-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
US20150111934A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-23 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an adrenergic agonist
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
US20180016246A1 (en) * 2015-02-02 2018-01-18 Lupin Limited Process for preparation of polymorphic form of mirabegron
CN110590699A (zh) * 2019-09-29 2019-12-20 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
CN114539084A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 威智医药有限公司 米拉贝隆及其中间体的制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1575287A (zh) * 2001-10-30 2005-02-02 山之内制药株式会社 乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶
US20140206729A1 (en) * 2011-05-18 2014-07-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
US20150111934A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-23 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an adrenergic agonist
CN103641792A (zh) * 2013-12-27 2014-03-19 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
WO2015096604A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 国药集团国瑞药业有限公司 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
US20180016246A1 (en) * 2015-02-02 2018-01-18 Lupin Limited Process for preparation of polymorphic form of mirabegron
CN110590699A (zh) * 2019-09-29 2019-12-20 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
CN114539084A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 威智医药有限公司 米拉贝隆及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李春利 等: "间歇共沸精馏分离乙二醇单甲醚-水物系", 化工进展, vol. 31, no. 6, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 1220 - 1223 *
范文进 等: "米拉贝隆合成工艺改进", 精细化工中间体, vol. 46, no. 4, 31 August 2016 (2016-08-31), pages 42 - 47 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114573560A (zh) 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
CN114539084B (zh) 米拉贝隆及其中间体的制备方法
JP2013508272A (ja) ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
CN111072572A (zh) Elagolix关键中间体的硫酸氢盐的晶型及其制备和应用
CN113651798A (zh) 富马酸伏诺拉生的制备方法
CN114539182A (zh) 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法
CN112028896A (zh) 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CN116041326A (zh) 伏诺拉生盐酸盐粗品、精品及富马酸伏诺拉生的制备方法
CN115636790A (zh) 一种盐酸萘甲唑啉的合成精制工艺
CN111548310B (zh) 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111205285B (zh) 黄连素或其盐的纯化方法及晶型
CN106831536B (zh) 一种格列齐特合成工艺的制备方法
CN112645889A (zh) 一种法匹拉韦的精制方法
US20120253051A1 (en) Process for the preparation of ropinirole and salts thereof
CN114181117A (zh) 一种帕拉米韦中间体的制备方法
CN110372635B (zh) 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
JP2015007000A (ja) モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法
WO2019037591A1 (zh) 盐酸美法仑晶型及其制备方法与应用
CN104151299B (zh) 化合物、晶型化合物及其制备方法
CN114835689B (zh) 一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法
CN113354623B (zh) 一种艾普拉唑关键中间体5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法
WO2023001299A1 (zh) 式i化合物的晶型及其制备和应用
CN113912545B (zh) 一种萘甲唑啉无机酸盐的合成与精制方法
US10611721B2 (en) Method for preparing levobunolol hydrochloride
US20220235085A1 (en) Process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500

Applicant after: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500

Applicant before: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information