WO2003037881A1 - Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide - Google Patents

Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide Download PDF

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WO2003037881A1
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ethyl
crystal
amino
hydroxy
phenylethyl
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Souichirou Kawazoe
Kenichirou Sakamoto
Yuji Awamura
Tatsuya Maruyama
Takayuki Suzuki
Kenichi Onda
Toshiyuki Takasu
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to anilide (?) _ 2- (2-aminothiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetate useful as a therapeutic agent for diabetes
  • the present invention relates to an ⁇ -type crystal or a) -type crystal, and a medicine containing them, particularly an agent for treating diabetes. Background art
  • this dihydrochloride has a strong hygroscopic property and is unstable, so there is still a problem in its use as a pharmaceutical.
  • compositions are required to be stable to humidity, temperature, light, etc. for a long time, and also to be stable in the formulation process. If a drug has strong hygroscopicity, physical and chemical properties will change, and the amount of water will vary depending on the lot.Therefore, it is necessary to always store the drug in a drying room and provide a drying process. It is not preferable for industrial use. Disclosure of the invention
  • the previously obtained dihydrochloride crystals rapidly increase in hygroscopicity at a relative humidity of 80% or more, retain about 14% of water at a relative humidity of 90%, and have a strong hygroscopicity and are unstable. It was a crystal.
  • the ⁇ -type crystal of the present invention is a stable crystal having a water retention of 0.2% or less and exhibiting no hygroscopicity in the entire range of 5% to 95% relative humidity, and is used as a pharmaceutical. Suitable for.
  • the ⁇ rj8 type crystal '' has been found to increase in weight from about 20% relative humidity and retains about 3% water and has a weak hygroscopic property, but it is a metastable crystal and can be used as a drug .
  • “j8 type crystal” is useful as an intermediate for producing “ ⁇ type crystal”.
  • ⁇ -type crystal and) -type crystal are the crystal lattice spacings of the following powder X-ray diffraction spectrum, respectively.
  • Crystal lattice spacing Relative strength Crystal lattice spacing Relative strength
  • the ⁇ -type crystal had heat absorption peaks at 142 to 146 ° C, and the j8 type crystal had heat absorption peaks at 90 to 110 ° C and 142 to 146 ° C, respectively.
  • the MAC Science MXP18TAHF22 tube: Cu, tube current: 40 mA, tube voltage: 40 kV, sampling width: 0.020 °, scanning speed: 3 ° / min, wavelength: 1.54056, measurement Diffraction angle range (20): Measured under the condition of 5 to 40 °.
  • DSC Perkin-Elmer Pyris K 25 ° C-250. Sample pan made of C (10 ° C / min), N 2 (20 ml / min), and aluminum. TGA: Perk in-Elmer TGA 7, 25. C-250. C (10 ° C / min), N 2 (20 ml / min), platinum sample pan.
  • ⁇ R Nuclear magnetic resonance spectrum
  • TNIS tetramethylsilane
  • Mass spectrometry was measured using JEOL DX-300 and JEOL LX-2000. Further, the present invention relates to an ⁇ -form crystal of (me-2- (2-aminothiazole-4-yl) -4 ′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide. Or a pharmaceutical containing a ⁇ -type crystal, particularly a therapeutic agent for diabetes having both an anti-obesity effect and an anti-hyperlipidemic effect.
  • the medicament using the crystal of the present invention as a raw material for producing a medicament may be in any form of oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders and the like, or parenteral administration by inhalants and the like.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • the one or more active substances include at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl. Pyrrolidone, methake ⁇ It is mixed with magnesium aluminate and the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricating agent such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as carboxymethyl starch sodium, or a solubilizing agent, according to a conventional method.
  • Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating if necessary.
  • the dosage will be determined according to the individual case, taking into account the condition, age, sex, etc. of the subject, but in the case of oral administration, it is usually 0.01 mg / kg to 10 mg / day for adults per day. It is about 1 kg, and is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the ⁇ -form crystal is (/?)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 ′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide; Add a recrystallization solvent (37% to 50% aqueous ethanol solution) to Form 8 crystal, dissolve by heating at about 70 to 80 ° C, and cool slowly and at about 10 ° C per hour.
  • a recrystallization solvent (37% to 50% aqueous ethanol solution)
  • Form 8 crystal is (me-2-[[2- (4-aminophenyl) ethyl] amino] -tophenylenylethanol monohydrochloride, 2-aminothiazole-4-ylacetic acid, concentrated hydrochloric acid and water To this mixture, tri- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide-hydrochloride is added at room temperature, and the acidic solution is neutralized to obtain an ethanol cake of ⁇ 8 type crystals. ⁇ Etto cake means that the crystals are wet with the solvent.)
  • the raw material compounds are shown as Reference Examples 1 to 3 because some of them were produced by a method different from the method described in International Publication WO 99/20607.
  • the synthesis routes of Reference Examples 1 to 3 and Examples 1 to 4 are shown below.
  • (me-2- (2-amino-2-thiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide The method for producing the dihydrochloride crystals of the above is shown below.
  • reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 1 M aqueous hydrochloric acid, 203 ⁇ 4, aqueous potassium carbonate solution and water, and concentrated under reduced pressure. Then, 10.4 g of (me-2-hydroxy [2- (4-nitrophenyl) ethyl) -2-phenylacetamide was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 2 (manufacture of type 8 crystal (via a cake of type crystal))
  • FIG. 1 and FIG. 2 show the powder X-ray diffraction diagram and the thermal analysis diagram of the type 8 crystal.
  • Figure 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of the ⁇ -type crystal.
  • Fig. 6 shows the powder X-ray diffraction pattern of the dihydrochloride crystals.
  • the ⁇ -form crystal of the present invention is stable without showing hygroscopicity, it can be used as a pharmaceutical and is useful as a pharmaceutical.
  • the / 3 type crystal of the present invention exhibits low hygroscopicity but is stable, and is useful as an intermediate for producing ⁇ type Itoyoshi crystal.
  • these crystals have both insulin secretion promoting action and insulin sensitivity enhancing action, and are useful for treating diabetes. The usefulness of these crystals as pharmaceuticals was confirmed by the following moisture absorption test and blood glucose lowering test.
  • the moisture absorption was measured using VTI SGA-100 at a temperature of 25 ° C, a measurement range of 5 to 95% relative humidity, and a measurement interval of 5% relative humidity.
  • the weight of the i8 type crystal increased from about 20% relative humidity, and it retained about 3% water and showed weak hygroscopicity (see Fig. 8).
  • the above (me-2- (2-Aminothiazol-4-isole) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide dihydrochloride crystals are strongly hygroscopic.
  • the a-type crystal of the present invention has excellent stability without exhibiting hygroscopicity, and is suitable as a raw material for the production of pharmaceuticals.
  • ⁇ ⁇ ⁇ -type crystal is weak although it is hygroscopic, it is a metastable crystal and can be used as a pharmaceutical.
  • Blood glucose lowering test in kk mice insulin resistance model: obesity, hyperglycemia
  • a male kk mouse blood glucose level of 20 Omg / dI or more
  • Blood glucose is collected from the tail vein of the mouse using a glass capillary tube (treated with heparin). After deproteinization, the amount of glucose (mg / dI) in the supernatant is measured by the glucose oxidase method. Quantified. Furthermore, the dose that reduces blood glucose by 30% from the value before administration of the test drug is ED 3 . Expressed as a value.
  • ⁇ -form crystals were orally administered ED 3 . It showed strong activity with a value of 3.5 mg / kg / day or less.
  • the i8 type crystal is also useful as an intermediate for producing the ⁇ type crystal.
  • i8 type crystals can be obtained reliably and easily by rapid cooling in industrial production.
  • the i-type crystal can be easily recrystallized to obtain the ⁇ -type crystal because of its higher solubility in the recrystallization solvent (37% to 50% ethanol aqueous solution).
  • Figure 1 Form (8) of () -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] anilide acetate X-ray powder diffraction pattern of the crystal. (Crystal of the present invention)
  • Figure 2 () -2- (2-Aminothiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid Thermal analysis diagram of anilide type crystal.
  • Figure 4 (Me-2- (2-Aminothiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid Powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -form crystal of anilide (crystal of the present invention)
  • Figure 5 (/?)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-4 '-[2-[(2- Thermal analysis of ⁇ -type crystal of hydroxy-2-phenyl (amino) ethyl] acetic acid anilide (crystal of the present invention)
  • Figure 6 (Me-2- (2-aminothiazole-4-yl)- Powder X-ray diffraction pattern of dihydrochloride crystals of 4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide.
  • Figure 7 Dihydrochloride of (me-2- (2-aminothiazole-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide The hygroscopic curve of a crystal.
  • Fig. 8 Type crystal of (me-2- (2-Aminothiazol-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide
  • Fig. 9 (/?)-2- (2-Aminothiazol-4-yl) -4 '-[2-[(2-hydroxy-2-phenyrueti) Le) Amino] ethyl] acetylanilide hygroscopic curve diagram (crystal of the present invention) In the figure, Intensity is strength, Temperature is temperature, Heat Flow Endo Up is endotherm, Weight is weight, Adsorption is Adsorption, Desorption is desorption, Isotherm is a curve, and RH is relative humidity.

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Description

明 細 書
酢酸ァニリド誘導体の α型又は j8型結晶
技術分野
本発明は、 糖尿病治療剤として有用な（?) _2- (2-ァミノチアゾール - 4-ィ ル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α 型結晶又は) 8型結晶、 及びそれらを含有する医薬、 特に糖尿病治療剤に関する。 背景技術
本発明者等は、 下記化学構造式で示される、 （め- 2- (2-ァミノチアゾール -4 -ィ ル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ- 2-フェニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 2塩 酸塩が、 インスリン分泌促進作用とインスリン感受性増強作用を併せ持ち、 さらに 選択的 β 3受容体刺激作用に基づく抗肥満作用及び抗高脂血症作用を有し、糖尿病の 治療に有用な化合物であることを報告している（国際公開 W 0 9 9 / 2 0 6 0 7号： 実施例 4 1 ) 。
Figure imgf000003_0001
しかしながら、 この 2塩酸塩には強い吸湿性があり不安定であるため、 医薬品と しての使用には今なお問題があった。
医薬品は、 湿度、 温度、 光等に長期間安定であるほか、 製剤化工程における安定 性も求められる。 医薬品が強い吸湿性を有すると物理的化学的性質が変化したり、 ロッ卜によって水分量が異なるといった不都合を生じるので、 常に乾燥室に保存し たリ、 乾燥工程を設けることが必要となリ工業的使用に好ましくない。 発明の開示
この様な技術水準下、本発明者等は、国際公開 W O 9 9 / 2 0 6 0 7号の実施例 4 1に記載されている上記化合物につき鋭意検討し、新規な ?) -2- (2-ァミノチアゾ一 ル- 4-ィル） -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ -2-フェニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリ ドの α型結晶 （以下単に 「0；型結晶」 という）及び^型結晶 （以下単に「/3型結晶」 という） を見出した。 これら 2種の新規結晶はどちらもフリー体であり、 粉末 X線 回折スぺクトル及び DS C分析により区別される。 先に取得していた 2塩酸塩結晶 は、相対湿度 80 %以上において急激に吸湿性が上昇し、相対湿度 9 0 %で約 1 4 % の水分を保持し強い吸湿性があリ不安定な結晶であつた。
これに対し本発明の Γα型結晶」は、相対湿度 5 %から 95 %の全範囲において、 水分保持量は 0. 2 %以下であり吸湿性を示さない安定型結晶であり、医薬品として の使用に適している。 また、 rj8型結晶」 は相対湿度約 20%から重量の増加が認 められ、 約 3 %の水分を保持し弱い吸湿性を有するものの、 準安定型結晶であり医 薬品として使用することができる。 また 「j8型結晶」 は 「α型結晶」 の製造中間体 として有用である。 α型結晶及び) 8型結晶はそれぞれ下記の粉末 X線回折スぺクトルの結晶格子間隔
[2Θ (° )]及び DS C分析の熱吸収ピークにより特徴付けられる。 なお、 粉末 X線 回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては結晶格子間隔や全体的なバタ ーンが重要であり、 相対強度は結晶成長の方向、 粒子の大きさ、 測定条件によって 多少は変わり得るものであるから、 厳密に解されるべきではない。 表 1 (α型結晶）
結晶格子間隔 相対強度 結晶格子間隔 相対強度
5.32 強い 19.04 やや強い
8.08 強い 20.20 やや強い
15.28 やや強い 23.16 やや強い
17.88 やや強い 24.34 やや強い 表 2 (iS型結晶)
Figure imgf000005_0001
また、 DSC分析で、 α型結晶は 142〜146°Cに、 j8型結晶は 90〜110°C及び 142〜146°C にそれぞれ熱吸収ピークを有した。 粉末 X線回折の測定には、 MAC Science MXP18TAHF22を用い、 管球： Cu、 管電流： 40mA、管電圧： 40kV、サンプリング幅： 0.020° 、走査速度： 3° /min、波長： 1.54056 八、 測定回折角範囲（20) ： 5〜40° の条件で測定した。
熱分析 (DSC及び TGA)はそれぞれ次の条件で測定した。
DSC： Perkin-Elmer Pyris K 25°C〜250。C (10°C/min)、 N2 (20 ml/min)、 アルミ 二ゥ厶製サンプルパン。 TGA: Perk in- Elmer TGA 7、 25。C〜250。C (10°C/min)、 N2 (20 ml/min)、 白金製サンプルパン。
核磁気共鳴スぺク卜ル（圆 R)は、 JEOL JNM-LA400及び JEOL J M-A500を用いて測 定し、 内部標準としてテ卜ラメチルシラン (TNIS)を使用した。
質量分析スぺク卜ルは JEOL DX- 300及び JEOL LX-2000を用いて測定した。 更に、 本発明は、 (め- 2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'- [2-[(2-ヒドロキシ -2- フェニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶又は β型結晶を含有する 医薬、 特に抗肥満作用及び抗高脂血症作用を併せ持つ糖尿病治療剤に関する。
本発明の結晶を医薬品の製造原料とする医薬は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等による経口投与、 あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であつ てもよい。 経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なく とも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケ ^ ィ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な 添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチ ナ卜リウ厶等の崩壊剤、 溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要に より糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。 投与量は症 状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通 常経口投与の場合成人 1 日当たり 0. 0 1 mgZk g乃至 1 0 Omg/k g程度で あり、 これを 1回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。
(製造法）
α型結晶は、 (/?)-2- (2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル) -4'- [2-[(2-ヒドロキシ -2-フエ ニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの ;8型結晶に、再結晶溶媒（エタノール水 溶液 3 7 %〜50%)を加え、約 70~80°Cに加熱溶解後、およそ 1時間に 1 0°C 程度で、ゆつくりと冷却することにより得ることができる。工業生産における大スケ一 ルでの製造で晶析しやすいが、 型結晶を接種することで優先的に晶析させることがで さる。
)8型結晶は、 （め-2- [[2-(4-ァミノフエ二ル)ェチル]ァミノ]-卜フエニルェタノ 一ルー塩酸塩、 2-ァミノチアゾール -4-ィル酢酸、 濃塩酸及び水の混合液に 卜 (3 - ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジイミドー塩酸塩を室温にて加え、その 酸性溶液を中和し ι8型結晶のゥエツ卜ケーキを得ることができる。 （ゥエツ卜ケーキ とは結晶が溶媒で湿っている状態を表す。 )
また、 本) 8型結晶に再結晶溶媒 （エタノール水溶液 3 7 %〜 5 0 %) を加え、 約 7 0〜80°Cにて加熱溶解後、 外温を 20 °Cに設定し、 急激に冷却し ;8型結晶を得 ることもできる。また、 型結晶を接種することで優先的に晶析させることもできる。 上述した通り、単離した )8型結晶は、加熱溶解後再度 α型結晶へと変換することがで きることから、 ]8型結晶は、 α型結晶の製造中間体としても有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例！〜 4によって本発明を具体的に説明するが、 これらは本発明の範 囲を限定するものではない。原料化合物は、国際公開 WO 99/20607号に記載 の方法とは異なる方法により製造したものもあるので参考例 1〜3として示す。 下 記に参考例 1〜 3及び実施例 1〜 4の合成ルー卜を図示する。 更に比較参考例とし て、 （め-2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 2塩酸塩結晶の製造方法を示す。 合成ルー卜
Figure imgf000007_0001
塩酸塩、 又は 1/2硫酸塩
Figure imgf000007_0002
α型結ロ曰 Β b 参考例 1
4 -ニトロフエニルェチルァミン一塩酸塩 5.90 kg、 （/?)-マンデル酸 4.43 kg、 卜 リエチルァミン 2.94 kg及び N，N-ジメチルフオル厶アミド 22 Iの混合物に対し、 ヒドロキシベンズトリアゾール 3.93 kg及び 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3- ェチルカルポジイミドー塩酸塩 (EDC) 5.58 kgを加え、 室温付近にて 2時間攪袢し た。 EDC 0.28 kgをさらに加え、 室温付近にて終夜攪拌した。 反応液を 110 Iの水 で希釈し、 酢酸ェチル (60 I， 30 I)で抽出した。 有機層を 1 M塩酸水 60 I 、 20%, 炭酸カリウム水溶液 60 I及び水 (60 I， 60 I) にて順次洗浄し、 10〜19°Cにて減圧 濃縮した。 残渣をトルエン 35 I にて加熱溶解 （87°C) 後冷却し、 20°Cにて終夜攪 拌した。 生じた結晶を濾取し、 トルエン 10 Iにて洗浄した。 真空乾燥し、 （め- 2 - ヒドロキシ -N-[2-(4-二卜口フエニル)ェチル ]-2-フエ二ルァセタミド 7.66 kg を 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(D S0-i/6, 400MHz) <5 (ppm)=2.87(2H, t， J=7.2Hz) , 3.30 - 3.46 (2H, m)， 4.85(1H， d, =4.8Hz) , 6.12(1H, d， J= .8Hz) , 7.20— 7.33 (5H， m)， 7.40(2H， d， =8.0Hz), 8.04-8.12(3H, m) . FAB-MS m/z: 301 (M+H)+.
(別法） 4-ニトロフエニルェチルァミン 1 /2硫酸塩を用 Lゝる製造方法
4 -二卜口フエニルェチルァミン 1/2硫酸塩 9.77 g、 （め -マンデル酸 6.00 g、 炭 酸カリウム 4, 70 g及び N，N-ジメチルフオル厶アミド 60 mlの混合物に対し、 ヒド ロキシベンズ卜リアゾール 6.14 g及び 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチル カルポジイミドー塩酸塩 (EDC) 8.70 gを加え、 室温付近にて 2時間攪拌した。 EDC 0.87gをさらに加え、 室温付近にて終夜攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を 1 M塩酸水、 20¾，炭酸カリウム水溶液及び水にて順次洗浄 し、 減圧濃縮した。 残渣をトルエンにて再結晶し、 （め- 2-ヒドロキシ [2-(4-二 卜口フエニル)ェチル ]-2-フエ二ルァセタミド 10.4 gを淡黄色結晶として得た。 参考例 2
(?)-2-ヒドロキシ -N-[2-(4 -ニトロフエニル）ェチル ]-2-フエ二ルァセタミド 7.51 kg、 1， 3-ジメチル -2-ィミダゾリジノン 23 I 及びテ卜ラヒドロフラン 23 I の混合物を- 18°Cに冷却し、 ポラン-テ卜ラヒド口フラン溶液 49.4 kgを- 7°C以 下にて滴下した。 その後、 70°Cに昇温し、 5時間攪拌した。 反応混合物を -12°C η に冷却し、 メタノール 2.9 kg及び濃塩酸 5· 9 kgを 5°C以下にて加えた。 68°Ciこて 1時間攪拌後、 内容量が 50 1になるように減圧濃縮した。 30%12003水溶液601^及 び水 6 I を加え、 酢酸ェチル 75 I にて抽出した。 有機層を 75 I にて洗浄し、 減 圧濃縮した。 残渣にイソプロパノール 75 Iを加え 40°Cにて溶解し、 濃塩酸 2.46kg を加え結晶化し、 23°C にて終夜攪拌した。 結晶を濾取し、 イソプロパノール 381 にて洗浄した。 真空乾燥し、 （/?)-2-[[2-(4-二卜口フエニル）ェチル]ァミノ] -1-フ ェニルエタノール一塩酸塩 7.29 kgを得た。
'H-N R(DMS0-i6, 400MHz) «5 (ppm)=3.00-3.08(1H, m), 3.15-3.30(5H, m)， 5.00 一 5.05(1H， m)， 6.23(1H, d， ^=4.0Hz), 7.29-7.35 (1H, m)， 7.36-7.43 (4H, m) , 7.57(2H， d， =8.4Hz), 8.21 (2H, d, ゾ =8.4Hz)， 9.12(2H, br). FAB-MS m/z: 287(M+H)+.
参考例 3
(/?) -2- [ [2 - (4-二卜口フエニル)ェチル]ァミノ] -1 -フエニルエタノ一ルー塩酸塩 11.0 kg、メタノール 110 1及びゥエツ卜 10%パラジウム一炭素（ゥエツ卜率 54.2%) 1.20kgの混合物を、 水素雰囲気下にて、 水素の吸入が停止するまで攪拌した。 反 応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にメタノール 40 Iを加え 40°Cにて溶解 し、 ジイソプロピルエーテル 220 I を加え結晶化し、 20 °Cにて終夜攪拌した。 糸洁; 晶を濾取し、 ジイソプロピルエーテル 30 I にて洗浄した。 真空乾燥し、 (め- 2-[[2-(4-ァミノフエ二ル）ェチル]ァミノ] -1-フエニルエタノール一塩酸塩 9.43 kgを得た。
(別法） 晶析溶媒として酢酸ェチルを使用する方法
(R) -2- [ [2- (4-二卜口フエニル)ェチル]ァミノ] -1-フエニルェタノ一ルー塩酸塩 15.0g, メタノール 90tnl及びウエット 10%パラジウム—炭素（ウエット率 54.2¾) 655 mgの混合物を、 水素雰囲気下にて、 水素の吸入が停止するまで攪拌し、 反応 液を濾過した。 濾液を加熱しメタノール溶液を濃縮しつつ、 断続的に酢酸ェチルを 加え、 スラリー化した。 生じた結晶を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 真空乾燥 し、 （?) -2- [ [2- (4-ァミノフエニル)ェチル]ァミノ]- 1 -フエニルエタノ一ルー塩酸 塩 12.9 gを得た。
'H-NMR(DMS0-i/6, 400ΜΗζ) δ (ppm)=2.76-2.90(2H, m)， 2.95-3.16 (4H, m)， 4.95 σ
- 5.1K3H, m)， 6.20(1H, d， =4.0Hz) , 6.53(2H, d， ゾ =8.4Hz)， 6.89(2H, d， =8.4Hz), 7.28 - 7.43(5H, m)， 8.97(1H， br)， 9.29(1H, br). FAB-MS m/z: 257(M+H)+. 実施例 1 (i8型結晶の製造）
(R) -2- [ [2- (4-ァミノフエニル)ェチル]ァミノ]-卜フエニルエタノ一ルー塩酸塩 8.00 g、 2-ァミノチアゾール -4-ィル酢酸 4.32 g、 濃塩酸 2.64 g及び水 120 ml の 混合液に 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジイミドー塩酸塩 (EDC) 5.76 gを室温にて加え 1時間攪拌した。 水酸化ナトリウム 2.40 g及び水 40 ml の混合液を反応液に滴下を行い結晶化した。 生じた結晶を濾取し、 水にて洗浄後、 真空乾燥し、 ?)- 2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエ ニルェチル）ァミノ]ェチソレ]酢酸ァニリド 9· 93 gの )8型結晶を得た。
実施例 2 ( 型結晶のゥエツ卜ケーキを経由した )8型結晶の製造）
0?)-2-[[2- (4-ァミノフエニル)ェチル]ァミノ] -1-フエニルエタノール一塩酸塩 13.50 kg、 2-ァミノチアゾール -4-ィル酢酸 7.29 kg, 濃塩酸 4.46 kg及び水 270 I の混合液に 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジイミドー塩酸塩 (EDC) 9.73 kg を 15°Cにて加え、 1時間攪拌した。 水酸化ナトリウム 4.10 kg及 び水 Π0 Iの混合液を反応液に滴下を行い結晶化し、 生じた結晶を濾取した。 水に て洗浄し、 （め- 2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' -[2- [(2-ヒドロキシ -2-フエ二 ルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリド 26.2 kgの) 8型結晶のウエットケーキを得 た。 この結晶はウエットのまま再結晶に用いた。
j8型結晶のゥエツ卜ケーキ 26.2 kg に水 180 I 及びエタノール 140 I を加え、 約 80°Cにて加熱溶解後、 外温を 20°Cに設定し、 急激に冷却した。 生じた結晶を濾 過後、 乾燥し、 (/?) -2- (2-ァミノチアゾール- 4-ィル) -4' - [2- [(2 -ヒド口キシ- 2-フ ェニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリド 15.40 kgの |8型結晶を得た。
)8型結晶の粉末 X線回折図及び熱分析図を図 1及び図 2に示す。
(別法） （j8型結晶の接種による再結晶）
β型結晶 7.54g、エタノ一ル 60m I、水 90m Iの混合物を加熱溶解後、冷却し、 45 °C にて ι8型結晶 380mgを加えた。その後、氷冷下 15分攪拌した。結晶を濾過後乾燥し、 g
)8型結晶 6.93gを得た。
実施例 3 (i8型結晶から α型結晶の製造）
(R) -2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの) 8型結晶 15.30 kg、水 1801及びエタノール 120 Iの混合物を約 80°Cにて加熱溶解後、 冷却し、 50°Cにて a型結晶 15.0gを加えた。 その後、 20°Cまで冷却した。結晶を濾過後、乾燥し、 （ -2- (2-ァミノチアゾール -4- ィル) -4'- [2- [(2 -ヒドロキシ -2-フエニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α 型結晶 14.24 Kgを得た。
α型結晶の粉末 X線回折図を図 3に示す。
実施例 4 (i8型結晶のゥエツ卜ケーキから a型結晶の製造）
実施例 2と同様に、（め -2- [ [2- (4-ァミノフエニル)ェチル]ァミノ]- 1 -フエニルェ 夕ノ一ルー塩酸塩 6.66 kgから（め -2- (2-ァミノチアゾ一ル- 4-ィル) -4' - [2 - [ (2-ヒ ドロキシ -2-フエニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリド 23.42 kgの 型結晶のゥ エツ卜ケーキを得た。 このケーキに水 92 I 及びエタノール 76 Iを加え、 約 80DC にて加熱溶解後、 およそ 1時間に 10°Cの割合で冷却し、 55°Cにて α型結晶 8.4gを 加えた。 その後、 20°Cまで冷却した。 結晶を濾過後、 乾燥し、 （め- 2- (2-ァミノチア ゾール -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ- 2 -フェニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァ 二リドの α型結晶 6· 56 kgを得た。
0；型結晶の粉末 X線回折図及び熱分析図を図 4及び図 5に示す。
1H-刚 R(DMS0- 500MHz) δ (ppm)=1.60(1H, s)， 2.59-2.66 (4H, m)， 2.68-2.80(2H, m)， 3.45(2H, s)， 4.59(1H, br)， 5.21(1H, br), 6.30(1H, s)， 6.89(2H, s)， 7.11 (2H, d， =8.5Hz), 7.19-7.23(1H, m)， 7.27-7.33 (4H, m)， 7.49(2H， d, >/=8.5Hz)，
9.99(1H， s). FAB-MS m/z: 397( +H)+.
比較参考例 （二塩酸塩の製造）
(?) -2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'一 [2— [ (2-ヒドロキシ- 2-フェニルェチル） ァミノ]ェチル]酢酸ァニリド 20.0 gを 1,4-ジ才キサンに溶解し、 濃塩酸 8.41 ml を加えた。 生じた結晶を濾取し、 0?)-2- (2-ァミノチアゾ一ル - 4-ィル) -4'- [2-[(2 - ヒドロキシ- 2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドニ塩酸塩 25.0 gを得 た。 ^
2塩酸塩結晶の粉末 X線回折図を図 6に示す。
1H-N (DMS0-i6, 400MHz) <5 (ppm)=2.90-3.08(3H, m) , 3.10-3.21 (3H, m) , 3.75(2H, s)， 4.99一 5·03(1Η， m)， 6.69(1H, s)， 7.20(2H, d, «/=8.8Hz)， 7.28— 7.43 (5H， m)， 7.59(2H, d, =8.8Hz), 8.94(1H， brs), 9.17(2H, br), 9.40(1H, brs). FAB-MS m/z: 397(M+H)+. 産業上の利用可能性
本発明の α型結晶は吸湿性を示さず安定であるため医薬品として使用すること ができ、 医薬品として有用である。 本発明の /3型結晶は弱い吸湿性を示すものの安 定であり、 α型糸吉晶の製造中間体として有用である。 また、 これらの結晶はインス リン分泌促進作用とィンスリン感受性増強作用を併せ持ち、糖尿病の治療に有用で ある。 これら結晶の医薬品としての有用性は、 以下の吸湿性試験及び血糖低下試験 により確認した。
1. 吸湿性試験
吸湿性の測定には、 VTI SGA-100を用い、 温度： 25°C、 測定範囲：相対湿度 5 〜95 %、 測定間隔：相対湿度 5 %の条件で測定した。
その結果、 (R) -2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' - [2 - [ (2-ヒドロキシ -2-フエ二 ルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 2塩酸塩結晶は、相対湿度約 80%から急 激な重量の増加を示し、 相対湿度 90%では約 1 4%の水分を保持し、 強い吸湿性 を示した （図 7参照） 。 一方、 本発明の α型結晶は、 相対湿度 5%から 95%の全 範囲において、水分保持量は 0.2 %以下であり吸湿性を示さなかった（図 9参照）。 また、 i8型結晶は相対湿度約 20%から重量の増加が認められ、 約 3%の水分を保 持し弱い吸湿性を示した （図 8参照） 。 上記の（め -2- (2-ァミノチアゾ一ル -4-ィソレ) -4' - [2 - [ (2-ヒドロキシ -2-フェニル ェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 2塩酸塩結晶は強い吸湿性を示し、結晶の物 理的化学的性質や物性が変化し不安定である。 それに対し本発明の a型結晶は吸湿 性を示さず安定性に優れ、 医薬品の製造原料として好適である。 Γ^β型結晶」 は弱い 吸湿性を有するものの、 準安定型結晶であリ医薬品として使用することができる。
2. k kマウス （インスリン抵抗性モデル：肥満、 高血糖） における血糖低下試験 雄性 k kマウス （血糖値 20 Omg/d I以上） を用いて、 摂食下で血糖値を測 定後、 無作為に群分けした。 被験薬物は 1 日 1回、 7日間強制経口投与し、 最終投 与後 1 5〜1 8時間後の血糖値を投与前値と比較した （n = 6) 。 血糖値はマウス の尾静脈より、 ガラス毛細管 （へパリン処理済み） を用いて採血し、 除タンパク処 理後、 上清中のグルコース量（mg/d I ) をグルコースォキシターゼ法により比 色定量した。 更に、 血糖値を被験薬物投与前値より 30%減少させる用量を ED3 。値として表した。
その結果 α型結晶は経口投与の ED3。値が 3.5mg/kg/d a y以下とい う、 強い活性を示した。
3. )8型結晶の製造中間体としての有用性
i8型結晶は α型結晶の製造中間体としても有用である。 i8型結晶は工業生産にお いて、 急冷することで確実にかつ簡便に得られる。 a型結晶と比較して、 再結晶溶 媒 (エタノール水溶液 37 %〜 50%) に溶解性が高いことから、 i8型結晶を再結 晶させて α型結晶を容易に得ることができる。
χ2 図面の簡単な説明
図 1 ： ( ) - 2 -（2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' -[2 - [(2-ヒドロキシ- 2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの ]8型結晶の粉末 X線回折図。 （本発明結晶） 図 2： ( )-2- (2 -ァミノチアゾール -4-ィル) -4'-[2-[(2 -ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 型結晶の熱分析図。 （本発明結晶） 図 3： 0?) -2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' -[2- [(2-ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶の粉末 X線回折図。 （本発明結晶） 図 4： (め - 2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' -[2- [(2-ヒドロキシ- 2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶の粉末 X線回折図。 （本発明結晶） 図 5： (/?)-2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル) - 4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶の熱分析図。 （本発明結晶） 図 6： (め- 2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4'- [2- [(2-ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 2塩酸塩結晶の粉末 X線回折図。
図 7： (め- 2-(2-ァミノチアゾール - 4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 2塩酸塩結晶の吸湿性曲線図。
図 8： (め -2- (2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ -2-フェ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの 型結晶の吸湿性曲線図。 （本発明結晶） 図 9： (/?)-2-(2-ァミノチアゾール - 4-ィル) -4'-[2-[(2-ヒドロキシ- 2-フエ二ルェチ ル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶の吸湿性曲線図。 （本発明結晶） 図中、 Intensityは強度を、 Temperatureは温度を、 Heat Flow Endo Upは吸熱 を Weightは重量を、 Adsorptionは吸着を、 Desorpt i onは脱着を、 Isothermは曲線 を、 RHは相対湿度を表す。

Claims

請求の範囲
1 . (/?)-2-(2-ァミノチアゾーソレ- 4-ィル) - 4'-[2-[(2-ヒドロキシ -2-フエニルェ チル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶。
2. DSC分析で 142~146°Cに熱吸収ピークを有する、 （/?)-2- (2-ァミノチアゾー ル- 4-ィル) -4' - [2- [ (2—ヒドロキシ- 2 -フエニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァ ニリドの α型結晶。
3. 粉末 X線回折で 20 (° ) 5.32, 8.08， 15.28， 17.88, 19.04, 20.20, 23.16 及び 24.34 付近に主ピークを有する、 （め- 2- (2-ァミノチアゾール -4 -ィ ル） -4' -[2- [(2-ヒドロキシ- 2-フエニルェチル）ァミノ]ェチル]酢酸ァニリド の α型結晶。
4. DSC分析で 142〜146°Cに熱吸収ピークを有し、粉末 X線回折で 20 (° ) 5.32, 8.08， 15.28, 17.88, 19.04, 20.20, 23.16及び 24.34付近に主ピークを有す る、 (め- 2 -（2-ァミノチアゾーソレ- 4 -ィル) -4'-[2-[(2 -ヒドロキシ -2-フエニル ェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶。
5. 請求の範囲 1記載の (R) -2- (2 -ァミノチアゾール -4 -ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロ キシ -2-フェニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶と、製薬学的 に許容される担体とを含有する医薬組成物。
6. 請求の範囲 1記載の (?) -2 - (2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロ キシ -2-フェニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの α型結晶と、製薬学的 に許容される担体とを含有する糖尿病治療剤。
7. (/?) -2- (2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ -2-フェニルェ チル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの i8型結晶。
8. DSC分析で 90〜110°C及び 142〜146°Cに熱吸収ピークを有する、 （/?)-2- (2- ァミノチアゾ一ル -4-ィル） -4' - [2 - [ (2-ヒドロキシ -2-フェニルェチル）ァミ ノ]ェチル]酢酸ァニリドの) 8型結晶。
9. 粉末 X線回折で 20 (° ) 9.68， 19.76， 20.72, 22· 10及び 23.52付近に主ピ ークを有する、 (?) -2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ - 2 -フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの j8型結晶。
1 0. DSC分析で 90~nO°C及び 142~146°Cに熱吸収ピークを有し、 粉末 X線回 折で 20 (° ) 9.68, 19.76, 20.72, 22.10及び 23.52付近に主ピークを有する、 (/?) -2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒドロキシ -2-フェ二ルェチ ル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの i8型結晶。
1 1 . 請求の範囲 7記載の（め-2-（2-ァミノチアゾ一ル- 4-ィル) -4' - [2-[(2-ヒド 口キシ- 2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの )8型結晶と、製薬学 的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
1 2. 請求の範囲 7記載の (R) -2 - (2-ァミノチアゾール -4-ィル) -4' - [2- [ (2-ヒド 口キシ- 2-フエニルェチル)ァミノ]ェチル]酢酸ァニリドの) 8型結晶と、製薬学 的に許容される担体とを含有する糖尿病治療剤。
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CN (1) CN1243740C (ja)
AU (1) AU2002344419C1 (ja)
BR (1) BRPI0213570B8 (ja)
CA (1) CA2464068C (ja)
ES (1) ES2404071T3 (ja)
HU (1) HU230481B1 (ja)
MX (1) MXPA04003936A (ja)
NO (1) NO326965B1 (ja)
PL (1) PL218982B1 (ja)
RU (1) RU2303033C2 (ja)
TW (1) TW200300020A (ja)
WO (1) WO2003037881A1 (ja)
ZA (1) ZA200403044B (ja)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2088154A1 (en) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011158880A1 (ja) * 2010-06-16 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物の結晶
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN103304511A (zh) * 2013-04-17 2013-09-18 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆新的合成方法
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014034860A1 (ja) 2012-08-31 2014-03-06 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN104016877A (zh) * 2014-06-13 2014-09-03 南京海融医药科技有限公司 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2810951A2 (en) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2998314A1 (en) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839A1 (en) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9815771B2 (en) 2014-08-06 2017-11-14 Interquim, S.A. Method for the synthesis of mirabegron and its derivatives
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10058536B2 (en) 2015-03-31 2018-08-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition containing mirabegron
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
KR20180138058A (ko) 2017-06-20 2018-12-28 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
MXPA05004925A (es) * 2002-11-07 2005-08-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Remedio para vejiga hiperactiva que incluye derivado de anilida de acido acetico como el ingrediente activo.
WO2009057685A1 (ja) * 2007-11-02 2009-05-07 Astellas Pharma Inc. 過活動膀胱治療用医薬組成物
TWI478712B (zh) * 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010147830A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
US20120070465A1 (en) 2010-03-29 2012-03-22 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
IN2013CN09704A (ja) * 2011-05-18 2015-07-03 Reddys Lab Ltd Dr
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
WO2014132270A2 (en) * 2013-02-27 2014-09-04 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN103232352B (zh) * 2013-05-11 2015-12-23 苏州永健生物医药有限公司 (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯
WO2015040573A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder
WO2015040605A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of mirabegron
WO2015044965A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
ITMI20131653A1 (it) 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
CN103641792B (zh) * 2013-12-27 2015-07-22 国药集团国瑞药业有限公司 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
CN104876889B (zh) * 2014-02-27 2017-02-22 人福医药集团股份公司 化合物的合成方法
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
CN103896872A (zh) * 2014-04-29 2014-07-02 黑龙江大学 米拉贝隆的合成方法
CN104016943A (zh) * 2014-05-23 2014-09-03 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
WO2016024284A2 (en) 2014-08-07 2016-02-18 Wanbury Ltd. A process for the preparation of mirabegron and its intermediates
CN105481705A (zh) * 2014-08-23 2016-04-13 南京海纳医药科技有限公司 (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
CN104230840A (zh) * 2014-09-05 2014-12-24 安徽联创药物化学有限公司 米拉贝隆的合成方法
US10149837B2 (en) 2014-09-26 2018-12-11 Universita' Degli Studi Di Bari Selective agonists of beta-adrenergic type 3 receptors (BAR3) and use thereof
US20170291882A1 (en) * 2014-10-01 2017-10-12 Apotex Inc. Solid Forms of Mirabegron
JP2018508497A (ja) 2015-02-02 2018-03-29 ルピン・リミテッド ミラベグロンの多形型の調製方法
FR3043555B1 (fr) * 2015-11-17 2019-10-25 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3184516A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Enantia, S.L. Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin
CN105801438A (zh) * 2016-04-12 2016-07-27 济南大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
CN107963976A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 中国动物疫病预防控制中心 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
EP3360866B1 (en) 2017-02-14 2019-01-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Mirabegron prodrugs
CN108658797A (zh) * 2018-06-19 2018-10-16 安徽德信佳生物医药有限公司 一种米拉贝隆中间体(r)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
CN108947853A (zh) * 2018-06-29 2018-12-07 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
CN110590699B (zh) * 2019-09-29 2022-11-15 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN113816864B (zh) * 2020-06-18 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法
CN114539182A (zh) * 2020-11-24 2022-05-27 威智医药有限公司 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法
CN114539084B (zh) * 2020-11-24 2024-04-02 威智医药股份有限公司 米拉贝隆及其中间体的制备方法
KR20220081033A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 한서켐 미라베그론 α형 결정의 제조방법
CN112574137A (zh) * 2021-01-19 2021-03-30 南京美瑞制药有限公司 一种α晶型米拉贝隆的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0466952A1 (en) * 1989-04-18 1992-01-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiadiazine compound with a novel crystalline form
JPH11255649A (ja) * 1998-03-13 1999-09-21 Dainippon Ink & Chem Inc キノリノン誘導体製剤、及びその製造法
JP2000212168A (ja) * 1999-01-22 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶
EP1028111A1 (en) * 1997-10-17 2000-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Amide derivatives or salts thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1921577B2 (de) * 1969-04-28 1972-04-06 Nixdorf Computer Ag, 4790 Paderborn Trommelartige vorrichtung zn buchungs- und schreibautomaten mit greifeinrichtung zum erfassen und einziehen von kontokarten o dgl
EP1129712A4 (en) * 1999-09-10 2002-11-05 Dainippon Ink & Chemicals PREPARATIONS OF QUINOLINONE DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION METHOD
US6706733B2 (en) * 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0466952A1 (en) * 1989-04-18 1992-01-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiadiazine compound with a novel crystalline form
EP1028111A1 (en) * 1997-10-17 2000-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Amide derivatives or salts thereof
JPH11255649A (ja) * 1998-03-13 1999-09-21 Dainippon Ink & Chem Inc キノリノン誘導体製剤、及びその製造法
JP2000212168A (ja) * 1999-01-22 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1440969A4 *

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2088154A1 (en) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
EP2998314A1 (en) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2810951A2 (en) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839A1 (en) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2923706A1 (en) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA022094B1 (ru) * 2010-06-16 2015-10-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическая форма амидного соединения
WO2011158880A1 (ja) * 2010-06-16 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物の結晶
JP5782438B2 (ja) * 2010-06-16 2015-09-24 武田薬品工業株式会社 アミド化合物の結晶
US9018374B2 (en) 2010-06-16 2015-04-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of amide compound
EP3243385A1 (en) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP3708179A1 (en) 2012-03-15 2020-09-16 Bausch Health Ireland Limited Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP4309673A2 (en) 2012-03-15 2024-01-24 Bausch Health Ireland Limited Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014034860A1 (ja) 2012-08-31 2014-03-06 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN103304511A (zh) * 2013-04-17 2013-09-18 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆新的合成方法
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN104016877A (zh) * 2014-06-13 2014-09-03 南京海融医药科技有限公司 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
US9815771B2 (en) 2014-08-06 2017-11-14 Interquim, S.A. Method for the synthesis of mirabegron and its derivatives
US10058536B2 (en) 2015-03-31 2018-08-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition containing mirabegron
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
KR20180138058A (ko) 2017-06-20 2018-12-28 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0213570B8 (pt) 2021-05-25
HUP0401665A1 (hu) 2004-11-29
RU2303033C2 (ru) 2007-07-20
JP3800220B2 (ja) 2006-07-26
HUP0401665A3 (en) 2008-05-28
AU2002344419B2 (en) 2007-12-13
KR100908796B1 (ko) 2009-07-22
EP2298752B1 (en) 2013-03-27
PL369874A1 (en) 2005-05-02
EP1932838A2 (en) 2008-06-18
US20050004190A1 (en) 2005-01-06
NO326965B1 (no) 2009-03-23
US7342117B2 (en) 2008-03-11
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