ES2193098T7 - Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3 - Google Patents

Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3 Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinuclidina útiles terapéuticamente, a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las nuevas estructuras según la invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y duradero. En 5 particular, estos compuestos muestran una alta afinidad por los receptores M3 muscarínicos (Hm3).
De acuerdo con su naturaleza como antagonistas del M3, los nuevos compuestos son adecuados para tratar las siguientes enfermedades: transtornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (generalmente conocida como COPD por sus iniciales en inglés: chronic obstructive pulmonary disease), bronquitis crónica, hiper-reactividad bronquial, asma y rinitis; transtornos urológicos, tales como incontinencia urinaria, poliuria 10 en poliuria neuropénica; vejiga neurogénica o inestable; cistitis cistopásmica y crónica; y transtornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica.
Los compuestos reivindicados también son útiles para el tratamiento de las enfermedades respiratorias detalladas anteriormente en asociación con agonistas del β2, esteroides, fármacos antialérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa IV. 15
También se puede esperar que los compuestos de la presente invención tengan propiedades antitusivas.
Dependiendo de su naturaleza, los nuevos compuestos pueden ser adecuados para tratar bradicardia del seno inducida por el nervio vago.
Compuestos con estructuras relacionadas se han descrito como agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos en varias patentes. 20
Por ejemplo, en al patente FR 2.012.964 se describen derivados del quinuclidinol de fórmula:
en la que R es H, OH o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es un grupo fenilo o tienilo; y R2 es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o tienilo, o, cuando R es H, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo tricíclico de fórmula: 25
en la que X es –O-, -S- o –CH2-, o una de sus sales de adición ácida o de amonio cuaternario.
El documento EP-0418716 describe ésteres de carboxilato de tienilo de fórmula:
en la que A es un grupo:
m y n = 1 ó 2,
Q es un grupo –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, 5
Q’ es un grupo =NR ó NRR’; R1 es un grupo tienilo, fenilo, furilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; R2 es H, OH, alcoxi de C1-C4 o alquilo de C1-C4 y R3 es H, F, Cl, CH3- ó –NR.
El documento US 5.654.314 describe compuestos de fórmula:
10
en la que R es un grupo alquilo de C1-4 opcionalmente halo- o hidroxi-sustituido; R es un grupo alquilo de C1-4; o R y R’ juntos forman un grupo alquileno de C4-6; X- es un anión; y R1 es H, OH, -CH2OH, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4.
La presente invención proporciona nuevos derivados de la quinuclidina con actividad antagonista potente en los receptores M3 muscarínicos que tienen la estructura química descrita en la fórmula (I):
(I)
en la que:
- © es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de C4 a C9 que contiene uno o más heteroátomos (preferiblemente elegidos entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre), o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-5 tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
- R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 ó –CF3, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en el que R4 y R5, cada uno de ellos independientemente, representan un 10 átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
- n es un número entero de 0 a 4;
- A representa un grupo –CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 ó –NR6-, en el que R6 y R7, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo 15 alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o R6 y R7 juntos forman un anillo alicíclico;
- m es un número entero de 0 a 8, con la condición de que cuando m = 0, A no sea –CH2-;
- p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede ser en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los cárbonos asimétricos;
- B representa un grupo de fórmula i) o ii): 20
en la que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R8 y R9, cada uno de ellos independientemente, representan:
en la que R11 representa un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o 25 ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o –CH=CH- y, cuando i) o ii) contienen un centro quiral, pueden representar cualquier configuración;
- X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.
En los compuestos de amonio cuaternario de la presente invención representados por la fórmula (I) un equivalente de un anión (X-) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de varios ácidos minerales, tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfotano. X- es preferiblemente un anión elegido entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, 5 maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro o trifluoroacetato.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles. Los isómeros sencillos y las mezclas de isómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Si cualquiera de R1 a R7 o R11 representa un grupo alquilo, dicho grupo alquilo contiene de 1 a 8, preferiblemente de 10 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que cualquier grupo alquilo esté representado por metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo, butilo, incluyendo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Los anillos alicíclicos y heterocíclicos mencionados en relación con la fórmula (I) comprenden preferiblemente de 3 a 10, preferiblemente de 5 a 7 miembros. Los anillos aromáticos mencionados en relación con la fórmula (I) anterior contienen preferiblemente de 6 a 14, preferiblemente 6 ó 10 miembros. 15
Compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que © representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo, en particular un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo; R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, terc-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe o –CF3, en particular un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, en el 20 que el átomo de halógeno es preferiblemente flúor; n = 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6, particularmente 1, 2 ó 3; A representa un grupo –CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- o –S-, en particular un grupo –CH2-, -CH=CH- u –O-.
También se prefiere que p = 2 y que el grupo sustituyente –OC(O)B unido al azoniabiciclo[2.2.2.]octano esté en la posición 3, teniendo preferiblemente la configuración (R). 25
Compuestos de fórmula I adicionales preferidos son aquellos en los que B es un grupo de fórmula i) o ii) como se han definido anteriormente, en los que, si B es un grupo de fórmula (i), R8 y R9,cada uno de ellos independientemente, representa un grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo, en el que R11 es un átomo de hidrógeno; y, si B es un grupo de fórmula (ii), Q representa un enlace sencillo, un grupo -CH2-, -CH2-CH2-, -O- o –S-, en particular un enlace sencillo, o un grupo –CH2-, -CH2-CH2- u –O-, más preferiblemente un enlace sencillo o un 30 grupo –O-, en cualquier caso R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi o metilo; y cuando i) o ii) contienen un centro quiral, pueden representar bien la configuración (R) o la (S).
Más preferiblemente el grupo –OC(O)B en la fórmula (I) es difenilacetoxi, 2-hidroxi-2,2,-difenilacetoxi, 2,2-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acetoxi, 2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi, 9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-35 fluoren-9-carboniloxi, 9[H]-xanten-9-carboniloxi, 9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi, 2,2-bis-(4-difluorofenil)-2-hidroxiacetoxi, 2-hidroxi-2,2-di-p-tolilacetoxi, 9,10-difuran-2-il-2-hidroxiacetoxi, 9[H]-tioxanten-9-carboniloxi o 5[H]-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi. Compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el grupo –OC(O)B en la fórmula (I) es difenilacetoxi, 2-hidroxi-2,2,-difenilacetoxi, 2,2-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acetoxi, 2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2,2-ditien-2-ilacetoxi, 40 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi, 9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi, 9[H]-xanten-9-carboniloxi, 9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi o 9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos son aquellos en los que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 4-fenilbutil, 3-fenilpropil, 45 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil, 3-tien-2-ilpropil, 3-fenilaminopropil, 3-(metilfenilamino)propil, 3-fenilsulfanilpropil, 3-o-toliloxipropil, 3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil, 3-(2-terc-butil-6-metilfenoxi)propil, 3-(bifenil-4-iloxi)propil, 3-(5,6,7,8-tetrahidrofenoxi)propil, 3-(2-clorofenoxi)propil, 3-(2,4,-difluorofenoxi)propil, 3-(3-trifluorometil-fenoxi)propil, 3-(3-cianofenoxi)propil, 3-(4-cianofenoxi)propil, 3-(3-metoxifenoxi)propil, 3-(4-metoxifenoxi)propil, 3-(benzo[1,3]dioxo-5-iloxi)propil, 3-(2-carbamoilfenoxi)propil, 50 3-(3-dimetilaminofenoxi)propil, 3-(4-nitrofenoxi)propil, 3-(3-nitrofenoxi)propil, 3-(4-acetilaminofenoxi)propil, 3-(3-metoxicarbonilfenoxi)propil, 3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propil, 3-(2-hidroximetilfenoxi)propil, 3-(3-hidroximetilfenoxi)propil, 3-(4-hidroximetilfenoxi)propil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-hidroxifenoxi)propil, 3-(3-hidroxifenoxi)propil, 4-oxo-4-tien-2-ilbutil, 3-(1-metil)-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propil, 3-(benzotiazol-2-iloxi)propil, 3-benciloxipropil, 6-(4-fenilbutoxi)hexil, 4-fenoxibutil o 2-benciloxietil. Compuestos especialmente preferidos son 55 aquellos en los que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 4-fenilbutil, 3-fenilpropil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil o 3-tien-2-ilpropil.
Los siguientes compuestos pretenden ilutrar pero sin limitar el alcance de la presente invención:
3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 5
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 10
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 15
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 20
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 25
1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 30
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
También se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I).
Los derivados de amonio cuaternario de fórmula general I, pueden prepararse mediante la reacción de un agente alquilante de fórmula general II con compuestos de fórmula general III. En las fórmulas I, II, III, R1, R2, R3, ©, A, X, B, 35 n, m y p son como se ha definido anteriormente.
Esta reacción de alquilación se puede realizar por dos procedimientos experimentales distintos, a) y b) que se describen a continuación. En el método particular b) proporciona un nuevo procedimiento experimental, utilizando metodologías de extracción en fase sólida, que permite la preparación paralela de varios compuestos. Los métodos a) y b) se describen en la sección experimental. Los compuestos de fórmula general II que no están disponibles 5 comercialmente se han preparado mediante síntesis según métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos en los que n = 0 y A = -O-, -S- o -NR6, en los que R6 es como se ha definido anteriormente, se obtuvieron mediante la reacción del derivado aromático correspondiente o su sal de potasio con un agente alquilante de fórmula general Y-(CH2)m-X, en la que X puede ser un halógeno e Y puede ser un halógeno o un éster de sulfonato. En otros ejemplos, compuestos de fórmula general II, donde n  1 se sintetizaron a partir del derivado alcohólico 10 correspondiente de fórmula general IV mediante métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula general III se pueden preparar por tres métodos diferentes c, d y e ilustrados mediante el siguiente esquema y detallados en la sección experimental.
Algunos compuestos de fórmula general III en los que B es un grupo de fórmula i), R8 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R10 es un grupo hidroxi, también pueden prepararse a partir de ésteres de glioxalato de fórmula general VII mediante la reacción con el derivado organometálico correspondiente.
5
Los compuestos de fórmula general VII se pueden preparar a partir de los ácidos glicoxílicos correspondientes siguiendo los métodos convencionales c, d y e descritos anteriormente y detallados en la sección experimental. Los derivados de glicoxalato de fórmula VII donde R6 es un grupo 2-tienilo o 2-furilo no se han descrito anteriormente.
Los siguientes compuestos son ejemplos de compuestos de fórmula general III y VII que no se han descrito anteriormente: 10
Los siguientes compuestos son ejemplos de compuestos de fórmula general III y VII que no se han descrito anteriormente:
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido 2-hidroxi-ditien-2-ilacético, 15
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido oxotien-2-ilacético,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxotien-2-il-acético,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxofuran-2-il-acético, y
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-difuran-2-il-acético.
Compuestos de fórmula V pueden ser: 20
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]heptano, descrito en la el documento W0.150.080,
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano, descrito en Grob, C. A. et al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1.184-1.190,
3(R)-hidroxi-4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano o 3(S)-hidroxi-4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano, descritos en Ringdahl, R. Acta Pharm. Suec. (1979) 16, 281-283 y disponible comercialmente en CU Chemie Uetikon GmbH.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, los procedimientos experimentales que se han descrito anteriormente.
Las estructuras de los compuestos preparados se confirmaron por 1H-NMR y MS. Los respectros de NMR se 5 registraron utilizando un instrumento Varian 300 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón () de la referencia interna, tetrametilsilano. Su pureza se determinó por HPLC, usando cromatografía en fase inversa con un instrumento Waters, obteniéndose valores mayores que 95%. Los iones moleculares se obtuvieron por espectrometría de masas por ionización por electropulverización con un instrumento Hewlett Packard.
Método - a - 10
Ejemplo 20- Preparación del 3 (R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
Se preparó una suspensión de 200 mg del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido (furan-2-il)-hidroxi-fenilacético (0,6 mmoles) en 4 mL de CH3CN y 6 mL de CHCl3. A esta suspensión se le añadieron 0,48 mL (3 mmoles) de bromuro de 3-fenoxipropil. Después de agitar durante 72 horas a temperatura ambiente en atmósfera 15 inerte, se evaporaron los disolventes. Se añadió éter y se agitó la mezcla. El sólido obtenido se filtró y se lavó varias veces con éter. El rendimiento fue de 0,27 g (83%) del compuesto del título como una mezcla de diasterómeros.
1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,20 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,25-6,35 (dd doble, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,70 (m,1H); MS [M-Br]+: 462; p.f.: 155ºC. 20
Método - b -
Ejemplo 51: Preparación del 3 (R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(naftalen-1-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifuoroacetato.
Se disolvieron 60 mg (0,17 mmoles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido hidroxi-ditien-2-il-acético en 1 mL de DMSO. A esta disolución se añadieron 188 mg (0,85 mmoles) de cloruro de 3-(naftalen-1-iloxi)-propilo. 25 Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por extracción en fase sólida con un cartucho de intercambio de iones Mega Bond Elut, previamente condicionado a pH = 7,5 con 0,1 M con un tampón de NaH2PO4 0,1M. La mezcla de reacción se aplicó al cartucho y se lavó primero con 2 mL de DMSO y luego tres veces con 5 mL de CH3CN, enjuaguando persistentemente todos los materiales iniciales. El derivado de amonio se eluyó con 5 mL de una disolución de TFA 0,03M en CH3CN:CHCl3 (2:1). Esta disolución se neutralizó con 30 300 mg de poli(4-vinilpiridina), se filtró y se evaporó a sequedad.
El rendimiento fue 17 mg (15%) del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,1 (m, 4H); 2,2-2,4 (m, 3H); 3,2-3,6 (m, 7H); 4,0 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,4-7,6 (m, 7H); 7,85 (d,1H); 8,2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Método - c - 35
Los derivados éster metílico de fórmula general VI se prepararon mediante métodos convencionales de esterificación a partir del ácido carboxílico correspondiente o siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplo I-1e. I-1f y I-1g o según los procedimientos descritos en la literatura: FR 2.012.964; Larsson, L. et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-308; Nyberg, K. et al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1.590-1.596; y Cohen, V. I. et al. J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329. 40
Ejemplo I-1a: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido (furan-2-il)-hidroxifenilacético.
Se disolvieron 3,24 g (0,014 mmoles) del éster metílico del ácido (furan-2-il)-hidroxifenilacético en 85 mL de tolueno. A esta disolución se le añadieron 2,08 g (0,016 mmoles) de 3-(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano y 0,224 g (5,6 mmoles) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas con retirada continua del destilado y reemplazamiento con tolueno fresco cuando fue necesario. La mezcla enfriada se 45 extrajo con ácido HCl 2N, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo con CHCl3.La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El aceite obtenido (3,47 g) se cristalizó después de enfriar a temperatura ambiente. Esto sólido se puso en suspensión en hexano y se filtró. El rendimiento fue de 2,5 g (54%) de una mezcla de diasterómeros, p.f.: 140-142ºC; GC/MS [M]+: 327;
1H-NMR (CDCl3):  1,20-1,70 (m, 4H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,45-2,80 (m, 5H); 3,10-3,30 (m, 1H); 4,8 (bs, OH); 4,90-50 5,0 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,60-7,70 (m, 2H).
Después de cuatro cristalizaciones de 0,5 g de esta mezcla en acetonitrilo en ebullición, se obtuvieron 0,110 g del diasterómero (1) puro. De las aguas madres de la cristalización se obtuvo el otro diasterómero (2). (*: configuración
no asignada). El diasterómero 1 se hidrolizó para dar ácido (+)-2-hidroxi-2-fenil-2-furan-2-ilacético como enantiómero puro, [α]25D = + 5,6 (c = 2, EtOH). El diasterómero 2 se hidrolizó para dar ácido (-)-2-hidroxi-2-fenil-2-furan-2-ilacético como enantiómero puro, [α]25D = - 5,7 (c = 2, EtOH).
Diasterómero 1: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(*)-(furan-2-il)-hidroxifenilacético. 1H-NMR (CDCl3):  1,20-1,70 (m, 4H); 1,90 (m, 1H); 2,45-2,50 (m, 1H); 2,50-2,80 (m, 4H); 3,10-3,20 (m, 1H); 4,8 (bs, OH); 4,90-5,0 (m, 5 1H); 6,20 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,60-7,70 (m, 2H).
Diasterómero 2: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(*)-(furan-2-il)-hidroxifenilacético. 1H-NMR (CDCl3):  1,20-1,70 (m, 4H); 2,10 (m, 1H); 2,50-2,80 (m, 5H); 3,20-3,30 (m, 1H); 4,8 (bs, OH); 4,90-5,0 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,60-7,70 (m, 2H).
Ejemplo I-1b: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)- ílico del ácido furan-2-il-hidroxitien-2-ilacético. 10
Preparado como en el ejemplo I-1a. El rendimiento fue 3,06 g (64,3 %) de una mezcla de diasterómeros, p.f.: 172ºC; GC/MS [M]+: 333.
1H-NMR (DMSO-d6):  1,21-1,27 m, 1H); 1,41-1,60 (m, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,36-2,69 (m, 5H); 3,02-3,14 (m, 1H); 4,75-4,82 (m, 1H); 6,24-6,25 (m, 1H); 6,42-6,45 (m, 1H); 7,01-7,06 (m, 1H); 7,11-7,14 (m, 2H); 7,51-7,54 (m, 1H); 7,66-7,69 (m, 1H). 15
Ejemplo I-1c: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico.
Preparado como en el ejemplo I-1a. El rendimiento fue 3,34 g (80%) de un aceite. Este producto se solidificó por formación de la sal de oxalato (1:1), p.f.: 186ºC; MS [M base libre + 1]+: 334.
Sal de oxalato, 1H-NMR (DMSO-d6):  1,43-1,55 (m, 2H); 1,68-1,78 (m, 2H); 1,75 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,70-2,90 (m, 1H); 2,92-3,15 (m, 4H); 3,50-3,57 (m, 1H); 4,88 (m, 1H); 7,35-7,47 (m, 4H); 7,62-7,70 (m, 2H); 7,89-7,91 (m, 2H). 20
Ejemplo I-1d: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)- ílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico.
Preparado como en el ejemplo I-1a. El rendimiento fue 1,91 g (53%) de un aceite. Este producto se solidificó por formación de la sal de oxalato (1:1), p.f.: 152ºC; MS [M base libre + 1]+: 350.
Sal de oxalato, 1H-NMR (DMSO-d6):  1,20-1,30 (m, 1H); 1,40-1,52 (m, 1H); 1,64-1,81 (s, 12H); 1,90 (s, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,53-2,66 (m, 1H); 2,53-2,66 (m, 1H); 2,71-3,10 (m, 3H); 3,44-3,52 (m, 1H); 4,90-4,92 (m, 1H); 7,12-7,18 (m, 25 4H); 7,32-7,38 (m, 2H); 7,43-7,48 (m, 2H); 8,0-9,8 (bs, 1H, H+).
Ejemplo I-1e: Preparación del éster metílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico.
Se añadió di-isopropilamida de litio (26,7 mL de una disolución 2M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 0,053 moles) a una disolución agitada de ácido 9[H]-fluoren-9-carboxílico (5 g, 0,0237 moles) en THF (70 mL) a entre 0 y 5ºC en atmósfera de N2. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas. 30 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió una disolución de CH3I (1,85 mL, 0,03 moles) en THF (1,85 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. Al residuo en MeOH (70 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,9 mL) en MeOH (25 mL), la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo y una disolución saturada de K2CO3. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron 35 sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para obtener 5,73 g de un aceite marrón. Este producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 95:5) para dar 4,43 g (78,5%) de un producto puro, estructura confirmada por 1H-NMR.
1H-NMR (CDCl3):  1,80 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 7,50-7,65 (m, 4H); 7,75 (m, 2H); 8,0 (m, 2H).
Ejemplo I-1f: Preparación del éster metílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico. 40
Preparado como en el ejemplo I-1e. El rendimiento fue 2,65 g (47,2%). 1H-NMR (CDCl3):  1,90 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 7,05-7,35 (m, 8H).
Ejemplo I-1g: Preparación del éster metílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico.
Se añadió di-isopropilamida de litio (20,3 mL de una disolución 2M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 0,041 moles) a una disolución agitada de 7 g (0,029 moles) del éster metílico del ácido 9[H]-xanteno-9-carboxílico 45 (preparado mediante un método convencional) en THF (70 mL) a entre 0 y 5ºC en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y luego se añadió mediante presión de N2 a una disolución seca de oxígeno en éter a 0ºC. Después de 30 minutos, se añadió un volumen igual de NaHSO3, en disolución acuosa al 40%, y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se 50
trataron con NaHSO3 (en disolución acuosa al 40%), se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para obtener 8,89 g de un sólido marrón.
Este procedimiento se repitió con 5 g del material inicial para dar 6,04 g del mismo sólido marrón.
Los productos se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) para dar 7,60 g (rendimiento global: 59,4%) de un producto puro, estructura confirmada por 1H-NMR. 5
1H-NMR (DMSO-d6):  3,5 (s, 3H); 7,0 (s, 1H, OH); 7,2 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,55 (m, 2H).
Método –d-
Ejemplo I-2a: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 10,11-dihidro-5[H]-dibenzo[a, d]cicloheptan-5-carboxílico.
Se disolvieron 2,15 g de ácido 10,11-dihidro-5[H]-dibenzo[a,d]cicloheptan-5-carboxílico (9,0 mmoles) en 40 mL de 10 CHCl3 (libre de etanol). La disolución se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,86 mL de cloruro de oxalilo (9,9 mmoles) y una gota de DMF. La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de una hora a esta temperatura, se evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en CHCl3 y se volvió a evaporar. Este procedimiento se repitió dos veces. El aceite obtenido se disolvió en 20 mL de tolueno y se añadió a una disolución de 1,26 g (9,9 mmoles) de 3-(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano en 40 mL de tolueno caliente. La mezcla de 15 reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla se extrajo con ácido HCl 2N. La fase acuosa se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía en columna (gel de sílice, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5). El rendimiento fue 1,5 g (48%); p.f.: 112-113ºC; GC/MS [M.]+: 347.
1H-NMR (CDCl3):  1,10-1,35 (m, 2H); 1,40-1,52 (m, 1H); 1,52-1,68 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 2H); 2,60-20 2,77 (m, 3H); 2,83-2,96 (m, 2H); 3,07-3,19 (m, 1H); 3,25-3,40 (m, 2H); 4,80 (m, 2H); 7,10-7,30 (m, 8H).
El ácido 10,11-dihidro-5-[H]dibenzo[a, d]-cicloheptan-5-carboxílico se preparó como se ha descrito en Kumazawa T. et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 804-810.
Ejemplo I-2b: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 5[H]-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-carboxílico. 25
Preparado como en el ejemplo I-2a. El rendimiento fue de 3,12 g (71%); p.f.: 129ºC; MS [M+1]+: 346; 1H-NMR (DMSO-d6):  0,90-1,10 (m, 2H); 1,30-1,50 (m, 2H); 1,58 (m, 1H); 2,21-2,26 (m, 2H); 2,47-2,50 (m, 3H); 2,86-2,94 (m, 1H); 4,48-4,51 (m, 1H); 5,33 (s, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,29-7,43 (m, 6H); 7,49-7,51 (m, 2H).
El ácido 5-[H]dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-carboxílico se preparó como se ha descrito en M. A. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol. 7, 88-94. 30
Ejemplo I-2c: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9,10-dihidroantracen-9-carboxílico.
Preparado como en el ejemplo I-2a. El rendimiento fue de 0,77 g (62,6%); p.f.: 139ºC; MS [M+1]+: 334; 1H-NMR (DMSO-d6):  1,1-1,2 (m, 1H); 1,25-1,40 (m, 2H); 1,40-1,55 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,35-2,65 (m, 4H); 2,90-2,98 (m, 1H); 3,93-4,14 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 4,3 Hz); 4,56 (m, 1H); 5,14 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,35-7,50 (m, 4H). 35
El ácido 9,10-dihidro-antracen-9-carboxílico se preparó como se ha descrito en E. L. May and E. Mossettig, J. Am. Chem. Soc. (1948), Vol. 70, 1.077-9.
Método –e-
Ejemplo I-3: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2,2-didifenilpropiónico.
Se disolvieron 1,1 g (4,8 mmoles) de ácido 2,2-difenilpropiónico en 20 mL de THF. A esta disolución se le añadieron 40 0,87 g (5,3 mmoles) de 1,1’-carbonildi-imidazol y la mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora. La reacción se controló por TLC siguiendo la formación del imidazol. Cuando la reacción se completó, se evaporó una parte del disolvente y se añadieron 0,67 g (5,3 moles) de 3(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 horas, se enfrió, se diluyó con éter y se lavó con agua. La fase orgánica se extrajo con HCl 2N, la disolución ácida se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo con CHCl3. La disolución orgánica se secó 45 sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para producir 1,21 g (75,2%) de un aceite que se identificó como el éster del título.
Se disolvieron 0,64 g (1,9 mmoles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2,2-difenilpropiónico en 6 mL de cetona y se añadieron 0,085 (0,95 mmoles) de ácido oxálico. Después de adición lenta de éter se formó un sólido blanco. El rendimiento fue de 0,33 g (45,6%) de oxalato del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2,2-50 difenilpropiónico; p.f.: 146ºC; MS [M base libre + 1]+: 336.
Sal de oxalato: 1H-NMR (CDCl3):  1,40-1,64 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,80-2,0 (m, 2H); 2,31 (m, 1H); 2,73-2,85 (m, 1H); 3,0-3,10 (m, 1H); 3,10-3,32 (m, 3H); 3,53-3,70 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 7,14-7,40 (m, 10H); 9,25 (banda ancha, 2H, H+).
Método –f-
Ejemplo I-4a: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2,-ditien-2-ilacético. 5
Se preparó una disolución de bromuro de 2-tienilmagnesio a partir de 220 mg (9 mmoles) de magnesio y 0,86 mL (9 mmoles) de 2-bromotiofeno en 15 mL de THF. Esta disolución se añadió a 1,95 g (7 mmoles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido oxo-tien-2-il-acético (intermedio I-4b) disuelto en 20 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se mantuvo a reflujo durante una hora, se enfrió y se trató con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Después de eliminar el disolvente, el sólido obtenido 10 se recritalizó en acetonitrilo para dar 1,45 g de un sólido blanco (56%). 1H-NMR (DMSO-d6):  1,80-2,0 (m, 6H); 2,80-3,0 (m, 6H); 7,0 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); MS [M+1]+: 350; p.f.: 174ºC.
Ejemplo I-4b: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido oxotien-2-ilacético.
Se añadió cloruro de oxalilo (1,5 mL, 0,017 moles) a una disolución de ácido oxotien-2-il-acético (2,24 g, 0,014 moles) y dimetilformamida (una gota) en 30 mL de cloroformo (libre de etanol) a 0ºC. La mezcla se agitó y se dejó 15 que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de una hora, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto obtenido se disolvió en CHCl3 (30 mL) y se añadió a una suspensión de 1,1 g (0,009 moles) de 4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano, 1,8 mL de trietilamina (0,013 moles), 0,6 g (0,9 mmoles) de N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)-piridina a 70ºC. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se filtró y se lavó con agua. El producto del título se extrajo con una 20 disolución de HCl diluido, se lavó con CHCl3, se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo de nuevo con CHCl3. Después de eliminar el disolvente, se obtuvieron 1,47 g (45%) de un sólido. 1H-NMR (DMSO):  2,0 (m, 6H); 2,9 (m, 6H); 7,35 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,3 (m, 1H).
Ejemplo I-4c: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido (furan-2-il)-hidroxifenilacético.
Se añadieron 0,0057 moles (5,7 mL de una disolución 1M en THF) de bromuro de fenilmagnesio a una disolución de 25 1,3 g (0,0052 moles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxofuran-2-ilacético (intermedio I-4e) disueltos en 15 mL de THF, a –70ºC en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4. Después de eliminar el disolvente, el sólido obtenido 30 se trató con éter y se filtró para dar 0,67 g (40%) de un producto cuya estructura se confirmó por 1H-NMR. Este compuesto también se preparó como se describe en el ejemplo I-1a (método c). Los diasterómeros se separaron por cristalización en acetonitrilo y se distinguieron por 1H-NMR.
Ejemplo I-4d: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-difuran-2-il-acético.
El compuesto del título se sintetizó como en el ejemplo I-4c a partir del intermedio I-4e- y 2-furanil-litio que se 35 preparó con furano y butil-litio siguiendo un método convencional. El rendimiento fue de 380 mg (8%). 1H-NMR (CDCl3):  1,2-1,4 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,6-2,85 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,4 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); MS [M+1]+: 318.
Ejemplo I-4e: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxofuran-2-il-acético.
Se añadió cloruro de oxalilo (9,75 mL, 0,112 moles) a una disolución de ácido oxofuran-2-ilacético (10 g, 0,071 40 moles) y dimetilformamida (una gota) en 150 mL de cloroformo (libre de etanol) a 0ºC. La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de cinco horas se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en cloroformo y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto obtenido se disolvió en CHCl3 (150 mL) y a esto se añadió a 0ºC una disolución de 3(R)-quinuclidinol (10,90 g, 0,086 moles) en CHCl3 (150 mL). La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 15 45 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y luego con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 9,34 g (52,5%) del compuesto del título como un aceite oscuro. Estructura confirmada por NMR.
1H-NMR (CDCl3):  1,40-1,60 (m, 1H); 1,60-1,80 (m, 2H); 1,80-2,05 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,70-3,10 (m, 5H); 3,30-3,45 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 6,7 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H). 50
Ejemplo I-4f: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo I-4c a partir del intermedio I-4g. El rendimiento fue de 3 g (33%) como una mezcla de diasterómeros. Después de cinco cristalizaciones de 1,5 g de esta mezcla en isopropanol en ebullición, se obtuvieron 0,200 g del diasterómero (1) puro. Las aguas madres de la primera
cristalización estaban enriquecidas en el otro diasterómero (2). El diasterómero (1) se hidrolizó para dar ácido (+)-2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético como enantiómero puro, [α]25D = +25,4 (c = 2, EtOH). Este valor se asignó a la configuración R ya que en la bibliografía (A. I. Meyers et al., J. Org. Chem. (1980) 45 (14), 2.913) se ha descrito el enantiómero 2(S) con [α]25D = -20 (c = 2, EtOH).
Diasterómero 1: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(R)-2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético. 1H-NMR 5 (DMSO-d6):  1,1-1,25 (m, 1H); 1,3-1,6 (m, 3H); 1,83 (m, 1H); 2,4- 2,7 (m, 5H); 3,1 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 1H).
Diasterómero 2: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(S)-2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,1-1,25 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,3- 2,7 (m, 5H); 3,05 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 1H). 10
Ejemplo I-4g: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxotien-2-il-acético.
Se añadió cloruro de oxalilo (1,34 mL, 0,0154 moles) a una disolución de ácido oxotien-2-ilacético (2 g, 0,0128 moles) y dimetilformamida (una gota) en 30 mL de cloroformo (libre de etanol) a 0ºC. La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de una hora se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en cloroformo y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto obtenido se 15 disolvió en CHCl3 (30 mL) y a esto se añadió a 0ºC una disolución de 3(R)-quinuclidinol (1,95 g, 0,0154 moles) en CHCl3 (30 mL). La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y luego con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 3,14 g (92,6%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCl3):  1,40-1,50 (m, 1H); 1,50-1,70 (m, 1H); 1,70-1,80 (m, 1H); 1,90-2,0 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,70-3,05 (m, 20 5H); 3,30-3,40 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,10 (m, 1H).
Otros ácidos carboxílicos de fórmula B-C(O)OH cuya preparación (o las síntesis de sus derivados éster metílico, cloruro o imidazoluro) no se ha descrito en los métodos c, d, e o en los ejemplos I-1e, I-1f e I-1g, y que no están disponibles comercialmente, se pueden preparar como se ha descrito en las siguientes referencias:
FR 2.012.964 25
M. A. Davis et al.; J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516.
T. Kumazawa et al.; J. Med. Chem. (1994), 37 (6), 804-810.
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Sestanj, K.; Can. J. Chem. (1971), 49, 664-665.
Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc. (1943), 65, 1.582-1.585. 30
Heacock, R. A. et al.; Ann. Appl. Biol. (1958), 46 (3), 352-365.
Rigaudy J. et al.; Bull. Soc. Chim. France (1959), 638-43.
Ueda, I. et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn. (1975), 48 (8), 2.306-2.309.
E. L. May et al.; J. Am. Chem. Soc. (1948), 70, 1.077-9.
También están incluidas dentro del alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que 35 comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de la quinuclidina de fórmula general (I) en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición se prepara en una forma adecuada para administración oral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos para formar la composición de esta invención son bien conocidos por sí mismos, y los excipientes concretos 40 utilizados dependen entre otros del método de administración deseado de la composición.
Las composiciones de esta invención están adaptadas preferiblemente para la administración oral. En este caso, la composición para la administración oral puede tener la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, inhalante líquido, inhalante en polvo y aerosol para inhalación; todos ellos conteniendo uno o más compuestos de la invención; tales preparaciones pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. 45
Los diluyentes que pueden utilizarse en las preparaciones de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o comprimidos con revestimiento pueden contener convenientemente entre 500 y 1 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg, del ingrediente activo. Las composiciones inhalantes pueden contener entre 1 g y 1.000 g, preferiblemente de 10 a 800 g del ingrediente activo. En terapia humana, la dosis del compuesto de 50
fórmula general (I) depende del efecto deseado y de la duración del tratamiento; las dosis para adultos son generalmente entre 3 mg y 300 mg por día en comprimidos y entre 10 g y 800 g por día en composiciones inhalantes.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Los siguientes ejemplos demuestran la excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente 5 invención. Los resultados sobre el enlace de los receptores muscarínicos humanos y en el ensayo de broncoespasmo en cobayas, se obtuvieron como se describe a continuación.
Estudios del receptor muscarínico humano
El enlace del [3H]-NMS a los receptores muscarínicos humanos se realizó según Waelbroek et al. (1990) (1). Los ensayos se realizaron a 25ºC. Se utilizaron preparaciones de membrana a partir de células K1 de ovario de hamster 10 chino transfectadas de forma estable (CHO) que expresan los genes para los receptores muscarínicos Hm3 humanos.
Para la determinación de la IC50, las preparaciones de membrana se prepararon en suspensión en DPVS hasta una concentración final de 89 g/mL para el subtipo Hm3. La suspensión de membrana se incubó con un compuesto titriado durante 60 minutos. Después de la incubación, la fracción de la membrana se separó por filtración y se 15 determinó la radiactividad fijada. El enlace no específico se determinó por adición de atropina 10-4M. Se ensayaron al menos seis concentraciones en duplicado para generar curvas de desplazamiento individuales.
Compuesto Nº Enlace al receptor M3 (IC50 nM) Atropina 3,2 Ipratropio 3,0 1 31 2 15 7 22 8 4,8 17 14 18 6,6 20 6,8 35 13
36 2,7 39 3,8 44 4,4 53 5,6 71 8,2 74 16 77 3,1 78 5 84 9,9 89 5,4 99 31 100 14 101 7,6 109 31 114 14 116 23 126 13 127 16 128 8,8 129 6,3 136 11 137 6,9 138 19 146 13
(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.
Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen preferiblemente afinidades por los receptores M3 que son muy similares a los de los compuestos de referencia. 5
Los compuestos de la invención tienen preferiblemente altas afinidades por los receptores M3 muscarínicos (HM3), preferiblemente por los receptores muscarínicos humanos. Los niveles de afinidad pueden medirse típicamente mediante ensayos in vitro, por ejemplo, como los descritos anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de la IC50 (nM) para los receptores M3 de menos que 35, preferiblemente menos que 25, 20 ó 15, más preferiblemente menos que 10, 8 ó 5. 10
Ensayo de broncospasmo en cobayas.
Los estudios se realizaron según Konzett and Rossler (2). Las disoluciones acuosas de los agentes que se van a ensayar se nebulizaron y fueron inhalados por cobayas (Dunkin-Hartley) macho anestesiados ventilados. La
respuesta bronquial a la provocación con acetilcolina intravenosa se determinó antes y después de la administración del fármaco y el cambio porcentual en la resistencia pulmonar en distintos puntos temporales.
2. Konzett H., Rössler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskukatur. Arch. Exp. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).
Los compuestos de la presente invención inhibieron la respuesta broncospásmica a la acetilcolina con alta potencia 5 y una larga duración de acción.
De los resultados descritos anteriormente alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede comprender fácilmente que los compuestos de la presente invención tienen una actividad antimuscarínica (M3) excelente y por lo tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades en las que el receptor M3 muscarínico está implicado, incluyendo enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, 10 asma y rinitis, enfermedades urinarias, tales como incontinencia urinaria y poliuria en poliuria neuropénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, cistitis crónica y cistospásmica, y enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica y diverticulitis.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) para su utilización en un método de tratamiento del cuerpo 15 humano o animal mediante terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales.
La presente invención proporciona además la utilización de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales. 20
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) pueden utilizarse en un método para tratar enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales, cuyo método comprende administrar a un paciente humano o animal que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). 25
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes.
Ejemplo 1
3(R)-difenilacetoxi-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 500 mg, 81%.%. 30 1H-NMR (CDCl3):  1,2-2,18 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,59-3,88 (m, 5H); 4,0 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 5,1 (s, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 12H). MS (M-Br)-: 456; p.f.: 129 ºC.
Ejemplo 2
3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de280 mg, 42%. 1H-35 NMR (DMSO-d6):  1,5-1,7 (m, 2H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,9-4,1 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,8 (bs, OH); 6,95 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 12H). MS (M-Br)+ 472; p.f.: 199 ºC.
Ejemplo 3
3(R)-[2,2-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 400 mg, 85%. 1H-40 NMR (DMSO-d6):  1,5-1,65 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,1-7,5 (m, 10H). MS (M-Br)+: 508; p.f.: 253 ºC.
Ejemplo 4
3(R)-[2,2-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 45
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 67%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,65 (m, 1H); 1,7-1,85 (m, 1H); 1,85-2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,95-4,05 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,95 (s, OH); 7,1-7,5 (m, 13H). MS (M-Br)+: 478; p.f.: 182 ºC.
Ejemplo 5
3(R)-(2-2-hidroxi-2,2-di-p-tolilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 500 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,8 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-1,15 (m, 2H); 2,3 (s, 7H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,8 (s, OH); 6,95 (m 3H); 7,1-7,2 (m, 4H); 7,2-7,35 (m, 6H). MS (M-Br)+: 500; p.f.: 183 ºC. 5
Ejemplo 6
3(R)-(2-hidroxi-2,2-di-p-tolilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 650 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,8 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,25 (s, 7H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,8 (s, OH); 7,1-7,2 (m, 4H); 7,2-7,35 (m, 9H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 144 ºC. 10
Ejemplo 7
3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos e y a. El rendimiento de la etapa final fue de 250 mg, 61%. 1H-NMR (CDCl3):  1,47-1,60 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 2,0-2,15 (m, 4H); 2,39 (s, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,92 (d, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 4H); 4,0 (m, 2H); 4,3 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 70 (m, 1H); 7,3 (m, 12H). 15 MS (M-Br)+: 470; p.f.: 186 ºC.
Ejemplo 8
3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 520 mg, 62%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,1.95 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 20 3,3-3,5 (m, 6H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,5 (m, 3H). MS (M-Br)+: 478; p.f.: 220 ºC.
Ejemplo 9
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifuluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1.. El 25 rendimiento de la etapa final fue de10 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,6 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,05-2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,05-3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,95 (m, 3H); 7,03 (m, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,45-7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 478.
Ejemplo 1030
3(R)-[2(S)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 2. El rendimiento de la etapa final fue de 3 mg, 11%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-1,75 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 2,95-3,1 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,96-7,03 (m, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,18 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,43-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H). MS (M-CF3COO)+: 478. 35
Ejemplo 11
3(R)- [2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,55 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,05 40 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,25-7,4 (m, 8H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 448.
Ejemplo 12
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,55 (m, 1H); 1,6-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 45 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 6H); 3,8-3,9 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 9H); 7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 462.
Ejemplo 13
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,55 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,6 (m, 9H); 3,9-4,0 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-5 7,4 (m, 3H); 7,45-7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 14
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 8 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,6 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,05 10 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,0-3,15 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,96-7,03 (m, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,45-7,5 (m, 2H); 7,52 (dd, 1H). MS (M-CF3OOO)+: 468.
Ejemplo 15
3(R)-[2(S)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 2. El 15 rendimiento de la etapa final fue de 7 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-1,75 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,96-7,03 (m, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,18 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,43-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H). MS (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 16
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,6 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 3,15-3,6 (m, 5H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H); 6,95-7,03 (m, 4H); 7,12 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 5H); 7,4-7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 464.
Ejemplo 1725
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 240 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-2,0 (m, 4H); 2,27 (m, 1H); 3,05-3,55 (m, 5H); 3,88-3,98 (m, 1H); 4,0-4,10 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 6,23-6,31 (doble dd, 1H); 6,36-6,48 (m, 2H); 6,83-6,90 (dd, 1H); 6,95 (d, OH); 7,26-7,66 (m, 11H). MS (M-Br)+: 444; p.f. 99ºC. 30
Ejemplo 18
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,05 (m, 4H); 2,27 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,37-3,65 (m, 4H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 6,23-6,32 (doble dd, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,94-35 7,04 (m, 4H); 7,33-7,50 (m, 7H); 7,64 (m, 1H). MS (M-Br)+: 448; p.f. 163ºC.
Ejemplo 19
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoracetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,80 (m, 2H); 1,80-2,10 (m, 2H); 2,27 40 (m, 1H); 3,15-3,65 (m, 5H); 3,68 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,40 (t, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,42 (m, 1H); 6,92-7,04 (m, 4H); 7,30-7,38 (m, 5H); 7,44 (M, 1H). MS (M-CF3COO)+: 448.
Ejemplo 20
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se ha descrito en el método –a-. 45
Ejemplo 21
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 1,15 g, 99%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,60-2,20 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,25 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,70 (m, 1H). MS (M-Br)+: 462; p.f. 156ºC. 5
Ejemplo 22
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 2. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,20 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,30-7,50 10 (m, 7H); 7,70 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 462.
Ejemplo 23
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 12 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,95 15 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,25-7,45 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 432.
Ejemplo 24
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El 20 rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,80 (m, 2H); 1,90-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,26 (dd, 1H); 6,46 (m, 1H); 6,95 (s, 1H, OH); 7,25-7,45 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 432.
Ejemplo 25
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-1,80 (m, 2H); 1,90-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,46 (m, 1H); 6,95 (s, 1H, OH); 7,25-7,45 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 432.
Ejemplo 2630
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-2,0 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,10-3,50 (m, 6H); 3,83 (m, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 8H); 7,46-7,48 (m, 2H); 7,66 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 446. 35
Ejemplo 27
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,80 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 3,10-3,40 (m, 3H); 3,40-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,47 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 40 7,0-7,04 (m, 2H); 7,36-7,48 (m, 4H); 7,49-7,54 (m, 2H); 7,70 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 438.
Ejemplo 28
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-2,05 (m, 4H); 2,26 45 (m, 1H); 2,81 (t, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,10-3,45 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 5,18 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,90-7,0 (m, 3H); 7,32-7,42 (m, 4H); 7,45-7,51 (m, 2H); 7,66 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 452.
Ejemplo 29
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 3,15-3,6 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,25-7,5 (m, 6H); 7,55 (m, 1H); 7,65 (m, 5 1H). MS (M-CF3COO)+: 438.
Ejemplo 30
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  2,65-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,65 (m, 7H); 4,05 (m, 10 1H); 4,4 (m, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95-7,05 (m, 4H); 7,15 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,5 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 31
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de 15 la etapa final fue de 15,4 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 7,05-7,55 (m, 9H); 3,95 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,5 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,7 (dd, 2H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 480.
Ejemplo 32
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 20
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 100 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,05 (m, 4H); 2,1-2,0 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,6 (6H); 3,9-4,1 (m, 3H); 5,1 (m, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,95 (m, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 7,7 (s, 1H). MS (M-Br)+: 520; p.f.: 173ºC.
Ejemplo 3325
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2,2-difuran-2-il-2-hidroxiacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue de 200 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-2,20 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,95-3,65 (m, 7H); 3,80-4,10 (m, 3H); 5,2 (m, 1H); 6,3-6,6 (m, 4H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,1 (s, OH); 7,3 (m, 2H); 7,7 (m, 2H). MS (M-Br)+: 452.
Ejemplo 3430
3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 240 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,85-2,10 (m, 4H); 2,30 (s, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,44-3,80 (m, 6H); 4,10 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 5H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,45 (m, 2H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 98ºC. 35
Ejemplo 35
3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 280 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,80-2,06 (m, 4H); 2,06-2,20 (s, 2H); 3,20-3,65 (m, 7H); 3,90-4,10 (m, 3H); 5,20 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 5H); 7,05-7,20 (m, 2H); 7,30-7,35 (m, 2H); 7,50 (m, 2H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 148ºC. 40
Ejemplo 36
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 3,2-3,6 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,55 (m, 3H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 216ºC. 45
Ejemplo 37
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 450 mg, 58%. 1H-NMR (CDCl3):  1,8-2,1 (m, 6H); 2,4 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 7H); 4,2 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,1 (bs, OH); 6,9 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 9H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 64ºC.
Ejemplo 385
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 260 mg, 34%. 1H-NMR (CDCl3):  1,8-2,05 (m, 4H); 2,4 (m, 1H); 3,55-3,95 (m, 5H); 4,15-4,5 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 5,9 (s, OH); 6,15 (m, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,9-7,05 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,2-7,45 (m, 7H). MS (M-Br)+: 466; p.f.: 124ºC.
Ejemplo 3910
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 320 mg, 40%. 1H-NMR (CDCl3):  1,6-2,0 (m, 8H); 2,4 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 7H); 4,2 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,05 (bs, OH); 6,95 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 9H). MS (M-Br)+: 482; p.f.: 64ºC.
Ejemplo 4015
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (CDCl3):  1,7-2,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,1 (t, 2H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,55 (m, 5H); 7,65 (t, 1H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 496.
Ejemplo 4120
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,0 (m, 5H); 2,3 (m, 1H); 3,0-3,5 (m, 9H); 3,9 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 5,65 (t, 1H); 6,55 (m, 3H); 7,0 (d, 2H); 7,1 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 483.
Ejemplo 4225
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[(3-(metilfenilamino)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 6H); 2,9 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,45 (m, 8H); 3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 497.
Ejemplo 4330
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-(fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 800 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-1,9 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,95 (t, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,9 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,35 (m, 4H); 7,5 (m, 2H). MS (M-Br)+: 500.
Ejemplo 4435
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 490 mg, 90%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,45 (m, 6H); 4,0 (m, 3H); 5,15 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 227ºC.
Ejemplo 4540
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,0 (m, 4H); 2,1-2,2 (m, 5H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,9- 4,05 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 498.
Ejemplo 46
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,95(m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 9H); 2,35 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 7H); 3,7 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,8 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 526. 5
Ejemplo 47
1-[3-(2-terc-butil-6-metilfenoxi)propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (s, 9H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 7H); 3,8 (t, 10 2H); 3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,9-7,15 (m, 7H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 554.
Ejemplo 48
1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 15 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (t, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 560.
Ejemplo 49
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 23 mg, 21%. 1H-20 NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 6H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,95 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,65 (m, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 538.
Ejemplo 50
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(naftalen-2-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 15%. 1H-25 NMR (DMSO-d6):  1,7-2,0 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,17 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 7,5 (m, 4H); 7,85 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 534.
Ejemplo 51
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(naftalen-1-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se ha descrito en el método –b-. 30
Ejemplo 52: 1-[3-(2-clorofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 3H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 519. 35
Ejemplo 53
1-[3-(4-fluorofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 4H); 7,55 (m, 3H). MS (M-Cl)+: 502; p.f: 160ºC. 40
Ejemplo 54
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,2 (d, 2H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 520. 45
Ejemplo 55
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-trifluorometilfenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,5-7,6 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 552. 5
Ejemplo 56
1-[3-(3-cianofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 509. 10
Ejemplo 57
1-[3-(4-cianofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 53%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (M-Br)+: 509; p.f.: 158ºC. 15
Ejemplo 58
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-metoxifenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3.75 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,55 (m, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 20
Ejemplo 59
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-metoxifenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3.7 (s, 3H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,9 (s, 4H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 25
Ejemplo 60
1-[3-(benzo[1,3]dioxo-5-iloxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 7H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 30 5,95 (s, 2H); 6,4 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 528.
Ejemplo 61
1-[3-(2-carbamoilfenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 35 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0-7,2 (m, 6H); 7,4-7,6 (m, 6H); 7,7 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 527.
Ejemplo 62
1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,85 (s, 6H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,8-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,2 40 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 527.
Ejemplo 63
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,5 (m, 3H); 8,15 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 529.
Ejemplo 64
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 5
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,6 (t, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 529.
Ejemplo 65
1-[3-(4-acetilaminofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 10
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 5H); 9,8 (s, 1H). MS (M-CF3COO)+: 541.
Ejemplo 66
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-metoxicarbonilfenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; 15 trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,25 (dd, 1H); 7,45-7,6 (m, 6H). MS (M-CF3COO)+: 542.
Ejemplo 6720
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-{3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 8H); 2,3 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 9H); 3,85-4,0 (m, 3H); 4,45 (t, OH); 5,25 (m, 1H); 7,85 (d, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 542. 25
Ejemplo 68
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,2 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,9-4,05 (m, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,0 (t, OH); 5,15 (m, 1H); 6,9-7,05 (m, 4H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 30
Ejemplo 69
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,2 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 4,45 (d, 2H); 5,25 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 35
Ejemplo 70
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,9-4,05 (m, 3H); 4,4 (d, 2H); 5,1 (t, OH); 5,25 (t, 1H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 40
Ejemplo 71
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 24 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,7-6,85 (m, 3H); 6,95 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 8,85 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500. 45
Ejemplo 72
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,7 (d, 3H); 6,75 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (t, 3H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500. 5
Ejemplo 73
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,0-7,1 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 9,45 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500. 10
Ejemplo 74
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 21 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,8 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,05-3,2 (m, 3H); 3,2-3,5 (m, 4H); 3,8-3,95 (m, 3H); 5,2 (m, 1H); 6,05 (t, 2H); 6,75 (t, 2H); 7,0 (t, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 15 457.
Ejemplo 75
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-oxo-4-tien-2-il-butil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-1,85 (m, 2H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (t, 2H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 5,25 20 (m, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 76
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(1-metil-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 26 mg, 25%. 1H-25 NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 7H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 504.
Ejemplo 77
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 430 mg, 54%. 1H-30 NMR (DMSO-d6):  1,6-1,8 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,3 (m, 4H); 3,35-3,55 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,4-7,5 (m, 4H). MS (M-Br) +: 460; p.f.: 206ºC.
Ejemplo 78
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 600 mg, 77%. 1H-35 NMR (DMSO-d6):  1,6-1,8 (m, 2H); 1,85-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,9 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-Br) +: 474; p.f.: 138ºC.
Ejemplo 79
1-[3-(benzotiazol-2-iloxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-40 NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,7 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 541.
Ejemplo 80
1-(3-(benciloxipropil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65 (m, 2H); 1,9 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,4 (m, 7H); 3,5 (t, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,9 (s, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 498.
Ejemplo 81
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[6-(4-fenilbutoxi)hexil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 5
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 560 mg, 60%. 1H-NMR (CDCl3):  1,2-1,75 (m, 16H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,4 (m, 1H); 2,6 (t, 2H); 3,3-3,75 (m, 11H); 4,2 (m, 1H); 5,3 (m, 1H); 6,0 (bs, OH); 6,95 (m, 2H); 7,15-7,3 (m, 9H). MS (M-Br)+: 582.
Ejemplo 82
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 10
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 240 mg, 30%. 1H-NMR (CDCl3):  1,8-1,95 (m, 6H); 2,1 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,5-3,8 (m, 6H); 4,0 (t, 2H); 4,15 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,7 (s, OH); 6,9 (m, 5H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (m, 5H). MS (M-Br)+: 498; p.f.: 161ºC.
Ejemplo 83
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 15
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 380 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,85 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 3,6-4,1 (m, 7H); 4,35 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,0 (bs, OH); 6,9 (m, 4H); 7,0 (t, 1H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (dd, 2H); 7,3 (t, 2H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 48ºC.
Ejemplo 84
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,2-3,55 (m, 7H); 3,85 (m, 2H); 4,5 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,2-7,4 (m, 4H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 85
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 600 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3):  1,85-2,3 (m, 6H); 2,5 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,4 (d, 1H); 3,5-3,7 (m, 5H); 4,05 (t, 2H); 4,2 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 4H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 230ºC.
Ejemplo 86
4-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue de 290 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6):  2,15 (m, 2H); 2,35 (m, 6H); 3,35 (m, 2H); 3,65 (m, 6H); 4,05 (t, 2H); 6,9-7,05 (m, 5H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 186ºC.
Ejemplo 87
4-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue de 260 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6):  2,35 (m, 6H); 3,0 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,75 (m, 6H); 7,0 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 6H); 7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 195ºC.
Ejemplo 88
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 40
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 390 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,20 (m, 6H); 2,10 (s, 3H); 2,30 (bs, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,30-3,60 (m, 6H); 3,95-4,10 (m, 3H); 5,20 (m, 1H); 6,90-7,05 (m, 5H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,50 (m, 2H). MS (M-Br)+: 482; p.f.: 170ºC.
Ejemplo 8945
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,4-7,5 (m, 4H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 219ºC. 5
Ejemplo 90
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditienil-3-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,6 (m, 1H); 1,6-1,75 (m, 1H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,05-3,5 (m, 7H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,35-7,55 (m, 5H). MS (M-Br)+: 474; p.f.: 10 192ºC.
Ejemplo 91
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 63 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,7 (m, 1H); 1,7-1,85 (m, 1H); 1,9-2,-2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,15-3,6 (m, 15 7H); 3,9-4,0 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,8 (s, OH); 7,1 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 5H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 92
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 75 mg, 55%. 1H-20 NMR (DMSO-d6):  1,5-2,0 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 2,5-2,6 (m, 2H); 3,05-3,6 (m, 8H); 3,8-3,9 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,35 (m, 5H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 93
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 68 mg, 48%. 1H-25 NMR (DMSO-d6):  1,5-1,8 (m, 6H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 482.
Ejemplo 94
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(2-tien-2iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 65 mg, 49%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,65 (m, 1H); 1,65-1,78 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,6 (m, 9H); 3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 460.
Ejemplo 95
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 63 mg, 43%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-2,0 (m, 8H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95 (m, 3H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 498.
Ejemplo 96
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 40
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 72 mg, 52%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,65 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,85-2,05 (m. 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,6 (m, 5H); 3,7 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95-7,05 (m, 3H); 7,1 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 6H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 9745
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 79 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,65 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,85-2,0 (m. 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95 (m, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 985
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 24 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,8-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 4H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,85 (t, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 9910
1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 400 mg, 93%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35-1,50 (m, 1H); 1,60-1,75 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,10 (d, 1H); 3,20-3,50 (m, 3H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,40 (dd, 1H); 6,80-6,90 (d, 1H); 6,85 (s, OH); 7,20-7,50 (m, 7H); 7,60 (m, 4H); 7,80 (m, 2H). MS (M-Br)+: 452; p.f.: 146ºC. 15
Ejemplo 100
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 690 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,47 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,87 (m, 2H); 2,1 (m, 3H); 2,89 (m, 1H); 3,15 (d, 1H); 3,4 (m, 5H); 3,9 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 6,97 (m, 3H); 7,35 (m, 4H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,85 (m, 2H). 20 MS (M-Br)+: 470; p.f.: 108ºC.
Ejemplo 101
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 170 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 2,1 (m, 3H); 2,9 (m, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 5H); 25 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,2-7,4 (t, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 2H). MS (M-Br)+: 440; p.f.: 118ºC.
Ejemplo 102
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 460 mg, 96%. 1H-30 NMR (DMSO-d6):  1,42 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,80-1,88 (m, 2H); 2,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,25-3,60 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 6,85 (s, 1H, OH); 6,97 (d, 2H); 7,04 (t, 1H); 7,20-7,45 (m, 6H); 7,55-7,60 (t, 2H); 7,80 (d, 2H). MS (M-Br)+: 456; p.f.: 140ºC.
Ejemplo 103
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,25-3,4 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,35 (t, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,55-7,7 (m, 5H); 7,85 (d, 2H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 482.
Ejemplo 10540
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)-propil]-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 3H); 2,1 (m, 3H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,2-3,4 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,05 (t, 2H); 7,15 –7,4 (m, 4H); 7,45 (t, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 45 2H). MS (M-CF3COO)+: 506.
Ejemplo 106
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 3,0 (m, 3H); 3,2-3,4 (m, 6H); 3,8 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,6 (t, NH); 6,55 (m, 3H); 6,85 (s, OH); 7,1 (t, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,55 (dd, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 469. 5
Ejemplo 107
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-[3-(4-hidroxifenoxi)-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 1,95-2,05 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,25-3,4 (m, 5H); 3,8-3,9 (m, 3H); 5,0 (m, 1H); 6,7 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 6,85 (s, OH); 7,35 (t, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,55 10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 2H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 486.
Ejemplo 108
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 470 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 6H); 3,75 (m, 15 2H); 3,85 (m, 1H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,3-7,5 (m, 9H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 86ºC.
Ejemplo 109
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tienil-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 70%. 1H-20 NMR (DMSO-d6):  1,37 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 4H); 2,06 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 3,02-3,06 (m, 1H); 3,15-3,20 (m, 2H); 3,25-3,40 (m, 3H); 3,80 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, 1H, OH); 6,95-7,0 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 5H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-Br)+: 460; p.f.: 140ºC.
Ejemplo 110
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 80 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,90 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 3,2-3,4 (m, 3H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, 1H, OH); 7,20-7,50 (m, 9H); 7,55 (dd, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 11130
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 74 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,45-1,65 (m, 5H); 1,7-1,90 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,55-2,75 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 5H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,20 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,45-7,5 (m, 2H); 7,55-7,6 (dd, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 468. 35
Ejemplo 112
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(2-tienil-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 79 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,0 (m, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,45-7,5 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 2H). 40 MS (M-CF3COO)+: 446.
Ejemplo 113
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 72 mg, 33%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,55-1,9 (m, 7H); 2,05 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,8 (m, 45 1H); 4,0 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 6,95 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,6 (dd, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 114
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 200 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,54 (m, 1H); 1,79-1,86 (m, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 4H); 3,86 (m, 1H); 4,05 (dd, 2H); 5,02 (m, 1H); 6,43 (dd, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,26-7,46 (m, 7H); 7,58-7,65 (m, 3H); 7,70-7,72 (m, 5 1H); 7,87-7,90 (m, 2H). MS (M-Br)+: 450; p.f.: 234ºC.
Ejemplo 115
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,60-2,0 (m, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 3,10-3,25 (m, 1H); 3,40-3,80 (m, 6H); 10 4,0 (m, 1H); 4,41 (m, 2H); 4,98 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 6,98-7,05 (m, 3H); 7,27-7,46 (m, 6H); 7,63-7,71 (m, 2H); 7,87-7,90 (m, 2H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 202ºC.
Ejemplo 116
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 61%. 1H-15 NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,60-2,0 (m, 3H); 1,78 (s, 3H); 2,0-2,20 (m, 3H); 3,0-3,10 (m, 1H); 3,25-3,53 (m, 6H); 3,86 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,98 (m, 1H); 6,95-7,0 (m, 3H); 7,30-7,48 (m, 6H); 7,65-7,92 (m, 4H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 204ºC.
Ejemplo 117
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 4H); 3,25-3,55 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,25-7,55 (m, 9H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 438.
Ejemplo 118
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-2,05 (m, 5H); 1,75 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 3,0 (m, 4H); 3,1-3,5 (m, 8H); 3,85 (m, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55 (t, 2H); 7,65 (t, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 480.
Ejemplo 119
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 23 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,15 (t, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 486.
Ejemplo 12035
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,05-2,2 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 504. 40
Ejemplo 121
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 5H); 1,75 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,15-3,45 (m, 6H); 3,8 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,65 (t, NH); 6,6 (m, 3H); 7,1 (t, 2H); 7,35-7,55 (m, 4H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 45 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 467.
Ejemplo 122
1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,9 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,0-2,15 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 3H); 5,0 (m, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,35-7,45 (m, 4H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 9,0 (s, 5 OH). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 123
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 4H); 1,75 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,8-10 3,95 (m, 3H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 9H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 124
3(R)-(9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 420 mg, 89%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,60 (m, 6H); 15 3,85 (m, 1H); 3,95-4,15 (dd, 2H, J1 = 1,8 Hz, J2 = 4,2 Hz); 5,02 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 7,25-7,43 (m, 11H); 7,48-7,55 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). MS (M-Br)+: 438; p.f.: 216ºC.
Ejemplo 125
3(R)-(9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 450 mg, 82%. 20 1H-NMR (DMSO-d6):  1,56 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 6H); 3,80 (m, 1H); 3,94-4,14 (m, 4H); 5,0 (m, 1H); 5,22 (s, 1H); 6,94-7,0 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 6H); 7,40 (m, 2H); 7,54-7,47 (m, 2H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 157ºC.
Ejemplo 126
1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 83 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,0 (m, 8H); 2,15 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 3,05-3,65 (m, 7H); 3,80 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 7,10-7,45 (m, 11H); 7,45-7,60 (m, 2H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 95ºC.
Ejemplo 127
1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 73%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,70-2,0 (m, 4H); 2,2 (m, 1H); 3,20-3,80 (m, 7H); 4,0 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 7,0-7,10 (m, 7H); 7,30-7,45 (m, 4H); 7,45-7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 456; p.f.: 200ºC.
Ejemplo 128
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 350 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,70-2,0 (m, 4H); 2,0-2,25 (m, 3H); 3,15-3,65 (m, 7H); 3,85-3,95 (m, 1H); 3,95-4,10 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 6,90-7,0 (m, 3H); 7,10-7,25 (m, 4H); 7,25-7,40 (m, 4H); 7,40-7,60 (m, 2H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 184ºC.
Ejemplo 12940
1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 100 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,15-3,6 (m, 7H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 7,15-7,55 (m, 13H). MS (M-Br)+: 440.
Ejemplo 13045
1-(4-oxo-4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,05 (m, 6H); 2,1 (m, 1H); 3,1-3,55 (m, 9H); 3,8 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,35 (t, 2H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,7 (d, 1H); 8,0 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 482.
Ejemplo 1315
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,1 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,8 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 6H); 7,4 (t, 2H); 7,5 (dd, 2H). MS (M-CF3COO)+: 488.
Ejemplo 13210
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,95 (m, 4H); 2,05-2,2 (m, 3H); 3,1-3,55 (m, 7H); 3,8 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,1-7,55 (m, 10H). MS (M-CF3COO)+: 506.
Ejemplo 13315
1-(3-fenilaminopropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,0-3,5 (m, 9H); 1,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,65 (t, NH); 6,55 (m, 3H); 7,05-7,3 (m, 6H); 7,35-7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 469.
Ejemplo 13420
1-(4-hidroxifenoxi)propil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 21 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,1 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,7-3,95 (m, 3H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,7 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,35-7,55 (m, 4H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 486.
Ejemplo 13525
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,95 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 3,1-3,9 (m, 10H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,3-7,5 (m, 7H); 7,55 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 13630
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 340 mg, 71%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70-1,95 (m, 2H); 1,95-2,10 (m, 3H); 2,70 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 5H); 3,80 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,90-7,0 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 7H); 7,40-7,46 (m, 2H); 7,65-7,70 (m, 2H). MS (M-Br)+: 486; p.f.: 219ºC. 35
Ejemplo 137
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 290 mg, 64%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,32 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70-1,95 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,75-2,90 (m, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,30-3,50 (m, 5H); 3,82 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 10H); 7,40-7,50 (m, 2H); 7,65-7,70 (m, 2H). MS (M-Br)+: 40 456; p.f.: 221ºC.
Ejemplo 138
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 310 mg, 97%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,70-1,90 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,75-2,85 (m, 4H); 45
3,15 (m, 2H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,14-7,26 (m, 5H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,63-7,67 (m, 2H). MS (M-Br)+: 476; p.f.: 111ºC.
Ejemplo 139
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 85 mg, 41%. 1H-5 NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70-1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,05-3,75 (m, 7H); 5,05 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 12H); 7,65-7,70 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 140
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 84 mg, 38%. 1H-10 NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,4-1,85 (m, 7H); 2,05 (m, 1H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,05-3,4 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (m, 1H); 7,65 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 141
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 81 mg, 39%. 1H-15 NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,6 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,96-7,0 (m, 2H); 7,15-7,3 (m, 5H); 7,45 (m, 3H); 7,65 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 462.
Ejemplo 142
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 83 mg, 37%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (m, 1H); 1,5-1,9 (m, 7H); 2,05 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1-3,45 (m, 7H); 3,75 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95-7,0 (m, 3H); 7,15-7,45 (m, 9H); 7,65 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 500.
Ejemplo 143
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 102 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (m, 1H); 1,55-1,95 (m, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,35-3,65 (m, 5H); 3,9 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,0-7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,3-7,45 (m, 4H); 7,6 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 472.
Ejemplo 14430
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 99 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 5H); 3,75-3,85 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,45 (t, 2H); 7,65 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 504. 35
Ejemplo 145
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 25 mg, 12%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,25-1,30 (m, 1H); 1,55-1,95 (m, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,25-3,50 (m, 2H); 3,75-3,8 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 4,2 (d, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H); 7,60 (m, 4H). MS 40 (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 146
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 110 mg. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H); 1,8 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 45
3,25-3,5 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95-7,0 (m, 3H); 7,15-7,2 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 195ºC.
Ejemplo 147
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 20%. 1H-5 NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,8-2,95 (m, 3H); 3,15 (d, 1H); 3,3-3,5 (m, 5H); 4,9 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,25-7,4 (m, 7H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 148
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 10
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 24 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,4-3,65 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,35 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,05 (t, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,25-7,45 (m, 6H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 14915
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 7H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,05-3,25 (m, 4H); 3,3-3,5 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,35 (t, 2H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,7 (t, 1H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 496. 20
Ejemplo 150
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 25 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 1,95-2,1 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,25-3,5 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,15 (m, 6H); 7,35 (t, 2H); 7,45 25 (dd, 2H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 151
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,0-2,15 (m, 3H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 30 1H); 7,05 (t, 1H); 7,1-7,4 (m, 8H); 7,5 (dd, 2H). MS (M-CF3COO)+: 520.
Ejemplo 152
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 4H); 1,9 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 35 3H); 3,1-3,4 (m, 6H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 6,55 (m, 3H); 7,05-7,15 (t, 6H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 483.
Ejemplo 153
1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 18%. 1H-40 NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,25-3,5 (m, 5H); 3,8-3,95 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 6,65-6,8 (m, 4H); 7,2 (m, 4H); 7,35 (t, 2H); 7,5 (m, 2H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500.
Ejemplo 154
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75 –1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,75-3,95 (m, 3H); 4,5 (s, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,3-7,5 (m, 9H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 155
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-tioxanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 5
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 323 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70 –1,95 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 3H); 2,75-2,90 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,25-3,50 (m, 5H); 3,80 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,6 (s, 1H); 6,94-7,0 (m, 3H); 7,22-7,41 (m, 6H): 7,45-7,64 (m, 4H). MS (M-Br)+: 486; p.f.: 157ºC.
Ejemplo 15610
1-(3-fenilalil)-3(R)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 250 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3):  1,50-1,60 (m, 1H); 1,60-1,80 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,90-3,20 (m, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,60-3,90 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,35-4,60 (dd doble, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,90-7,0 (m, 2H); 7,05-7,5 (m, 11H). MS (M-Br)+: 464; p.f.: 132ºC. 15
Ejemplo 157
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 290 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3):  1,45-1,60 (m, 1H); 1,65-1,80 (m, 1H); 1,80-2,0 (m, 2H); 2,0-2,20 (m, 3H); 2,80-3,0 (m, 3H); 3,15-20 3,30 (m, 2H); 3,30-3,45 (d, 1H); 3,45-3,80 (m, 5H); 3,85-4,0 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,80-6,90 (d, 2H); 6,90-7,0 (t, 1H); 7,10-7,30 (m, 8H); 7,40 (m, 2H). MS (M-Br)+: 482; p.f.: 182ºC.
Ejemplo 158
3(R)-(5[H]-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 56%. 25 1H-NMR (DMSO-d6):  1,2 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,95 (d, 1H); 3,25-3,45 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 4,9 (m, 1H); 5,45 (s, 1H); 6,9-7,1 (m, 5H); 7,3-7,5 (m, 9H); 7,55 (d, 2H). MS (M-Br)+: 480; p.f.: 111ºC.
Ejemplo 159
3(R)-(5[H]-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 68%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,2 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 2,85-3,1 (m, 4H); 3,3-3,5 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,45 (s, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 11H); 7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 450; p.f.: 248ºC.
Los ejemplos 160 a 164 ilustran composiciones farmacéuticas según la presente invención y el procedimiento para su preparación. 35
Ejemplo 160
Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos.
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg 40
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Usando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por comprensión utilizando un rodillo 45
compactador para dar un material comprimido con forma de copos. El material comprimido con forma de copos se pulverizó usando un molino de martillos, y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Se añadió al material tamizado una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El producto mezclado se sometió a una máquina de fabricar comprimidos equipada con con un sistema con matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos teniendo cada uno de ellos 150 5 mg de peso.
Ejemplo 161
Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos con revestimiento.
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg 10
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg 15
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g 20 de agua para preparar una disolución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, la disolución aglutinante se pulverizó sobre la mezcla anterior para dar material en forma de gránulos. Se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio al material en forma de gránulos obtenido y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a una máquina de fabricación de comprimidos equipada con un sistema matriz/punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos teniendo cada uno de ellos 150 mg 25 de peso.
Separadamente, se preparó una disolución de revestimiento preparando una suspensión de 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un un revestimiento de gran espesor, las 3.000 comprimidos preparadas anteriormente se revistieron con la disolución de revestimiento para dar comprimidos con película de revestimiento, teniendo cada una 30 154,5 mg de peso.
Ejemplo 162
Preparación de una composición farmacéutica: inhalante líquido
Formulación:
Compuesto de la presente invención 400 g 35
Disolución salina fisiológica 1 mL
Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención en 90 mL de disolución salina fisiológica, y la disolución se ajustó a un volumen total de 100 mL con la misma disolución salina, se repartieron en porciones de 1 mL en ampollas de 1 mL de capacidad y luego se esterilizó a 115ºC durante 30 minutos para dar un inhalante líquido.. 40
Ejemplo 163
Preparación de una composición farmacéutica: inhalante en polvo
Formulación:
Compuesto de la presente invención 200 g
Lactosa 4.000 g 45
Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezcló uniformente con 400 g de lactosa, y una porción de 200 mg de la mezcla se envasó en un inhalador de polvo de uso exclusivo para producir un inhalante en polvo.
Ejemplo 164
Preparación de una composición farmacéutica: aerosol para inhalación. 5
Formulación:
Compuesto de la presente invención 200 g
Alcohol etílico (absoluto) deshidratado 8.400 g
1,1,1,2-Tetrahidroetano (HFC-134A) 46.810 g
El concentrado del ingrediente activo se prepara disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en 10 2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade en un aparato de llenado apropiado. El concentrado de ingrediente activo se prepara en un contenedor de aerosol, la parte vacía del contenedor se purga con nitrógeno o vapor de HFC-134A (los ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y se sella con una válvula. Luego se rellena el contenedor sellado con 11,2344 g de propelente HFC-134A.
15

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto según la fórmula (I):
    (I)
    en la que: 5
    © es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de C4 a C9 que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
    R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 ó –CF3, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido, por ejemplo, con un 10 grupo hidroxi o alcoxi, en el que R4 y R5, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
    n es un número entero de 0 a 4;
    A representa un grupo –CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, SO2, -S(O)- o –NR6-, en el que 15 R6 y R7, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o R6 y R7 juntos forman un anillo alicíclico;
    m es un número entero de 0 a 8, con la condición de que cuando m = 0, A no sea –CH2-;
    p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede ser en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los cárbonos asimétricos; 20
    B representa un grupo de fórmula i) o ii):
    en la que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R8 y R9, cada uno de ellos independientemente, representan:
    25
    en la que R11 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o –CH=CH- y,
    X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.
  2. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -5 CN, -NO2, -COOR4 o –CF3, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido con un grupo hidroxi, en el que R4 y R5, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico de C3 a C10; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático de C6 a C14, alicíclico de C3 a C10 o heterocíclico de C3 a C10.
  3. 3.- Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A representa un grupo –CH=CR6-, -10 CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 o –NR6-, en el que R6 y R7, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o R6 y R7 juntos forman un anillo alicíclico de C3 a C10.
  4. 4.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cualquier grupo alquilo presente como R1 a R7 o R11 contiene de 1 a 4 átomos de carbono. 15
  5. 5.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que p = 2.
  6. 6.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que © representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo.
  7. 7.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que © representa un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo. 20
  8. 8.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, terc-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe o –CF3.
  9. 9.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi. 25
  10. 10.- Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el átomo de halógeno es flúor.
  11. 11.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa un grupo –CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- o –S-, n es 0 ó 1; y m es un número entero de 1 a 6.
  12. 12.- Un compuesto según la reivindicación 11, en el que A representa un grupo –CH2-, -CH=CH- u –O- y m es 1, 2 ó 3. 30
  13. 13.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil o 3-tien-2-ilpropil.
  14. 14.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que B representa un grupo de 35 fórmula (i), y R8 y R9, cada uno de ellos independientemente, representan un grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo y R11 representa un átomo de hidrógeno.
  15. 15.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B representa un grupo de fórmula (ii) y Q representa un enlace sencillo, un grupo –CH2-, -CH2-CH2- o un átomo de oxígeno.
  16. 16.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X representa un anión 40 bromuro, cloruro o trifluoroacetato.
  17. 17.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo azoniabiciclo está sustituido en la posición 3.
  18. 18.- Un compuesto según la reivindicación 17, en el que el sustituyente en la posición 3 tiene configuración (R).
  19. 19.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R8 es diferente de R9 en el grupo i) y el átomo de carbono 45 asimétrico al que R8 y R9 están unidos tiene la configuración (R).
  20. 20.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R8 es diferente de R9 en el grupo i), y el átomo de carbono asimétrico al que R8 y R9 están unidos tiene la configuración (S).
  21. 21.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un único isómero.
  22. 22.-Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
    3(R)-difenilacetoxi-1-(3-fenoxi-propil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 5
    3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 10
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato, 15
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 20
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 25
    1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 30
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, o
    3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
  23. 23.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene un valor de IC50 para los receptores muscarínicos M3 (Hm3) de menos que 35 nM. 35
  24. 24.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  25. 25.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  26. 26.- Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para la preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales. 5
  27. 27.- Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para la preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de COPD, bronquitis crónica, asma y rinitis.
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