RU2264401C2 - Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества - Google Patents

Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2264401C2
RU2264401C2 RU2002103605/04A RU2002103605A RU2264401C2 RU 2264401 C2 RU2264401 C2 RU 2264401C2 RU 2002103605/04 A RU2002103605/04 A RU 2002103605/04A RU 2002103605 A RU2002103605 A RU 2002103605A RU 2264401 C2 RU2264401 C2 RU 2264401C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
azoniabicyclo
hydroxy
octane bromide
group
carbonyloxy
Prior art date
Application number
RU2002103605/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2264401C3 (ru
RU2002103605A (ru
Inventor
ФОРНЕР Долорс ФЕРНАНДЕС (ES)
Форнер Долорс Фернандес
КИНЬОНЕС Мари ПРАТ (ES)
Киньонес Мария Прат
АЛЬБЕРО Мари Антони БУИЛ (ES)
Альберо Мария Антония Буил
Original Assignee
Альмиралль Продесфарма А.Г.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2264401(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альмиралль Продесфарма А.Г. filed Critical Альмиралль Продесфарма А.Г.
Publication of RU2002103605A publication Critical patent/RU2002103605A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2264401C2 publication Critical patent/RU2264401C2/ru
Publication of RU2264401C3 publication Critical patent/RU2264401C3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

Изобретение относится к новым производным хинуклидина общей формулы (I)
Figure 00000001
где © представляет фенильное кольцо, С4-С9 гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу; R1, R2 и R3 представляет водород, галоген, фенил и др.; n представляет целое число от 0 до 4; А представляет группу -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7 и др.; R6 и R7 представляют водород, алкил и др.; m представляет целое число от 0 до 8; р представляет целое число от 1 до 2; заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода; В представляет собой группу формулы i) или ii)
Figure 00000002
Figure 00000003
где R10 представляет водород, гидроксильную группу или метил; R8 и R9 каждый представляет
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
где R11 представляет водород, галоген, алкил; Q представляет одинарную связь, -СН2- и др.; Х представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. Соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов и могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы. 6 н. и 30 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к новым терапевтически полезным производным хинуклидина, некоторым способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.
Новые структуры согласно данному изобретению представляют собой антимускариновые средства с сильным и продолжительным действием. В частности, данные соединения проявляют высокое сродство к мускариновым М3 рецепторам (Hm3).
В соответствии с природой М3 антагонистов новые соединения подходят для лечения следующих заболеваний: респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевания легких (COPD), хронический бронхит, повышенная бронхиальная активность, астма и ринит; урологические расстройства, такие, как недержание мочи, поллакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; желудочно-кишечные расстройства, такие, как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и язвенная болезнь.
Заявленные соединения полезны также для лечения респираторных заболеваний, указанных выше, в сочетании с β2-агонистами, стероидами, антиаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.
Предполагается, что соединения данного изобретения могут также обладать противокашлевыми свойствами.
В зависимости от природы новые соединения могут подходить для лечения вагусно индуцированной синусоидальной брадикардии.
В нескольких патентах соединения со схожими структурами были описаны в качестве спазмолитических и антихолинергических средств.
Например, в патенте Франции №2012964 описаны производные хинуклидинола формулы
Figure 00000017
где R представляет собой Н, ОН или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R1 представляет собой фенильную или тиенильную группу; R2 представляет собой циклогексильную, циклопентильную или тиенильную группу или, когда R представляет собой Н, R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют трициклическую группу формулы
Figure 00000018
в которой Х представляет собой -О-, -S- или -СН2-, или их кислотно-аддитивная или четвертичная аммониевая соль.
В европейской заявке №418716 описаны сложные тиенилкарбоксилатные эфиры формулы
Figure 00000019
где А представляет собой группу
Figure 00000020
m и n=1 или 2;
Q представляет собой -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, группу
Figure 00000021
Q' представляет собой группу=NR или NRR'; R1 представляет собой необязательно замещенную тиенильную, фенильную, фурильную, циклопентильную или циклогексильную группу; R2 представляет собой Н, ОН, C1-C4 алкоксигруппу или C1-C4 алкил, и Ra представляет собой Н, F, Cl, СН3- или -NR.
В патенте США №5654314 описаны соединения формулы
Figure 00000022
где R представляет собой необязательно галоген- или гидроксизамещенную C1-4 алкильную группу; R' представляет собой C1-4 алкильную группу или R и R' образуют С4-6 алкиленовую группу; Х представляет собой анион и R1 представляет собой Н, ОН, -СН2ОН, C1-4 алкил или C1-4 алкоксигруппу.
Данное изобретение относится к новым производным хинуклидина с сильной антагонистической активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов, химическая структура которых описана формулой (I)
Figure 00000023
где © представляет собой фенильное кольцо, С 4 -С 9 гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов (предпочтительно выбранных из атомов азота, кислорода и серы) или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную группу, или фенил, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4, или -CF3, или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, например гидроксильной или алкоксильной группой, где R4 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или вместе образуют алициклическое кольцо, или R1 и R2 вместе образуют ароматическое алициклическое или гетероциклическое кольцо;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
А представляет собой группу -СН2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -СО-, -О-, -S-, -S(O)-, SO2 или -NR6-, где R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или R6 и R7 вместе образуют алициклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8; при условии, что когда m=0, А не является -CH2-; p представляет собой целое число от 1 до 2 и заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода;
В представляет собой группу формулы i) или ii)
Figure 00000024
Figure 00000025
где R10 представляет собой атом водорода, гидроксильную или метильную группу и R8 и R9 каждый независимо представляет собой
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
где R11 представляет собой атом водорода или галогена, или прямую, или разветвленную алкильную группу и Q представляет собой одинарную связь, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- или -СН=СН-, и когда i) или ii) содержат хиральный центр, они могут принимать любую конфигурацию;
Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
В четвертичных аммониевых соединениях данного изобретения, представленных формулой (I), эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом атома N. Х- может представлять собой анион различных минеральных кислот, такой, как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, и органических кислот, такой, как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Х-предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата или сукцината. Более предпочтительно Х-представляет собой хлорид, бромид или трифторацетат.
Соединения данного изобретения, представленные описанной выше формулой (I), которые могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, включают все возможные стереоизомеры. Индивидуальные изомеры и смеси изомеров включены в объем данного изобретения.
Если любой из R1-R7 или R11 представляет собой алкильную группу, указанная алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 8, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительно любая алкильная группа представляет собой метил, этил, пропил, включая изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
Алициклические и гетероциклические кольца, указанные в определении формулы (I), предпочтительно включают от 3 до 10, более предпочтительно от 5 до 7 членов. Ароматические кольца, указанные в определении формулы (I), предпочтительно содержат от 6 до 14, более предпочтительно 6 или 10 членов.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых © (представляет собой фенил, пирроллил, тиенил, фурил, бифенил, нафталинил (нафтил), 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, бензо[1,3]диоксолил, имидазолил или бензотиазолил, в частности фенил, пирролил или тиенил; R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена или гидроксильную группу, метил, трет-бутил, -CH2OH, 3-гидроксипропил, -ОМе, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe или CF3, особенно предпочтительно атом водорода, гидроксильную группу или атом галогена, где атом галогена предпочтительно представляет собой фтор; n=0 или 1; m представляет собой целое число от 1 до 6, в частности 1, 2 или 3; А представляет собой группу -СН2-, -СН=СН-, -СО-, -NH-, -NMe-, -О- или -S-, особенно предпочтительно группу -СН2-, -СН=СН- или -О-.
Предпочтительно также, когда р=2 и группа заместителя -ОС(О)В, присоединенная к азониабицикло[2,2,2]октану в положении 3, и имеет предпочтительно (R) конфигурацию.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются также соединения, в которых В представляет собой группу формулы i) или ii), определенные выше, и в которых, если В представляет собой группу формулы (i), R8 и R9 каждый независимо представляет собой фенил, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу и R11 представляет собой атом водорода; если В представляет собой группу формулы (ii), Q представляет собой одинарную связь, группу -CH2-, -CH2-CH2-, -О- или -S-, особенно предпочтительно - одинарную связь, группу -СН2-, -CH2-CH2- или -О-, наиболее предпочтительно одинарную связь или группу -О-, и в любом случае R10 представляет собой атом водорода или гидроксильную или метильную группу; и когда i) или ii) содержит хиральный центр, они могут представлять собой (R) или (S) конфигурацию.
Наиболее предпочтительно -ОС(О)В-группа в формуле (I) представляет собой дифенилацетокси, 2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси, 2,2-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси, 9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 2,2-бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси, 2-гидрокси-2,2-ди-п-полиацетокси, 2,2-дифуран-2-ил-2-гидроксиацетокси, 2,2-дитиен-2-илпропионилокси, 9,10-дигидроантрацен-9-карбонилокси, 9[Н]-тиоксантен-9-карблонилокси или 5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых -ОС(О)В группа в формуле (I) представляет собой дифенилацетокси, 2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси, 2,2-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси, 9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси или 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-феноксипропилом, 2-феноксиэтилом, 3-фенилаллилом, фенэтилом, 4-фенилбутилом, 3-фенилпропилом, 3-[2-гидрокоифенокси]пропилом, 3-[4-фторфенокси]пропилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-пиррол-1-илпропилом, 2-тиен-2-илэтилом, 3-тиен-2-илпропилом, 3-фениламинопропилом, 3-(метилфениламино)пропилом, 3-фенилсульфанилпропилом, 3-о-толилоксипропилом, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропилом, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропилом, 3-(бифенил-4-илокси)пропилом, 3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропилом, 3-(нафталин-2-илокси)пропилом, 3-(нафталин-1-илокси)пропилом, 3-(2-хлорфенокси)пропилом, 3-(2,4-дифторфенокси)пропилом, 3-(3-трифторметилфенокси)пропилом, 3-(3-цианофенокси)пропилом, 3-(4-цианофенокси)пропилом, 3-(3-метоксифенокси)пропилом, 3-(4-метоксифенокси)пропилом, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропилом, 3-(2-карбамоилфенокси)пропилом, 3-(3-диметиламинофенокси)пропилом, 3-(4-нитрофенокси)пропилом, 3-(3-нитрофенокси)пропилом, 3-(4-ацетиламинофенокси)пропилом, 3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропилом, 3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропилом, 3-(2-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(3-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(4-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(2-гидроксифенокси)пропилом, 3-(4-гидроксифенокси)пропилом, 3-(3-гидроксифенокси)пропилом, 4-оксо-4-тиен-2-илбутилом, 3-(1-метил-[1Н]-имидазол-2-илсульфанил)пропилом, 3-(бензотиазол-2-илокси)пропилом, 3-бензилоксипропилом, 6-(4-фенилбутокси)гексилом, 4-феноксибутилом или 2-бензилоксиэтилом. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-феноксипропилом, 2-феноксиэтилом, 3-фенилаллилом, фенэтилом, 4-фенилбутилом, 3-фенилпропилом, 3-(2-гидроксифенокси)пропилом, 3-(4-фторфенокси)пропилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-пиррол-1-илпропилом, 2-тиен-2-илэтилом или 3-тиен-2-илпропилом.
Приведенные далее соединения являются иллюстративными примерами соединений данного изобретения, но не ограничивают его объем.
3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-[2,2-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-(2-бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-(3-фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-(4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-(2-феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-(3-феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;
3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид.
Данное изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).
Четвертичные аммониевые производные общей формулы I могут быть получены взаимодействием алкилирующего агента общей формулы II с соединениями общей формулы III. В формулах I, II и III R1, R2, R3, ©, А, X, В, n, m и р принимают значения, определенные выше.
Figure 00000031
Данная реакция алкилирования может осуществляться с помощью двух разных методик а) и b), которые описаны ниже. В частности, способ b) предоставляет новый способ синтеза с использованием методик твердофазной экстракции, что позволяет параллельно получать несколько соединений. Способы а) и b) описаны в экспериментальной части. Соединения общей формулы II, которые не являются коммерчески доступными, были синтезированы стандартными методами. Например, соединения, в которых n=0 и А= -O=, -S- или -NR6, где R6 принимает значения, определенные выше, были получены взаимодействием соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH2)m-X, где Х может представлять собой галоген и Y может представлять собой галоген или сложный сульфонатный эфир. В других примерах соединения общей формулы II, где n>=1, были синтезированы из соответствующего спиртового производного общей формулы IV известными способами.
Figure 00000032
Соединения общей формулы III могут быть получены тремя разными способами с, d и e, представленными на приведенной ниже схеме и подробно описанными в экспериментальной части.
Figure 00000033
Некоторые соединения общей формулы III, где В представляет собой группу формулы i), R8 и R9 принимают значения, определенные выше, и R10 представляет собой гидроксильную группу, могут быть получены из глиоксалатных сложных эфиров общей формулы VII взаимодействием с соответствующим металлоорганическим производным.
Figure 00000034
Соединения общей формулы VII могут быть получены из соответствующих глиоксиловых кислот стандартными способами с, d и е, описанными выше и подробно представленными в экспериментальной части. Глиоксалатные производные формулы VII, где R8 представляет собой 2-тиенильную или 2-фурильную группу, ранее не были описаны.
Перечисленные далее соединения представляют собой примеры соединений общей формулы III и VII, которые не были описаны ранее:
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I-1 с);
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I-1d);
1-азабицикло[2,2,2]окт-4-иловый эфир 2-гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4а);
1-азабицикло[2,2,2]окт-4-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b);
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4g);
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксофуран-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е);
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4d).
Соединения формулы V могли представлять собой:
4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептан (описан в международной заявке WO150080);
4-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан (описан в публикации Grob, С.A. et al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190);
3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан или 3(S)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан (описан в публикации Ringdahl, R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, и коммерчески доступен от CU Chemie Uetikon GmbH).
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но без ограничения его объема, и методов синтеза, которые описаны выше.
Структуры полученных соединений были подтверждены 1H-ЯМР и МС. ЯМР регистрируют с использованием спектрометра Varian 300 МГц, химические сдвиги выражают в частях на миллион (δ) относительно внутреннего стандарта - тетраметилсилана. Чистота полученных соединений определялась с помощью ВЭЖХ с использованием хроматографии с обращенной фазой на Water оборудовании, при этом полученные показатели превышали 95%. Молекулярные ионы были получены электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрией на аппарате Hewlett Packard.
Способ а
Пример 20. Получение 3(R)-(2-фуран-2-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромида.
200 мг 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты (0,6 ммоль) суспендируют в 4 мл СН3CN и 6 мл CHCl3. К полученной суспензии добавляют 0,48 мл (3 ммоль) 3-феноксипропилбромида. Смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение 72 часов, после этого растворители выпаривают. К остатку добавляют эфир и смесь перемешивают. Полученный твердый осадок отфильтровывают и несколько раз промывают эфиром. Получают 0,27 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (дв. дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-Br]+: 462; т.пл. 166°С.
Способ b
Пример 51. Получение 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетата
60 мг (0,17 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты растворяют в 1 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 188 мг (0,85 ммоль) 3-(нафталин-1-илокси)пропила хлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, доводят рН до 7,5 с помощью 0,1 М NaH2PO4 и затем очищают твердофазной экстракцией с использованием ионнообменного картриджа Mega Bond Elut. Реакционную смесь вводят в картридж и промывают сначала 2 мл ДМСО, затем три раза 5 мл СН3CN, вымывая таким образом все исходные вещества. Аммониевое производное элюируют 5 мл 0,03 М раствором ТФУК в смеси СН3CN:СН3Cl3 (2:1). Этот раствор нейтрализуют 300 мг поли-4-винилпиридина, отфильтровывают и выпаривают досуха.
Получают 17 мг (15%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 534.
Способ с
Производные сложного метилового эфира общей формулы VI получают стандартными методами этерификации из соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методиками, описанными в примерах I-1e, I-1f и I-1g или приведенными в публикациях: заявка Франции №2012964; Larsson L. et al., Acta Pharm. Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, К. et al., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.
Пример I-1a. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты.
3,24 г (0,014 моль) метилового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты растворяют в 85 мл толуола. К полученному раствору добавляют 2,08 г (0,016 моль) 3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана и 0,224 г (5,6 ммоль) HNa (60% дисперсия в минеральном масле). Смесь кипятят с обратным холодильником при непрерывном удалении дистиллята и с последующей обязательной заменой удаленного дистиллята свежим толуолом в течение 1,5 часов. Охлажденную смесь экстрагируют 2N соляной кислотой, водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают К2СО3 и экстрагируют CHCl3. Органический слой сушат над Na2SO4 и выпаривают. Полученное масло (3,47 г) кристаллизуется после охлаждения при комнатной температуре. Этот твердый продукт суспендируют в гексане и фильтруют. Получают 2,5 г (54%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 140-142°С; ГС/МС [М]+: 327. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,45-2,80 (м, 5Н), 3,10-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
После четырех перекристаллизаций 0,5 г этой смеси из кипящего ацетонитрила получают 0,110 г чистого диастереомера (1).
Из маточных растворов кристаллизации получают другой диастереомер (2) (*конфигурацию не определяют). Диастереомер 1 гидролизуют с получением (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]25 D=+5,6 (с=2, EtOH). Диастереомер 2 гидролизуют с получением (-)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]25 D=-5,7 (с=2, EtOH).
Диастереомер 1: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,10 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 5Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Пример I-1b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидрокситиен-2-илуксусной кислоты.
Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,06 г (64,3%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 172°С; ГС/МС [М]+: 333; 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,41-1,60 (м, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 2,36-2,69 (м, 5Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 6,24-6,25 (м, 1Н), 6,42-6,45 (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н).
Пример I-1 с. Получение 1-аза6ицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.
Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,34 г масла (80%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 186°С. МС [М свободное основание +1]+: 334.
Оксалатная соль, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).
Пример I-1d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 1,91 г масла (53%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 152°С. МС [М свободное основание +1]+: 350;
Оксалатная соль, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, 3Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,0-9,8 (ушир.с, 1Н, Н+).
Пример I-1е. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.
Диизопропиламид лития (26,7 мл 2 М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,053 моль) при перемешивании добавляют к раствору 9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (5 г, 0,0237 моль) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N2. Смесь нагревают до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор СН3I (1,85 мл, 0,03 моль) в ТГФ (1,85 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают. К остатку в МеОН (70 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (3,9 мл) в МеОН (25 мл), смесь кипятят в течение 2 часов и упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором К2СО3. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 5,73 г коричневого масла. Этот продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 95;5), в результате получают 4,43 г (78,5%) чистого продукта, структура которого подтверждается данными ЯМР. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,80 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н).
Пример I-1f. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1е. Получают 2,65 г (47,2%) продукта. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,90 (с, 3Н), 3,6 (с, 3Н), 7,05-7,35 (м, 8Н).
Пример I-1g. Получение метилового эфира 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Диизопропиламид лития (20,3 мл 2М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,041 моль) при перемешивании добавляют в раствор 7 г (0,029 моль) метилового эфира 9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (получают стандартным способом) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N2. Смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре и затем с помощью N2 под давлением добавляют к сухому раствору кислорода в эфире при 0°С. Спустя 30 минут добавляют равный объем 40% водного раствора NaHSO3, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Образовавшиеся два слоя разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, обрабатывают NaHSO3 (40% водный раствор), промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 8,89 г твердого вещества коричневого цвета.
Эту методику повторяют, используя 5 г исходного вещества и получая 6,04 г этого же твердого вещества коричневого цвета.
Продукты объединяют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 90:10) с получением 7,60 г (общий выход 59,4%) чистого продукта, структуру которого подтверждают данными 1H-ЯМР. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,5 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н, ОН), 7,2 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н).
Способ d
Пример I-2а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты.
2,15 г 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты (9,0 ммоль) растворяют в 40 мл CHCl3 (свободного от этанола). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют оксалилхлорид (9,9 ммоль) и каплю ДМФА. Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение часа, после этого растворители выпаривают, остаток растворяют в CHCl3 и смесь снова упаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученное масло растворяют в 20 мл толуола и добавляют к раствору 1,26 г (9,9 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана в 40 мл теплого толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают и экстрагируют 2N HCl. Водный слой подщелачивают К2СО3 и экстрагируют CHCl3. Органический слой сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl3:МеОН:NH4OH 95:5:0,5). Получают 1,5 г (48%); т.пл. 112-113°С; ГС/МС [М]+: 347; 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,77 (м, 3Н), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 8Н).
10,11-Дигидро-5[Н]-дибензо[a,d]циклогептан-5-карбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Kumazawa Т. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.
Пример I-2b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 5[H]-дибензо[a,d]циклогептен-5-карбоновой кислоты.
Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 3,12 г продукта (71%); т.пл. 129°С; МС [М+1]+: 346; 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,90-1,10 (м, 2Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,50 (м, 3Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 7,49-7,51 (м, 2Н).
5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации М.А. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol.7, 88-94.
Пример I-2c. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9,10-дигидроантрацен-9-карбоновой кислоты.
Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 0,77 г (62,6%) продукта; т.пл. 139°С; МС [М+1]+: 334; 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,1-1,2 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,73 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,65 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,93-4,14 (дд, 2Н, J=1,8 Гц, J=4,3 Гц), 4,56 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 4Н).
9,10-Дигидроантрацен-9-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации E.L. May, E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc. (1948), Vol.70, 1077-9.
Способ е
Пример I-3. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты.
1,1 г (4,8 ммоль) 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 20 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют 0,87 г (5,3 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Ход реакции контролируют, определяя с помощью ТСХ образование имидазолида. После завершения реакции часть растворителя выпаривают и добавляют 0,67 г (5,3 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают, разбавляют эфиром и промывают водой. Органический слой экстрагируют 2N HCl, кислотный раствор подщелачивают К2СО3 и экстрагируют CHCl3. Органический раствор сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 1,21 г (75,2%) масла, которое идентифицируют как указанный в заголовке сложный эфир.
0,64 г (1,9 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 6 мл кетона и добавляют 0,085 г (0,95 ммоль) щавелевой кислоты. Медленно добавляют эфир, в результате образуется твердое белое вещество. Получают 0,33 г (45,6%) оксалата 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты; т.пл. 146°С; МС [М свободное основание +1]: 336.
Оксалатная соль, 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,32 (м, 3Н), 3,53-3,70 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 7,14-7,40 (м, 10Н), 9,25 (широкая полоса, 2Н, Н+).
Способ f
Пример I-4а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.
Раствор 2-тиенилмагнийбромида получают из 220 мг (9 ммоль) магния и 0,86 мл (9 ммоль) 2-бромтиофена в 15 мл ТГФ. Раствор добавляют к 1,95 г (7 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b), растворенного в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Растворители удаляют, полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате получают 1,45 г твердого белого вещества (56%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,0 (м, 6Н), 2,80-3,0 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н); МС [М+1]: 350; т.пл. 174°С.
Пример I-4b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-3-илуксусной кислоты
Оксалилхлорид (1,5 мл, 0,017 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2,24 г, 0,014 моль), диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl3 (30 мл) и добавляют к суспензии 1,1 г (0,009 моль) 4-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана, 1,8 мл триэтиламина (0,013 моль), 0,6 г (0,9 ммоль) N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридина при 70°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, фильтруют и промывают водой. Указанный в заголовке продукт экстрагируют раствором разбавленной HCl, промывают CHCl3, подщелачивают К2СО3 и снова экстрагируют CHCl3. Растворитель удаляют и получают 1,47 г (45%) твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,0 (м, 6Н), 2,9 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н).
Пример I-4с. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксуской кислоты.
Фенилмагнийбромид (0,0057 моль, 5,7 мл 1М раствора в ТГФ) добавляют в раствор 1,3 г (0,0052 моль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-ил-уксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е) в 15 мл ТГФ при -70°С в атмосфере N2. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут и затем нагревают до комнатной температуры. Спустя 1 час реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водой и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют и полученное твердое вещество обрабатывают эфиром и отфильтровывают, в результате получают 0,67 г (40%) продукта, структуру которого подтверждают данными 1H-ЯМР. Данное соединения получают также в соответствии с методикой примера I-1а (способ с). Диастереомеры разделяют кристаллизацией из ацетонитрила и их структуры определяют с помощью 1H-ЯРМ.
Пример I-4d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой примера I-4с из промежуточного продукта I-4е и 2-фураниллития, который получают из фурана и бутиллития стандартным способом. Получают 380 мг (8%) продукта. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,85 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,4 (м, 3Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М+1]+: 318.
Пример I-4е. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-илуксусной кислоты.
Оксалилхлорид (9,75 мл, 0,112 моль) добавляют к раствору оксофуран-2-илуксусной кислоты (10 г, 0,071 моль) и диметилформамида (одна капля) в 150 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя пять часов растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl3 (150 мл) и к полученному раствору добавляют раствор 3(R)-хинуклидинола (10,90 г, 0,086 моль) в CHCl3 (150 мл) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре 15 часов, затем промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия, водой, сушат над Na2SO4 и упаривают, в результате получают 9,34 г (52,5%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Структуру продукта подтверждают данными ЯМР. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,70-3,10 (м, 5Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н) 7,8 (м, 1Н).
Пример I-4f. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера I-4с из промежуточного продукта I-4g. Получают 3 г (33%) продукта в виде смеси диастереомеров. 1,5 г полученной смеси пять раз перекристаллизовывают из кипящего изопропанола, в результате получают 0,200 г чистого диастереомера (1). Маточные растворы из первой кристаллизации обогащают другим диастереомером (2). Диастереомер 1 гидролизуют, в результате получают (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусную кислоту в виде чистого энантиомера, [α]25 D=+25,4 (с=2, EtOH). Это значение относят к R конфигурации, при условии, что в литературе (A.I. Meyers et al., J. Org. Chem. (1980), 45 (14), 2913) 2(S) энантиомер описан с [α]25 D=-20 (с=2, EtOH).
Диастереомер 1: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(R)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты. 1H-ЯРМ (ДМСО-d6): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,3-1,6 (м, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 2,4-2,7 (м, 5Н), 3,1 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).
Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(S)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксуской кислоты. 1Н-ЯРМ (ДМСО-d6): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,4-1,6 (м, 3Н), 1,9 (м, 1Н), 2,3-2,7 (м, 5Н), 3,05 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).
Пример I-4g. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты.
Оксалилхлорид (1,34 мл, 0,0154 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2 г, 0,0128 моль) и диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl3 (30 мл) и к полученной смеси при 0°С добавляют раствор 3(R)-хинуклидинола (1,95 г, 0,0154 моль) в CHCl3 (30 мл). Смесь перемешивают и дают ей нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем последовательно промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия, водой, сушат над Na2SO4 и упаривают, в результате получают 3,14 г (92,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,90-2,0 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,70-3,05 (м, 5Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н).
Другие карбоновые кислоты формулы В-С(O)ОН, получение которых (или синтез их производных - метилового эфира, хлорида или имидазолида) не описано в способах с, d, e или в примерах I-1e, I-1f и I-1g и которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены в соответствии с методиками, приведенными в следующих ссылках:
заявка Франции №2012964;
М.А. Davis et al., J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516;
Т. Kumazawa et al., J. Med. Chem. (1994), 37 (6), 804-810;
M.A. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol.(7), 88-94;
Sestanj, К., Can. J. Chem. (1971), 49, 664-665;
Burtner, R., J. Am. Chem. Soc. (1943), 65, 1582-1585;
Heacock R.A. et al., Ann. Appl. Biol. (1958), 46 (3), 352-365;
Rigaudy J. et al., Bull. Soc. Chim. France. (1959), 638-43;
Ueda I. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1975), 48 (8), 2306-2309;
E.L. May et al., J. Am. Chem. Soc. (1948), 70, 1077-9.
В объем данного изобретения включены также фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно производное хинуклидина общей формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Композиция предпочтительно изготовлена в форме, приемлемой для перорального введения.
Фармацевтически приемлемые носитель или наполнители, которые смешаны с активным соединением или соединениями с образованием композиции данного изобретения, хорошо известны и применение конкретных наполнителей будет зависеть, помимо прочего, от предполагаемого способа введения композиции.
Композиции данного изобретения предпочтительно приспособлены для перорального введения. В этом случае композиция для перорального введения может иметь форму таблеток, таблеток с пленочным покрытием, жидкого препарата для ингаляции, порошка для ингаляции и аэрозоля для ингаляции; при этом все перечисленные композиции содержат одно или несколько соединений данного изобретения; такие препараты могут изготавливаться хорошо известными способами.
Наполнители, которые могут применяться в препаратах композиций, включают жидкие и твердые наполнители, совместимые с активным ингредиентом, в сочетании с красителями или вкусовыми добавками, если это необходимо. Таблетки или таблетки с пленочным покрытием обычно могут содержать от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 300 мг активного ингредиента. Композиции для ингаляций могут содержать от 1 до 1000 мкг, предпочтительно от 10 до 800 мкг активного ингредиента. При терапевтическом лечении человека доза соединения общей формулы (I) зависит от желаемого эффекта и длительности лечения; при этом дозы для взрослого человека обычно находятся в интервале от 3 до 300 мг в день препарата в виде таблеток и от 10 до 800 мгк в день препарата в виде композиции для ингаляции.
Фармакологическое действие
В приведенных далее примерах продемонстрирована прекрасная фармакологическая активность соединений данного изобретения. Результаты связывания мускариновых рецепторов человека и результаты испытаний на бронхоспазм на морской свинке были получены способом, описанным ниже.
Изучение связывания мускариновых рецепторов человека
Связывание [3H]-NMS с мускариновыми рецепторами человека проводят согласно методике, описанной в публикации Waelbroek et al. (1990) (1). Анализы выполняют при 25°С. Используются мембранные препараты из стабильно трансфектированных клеток К1 яичника китайского хомяка, экспрессирующие гены для мускариновых рецепторов человека Нm3.
Для определения IC50 мембранные препараты суспендируют в DPBS до конечной концентрации 89 мкг/мл для НМ3 подтипа. Мембранную суспензию инкубируют с тритиевым соединением в течение 60 минут. После инкубации мембранную фракцию отделяют фильтрованием и определяют связанную радиоактивность. Неспецифическое связывание определяют добавлением 10-4 М атропина. По меньшей мере шесть концентраций в дубликатах были оценены для получения индивидуальных кривых замещения.
Соединение № Связывание с рецептором М3 (IC50, нМ)
Атропин 3,2
IPRATROPIUM 3,0
1 31
2 15
7 22
8 4,8
17 14
18 6,6
20 6,8
35 13
36 2,7
39 3,8
44 4,4
53 5,6
71 8,2
74 16
77 3,1
78 5
84 9,9
89 5,4
99 31
100 14
101 7,6
109 31
114 14
116 23
126 13
127 16
128 8,8
129 6,3
136 11
137 6,9
138 19
146 13
(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.
Приведенные результаты показывают, что соединения данного изобретения обладают сродством к М3 рецепторам, которое очень близко к сродству контрольных соединений.
Соединения данного изобретения предпочтительно обладают высоким сродством к мускариновым М3 рецепторам (НМ3), предпочтительно мускариновым рецепторам человека. Величины сродства могут измеряться стандартными методами in vitro, например, как описано выше.
Предпочтительные соединения данного изобретения имеют значение IC50 (нМ) для М3 рецепторов менее 35, предпочтительно менее 25, 20 или 15, более предпочтительно менее 10, 8 или 5.
Тест на бронхоспазм у морской свинки
Исследование проводят в соответствии с методикой, описанной в публикации (2) (Konzett and Rössler). Водные растворы веществ, подлежащих исследованию, распыляют и вводят в виде ингаляции респираторно анестезированным самцам морской свинки (Dunkin-Hartley). Определяют бронхиальный ответ на внутривенное контрольное введение ацетилхолина до и после введения лекарства и процентное изменение невосприимчивости легких через некоторые промежутки времени.
(2) Konzett H., Rössler F. Versuchsanotdnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur. Arch. Exp.Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).
Соединения данного изобретения проявляют сильное и длительное ингибирующее действие на бронхоспазм, вызванный введением ацетилхолина.
Из представленных выше результатов квалифицированный специалист сможет легко понять, что соединения данного изобретения обладают прекрасной антимускариновой активностью (М3) и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, в которых задействован мускариновый М3 рецептор, включая респираторные заболевания, такие, как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, астма и ринит, урологические заболевания, такие как недержание мочи, полакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный мочевой пузырь, ночной энурез, нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит, а также желудочно-кишечные заболевания, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит и дивертикулит.
Данное изобретение предоставляет также соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение формулы (I) для применения в способе терапевтического лечения человека или животного, в частности для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания.
Данное изобретение предоставляет также применение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение формулы (I), для производства лекарственного средства для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания.
Кроме того, соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), могут применяться в способе лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания, который включает введение пациенту - человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I).
Данное изобретение будет дополнительно проиллюстрировано приведенными далее примерами. Примеры приведены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения его объема.
Пример 1
3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 500 мг (81%). 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,72-2,18 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,59-3,88 (м, 5Н), 4,0 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 12Н); МС [М-Br]+: 456; т.пл. 129°С.
Пример 2
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 280 мг (42%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,1 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,2-7,5 (м, 12Н); МС [М-Br]+: 472; т.пл. 199°С.
Пример 3
3(R)-[2,2-Бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 400 мг (85%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-7,0 (м, 4Н), 7,1-7,5 (м, 10Н); МС [М-Br]+: 508; т.пл. 253°С.
Пример 4
3(R)-[2,2-Бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (67%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,85-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95 (с, ОН), 7,1-7,5 (м, 13Н); МС [М-Br]+: 478; т.пл. 182°С.
Пример 5
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-ди-п-толилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 500 мг (54%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-1,15 (м, 2Н), 2,3 (с, 7Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН) 6,95 (м, 3Н), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 6Н); МС [М-Br]+: 500; т.пл. 183°С.
Пример 6
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-ди-п-толилацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 650 мг (74%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,25 (с, 7Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 9Н); МС [М-Br]+: 470; т.пл. 144°С.
Пример 7
3(R)-(2,2-Дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами е и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 250 мг (61%). 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 1Н), 2,0 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,39 (с, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,3 (М, 12Н); МС [М-Br]+: 470; т.пл. 186°С.
Пример 8
3(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 520 мг (62%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]+: 478; т.пл. 220°С.
Пример 9
3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (23%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 6,95 (м, 3Н), 7,03 (м, 1H), 7,15 (дд, 1H), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,45-7,56 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 478.
Пример 10
3(R)-[2(S)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 3 мг (11%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 478.
Пример 11
3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (22%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,25-7,4 (м, 8Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 448.
Пример 12
3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабициклр[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (26%), 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,0-3,1 (м, 1H), 3,15-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,9 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,15-7,4 (м, 9Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1H); МС [М-CF3СОО]+: 462.
Пример 13
3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (24%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,9-4,0 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (дд, 1H), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,45-7,55 (м, 4Н); МС [М-CF3СОО]+: 454.
Пример 14
3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 8 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,6 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,25 (м, 1H), 2,8 (т, 2Н), 3,0-3,15 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1H), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1H); МС [М-CF3СОО]+: 468.
Пример 15
3(R)-[2(S)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 7 мг (26%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 468.
Пример 16
3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (26%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,15-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95-7,03 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,4-7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 464.
Пример 17
3(R)-[2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацеатокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (77%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-2,0 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,05-3,55 (м, 5Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 4,0-4,10 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,31 (дв. дд, 1Н), 6,36-6,48 (м, 2Н), 6,83-6,90 (дд, 1Н), 6,95 (д, ОН), 7,26-7,66 (м, 11Н); МС [М-Br]+: 444; т.пл. 99°С.
Пример 18
3(R)-[2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (66%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,05 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,37-3,65 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,32 (дв. дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 4Н), 7,33-7,50 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н); МС [М-Br]+: 448; т.пл. 163°С.
Пример 19
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а. Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (23%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,10 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 5Н), 3,68 (м, 2Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,92-7,04 (м, 4Н), 7,30-7,38 (м, 5Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 448.
Пример 20
3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Получение указанного в заголовке соединения описано в способе а.
Пример 21
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 1,15 г (99%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-Br]+: 462; т.пл. 156°С.
Пример 22
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (20%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1H), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1H), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 462.
Пример 23
3(R)-[2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 12 мг (13%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5 (м, 1H), 1,7 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,3 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [М-CF3COO]+: 432.
Пример 24
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (40%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 432.
Пример 25
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (35%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1H, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 432.
Пример 26
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (21%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 3,10-3,50 (м, 6Н), 3,83 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6,25 (д, 1H), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 8Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,66 (м, 1H); МС [М-CF3СОО]+: 446.
Пример 27
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 3Н), 3,40-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,0-7,04 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 4Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 438.
Пример 28
3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил) -1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 4Н), 2,26 (м, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,10-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,32-7,42 (м, 4Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 452.
Пример 29
3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (20%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 7,25-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 438.
Пример 30
3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (23%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 4Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,5 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 454.
Пример 31
3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15,4 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,7 (дд, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 480.
Пример 32
1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 100 мг (41%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,6 (6Н), 3,9-4,1 (м, 3Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н); МС [М-Br]+: 520; т.пл. 173°С.
Пример 33
1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2,2-дифуран-2-ил-2-гидроксиацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 200 мг (60%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-2,20 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95-3,65 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, 3Н), 5,2 (м, 1Н), 6,3-6,6 (м, 4Н), 6,8-7,0 (м, 3Н), 7,1 (с, ОН), 7,3 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 452.
Пример 34
3(R)-(2,2-Дитиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (60%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,30 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,44-3,80 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н); МС [M-Br]+: 454; т.пл. 98°С.
Пример 35
3(R)-(2,2-Дитиен-2-илацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 280 мг (83%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,06 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 3,20-3,65 (м, 7Н), 3,90-4,10 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 468; т.пл. 148°С.
Пример 36
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (59%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (4Н, м), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-Br]+: 454; т.пл. 216°С.
Пример 37
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 450 мг (58%). 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,8-2,1 (м, 6Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,1 (ушир. с, ОН), 6,9 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [М-Br]+: 468; т.пл. 64°С.
Пример 38
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 260 мг (34%). 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 3,55-3,95 (м, 5Н), 4,15-4,5 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 5,9 (с, ОН), 6,15 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,05 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2-7,45 (м, 7Н); МС [М-Br]+: 466; т.пл. 124°С.
Пример 39
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 320 мг (40%). 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,05 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [М-Br]+: 482, т.пл. 64°С.
Пример 40
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 5Н), 7,65 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 496.
Пример 41
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 3,9 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (д, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 483.
Пример 42
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,9 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,45 (м, 8Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3COO]+: 497.
Пример 43
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 800 мг (83%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,9 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 500.
Пример 44
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 490 мг (90%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н) 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,45 (м, 6Н), 4,0 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 6,9 (м, 3Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]+: 484; т.пл. 227°С.
Пример 45
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-о-толилоксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 5,05 (м, 1H), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 498.
Пример 46
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (20%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 9Н), 2,35 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,7 (т, 2Н), 3,95 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 6,8 (с, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 526.
Пример 47
1-[3-(2-трет-Бутил-6-метилфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (с, 9Н), 2,7 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 3Н), 2,3 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,8 (т, 2Н), 3,95 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 6,9-7,15 (м, 7Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 554.
Пример 48
1-[3-(Бифенил-4-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукте на конечной стадии составляет 22 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,6 (м, 4Н); МС[М-CF3СОО]+: 560.
Пример 49
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (21%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 6Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 4Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 538.
Пример 50
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,35 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 7,35 (м, 2Н), 7,5 (м, 4Н), 7,85 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 534.
Пример 51
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Получение указанного в заголовке соединения описано в способе b.
Пример 52
1-[3-(2-Хлорфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (18%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 3Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 519.
Пример 53
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (59%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 2Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-Cl]+: 502; т.пл. 160°С.
Пример 54
1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 520.
Пример 55
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,5-7,6 (м, 4Н); МС [М-CF3СОО]+: 552.
Пример 56
1-[3-(3-Цианофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 4Н); МС [М-CF3СОО]+: 509.
Пример 57
1-[3-(4-Цианофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (53%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 509; т.пл. 158°С.
Пример 58
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,75 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 3Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 514.
Пример 59
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,7 (с, 3Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9 (с, 4Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 514.
Пример 60
1-[3-(Бензо[1,3]диоксо-5-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 7Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 528.
Пример 61
1-[3-(2-Карбамоилфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0-7,2 (м, 6Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 7,7 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 527.
Пример 62
1-[3-(3-Диметиламинофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,85-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 527.
Пример 63
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (20%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н), 8,15 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 529.
Пример 64
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-нитрофенокси)пролил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,6 (т, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 529.
Пример 65
1-[3-(4-Ацетиламинофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,0 (с, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 5Н), 9,8 (с, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 541.
Пример 66
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,45-7,6 (м, 6Н); МС [М-CF3СОО]+: 542.
Пример 67
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-{3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропил}-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-2,15 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 9Н), 3,85-4,0 (м, 3Н), 4,45 (т, ОН), 5,25 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 542.
Пример 68
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 5,0 (т, ОН), 5,15 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 514.
Пример 69
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 514.
Пример 70
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (16%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 4,4 (д, 2Н), 5,1 (т, ОН), 5,25 (т, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 514.
Пример 71
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7-6,85 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 8,85 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 500.
Пример 72
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (т, 3Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 500.
Пример 73
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-6,0 (м, 3Н), 7,0-7,1 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 9,45 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 500.
Пример 74
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 21 мг (22%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 3Н), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,2 (м, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 6,75 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 457.
Пример 75
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-1,85 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 502.
Пример 76
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(1-метил-[1Н]-имидазол-2-илсульфанил)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 26 мг (25%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 7Н), 3,6 (с, 3Н), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 504.
Пример 77
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 430 мг (54%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,3 (м, 4Н), 3,35-3,55 (м, 5Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [М-Br]+: 460; т.пл. 206°С.
Пример 78
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 600 мг (77%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]+: 474; т.пл. 138°С.
Пример 79
1-[3-(Бензотиазол-2-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (21%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (м, 1H), 7,45 (м, 5Н), 7,7 (д, 1H); МС [M-CF3COO]+: 541.
Пример 80
1-(3-Бензилоксипропил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65 (м, 2Н), 1,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 1H), 3,1-3,4 (м, 7Н), 3,5 (т, 2Н), 3,9 (м, 1H), 3,9 (с, 2Н), 5,2 (м, 1H), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 498.
Пример 81
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[6-(4-фенилбутокси)гексил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 560 мг (60%).1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,2-1,75 (м, 16Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,3-3,75 (м, 11Н), 4,2 (м, 1Н), 5,3 (м, 1Н), 6,0 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 9Н); МС [М-Br]+: 582.
Пример 82
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (30%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3): δ 1,8-1,95 (м, 6Н), 2,1 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,0 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,7 (с, ОН), 6,9 (м, 5Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (м, 5Н); МС [М-Br]+: 498, т.пл. 161°С.
Пример 83
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 380 мг (50%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,85 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 3,6-4,1 (м, 7Н), 4,35 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,0 (ушир.с, ОН), 6,9 (м, 4Н), 7,0 (т, 1Н), 7,1 (дд, 2Н), 7,2 (дц, 2Н), 7,3 (т, 2Н); МС [М-Br]+: 470; т.пл. 48°С.
Пример 84
1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,55 (м, 7Н), 3,85 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF3СОО]+: 484.
Пример 85
3(S)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 600 мг (54%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3): δ 1,85-2,3 (м, 6Н), 2,5 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,05 (т, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 4Н); МС [М-Br]+: 484; т.пл. 230°С.
Пример 86
4-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (60%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 4,05 (т, 2Н), 6,9-7,05 (м, 5Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 484; т.пл. 168°С.
Пример 87
4-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 260 мг (57%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,35 (м, 6Н), 3,0 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 454; т.пл. 195°С.
Пример 88
1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2,2-дитиен-2-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 390 мг (92%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,20 (м, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 2,30 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 6Н), 3,95-4,10 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 482; т.пл. 170°С.
Пример 89
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (76%).1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [М-Br]+: 484; т.пл. 219°С.
Пример 90
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиенил-3-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (77%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,25 (м, 1H), 2,8 (т, 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н); МС [М-Br]+: 474; т.пл. 192°С.
Пример 91
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 63 мг (48%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 454.
Пример 92
(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феннилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 75 мг (55%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-2,0 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 3,05-3,6 (м, 8Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 468.
Пример 93
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 68 мг (48%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,8 (м, 6Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 482.
Пример 94
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 65 мг (49%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 460.
Пример 95
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 63 мг (43%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-2,0 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 498.
Пример 96
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 72 мг (52%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95-7,05 (м, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н); МС [М-CF3СОО]+: 470.
Пример 97
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 79 мг (54%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,65 (м, 1H), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 502.
Пример 98
3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,9 (м, 1H), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,75 (с, ОН), 6,85 (т, 1H), 7,1 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,55 (м, 4Н); МС [М-CF3СОО]+: 502.
Пример 99
1-(3-Фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 400 мг (93%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35-1,50 (м, 1H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,10 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 3,10 (д, 1H), 3,20-3,50 (м, 3Н), 3,85 (м, 1H), 4,0 (дд, 2Н), 5,05 (м, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,80-6,90 (д, 1H), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 7Н), 7,60 (м, 4Н), 7,80 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 452; т.пл. 146°С.
Пример 100
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 690 мг (83%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,47 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 2,1 (м, 3Н), 2,89 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,4 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,97 (м, 3Н), 7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 470; т.пл. 108°С.
Пример 101
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 170 мг (74%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 3Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 440; т.пл. 118°С.
Пример 102
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 460 мг (96%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (м, 1Н), 1,66 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 2,93 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,97 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,20-7,45 (м, 6Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,80 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 456; т.пл. 140°С.
Пример 103
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,25-3,4 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55-7,7 (м, 5Н), 7,85 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 482.
Пример 104
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 440 мг (94%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,7-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 488; т.пл. 142°С.
Пример 105
1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6-1,9 (м, 3Н), 2,1 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,05 (т, 1Н), 7,15-7,4 (м, 4Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 506.
Пример 106
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 3Н), 3,2-3,4 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (т, NH), 6,55 (м, 3Н), 6,85 (с, ОН), 7,1 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,45 (дд, 2Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 469.
Пример 107
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,1 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,1 (д, 1H), 3,25-3,4 (м, 5Н), 3,8-3,9 (м, 3Н), 5,0 (м, 1H), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 486.
Пример 108
1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 470 мг (96%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,75 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 470; т.пл. 86°С.
Пример 109
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиенил-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (70%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,37 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 2,06 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,25-7,50 (м, 5Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 460; т.пл. 140°С.
Пример 110
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилпропил) -1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 80 мг (40%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 9Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 454.
Пример 111
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 74 мг (35%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,65 (м, 5Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,55-7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 468.
Пример 112
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-тиенил-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 79 мг (39%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,1-3,25 (м, 4Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,5 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 446.
Пример 113
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 72 мг (33%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,55-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 484.
Пример 114
3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 200 мг (76%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,54 (м, 1Н), 1,70-1,86 (м, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,13 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 4Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,26-7,46 (м, 7Н), 7,58-7,65 (м, 3Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 450; т.пл. 234°С.
Пример 115
3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (66%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,40-3,80 (м, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 3Н), 7,27-7,46 (м, 6Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 454; т.пл. 202°С.
Пример 116
3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (61%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,0-2,20 (м, 3Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,30-7,48 (м, 6Н), 7,65-7,92 (м, 4Н); МС [М-Br]+: 468; т.пл. 204°С.
Пример 117
3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н); 2,15 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 3,25-3,55 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,25-7,55 (м, 9Н), 7,65 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 438.
Пример 118
3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-2,05 (м, 5Н), 1,75 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,85 (м, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,55 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 480.
Пример 119
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (23%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 486.
Пример 120
1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,05-2,2 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 504.
Пример 121
3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси) -1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 5Н), 1,75 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,65 (т, NH), 6,6 (м, 3Н), 7,1 (т, 2Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 467.
Пример 122
1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (22%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,9 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 484.
Пример 123
1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 4Н), 1,75 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,6-7,7 (м, 2Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 468.
Пример 124
3(R)-(9,10-Дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 420 мг (89%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 3,95-4,15 (дд, 2Н, J1=1,8 Гц, J2=4,2 Гц), 5,02 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,25-7,43 (м, 11Н), 7,48-7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 438; т.пл. 216°С.
Пример 125
3(R)-(9,10-Дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 450 мг (82%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,56 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,80 (м, 1Н), 3,94-4,14 (м, 4Н), 5,0 (м, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 468; т.пл. 157°С.
Пример 126
1-(4-Фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 83 мг (21%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,0 (м, 8Н), 2,15 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 3,05-3,65 (м, 7Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 11Н), 7,45-7,60 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 468; т.пл. 95°С.
Пример 127
1-(2-Феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (73%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,0-7,10 (м, 7Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 456; т.пл. 200°С.
Пример 128
1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 350 мг (83%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,0-2,25 (м, 3Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,10-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 470; т.пл. 184°С.
Пример 129
1-Фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 100 мг (44%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м, 13Н); МС [М-Br]+: 440.
Пример 130
1-(4-Оксо-4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 6Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,55 (м, 9Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 482.
Пример 131
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (18%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 488.
Пример 132
1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,05-2,2 (м, 3Н), 3,1-3,55 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1H), 5,3 (с, 1H), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,55 (м, 10Н); МС [М-CF3СОО]+: 506.
Пример 133
1-(3-Фениламинопропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1H), 3,0-3,5 (м, 9Н), 1,75 (м, 1H), 5,0 (м, 1H), 5,3 (с, 1H), 6,65 (т, NH), 6,55 (м, 3Н), 7,05-7,3 (м, 6Н), 7,35-7,55 (м, 4Н); МС [М-CF3СОО]+: 469.
Пример 134
1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 21 мг (20%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1H), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,7-3,95 (м, 3Н), 5,0 (м, 1H), 5,3 (с, 1H), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 486.
Пример 135
1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (16%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,9 (м, 10Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н), 7,55 (т, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 470.
Пример 136
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 340 мг (71%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,20-7,35 (м, 7Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,65-7,00 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 486; т.пл. 219°С.
Пример 137
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (64%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,32 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75-2,90 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,30-3,50 (м, 5Н), 3,82 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 10Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 456; т.пл. 221°С.
Пример 138
3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 310 мг (97%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,63-7,67 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 476; т.пл. 111°С.
Пример 139
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 85 мг (41%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,75 (м, 7Н), 5,05 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 12Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 470.
Пример 140
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 84 мг (38%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,4 (м, 6Н), 3,7 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 10Н), 7,4 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н); МС [М-CF3COO]+: 484.
Пример 141
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 81 мг (39%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 462.
Пример 142
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 83 мг (37%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1-3,45 (м, 7Н), 3,75 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,15-7,45 (м, 9Н), 7,65 (м, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 500.
Пример 143
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 102 мг (48%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (м, 1H), 3,35-3,65 (м, 5Н), 3,9 (м, 1H), 4,35 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,3-7,45 (м, 4Н), 7,6 (т, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 472.
Пример 144
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 99 мг (44%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1H), 1,6 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,05 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,75-3,85 (м, 1H), 3,95 (м, 2Н), 5,0 (м, 1H), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 7H), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 504.
Пример 145
3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 25 мг (12%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,25-1,30 (м, 1H), 1,55-1,95 (м, 3Н), 2,10 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 3,25-3,50 (м, 2Н), 3,75-3,8 (м, 1H), 3,95 (м, 2Н), 4,2 (д, 1H), 5,0 (м, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,80 (д, 1H), 7,05-7,50 (м, 8Н), 7,60 (м, 4Н); МС [М-CF3СОО]+: 468.
Пример 146
3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 110 мг. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 1,8 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,15-7,2 (м, 4Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [М-Br]+: 484; т.пл. 195°С.
Пример 147
3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (20%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8-2,95 (м, 3Н), 3,15 (д, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 4,9 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,25-7,4 (м, 7Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [М-CF3СОО]+: 454.
Пример 148
3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (24%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,4-3,65 (м, 5Н), 3,85 (м, 1H), 4,35 (т, 2Н), 5,05 (м, 1H), 6,95 (д, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 7,25-7,45 (м, 6Н); МС [М-CF3СОО]+: 470.
Пример 149
3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствие со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 7Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,05-3,25 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,85 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 7,15 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (т, 1H), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 496.
Пример 150
1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 25 мг (24%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,1 (д, 1H), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1H), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 6Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 502.
Пример 151
1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилркси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 520.
Пример 152
3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 3Н), 3,1-3,4 (м, 6Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (м, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3 (м, 2Н), 7,45 (т, 2Н); МС [М-CF3СОО]+: 483.
Пример 153
1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 2,75-2,05 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,65-6,8 (м, 4Н), 7,2 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF3СОО]+: 500.
Пример 154
1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,75-3,95 (м, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 9Н); МС [М-CF3СОО]+: 484.
Пример 155
1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-тиоксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 323 мг (50%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 20-2,2 (м, 3Н), 2,75-2,90 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, 3Н), 7,22-7,41 (м, 6Н), 7,45-7,64 (м, 4Н); МС [М-Br]+: 486; т.пл. 157°С.
Пример 156
1-(3-Фенилаллил)-3(R)-(10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 250 мг (94%). 1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 2,90-3,20 (м, 3Н), 3,50 (д, 1Н), 3,60-3,90 (м, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,35-4,60 (дв. дд, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 6,05 (дд, 1Н), 6,90-7,0 (м, 2Н), 7,0-7,5 (м, 11Н); МС [М-Br]+: 464; т.пл. 132°С.
Пример 157
1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (94%). 1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, 3Н), 2,80-3,0 (м, 3Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-3,45 (д, 1Н), 3,45-3,80 (м, 5Н), 3,85-4,0 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,80-6,90 (д, 2Н), 6,90-7,0 (т, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 482; т.пл. 182°С.
Пример 158
3(R)-(5[H]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (56%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,2 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,8 (м, 1H), 2,95 (д, 1H), 3,25-3,45 (м, 5Н), 3,8 (м, 1H), 4,05 (т, 2Н), 4,9 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 6,9-7,1 (м, 5Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (д, 2Н); МС [М-Br]+: 480; т.пл. 111°С.
Пример 159
3(R)-(5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-фенэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (68%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,2 (м, 1H), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 7,05 (м, 2Н), 7,25-7,5 (м, 11Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]+: 450; т.пл. 248°С.
Примеры 160-164 иллюстрируют фармацевтические композиции данного изобретения и методику их получения.
Пример 160
Получение фармацевтической композиции - таблетки
Состав:
Соединение настоящего изобретения 5,0 мг
Лактоза 113,6 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 28,4 мг
Легкий ангидрид кремниевой кислоты 1,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
15 г соединения настоящего изобретения в смесителе смешивают с 340,8 г лактозы и 86,2 г микрокристаллической целлюлозы. Смесь прессуют прямым прессованием с помощью роликового пресса с получением спрессованного хлопьевидного вещества. Хлопьевидное спрессованное вещество измельчают с помощью молотковой дробилки и измельченное вещество пропускают через сито 20 меш. Навеску 4,5 г легкого ангидрида кремниевой кислоты и 4,5 г стеарата магния добавляют к просеянному веществу и смешивают с ним. Продукт, выходящий из смесителя, таблетируют на штамповочной машине, снабженной системой матрица/штамп с диаметром матрицы 7,5 мм, получая таким образом 3000 таблеток массой 150 мг каждая.
Пример 161
Получение фармацевтической композиции - таблетки с покрытием
Состав:
Соединение данного изобретения 5,0 мг
Лактоза 95,2 мг
Кукурузный крахмал 40,8 мг
Поливинилпирролидон К25 7,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,3 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,4 мг
Диоксид титана 1,1 мг
Очищенный тальк 0,7 мг
15 г соединения настоящего изобретения смешивают с 285,6 г лактозы и 122,4 г кукурузного крахмала, используя аппарат для гранулирования с псевдоожиженным слоем. Отдельно растворяют 22,5 г поливинилпирролидона в 127,5 г воды для получения связывающего раствора. Используя аппарат для гранулирования с псевдоожиженным слоем распыляют связывающий раствор в вышеуказанную смесь с получением гранул. Добавляют часть 4,5 г стеарата магния к полученным гранулам и смешивают. Полученную смесь помещают в аппарат для таблетирования, оборудованный системой матрица/ штамп с диаметром матрицы 6,5 мм, получая 3000 таблеток весом 150 мг каждая. Отдельно готовят раствор для покрытия, суспендируя 6,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 1,2 г полиэтиленгликоля 6000, 3,3 г диоксида титана и 2,1 г очищенного талька в 72,6 г воды. Используя оборудование для нанесения покрытия 3000 таблеток, полученных, как описано выше, покрывают раствором для покрытия с получением покрытых пленкой таблеток весом 154,5 мг каждая.
Пример 162
Получение фармацевтической композиции - жидкость для ингаляции
Состав:
Соединение настоящего изобретения 400 мкг
Физиологический солевой раствор 1 мл
40 мг соединения настоящего изобретения растворяют в 90 мл физиологического солевого раствора и раствор доводят до общего объема 100 мл тем же солевым раствором, распределяют порциями по 1 мл в ампулы объемом 1 мл и затем стерилизуют при 115°С в течение 30 минут с получением жидкости для ингаляции.
Пример 163
Получение фармацевтической композиции - порошок для ингаляции
Состав:
Соединение настоящего изобретения 200 мкг
Лактоза 4000 мкг
20 г соединения настоящего изобретения однородно смешивают с 400 г лактозы и 200 мг смеси помещают в порошковый ингалятор, предназначенный для эксклюзивного использования для получения порошка для ингаляции.
Пример 164
Получение фармацевтической композиции - аэрозоль для ингаляции
Состав:
Соединение настоящего изобретения 200 мкг
Дегидрированный (абсолютный) этиловый  
спирт USP 8400 мкг
1,1,1,2-Тетрафторэтан (HFC-134A) 46810 мкг
Концентрат активного ингредиента получают растворением 0,0480 г соединения настоящего изобретения в 2,0160 г этилового спирта. Концентрат помещают в аппарат для наполнения контейнеров для аэрозоля. Концентрат активного ингредиента загружают в контейнер для аэрозоля, свободное пространство в котором заполняют азотом или парами HFC-134A (концентрация кислорода в газообразных ингредиентах не должна превышать 1 ч/млн), и контейнер закрывают клапаном. Затем 11,2344 г пропеллента HFC-134A загружают под давлением в закрытый контейнер.

Claims (36)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000035
где © представляет собой фенильное кольцо, C4-C9 гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидро-нафталинильную или бифенильную группу;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или фенил, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4, -CF3 или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, например, гидроксильной или алкоксильной группой, где R4 и R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо; или R1 и R2 вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
А представляет собой группу -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 или -NR6-, где R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или R6 и R7 вместе образуют алициклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
р представляет собой целое число от 1 до 2, и заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода;
В представляет собой группу формулы i) или ii):
Figure 00000036
Figure 00000037
где R10 представляет собой атом водорода, гидроксильную или метильную группу; R8 и R9 каждый независимо представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
где R11 представляет собой атом водорода или атом галогена или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, Q представляет собой одинарную связь, -СН2-, -СН2-CH2-, -O-, -O-СН2-, -S-, -S-СН2- или -СН=СН-;
Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
2. Соединение по п.1, где любая алкильная группа, представленная R1-R7 или R11, содержит от 1 до 4 атомов углерода.
3. Соединение по п.1 или 2, где р=2.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где © представляет собой фенильную, пирролильную, тиенильную, фурильную, бифенильную, нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную, бензо[1,3]диоксолильную, имидазолильную или бензотиазолильную группу.
5. Соединение по п.4, где © представляет собой фенильную, пирролильную или тиенильную группу.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, атом галогена или гидрокси, метил, трет-бутил, -СН2ОН, 3-гидроксипропил, -ОМе, -NMe2,-NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe или -CF3, где Me представляет собой метил.
7. Соединение по п.6, где R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, атом галогена или гидроксигруппу.
8. Соединение по п.7, где атом галогена представляет собой фтор.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где А представляет собой -СН2-, -СН=СН-, -СО-, -NH-, -NMe-, -О- или -S-; n равно 0 или 1; m представляет собой целое число от 1 до 6.
10. Соединение по п.9, где А представляет собой группу -СН2-, -СН=СН- или -O-, и m равно 1, 2 или 3.
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-фенокси-пропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенэтильной, 3-фенилпропильной, 4-фенилбутильной, 3-(2-гидроксифенокси)-пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной, 2-бензилоксиэтильной, 3-пиррол-1-илпропильной, 2-тиен-2-илэтильной или З-тиен-2-илпропильной группой.
12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой группу формулы (i) и R8 и R9 каждый независимо представляет собой фенильную, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу, R11 представляет собой атом водорода.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где В представляет собой группу формулы (ii), Q представляет собой простую связь, группу -СН2- или -СН2-CH2- или атом кислорода.
14. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Х представляет собой бромидный, хлоридный или трифторацетатный анион.
15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где азониабициклогруппа замещена в положение 3.
16. Соединение по п.15, где заместитель в положении 3 имеет (R) конфигурацию.
17. Соединение по п.16, где R8 отличен от R9 в группе i) и асимметричный атом углерода, к которому присоединены R8 и R9, имеет (R) конфигурацию.
18. Соединение по п.16, где R8 отличен от R9 в группе i) и асимметричный атом углерода, к которому присоединены R8 и R9, имеет (S) конфигурацию.
19. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой индивидуальный изомер.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой
3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2,2-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана хлорид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1 -азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетат;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетат;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(З-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-(2-бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетат;
3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-(3-фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-(4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-(2-феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-(3-феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;
3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид
21. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что имеет значение IC50 для мускариновых рецепторов М3 (Нm3) менее 35 нМ.
22. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000043
который включает взаимодействие алкилирующего агента формулы (II)
Figure 00000044
с соединением формулы (III)
Figure 00000045
где в каждой из формул I, II и III R1, R2, R3, ©, А, X, В, n, m и р принимают значения, определенные в любом из пп.1-20.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что полученную реакционную смесь очищают твердофазной экстракцией.
24. Соединение формулы (III)
Figure 00000046
где В и р принимают значения, определенные в любом из пп.1-3, 12, 13 или 15-20, и где заместитель на азабициклогруппе имеет (R) конфигурацию.
25. Соединение по п.24, которое представляет собой
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты;
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты;
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты.
26. Соединение формулы (VII)
Figure 00000047
где р принимает значения, определенные в любом из пп.1-3 или 12, R8 представляет собой 2-тиенильную или 2-фурильную группу и где заместитель на азабициклогруппе имеет (R) конфигурацию.
27. Соединение по п.26, которое представляет собой
1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты; или
1 -азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксофуран-2-илуксусной кислоты.
28. Соединение по любому из пп.24-27 для применения в способе получения соединения формулы (I), определенном в любом из пп.1-20.
29. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов, включающая соединение по любому из пп.1-21 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
30. Соединение по любому из пп.1-21 для применения в способе терапевтического лечения заболеваний человека или животного, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы.
31. Фармацевтическая композиция по п.29 для применения в способе терапевтического лечения заболеваний человека или животного, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы.
32. Соединение по любому из пп.1-21 для производства лекарственного средства для применения в лечении респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы.
33. Фармацевтическая композиция по п.29 для производства лекарственного средства для применения в лечении респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы.
34. Соединение по любому из пп.1-21 для производства лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких, хронического бронхита, астмы и ринита, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы.
35. Фармацевтическая композиция по п.29 для производства лекарственного средства для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких, хронического бронхита, астмы и ринита, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы.
36. Способ лечения респираторного, урологического и/или желудочно-кишечного заболевания, в которое вовлечены мускариновые М3 рецепторы, который включает введение пациенту - человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.29.
RU2002103605A 1999-07-14 2000-07-07 Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества RU2264401C3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9901580 1999-07-14
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005121162/04A Division RU2306312C2 (ru) 1999-07-14 2005-07-06 Производные хинуклидина, фармацевтическая композиция и способ лечения респираторных заболеваний

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2002103605A RU2002103605A (ru) 2003-09-20
RU2264401C2 true RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
RU2264401C3 RU2264401C3 (ru) 2018-06-01

Family

ID=8309225

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002103605A RU2264401C3 (ru) 1999-07-14 2000-07-07 Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества
RU2005121162/04A RU2306312C2 (ru) 1999-07-14 2005-07-06 Производные хинуклидина, фармацевтическая композиция и способ лечения респираторных заболеваний

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005121162/04A RU2306312C2 (ru) 1999-07-14 2005-07-06 Производные хинуклидина, фармацевтическая композиция и способ лечения респираторных заболеваний

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (ru)
EP (1) EP1200431B3 (ru)
JP (2) JP4030040B2 (ru)
KR (3) KR100854321B1 (ru)
CN (2) CN100451018C (ru)
AR (1) AR029760A1 (ru)
AT (1) ATE235492T1 (ru)
AU (1) AU2005202144B2 (ru)
BE (1) BE2013C001I2 (ru)
BG (1) BG65565B1 (ru)
BR (1) BRPI0012434B8 (ru)
CA (1) CA2381165C (ru)
CO (1) CO5200759A1 (ru)
CY (1) CY2013001I2 (ru)
CZ (1) CZ304292B6 (ru)
DE (2) DE60001840D1 (ru)
DK (1) DK1200431T6 (ru)
EE (1) EE04915B3 (ru)
EG (1) EG24066A (ru)
ES (2) ES2165768B1 (ru)
FR (1) FR13C0001I2 (ru)
HK (1) HK1042487B (ru)
HU (1) HU228594B1 (ru)
IL (1) IL147533A0 (ru)
LU (1) LU92132I2 (ru)
MY (1) MY126959A (ru)
NO (2) NO329484B3 (ru)
PE (1) PE20010397A1 (ru)
PL (1) PL204024B1 (ru)
PT (1) PT1200431E (ru)
RU (2) RU2264401C3 (ru)
SI (1) SI1200431T1 (ru)
SK (1) SK287480B6 (ru)
TR (1) TR200200768T2 (ru)
TW (1) TWI284644B (ru)
UA (1) UA73509C2 (ru)
UY (2) UY26244A1 (ru)
WO (1) WO2001004118A2 (ru)
ZA (1) ZA200200232B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2641285C2 (ru) * 2013-07-13 2018-01-17 Бэйцзин Фсвэлкам Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
CA2441896A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
CN1250545C (zh) 2000-12-28 2006-04-12 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
SI1425001T1 (sl) 2001-09-14 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni
IL162596A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
TW200410951A (en) * 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
AU2002356369A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
ATE435862T1 (de) 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007524641A (ja) 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
AR045914A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
AR048573A1 (es) * 2003-07-17 2006-05-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
PE20050327A1 (es) * 2003-07-17 2005-06-08 Glaxo Group Ltd Derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano como antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
NZ545442A (en) * 2003-07-29 2010-05-28 Boehringer Ingelheim Int Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an aclidinium salt known as 3-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane
BRPI0413054A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Boehringer Ingelheim Int combinação de um anticolinérgico e um esteróide e seu uso no tratamento de distúrbios respiratórios por inalação
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
WO2005013993A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
NZ556424A (en) 2003-10-14 2008-12-24 Glaxo Group Ltd Muscarinic Acetylcholine receptor antagonists
EA200600787A1 (ru) * 2003-10-17 2006-08-25 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
JP2007529513A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
UY28871A1 (es) * 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
EP1747219A4 (en) * 2004-05-13 2010-05-26 Glaxo Group Ltd Antagonists of muscarinic acetylcholine receptor
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CA2568571C (en) * 2004-05-31 2012-12-18 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
WO2006005980A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
WO2006094924A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP2484382A1 (en) 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1937267A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007077164A1 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090250058A1 (en) * 2006-07-14 2009-10-08 Astrazeneca Ab Inhalation System and Delivery Device for the Administration of a Drug in the Form of Dry Powder
TW200821316A (en) 2006-07-19 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 243
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
US20100112061A1 (en) * 2006-12-13 2010-05-06 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
NZ578473A (en) * 2007-02-21 2011-10-28 Almirall Sa Aclinidium for use in respiratory disease
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
PL2197841T3 (pl) 2007-09-07 2012-04-30 Theravance Inc Związki zawierające guanidynę przydatne jako antagoniści receptorów
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
GB2468073B (en) * 2008-02-26 2012-09-05 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
EP2300464A1 (en) 2008-05-13 2011-03-30 AstraZeneca AB Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
US8273774B2 (en) 2008-05-27 2012-09-25 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide compounds
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010115937A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Novartis Ag Process for preparing pyrrolidinium salts
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
US9463161B2 (en) 2009-05-29 2016-10-11 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
AU2012352153B2 (en) 2011-12-13 2018-07-26 Veracyte, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2928880B1 (en) * 2012-12-05 2018-02-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
HUE059569T2 (hu) 2012-12-17 2022-11-28 Almirall Sa Aklidinium alkalmazása krónikus obstruktív tüdõbetegségben szenvedõ beteg napi fizikai tevékenységének növelésében
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
CZ306791B6 (cs) * 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
EP3266777B1 (en) * 2015-03-02 2021-05-05 LTT Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
PT108370B (pt) 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
US20190307975A1 (en) 2016-11-21 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CA3176877A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
WO2022020506A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
WO1992004346A1 (en) 1990-09-06 1992-03-19 Pfizer Limited Antimuscarinic bronchodilators
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
WO1994013263A1 (en) 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
MY115140A (en) 1992-12-18 2003-04-30 Schering Corp Inhaler for powdered medications
KR970701174A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
WO1996005249A2 (en) 1994-07-29 1996-02-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic syrup curable to a crosslinked viscoelastomeric material
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
BR9604977A (pt) 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
HU220227B (hu) 1995-06-21 2001-11-28 Asta Medica A.G. Gyógyszerporos patron integrált adagolószerkezettel és inhalálókészülék poralakú gyógyszerekhez
AU6392496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) * 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
EP1087750B1 (en) 1998-06-18 2003-11-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
EP1102579B1 (de) 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
EP1258253A1 (en) 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
DE60103976T2 (de) 2000-01-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc., Groton Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
HU230804B1 (hu) 2000-05-22 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
WO2002036106A2 (de) 2000-10-31 2002-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
CA2441896A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
CN1250545C (zh) 2000-12-28 2006-04-12 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
ATE347361T1 (de) 2001-05-25 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kombination eines pde4-inhibitors mit tiotropium zur behandlung obstruktiver atemwegserkrankungen
EP1395288A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Pfizer Inc. A pde 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
MXPA04002401A (es) 2001-09-14 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos medicamentos para inhalacion.
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
JP2005523905A (ja) 2002-03-01 2005-08-11 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
RU2316318C2 (ru) 2002-05-17 2008-02-10 Новартис Аг Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
US20060079540A1 (en) 2002-11-27 2006-04-13 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
CA2519679C (en) 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519682A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
NZ545442A (en) 2003-07-29 2010-05-28 Boehringer Ingelheim Int Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an aclidinium salt known as 3-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane
WO2005013993A1 (en) 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
BRPI0413054A (pt) 2003-07-29 2006-10-17 Boehringer Ingelheim Int combinação de um anticolinérgico e um esteróide e seu uso no tratamento de distúrbios respiratórios por inalação
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
CA2534120C (en) 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP5524442B2 (ja) 2004-02-06 2014-06-18 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための、抗コリン作用薬及びβ−模倣薬の新規併用薬
CN100512813C (zh) 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
PT1713473E (pt) 2004-02-06 2013-05-13 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CA2568571C (en) 2004-05-31 2012-12-18 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
EP2484382A1 (en) 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
MX2009008794A (es) 2007-02-19 2009-08-25 Cipla Ltd Combinaciones farmaceuticas al menos de dos broncodilatadores o de un broncodilatador con un corticosteroide.
NZ578473A (en) 2007-02-21 2011-10-28 Almirall Sa Aclinidium for use in respiratory disease
EP2165159B1 (en) 2007-07-03 2013-07-17 Nxp B.V. Calibration of an amr sensor
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
HUE059569T2 (hu) 2012-12-17 2022-11-28 Almirall Sa Aklidinium alkalmazása krónikus obstruktív tüdõbetegségben szenvedõ beteg napi fizikai tevékenységének növelésében

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2641285C2 (ru) * 2013-07-13 2018-01-17 Бэйцзин Фсвэлкам Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение

Also Published As

Publication number Publication date
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
HU228594B1 (en) 2013-04-29
UY33494A (es) 2013-04-05
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
US8129405B2 (en) 2012-03-06
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
US8802699B2 (en) 2014-08-12
CN100451018C (zh) 2009-01-14
US10588895B2 (en) 2020-03-17
US6750226B2 (en) 2004-06-15
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
AU779881B2 (en) 2005-02-17
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
NO20020180L (no) 2002-03-13
BR0012434A (pt) 2002-04-02
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
CN1373760A (zh) 2002-10-09
US10034867B2 (en) 2018-07-31
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
PT1200431E (pt) 2003-07-31
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
US7109210B2 (en) 2006-09-19
SK432002A3 (en) 2003-04-01
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
EG24066A (en) 2008-05-08
CA2381165F (en) 2001-01-18
EE04915B1 (et) 2007-10-15
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
US7897617B2 (en) 2011-03-01
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
ZA200200232B (en) 2003-04-10
NO329484B1 (no) 2010-10-25
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
US9056100B2 (en) 2015-06-16
IL147533A0 (en) 2002-08-14
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
UA73509C2 (ru) 2005-08-15
MY126959A (en) 2006-11-30
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
FR13C0001I1 (ru) 2013-01-03
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
NO329484B3 (no) 2013-04-29
CN1824664A (zh) 2006-08-30
CN1272334C (zh) 2006-08-30
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
US7750023B2 (en) 2010-07-06
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
BG106301A (en) 2002-08-30
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
US9687478B2 (en) 2017-06-27
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
AU6433000A (en) 2001-01-30
US9333195B2 (en) 2016-05-10
US7078412B2 (en) 2006-07-18
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
EE200200017A (et) 2003-04-15
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
PL357160A1 (en) 2004-07-12
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
US7358260B2 (en) 2008-04-15
UY26244A1 (es) 2000-12-29
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
CA2381165C (en) 2009-10-27
TWI284644B (en) 2007-08-01
BE2013C001I2 (ru) 2019-05-21
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
AR029760A1 (es) 2003-07-16
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
HK1042487B (en) 2003-07-18
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
US7196098B2 (en) 2007-03-27
EE04915B3 (et) 2016-07-15
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
US8513279B2 (en) 2013-08-20
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
ES2193098T7 (es) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2264401C2 (ru) Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20081218

PD4A Correction of name of patent owner
RZ4A Other changes in the information about an invention
ND4A Extension of patent duration

Effective date: 20180601