RU2641285C2 - Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I:или его фармацевтически приемлемые соль или оптический изомер, где в формуле I: n выбран из 1-7, Rобозначает С-Сгидрокарбил, который может быть незамещенным или необязательно замещенным галогеном, алкокси, алкоксикарбонилом, гетероциклилом или арилом; Rобозначает арил или гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, который может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или более заместителями из галогена, фенила, -OR, -SR, -NRR, -NHCOR, -CONRR, -CN, -NO, -COOR, -CFили линейного или разветвленного С-Сгидрокарбила, Rи Rмогут обозначать атом водорода или линейный или разветвленный С-Сгидрокарбил; Rобозначает гидроксил, галоген, алкокси или ацилокси, при этом алкокси или ацилокси могут быть незамещенными или необязательно замещенными галогеном, гидроксилом, алкокси, гидрокарбилом, алкоксигидрокарбилом, гетероциклилом или арилом; Rи Rмогут быть или могут отсутствовать, и, независимо, могут означать, без ограничения, заместитель, такой как галоген, гидроксил, алкокси, гидрокарбил, алкоксигидрокарбил, гетероциклил или арил, когда эти радикалы содержатся. Y обозначает линейный или разветвленный С-Салкил или -(СН-О-СН)-, которые могут быть необязательно замещены галогеном, гидроксилом, алкокси, алкоксиалкилом, ненасыщенным гидрокарбилом, циклическим гидрокарбилом или гетероциклилом, при этом m равен 1-3; Хобозначает остаток кислоты или гидроксил, указанные соединения характеризуются селективным антагонистическим действием на подтипы Mи Мрецепторов, но незначительно влияют на подтип Мрецептора. 14 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 33 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к соединениям хинина, их оптическим изомерам и к способу их получения и к композициям, их содержащим, для медицинских целей и, в частности, к новым антагонистам М рецептора, обладающим селективным действием на подтипы М рецептора, которые оказывают сильное воздействие на подтипы рецептора М₃ и М₁, но не оказывают сильного воздействия на подтип рецептора М₂.

Уровень техники

В некоторых патентных документах сообщается, что соединение, представляющее собой хининовую структуру, используется для получения антихолинергического эффекта. Например, соединение, описанное в патенте CN 200810112248.1 и в патенте CN 200910223255.3, имеет структуру, показанную ниже, где R обозначает метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; и X обозначает атом галогена.

В патенте FR 2012964 описано соединение, имеющее структуру, показанную ниже, где R обозначает Н, гидроксил или алкил с 1-4 атомами углерода; R₁ обозначает фенил или тиенил; и R₂ обозначает циклогексил, циклопентил или тиенил.

В патенте США №5654314 описано соединение следующей структуры:

В международной заявке WO 01/04118 раскрыта следующая структура:

Указанные выше соединения имеют большие недостатки, такие как быстро исчезающая эффективность, медленное действие или значительные токсические и побочные эффекты или т.п., проявляющиеся при лечении ринита, послепростудного ринита, хронического трахеита, гиперчувствительности дыхательных путей, астмы, хронической обструктивной болезни легких, кашля, недержания мочи, частого мочеиспускания, синдрома ленивого мочевого пузыря, спазмов мочевого пузыря, воспаления мочевого пузыря и желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника, спастический колит, а также дуоденальные язвы и язвы желудка.

Соединения согласно данному изобретению преодолевают недостатки описанных выше соединений и, в частности, характеризуются более длительной эффективностью, быстрым действием, более низкой токсичностью и меньшими побочными эффектами при лечении хронического трахеита, гиперчувствительности дыхательных путей, астмы и хронической обструктивной болезни легких по сравнению с известными соединениями. Благодаря их хорошей стабильности, соединения согласно данному изобретению пригодны для изготовления состава для ингаляции, который вводится один раз в день для лечения хронической обструктивной болезни легких и, в частности, пригодны для изготовления дозированного аэрозоля типа раствора для ингаляции, который вводится один раз в день. Настоящее изобретение относится к синтезу такого соединения, получению фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к их фармацевтическому применению.

Соединение согласно данному изобретению может быть также использовано для лечения указанных выше респираторных заболеваний, таких как ринит, послепростудный ринит, хронический трахеит, гиперчувствительность дыхательных путей, астма и хроническая обструктивная болезнь легких и т.п., в комбинации с агонистами β₂-рецептора, стероидным гормоном, антиаллергическими лекарствами, противовоспалительными средствами, противоинфекционными лекарствами, антагонистами фосфолипазы IV и т.п.

Раскрытие изобретения

Новый селективный антагонист подтипов М рецептора согласно данному изобретению может быть представлен структурной формулой (I):

где в формуле (I):

n выбран из 1~7, предпочтительно 1~3, наиболее предпочтительно, когда n обозначает 1;

R₁ обозначает С₃-С₇гидрокарбил, который может быть незамещенным или может быть замещен, без ограничения, галогеном, алкокси, алкоксикарбонилом, гетероциклилом или арилом; предпочтительно незамещенным циклоалкилом, и наиболее предпочтительно циклопентилом или циклогексилом.

R₂ обозначает арил, то есть фенил, гетероарил, содержащий один или более гетероатомов (гетероатом может представлять собой N, О или S), нафтил или дифенил, которые могут быть незамещенными или могут быть замещены, при этом заместитель (-и) может (могут) быть одним или более заместителем из галогена, гидроксила, фенила, -OR₆, -SR₆, -NR₆R₇, -NHCOR₆, -CONR₆R₇, -CN, -NO₂, -COOR₆, -CF₃ или линейного или разветвленного C₁-C₄ гидрокарбила; незамещенный фенил, пиридил, фурил и тиенил являются предпочтительными; R₆ и R₇ могут быть атомом водорода, линейным или разветвленным гидрокарбилом или совместно могут образовать циклогидрокарбил.

R₃ обозначает гидроксил, галоген, алкокси или ацилокси, при этом алкокси или ацилокси могут быть незамещенными или могут быть замещены, без ограничения, галогеном, гидроксилом, алкокси, гидрокарбилом, алкоксигидрокарбилом, циклогидрокарбилом, гетероциклом или арилом; предпочтительно гидроксилом или метоксилом, и наиболее предпочтительно гидроксилом.

R₄ и R₅ могут быть или могут отсутствовать, и, соответственно, могут означать, без ограничения, заместитель, такой как галоген, гидроксил, гидрокарбилокси, гидрокарбил, гидрокарбилоксигидрокарбил, гетероциклил, арил и т.п., когда эти радикалы содержатся.

Y обозначает линейный или разветвленный C₁-С₇ алкил или -(СН₂-O-СН₂)_m- (где m равен 1-3), которые могут быть необязательно замещены, предпочтительно замещены галогеном, гидроксилом, алкокси, алкоксиалкилом, ненасыщенным гидрокарбилом, циклогидрокарбилом или гетероциклилом; предпочтительно метилом, этилом, пропилом или -(СН₂-О-СН₂)-; и наиболее предпочтительно этилом или пропилом;

X^- обозначает остаток кислоты или гидроксида, предпочтительно фармацевтически приемлемый остаток кислоты, примеры таких соединений включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин, или т.п.

Соединение, представленное формулой (I), может содержать один или более хиральных центров, и один оптический изомер или смесь различных оптических изомеров также охвачены данным изобретением.

Следующие соединения могут конкретно иллюстрировать содержание данного изобретения, но не ограничивают его объем.

1. (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2. (2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

3. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

4. (2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

5. (2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

6. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

7. (2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

8. (2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

9. (2R,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

10. (2R,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

11. (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

12. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

13. (2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

14. (2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

15. (2R,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

16. (2R,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

17. (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

18. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

19. (2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

20. (2R,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

21. (2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

22. (2R,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

23. (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

24. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

25. (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

26. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

27. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметил-1-азабицикло [2,2,2] октана бромид

28. (3R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметоксиметил-1-азабицикло[2,2,2] октана бромид

29. (3R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2] октана бромид

30. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил1-2-гидрокси-2-(о-хлорфенил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2] октана бромид

31. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил1-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

32. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

33. (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-метокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Настоящее изобретение предусматривает следующий способ получения соединения структурной формулы (I):

Стадия 1: 1-R₁-1-R₂ оксиран получали согласно способам, описанным в литературе^(1-2) (1. Guangling Wen, Peijin Wu, Improvement on the synthesis method of 3-(2-phenyl-2-cyclopentylethoxyl) quinuclidine hydrochloride, Bullet of the Academy of Millitary Medical Sciences, 1988:470 turn to 402; 2. Peijin Wu, Liuhong Yun, Synthesis of anticholinergic drug of 2-(l-naphthyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxylethoxyl cyclohydrocarbyl amine compounds, Chinese Journal of Medicinal Chemistry 1999.6, 9 (2), p. 102-105), и арилгидрокарбилкетон (некоторые виды арилгидрокарбилкетонов были получены по реакции арилцианида с реактивом Гриньяра, приготовленным путем взаимодействия гидрокарбилбромида с магнием в THF, см. схему (1) ниже) реагировал с диметилсульфатом, диметилсульфидом и гидридом натрия с образованием 1-арил-1-гидрокарбилоксирана, то есть интермедиата 1 (см. схему (2) ниже).

Стадия 2. Получение 3-[(2-R₁-2-R₂-2-гидрокси)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде свободного основания

Интермедиат 2 может быть получен путем взаимодействия интермедиата 1 с хинуклидинолом (или хинуклидинолом, замещенным R₄) в присутствии NaH.

К коммерчески доступным производным 3-хинуклидинола добавляли DMSO, затем добавляли гидрид натрия и полученную смесь выдерживали для реакции при 20-60°С и затем охлаждали до комнатной температуры, и к этой смеси добавляли раствор 1-R₁-1-R₂-оксирана в DMSO, затем после окончания прикапывания, полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане в течение 0.5-12 ч для проведения реакции. Для получения ледяной бани добавляли ледяную воду при внутренней температуре равной 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли в роторном испарителе с получением интермедиата 2 в виде красного маслянистого вещества.

Стадия 3: Очистка 3-[(2-R₁-2-R₂-2-гидрокси)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде свободного основания методом колоночной хроматографии и процедура очистки.

Образец описанного выше интермедиата 2 выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Интермедиат 2 является смесью, содержащей разные оптические изомеры в зависимости от структуры оптических изомеров хинуклидинола, и в случае указанной системы элюирования, если хинуклидинол имеет S-конфигурацию, интермедиат 2 будет включать два вида конфигураций (2R,3S) и (2S,3S), и может быть очищен с получением двух видов свободных оснований, (2R,3S) и (2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования; если хинуклидинол имеет R-конфигурацию, интермедиат 2 будет включать два вида конфигураций (2R,3R) and (2S,3R), и может быть очищен с получением двух видов свободных оснований, (2S,3R) и (2R,3R), в зависимости от последовательности элюирования; если хинуклидинол является рацематом, интермедиат 2 будет включать четыре вида конфигураций (2R,3S), (2S,3S), (2R,3R), (2S,3R), и может быть очищен с получением двух видов свободных оснований, (2R,3S), (2S, 3R) и (2S,3S), (2R,3R), в зависимости от последовательности элюирования. Выделенное свободное основание называется интермедиатом 3.

В трехгорлую колбу добавляли фенол с последующим добавлением гидроксида натрия и раствора Z-Y-Z (где Z обозначал атом галогена) в абсолютном этаноле, и затем происходила реакция полученной смеси при кипячении с обратным холодильником на масляной бане, происходило осаждение белого твердого продукта до практического окончания реакции фенола (мониторинг проводили методом TLC (условия при TLC: петролейный эфир/этилацетат = 5.0 мл/1.0 мл). После завершения реакции твердый продукт удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли из фильтрата при 50°С или менее при пониженном давлении при помощи водяного насоса, получая при этом маслянистый продукт, содержащий твердое вещество белого цвета, к которому добавляли петролейный эфир и оставляли на ночь. Осажденный твердый продукт удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли из фильтрата при 25-40°С при пониженном давлении водяным насосом, получая при этом маслянистый продукт желтого цвета. Этот маслянистый продукт перегоняли при пониженном давлении, получали бесцветный прозрачный маслянистый продукт, то есть интермедиат 4.

Стадия 5: Получение соединения формулы (I)

Интермедиат 2 или интермедиат 3 помещали в колбу формы "баклажан" с последующим добавлением хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли интермедиат 4 и ацетонитрил, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-90 ч в атмосфере азота, об окончании реакции следили при помощи TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении водяным насосом, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, который отфильтровывали с отсасыванием с получением твердого вещества почти белого цвета, а именно, титульного соединения формулы (I).

Соединение формулы (I) подвергали взаимодействию с Ag₂O для замены галогена гидроксильной группой, которая затем может быть превращена в радикал другой кислоты по реакции с этой другой кислотой. Примеры солей фармацевтически приемлемых кислот включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

Любая фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I), описанных выше, входит в объем настоящего изобретения, путь ее введения может быть, например, оральным, топическим, внутривенным, внутримышечным, внутриартериальным, внутрибрюшинным, ректальным, вагинальным, эндоназальным или ингаляционным. Композиция согласно данному изобретению может быть составлена так, что она является композицией быстрого действия, быстрого высвобождения или длительного действия. Кроме того, соединение вводится скорее топическим путем, а не системным, и в соответствии с репрезентативными примерами композиция согласно данному изобретению содержит лекарства, которые вводятся млекопитающим, предпочтительно людям.

Композиция, содержащая одно или более соединений согласно данному изобретению и подходящие эксципиенты, может вводиться неоднократно или эта композиция может вводиться непрерывно. Подходящие участки для введения включают, но без ограничения, носовую полость, легкое, кровеносный сосуд, мышцу, бронхи и кишечник и желудок. Композиция может быть в виде жидкой дозированной формы, лиофилизированного порошка, твердого или полутвердого продукта, раствора, суспензии, эмульсии, таблеток, пилюль, капсул, порошка, суппозитория, состава для удерживающей клизмы, аэрозоля, порошка для аэрозоля или т.п., предпочтительно в виде стандартной единичной лекарственной формы, подходящей для введения точной дозы. Примеры подходящих эксципиентов включают, но без ограничения, воду, физиологический раствор, лактозу, глюкозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, сироп, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиакриловую кислоту. Композиция может также включать смазывающий агент, такой как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающий агент; эмульгатор; суспендирующий агент; консервант, такой как метил-, этил- и пропилоксибензоат; регулятор рН, такой как неорганические и органические кислоты и основания; подсластитель и корригент.

В случае парентерального введения композиция может быть в виде стерильного раствора для инъекции и асептически упакованного порошка. Состав для инъекции предпочтительно получают с рН 4.5-7.5.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в виде оральной лекарственной формы, включая таблетку, капсулу, саше, эмульсию, суспензию, раствор, сироп, эликсир, небулы, пилюли, пастилки, порошка, гранулы и препарат с пролонгированным высвобождением. Подходящие эксципиенты для орального введения включают маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, натриевую соль сахарина, тальк, целлюлозу, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния и т.п. наполнители фармацевтической степени чистоты. В случае таблеток для орального введения обычно добавляются традиционно применяемые носители, включающие лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, и смазывающий агент, такой как стеарат магния; в случае капсул подходящие носители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал; когда для орального введения требуется суспензия, активные ингредиенты смешивают с эмульгатором и суспендирующим агентом, и, если это желательно, добавляют некоторые подсластители, корригенты или красители.

Например, порошок, раствор или суспензия для легочного введения, для назального спрея, орального, топического или внутривенного введения могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования одного или более соединений по изобретению и необязательно одного или более фармацевтически приемлемых носителей вспомогательных добавок в носителе, таком как физиологический раствор, водный раствор глюкозы, глицерин, этанол или т.п. Готовят жидкие композиции, и фармацевтический состав в виде жидкой суспензии или раствора может быть получен при использовании стерильной жидкости, такой как масло, вода, этанол и их комбинация; в случае ингаляции для введения в легкие, для назального спрея, для орального или внутривенного введения могут быть добавлены фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгатор; суспензия может содержать масло, такое как арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло; суспензия может также содержать эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, жирные глицериды и ацетилированные жирные глицериды. Суспензия может также включать спирт, такой как этанол, изопропанол, гексадеканол, глицерин и пропандиол; простой эфир, такой как полиэтиленгликоль; нефтяной углеводород, такой как минеральное масло и вазелин. В составе суспензии может быть также применена вода.

Композиция может быть в виде пилюли, таблетки или капсулы, и, следовательно, композиция может включать один или более разбавителей, таких как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат и т.п.; дезинтегрирующий агент, такой как крахмал или его производные; смазывающий агент, такой как стеарат магния и т.п.; и/или связующее, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза и ее производные. Пилюли, таблетки или капсулы могут быть изготовлены любым способом, известным специалисту в данной области.

Альтернативно, фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может быть в виде суппозитория для ректального введения. Такие суппозитории могут быть получены путем смешения лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и тогда высвобождает лекарственное средство в задний проход. Такие эксципиенты включают масло какао, пчелиный воск, полиэтиленгликоль, глицерилстеарат и/или гидрированные глицериды кокосового масла. Композиция, подходящая для ректального введения, может также включать ректальную клизму, которая содержит одно или более соединений по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель (например, 50% водный раствор этанола или физиологический раствор), такой носитель является физиологически совместимым с задним проходом и/или прямой кишкой. Ректальная клизма включает наконечник, защищенный инертным колпачком, который предпочтительно изготовлен из полиэтилена, содержащего смазку, такую как белый вазелин, и предпочтительно защищенный обратным клапаном для предотвращения обратного вытекания лекарственного средства. Ректальная клизма имеет достаточную длину, предпочтительно 2 дюйма, чтобы ее можно было вставить в прямую кишку через анальное отверстие.

Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может быть в форме, подходящей для топического введения, особенно когда терапевтические мишени включают участки или органы, в которые эта композиция может быть легко введена топическим способом, болезни этих органов включают заболевания легкого, назальной слизистой оболочки и трахей. Топические составы, подходящие для введения в эти органы, легко приготовить. В случае топического введения композиция, содержащая одно или более соединений по изобретению, может быть в виде назального спрея, раствора для ингаляции, порошка для дозированной ингаляции, раствора для дозированной ингаляции, суспензии для дозированной ингаляции и т.п.

Для введения состава для ингаляции композиция в виде сухого порошка или жидкости может быть помещена в разбрызгиватель. Такие композиции приготавливают в соответствии с методиками, известными в области фармакологии, и композиция в виде жидкости может быть получена в физиологическом растворе вместе с фенилкарбинолом или другими подходящими консервантами, веществом, облегчающим абсорбцию, повышающим биодоступность, фторуглеводородом и/или другим традиционным солюбилизатором или диспергатором.

В аэрозоле для дозированной ингаляции раствора, содержащего одно или более соединений формулы (I), латентный растворитель включает один или более растворителей, выбранных из абсолютного этанола, глицерина и диолов, или их смесь, при этом диолы включают, но без ограничения, этиленгликоль, пропандиол, полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 800 и т.п. Пропеллент (распыляющее вещество) в таком аэрозоле включает одно вещество, выбранное из тетрафторэтана (HFA-134a) и гептафторпропана (HFA-227ea) или их смесь. Поверхностно-активное вещество в указанном аэрозоле включает одно или более веществ, выбранных из олеиновой кислоты; олигомера молочной кислоты (OLA); сорбитанов, таких как Span 20, Span 65, Span 80, Span 85; полиоксиэтиленсорбитанов, таких как Tween 20, Tween 80; полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, таких как Bri j30, Bri j35, Cremophor; сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, такого как Pluronic F-68; полиэтиленгликольстеаратов, таких как Solutol HS15; фосфолипидов, таких как гранулестен, лецитин. Предпочтительными являются олеиновая кислота, лецитин или их смесь. Содержание соединения формулы I в аэрозоле составляет 0.005~1% по весу, предпочтительно 0.02~0.5%. Содержание латентного растворителя в аэрозоле для ингаляции равно 5~40% по весу, предпочтительно 17.5-29.975%. Содержание поверхностно-активного вещества в аэрозоле для ингаляции равно 0~5% по весу, предпочтительно 0.005~2%. Содержание пропеллента в аэрозоле для ингаляции равно 54~90% по весу, предпочтительно 70~80%.

В случае дозированной ингаляции порошка, содержащего одно или более соединений формулы I по изобретению, указанный инертный носитель включает разбавитель и смазывающее вещество, при этом указанный разбавитель представляет собой одно или более веществ из глюкана, арабинозы, лактозы, маннита, ксилита, сахарозы, фруктозы, сорбита, мальтозы, аминокислоты и глюкозы или их смеси, а указанным смазывающим веществом является стеарат магния или бензоат натрия.

В случае применения дозируемых капель в нос или назального спрея, содержащих одно или более соединений формулы I, указанный инертный носитель представляет собой одно или более соединений, выбранных из бензалконийхлорида, бензалконийбромида, фенилкарбинола, бензойной кислоты, трихлор-трет.бутанола, п-оксибензоатов, сорбиновой кислоты, фенола, тимола и летучего масла, или их смесей.

Более того, данное изобретение предусматривает применение указанной фармацевтической композиции для изготовления лекарственных веществ для предотвращения или лечения различных острых и хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма; а также острый или хронический ринит и послепростудный ринит у млекопитающих и людей.

Соединения формулы (I) и другие активные ингредиенты (например, беклометазона дипропионат, хлортриметон, нафазолин или фенетерол) вводятся в комбинации, которая может быть использована для лечения различных острых и хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма; а также различные риниты.

Для того, чтобы быстро получить терапевтические эффекты и устранить токсические и побочные эффекты при применении лекарства, предполагается, чтобы дневная доза соединения по изобретению составляла 10-1000 мкг, и оптимально, 40-500 мкг.

Помимо указанных репрезентативных лекарственных форм, как известно специалистам в данной области, в данное изобретение также включены другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители и лекарственные формы. Следует иметь в виду, что конкретные дозы и схема терапевтического лечения для любого конкретного пациента зависят от различных факторов, которые включают активность используемого конкретного соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, систему питания пациента, время введения и скорость выделения, комбинированную терапию, диагноз терапевтов и степень серьезности конкретной болезни, подвергающейся лечению. Количество активных ингредиентов может также зависеть от вида конкретного соединения и других терапевтических лекарств (если они используются) в композиции.

Осуществление изобретения

Получение репрезентативных соединений:

[Пример 1] (2S,3R)-3-[(2-циклопентил1-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: Получение 1-фенил-1-циклопентилоксирана

1-фенил-1-циклопентилоксиран получали по реакции коммерчески доступного циклопентилфенилкетона в качестве исходного вещества в соответствии с публикацией⁽¹⁾.

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана из S-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного S-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.56 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 35.72 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклопентилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 55.7 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 97.39%. Полученный продукт имел конфигурацию (2R,3S),(2S,3S) свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

В литературе⁽³⁾ (3. Bingdahl В, Resul В and Dahlbom R. Facile preparation of the enantiomers of 3-acetoxyquinuclidine and 3-quinuclidinol. Acta Pharm Suec, 1979; 16: 281-283), и в литературе^(4-5) (4. Jianhua Gao, Guangling Wen, Qikai Zhang, Synthesis and separation of optically pure hydroxyl ether compounds. Acta Pharmaceutica Sinica, 1987; 22 (9): 708-710; 5. Xiangyu Han. Study on the stereoselective synthesis of chiral M receptor antagonists. Reports from Postdoctoral Research Station in Academy of Military Medical Sciences, p.p. 39-40, 2005, Beijing. (Medical Library of Chinese PLA: R914, 20050537)) сообщалось, что хиральная R-или S-конфигурация 3-хинуклидинола в виде сырого продукта реагировала с рацематом 2-фенил-2-циклопентилоксирана или его R- или S-энантиомером, при этом могут быть получены четыре оптических изомера при проведении колоночной хроматографии. Указанные выше литературные источники описывают их абсолютную конфигурацию и в соответствии с номенклатурой хиральный атом углерода в молекуле хинуклидинола обозначается как "3", а хиральный атом углерода, соединенный с арилом, обозначается как "2". В Таблице 1 приведены величины удельного вращения четырех видов чистых хиральных оптических изомеров свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана.

Условия измерения удельного вращения: температура 26°С, растворителем являлся метанол и концентрация составляла 0.4%-1%.

Соединение со стадии 2 выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси обеих конфигураций (2R,3S) и (2S,3S) свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3S) и (2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получали 23.5 г свободного основания (2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 86.46% и 21.1 г свободного основания (2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фнил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана с выходом 77.63%. Измеренная величина удельного вращения [а]_D ²⁶ у (2R,3S) была равна +43.95, а измеренная величина удельного вращения [а]_D ²⁶ (2S,3S) была равна -9.33.

Синтез и идентификация других оснований чистых оптических изомеров соответствовали способам синтеза и очистки описанных чистых оптических изомеров свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло-[2,2,2]октана, и сразу же после кватернизации основания получалось титульное соединение, способ получения различных титульных соединений будет проиллюстрирован подробно конкретными примерами синтеза конкретных соединений ниже. Кроме того, когда использовали рацемат хинуклидинола в качестве исходного вещества, полученное основание представляло собой смесь четырех видов оптических изомеров до разделения методом колоночной хроматографии, и конечное титульное соединение также было смесью четырех видов оптических изомеров. Все эти чистые оптические изомеры и смеси оптических изомеров в различных отношениях входят в объем настоящего изобретения.

Стадия 4: Получение 3-бромпропоксибензола

9.507 г (101 ммол) фенола добавляли в трехгорлую колбу объемом 150 мл с последующим добавлением 4.253 г (106 ммол) гидроксида натрия и раствора 52.17 г (258 ммол) 1,3-дибромпропана в 30 мл абсолютного этанола, полученную смесь затем нагревали для проведения реакции и нагревали с обратным холодильником на масляной бане, при этом осаждался белый продукт, пока реакция фенола не была практически завершена, мониторинг осуществляли методом TLC (условия TLC: петролейный эфир/этилацетат = 5.0 мл/1.0 мл). После окончания реакции удаляли твердый продукт путем фильтрации, и растворитель удаляли из фильтрата при температуре 50°С или менее при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество, содержащее твердый продукт белого цвета, к которому добавляли петролейный эфир и оставляли на ночь. Осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли из фильтрата при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получали маслянистое вещество желтого цвета. Это маслянистое вещество перегоняли при пониженном давлении, собирали фракцию при 121-123°С/8 мм Hg, получали 12.786 г бесцветного прозрачного маслянистого вещества с выходом 58.9% и степенью чистоты равной 95.60% (определялась методом GC (ГХ)).

¹HNMR (CDCl₃) (м.д.): δ 7.17-6.77 (m, 5Н), δ 3.96 (t, 2H), δ 3.32 (t, 2H), δ 2.21 (m, 2Н).

Стадия 5: (2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.871 г (9.1 ммол) (2R,3S)-основания, полученного на стадии 3, добавляли в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли, добавляя 18 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.886 г (2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде вещества почти белого цвета с выходом 80.5%. Измеренная величина удельного вращения [а]_D ²⁶ у изомера (2R,3S) была равна +53.56.

Соединение, полученное в Примере 1, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.20-6.65 (m, 10Н), δ 4.15-3.66 (m, 5Н), δ 3.43-3.12 (m, 8Н), δ 2.13 (m, 2Н), 2.01 (m, 1Н), δ 1.81-1.40 (m, 13Н).

[Пример 2] (2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-аазабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадии 1, 2, 3 и 4 были такими же, как стадии 1, 2, 3 и 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-аазабицикло[2,2,2]октана бромид

2.872 г (9.1 ммол) основания в (2R,3S)-конфигурации добавляли в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли, добавляя 18 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 11.032 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.685 г (2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде вещества почти белого цвета с выходом 75.96%. Измеренная величина удельного вращения [а]_D ²⁶ изомера (2S,3S) была равна +31.71.

Соединение, полученное в Примере 2, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.22-6.66 (m, 10H), δ 4.17-3.67 (m, 5H), δ 3.45-3.14 (m, 8H), δ 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), δ 1.83-1.41 (m, 13H).

[Пример 3] (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: такая же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.721 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.558 г (190 ммол) гидрида натрия, полученная смесь реагировала при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 35.75 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклопентилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO, после завершения его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляли при фильтровании и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 54.67 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-аазабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 95. 6%. Полученный продукт представлял собой свободное основание 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец соединения, полученного на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси двух конфигураций (2R,3R) и (2S,3R) свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3R) и (2S,3R), в зависимости от последовательности очистки, при этом получали 21.5 г (2R,3R)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 79.1% и измеренная величина его удельного вращения [а]_D ²⁶ составляла + 9.01, и 21.3 г (2S,3R)-конфигурации свободного основания циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 78.37% и измеренной величиной удельного вращения [а]_D ²⁶ равной -44.20.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.871 г (9.1 ммол) свободного основания в конфигурации (2S,3R) добавляли в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли, добавляя 18 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 11.0340 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.86 г 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в конфигурации (2S,3R) в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 79.95%. Измеренная величина удельного вращения [а]_D ²⁶ составила -58.16.

Соединение, полученное в Примере 3, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.21-6.86 (m, 10Н), δ 4.15-3.66 (m, 5Н), δ 3.43-3.13 (m, 8Н), δ 2.16 (m, 2Н), 2.04 (m, 1Н), δ 1.79-1.23 (m, 13H).

[Пример 4] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1(3-феноксипропил)-1-аазабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: такая же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадии 2 и 3: такие же, как стадии 2 и 3 в [Примере 3].

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.87 г (9.1 ммол) свободного основания в конфигурации (2R,3R) добавляли в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли, добавляя 18 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.685 г 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в (2R,3R)-конфигурации в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 76.34%. Измеренная величина удельного вращения [а]_D ²⁶ составила -31.18.

Соединение, полученное в Примере 3, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.22-6.87 (m, 10Н), δ 4.17-3.65 (m, 5Н), δ 3.45-3.15 (m, 8Н), δ 2.17 (m, 2Н), 2.05 (m, 1Н), δ 1.80-1.26 (m, 13Н).

[Пример 5] (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: такая же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана из рацемического хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия и перемешивали полученную смесь при 20-60°С в течение 0.5-12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 35.68 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклопентилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO, после окончания прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляли при фильтровании и растворитель удаляли в роторном испарителе при пониженном давлении с получением 51.99 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 90.92%. Полученный продукт представлял собой свободное основание (2R,2S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец соединения, полученного на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси четырех конфигураций свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в конфигурации (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) может быть очищен с получением двух видов рацемического свободного основания, (2R,3S),(2S,3R) и (2R,3R),(2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, при этом первая элюированная фракция из колонки представляла собой 22.05 г рацемических конфигураций свободного основания (2R,3S),(2S,3R) 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана, с выходом 81.12%; а вторая элюированная фракция из колонки представляла собой 21.29 г свободного основания (2R,3R),(2S,3S)-конфигураций 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 78.33%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S),(2S,3R)-конфигурация 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

2.871 г (9.1 ммол) основания в конфигурации (2R,3S),(2S,3R) добавляли в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли, добавляя 18 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.46 г (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 71.66%.

Соединение, полученное в Примере 5, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.45 (m, 5Н), 3.24-3.12 (m, 8Н), 2.15 (m, 2Н), 1.96-1.79 (m, 2Н), 1.57-1.25 (m, 12Н).

[Пример 6] (2R,3R),(2S,3S)-конфигурация 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

Стадия 1: такая же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадии 2 и 3: такие же, как стадии 2 и 3 в [Примере 5].

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R),(2S,3S)-конфигурация бромида 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана

2.87 г (9.1 ммол) (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации свободного основания добавляли в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли, добавляя 18 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.58 г бромида (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 74.17%.

Чистые оптические изомеры четырех конфигураций (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана получали из соединений по Примерам 1 и 3, смеси (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-конфигураций 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в разных отношениях получали при смешении этих изомеров в любом количестве и в любом отношении с последующей кватернизацией при добавлении 3-бромпропоксибензола.

Соединение, полученное в Примере 6, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.18-7.16 (m, 7Н), 6.81-6.75 (m, 3Н), 3.94-3.45 (m, 5Н), 3.25-3.11 (m, 8Н), 2.13 (m, 2Н), 1.97-1.78 (m, 2Н), 1.56-1.24 (m, 12Н).

[Пример 7] (2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2] октана бромид

Стадия 1: Получение 1-фенил-1-циклогексилоксирана

Из коммерчески доступного циклогексилфенилкетона, используемого в качестве исходного вещества, получается 1-фенил-1-циклогексилоксиран (см. ссылку⁽¹⁾.

1880 мл ацетонитрила помещали в трехгорлую колбу объемом 3 л, затем добавляли диметилсульфид и диметилсульфат, происходило слабое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь. В реакционный раствор при перемешивании в течение 30-40 мин порциями добавляли NaH (60%), при этом выделялся газ (следует обратить внимание на то, чтобы колба была соединена с конденсатором и хлоркальциевой трубкой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 332.26 г циклогексилфенилкетона в течение примерно 10 мин, колбу с полученной смесью помещали в масляную баню при температуре 40-45°С на 90 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционный раствор помещали в колбу формы баклажан, растворитель удаляли при отсасывании с помощью водяного насоса (40-42°С, -0.095 МПа), и оставшийся твердый продукт охлаждали до температуры 0-5°С на ледяной бане с последующим добавлением по каплям 2630 мл ледяной воды (внутренняя температура поддерживалась равной 0-5°С) в течение примерно 1 ч, потом реакционный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (650 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали водой до нейтрального рН (величина рН промывной воды равнялась 7.0), эфирный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении с отсасыванием, используя водяной насос (40-42°С, -0.095 МПа), при пониженном давлении с помощью масляного насоса собирали 291.13 г фракции при 117-127°С/3 MMHg.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.18-7.10 (m, 5Н), 2.91-2.66 (m, 2Н), 2.13-1.27 (m, 11Н).

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из S-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного S-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь нагревали при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 38.38 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклогексилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO и после окончания его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане. Реакция продолжалась в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуры реакционной смеси 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром (100 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 ml × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли и получали 47.102 г свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 97.3 9%. Полученный продукт представлял собой свободное основание (2R,3S),(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии процедура очистки

Образец соединения, полученного на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси двух (2R,3S) и (2S,3S) конфигураций свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3S) и (2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получались 20.282 г (2R,3S)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 86.12%, и 20.63 г (2S,3S)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 87.6%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S)-3-[(2-циклогексил1-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.994 г (9.1 ммол) (2R,3S) - конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 мол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре для осуществления реакции в течение 20-90 ч под защитой азота, мониторинг реакции проводили методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции удаляли растворитель из реакционного раствора в роторном испарителе при 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, который собирали путем фильтрации с отсасыванием, получая 4.050 г (2R,3S)-3-[(2-циклогексил1-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида с выходом 81.82%.

Соединение, полученное в Примере 7, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.16-7.14 (m, 7Н), 6.80-6.77 (m, 3Н), 3.93-3.42 (m, 5Н), 3.24-3.19 (m, 8Н), 2.14 (m, 2Н), 1.89-1.79 (m, 2Н), 1.57-1.27 (m, 14Н).

[Пример 8] (2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2] октана бромид

(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадии 1, 2, 3 и 4 были такими же, как в [Примере 7].

Стадия 4 была такая же, как в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.993 г (9.1 ммол) свободного основания (2S,3S)-конфигурации помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.035 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.115 г (2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида с выходом 83.13%.

Соединение, полученное в Примере 8, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.15-7.14 (m, 7Н), 6.82-6.76 (m, 3Н), 3.94-3.41 (m, 5Н), 3.23-3.18 (m, 8Н), 2.14 (m, 2Н), 1.89-1.79 (m, 2Н), 1.58-1.27 (m, 14Н).

[Пример 9] (2R,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такая же, как в [Примере 7].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь нагревали при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 38.38 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклогексилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO и после окончания его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане. Реакция продолжалась в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуры реакционной смеси 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром (100 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaC, 100 ml × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи, осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли и получали 45.89 г свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 96.19%. Полученный продукт представлял собой (2R,3R),(2S,3R)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана путем колоночной хроматографии и процедура очистки.

Образец соединения, полученного на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси двух (2R,3R) и (2S,3R)-конфигураций свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3R) и (2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получались 19.393 г (2R,3R)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 84.52%, и 18.186 г свободного основания (2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-l-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 79.26%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3R)-конфигурацию 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

2.993 г (9.1 ммол) (2S,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0340 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.11 г (2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 83.03%.

Соединение, полученное в Примере 9, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.16-7.14 (m, 7Н), 6.80-6.77 (m, 3Н), 3.93-3.42 (m, 5Н), 3.24-3.19 (m, 8Н), 2.14 (m, 2Н), 1.89-1.79 (m, 2Н), 1.57-1.27 (m, 14Н).

[Пример 10] (2R,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: такая же как стадия 1 в [Примере 7].

Стадии 2 и 3: такие же, как стадии 2 и 3 в [Примере 9].

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.995 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.205 г (2R,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 84.95%.

Соединение, полученное в Примере 10, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.16-7.14 (m, 7Н), 6.81-6.77 (m, 3Н), 3.93-3.42 (m, 5Н), 3.24-3.19 (m, 8Н), 2.14 (m, 2Н), 1.89-1.78 (m, 2Н), 1.57-1.27 (m, 14Н).

[Пример 11] (2R,3S),(2S,3R)-конфигурация 3-[(2-циклогексил-2-гтдрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

Стадия 1: такая же как стадия 1 в [Примере 7].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гтдрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из рацемического хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь нагревали при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 38.42 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклогексилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO и после окончания его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане. Реакция продолжалась в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуры реакционной смеси 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром (100 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 ml × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи, осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 43.58 г свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 90.12%. Полученный продукт представлял собой (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклогексил)-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец соединения, полученного на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси четырех конфигураций (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) свободного основания 3-[(2-3-[(2-циклогексил)-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов рацемата свободного основания, (2R,3S),(2S,3R) и (2R,3R),(2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, с получением при этом первой элюированной фракции, 18.06 г (2R,3S),(2S,3R)-рацемической конфигурации свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 82.88%, и второй фракции, 17.29 г (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 79.35%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S),(2S,3R)-конфигурация 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

2.993 г (9.1 ммол) (2R,3S),(2S,3R)-конфигурации основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.026 г (2R,3S),(2S,3R)-конфигурации 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 81.36%.

Соединение, полученное в Примере 11, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.78 (m, 3Н), 3.93-3.42 (m, 5Н), 3.24-3.19 (m, 8Н), 2.14 (m, 2Н), 1.88-1.79 (m, 2Н), 1.58-1.26 (m, 14Н).

[Пример 12] (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: такая же как стадия 1 в [Примере 7].

Стадии 2 и 3: такие же, как стадии 2 и 3 в [Примере 11].

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R),(2S,3S)-конфигурация 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2]октана бромида

2.994 г (9.1 ммол) (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.125 г (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 83.36%.

Чистые оптические изомеры четырех конфигураций (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) свободного основания 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана могут быть получены из соединений про Примерам 7 и 9, и смеси (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-конфигураций 3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в разных отношениях были получены путем смешения этих изомеров в любом количестве и любом отношении с последующей кватернизацией при добавлении 3-бромпропоксибензола.

Соединение, полученное в Примере 12, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.16-7.14 (m, 7Н), 6.80-6.77 (m, 3Н), 3.93-3.42 (m, 5Н), 3.24-3.19 (m, 8Н), 2.14 (m, 2Н), 1.89-1.79 (m, 2Н), 1.57-1.27 (m, 14Н).

[Пример 13] (2R,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: Получение 1-фенил-1-циклобутилоксирана

Для получения 1-фенил-1-циклобутилоксирана в качестве исходного вещества использовали коммерчески доступный циклобутилкетон, реакцию осуществляли как описано в источнике⁽¹⁾.

1880 мл ацетонитрила помещали в трехгорлую колбу объемом 3 л, затем добавляли диметилсульфид и диметилсульфат, происходило слабое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь. В реакционный раствор при перемешивании в течение 30-40 мин порциями добавляли NaH (60%), при этом выделялся газ (следует обратить внимание на то, чтобы колба была соединена с конденсатором и хлоркальциевой трубкой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 315.6 г циклобутилкетона в течение примерно 10 мин, колбу с полученной смесью помещали в масляную баню при температуре 40-45°С на 90 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционный раствор помещали в колбу формы баклажан, растворитель удаляли при отсасывании с помощью водяного насоса (40-42°С, -0.095 МПа), и оставшийся твердый продукт охлаждали до температуры 0-5°С на ледяной бане с последующим добавлением по каплям 2630 мл ледяной воды (внутренняя температура поддерживалась равной 0-5°С) в течение примерно 1 ч, потом реакционный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (650 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали водой до нейтрального рН (величина рН промывной воды равнялась 7.0), эфирный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении с отсасыванием, используя водяной насос (40-42°С, -0.095 МПа), при пониженном давлении с помощью масляного насоса собирали 282.7 г фракции при 113-126°С/3 mmHg с выходом 82.37%.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.19 (m, 5Н), 2.92-2.65 (m, 2Н), 2.61 (m, 1Н), 2.03-1.77 (m, 6Н).

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана из S-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного S-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь нагревали при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 33.054 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклобутилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO и после окончания его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане. Реакция продолжалась в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуры реакционной смеси 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром (100 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 ml × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи, осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 43.473 г свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 98.25%. Полученный продукт представлял собой (2R,3S),(2S,3S)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец соединения, полученного на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси двух конфигураций, (2R,3S) и (2S,3S), свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания (2R,3S) и (2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, с получением при этом 17.5548 г (2R,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана свободного основания с выходом 80.42% и 17.31 г (2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана свободного основания с выходом 79.62%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.739 г (9.1 ммол) (2R,3S)-конфигурации основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционной среды в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.828 г (2R,3S)-конфигурации 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 81.52%.

Соединение, полученное в Примере 13, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 5Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 2.0-1.79 (m, 11Н).

[Пример 14] (2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадии 1, 2 и 3 были такими же, как стадии 1, 2 и 3 в [Примере 13].

Стадия 4 была такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.739 г (9.1 ммол) (2S,3S)-конфигурации основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора при температуре при 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.726 г (2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 79.34%.

Соединение, полученное в Примере 13, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7H), 6.82-6.77 (m, 3H), 3.94-3.68 (m, 5H), 3.49-3.19 (m, 9H), 2.14 (m, 2H), 2.0-1.79 (m, 11H).

[Пример 15] (2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 13].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.721 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.591 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь нагревали при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 33.054 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклобутилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO и после окончания его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане. Реакция продолжалась в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуры реакционной смеси 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром (100 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи, осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 45,91 г свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 97.77%. Полученный продукт представлял собой (2R,3R),(2S,3R)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана путем колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси обеих (2R,3R) и (2S,3R)-конфигураций свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов конфигураций свободного основания, (2R,3R) and (2S,3R), в зависимости от последовательности элюирования, получая при этом 18.41 г свободного основания (2R,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана 80.22% и 18.27 г свободного основания (2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 79.59%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.739 г (9.1 ммол) свободного основания в конфигурации (2S,3R) помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0340 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.790 г (2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 80.72%.

Соединение, полученное в Примере 15, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 5Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 2.0-1.79 (m, 11Н).

[Пример 16] (2R,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2] октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 13].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 15].

Стадия 4 была такой же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.739 г (9.1 ммол) свободного основания в конфигурации (2R,3R) помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.805 г (2R,3R)-конфигурации 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде продукта почти белого цвета с выходом 81.02%.

Соединение, полученное в Примере 16, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.14 (m, 7Н), 6.81-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 5Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 2.0-1.77 (m, 11Н).

[Пример 17] (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 13].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из рацемического хинуклидинола

К 18.721 г (147 ммол) коммерчески доступного рацемического хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь нагревали при температуре 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней раствор 33.054 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклобутилоксирана (полученного) в 45 мл DMSO и после окончания его прикапывания полученную смесь нагревали при 20-70°С на масляной бане. Реакция продолжалась в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуры реакционной смеси 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром (100 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи, осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 42.16 г свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 95.28%. Полученный продукт представлял собой свободное основание (2R,3S), (2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 2, разделяли на колонке с силикагелем, используя в качестве подвижной фазы аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол и мониторинг методом TLC для определения степени чистоты образца. Используя указанную систему элюирования, образец смеси четырех конфигураций свободного основания (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов рацемических свободных оснований, (2R,3S),(2S,3R) и (2R,3R),(2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получали первую элюированную фракцию, 17.44 г свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде рацемической конфигурации (2R,3S),(2S,3R) с выходом 82.72% и вторую элюированную фракцию, 16.73 г свободного основания 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде конфигурации (2R,3R),(2S,3S) с выходом 79.36%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октанабромид

2.739 г (9.1 ммол) свободного основания в конфигурации (2R,3S),(2S3R) помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0342 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.916 г (2R,3S),(2S,3R)-конфигурации 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октанабромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 83.38%.

Соединение, полученное в Примере 17, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 5Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 2.0-1.79 (m, 11Н).

[Пример 18] (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

Стадии 1, 2 и 3 были такими же, как стадии 1, 2 и 3 в [Примере 17].

Стадия 4 была такой же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октанбромид

2.739 г (9.1 ммол) свободного основания в конфигурации (2R,3R), (2S,3S) помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0342 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.918 г (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октанбромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 83.42%.

Чистые оптические изомеры четырех конфигураций свободного основания (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана могут быть получены из соединений по Примерам 13 и 15, смеси (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-конфигураций 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октанбромида в разных отношениях были получены путем смешения этих изомеров в любом количестве и в любом отношении с последующей кватернизацией при добавлении 3-бромпропоксибензола.

Соединение, полученное в Примере 18, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 5Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 2.0-1.79 (m, 11Н).

[Пример 19] (2R,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2] октана бромид

Стадия 1: Получение 1-фенил-1-циклопропилоксирана

Для получения 1-фенил-1-циклопропилоксирана в качестве исходного вещества использовали коммерчески доступный циклопропилфенилкетон в соответствии с литературным источником⁽¹⁾.

1880 мл ацетонитрила помещали в трехгорлую колбу объемом 3 л, затем добавляли диметилсульфид и диметилсульфат, происходило слабое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь. В реакционный раствор при перемешивании в течение 30-40 мин порциями добавляли NaH (60%), при этом выделялся газ (следует обратить внимание на то, чтобы колба была соединена с конденсатором и хлоркальциевой трубкой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 300.5 г циклопропилфенилкетона в течение примерно 10 мин, колбу с полученной смесью помещали в масляную баню при температуре 40-45°С на 90 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционный раствор помещали в колбу формы баклажан, растворитель удаляли при отсасывании с помощью водяного насоса (40-42°С, -0.095 МПа), и оставшийся твердый продукт охлаждали до температуры 0-5°С на ледяной бане с последующим добавлением по каплям 2630 мл ледяной воды (внутренняя температура поддерживалась равной 0-5°С) в течение примерно 1 ч, потом реакционный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (650 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали водой до нейтрального рН (величина рН промывной воды равнялась 7.0), эфирный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении с отсасыванием, используя водяной насос (40-42°С, -0.095 МПа), при пониженном давлении с помощью масляного насоса собирали 275.8 г фракции при 111-124°С/3 мм с выходом 83.75%.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.19 (m, 5Н), 2.91-2.66 (m, 2Н), 0.91 (m, 1Н), 0.31-0.07 (m, 4Н).

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2] октана из S-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол1) коммерчески доступного S-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 30.35 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклопропилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 41.40 г свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 98.13%. Полученный продукт представлял собой (2R,3S),(2S,3S)конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 2, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси обеих конфигураций (2R,3S) и (2S,3S) свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3S) и (2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получали 16.44 г свободного основания (2R,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 79.43%, и 16.49 г свободного основания (2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана с выходом 79.68%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.612 г (9.1 ммол) (2R,3S)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.725 г (2R,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 81.55%.

Соединение, полученное в Примере 19, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 4Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 1.82-1.57 (m, 5Н),0.67-0.06 (m, 5Н).

[Пример 20] (2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадии 1, 2 и 3 были такими же, как стадии 1, 2 и 3 в [Примере 19].

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.612 г (9.1 ммол) (2S,3S)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.034 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.776 г (2S,3S)-конфигурации 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 82.66%.

Соединение, полученное в Примере 20, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.81-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 4Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 1.82-1.57 (m, 5Н),0.66-0.06 (m, 5Н).

[Пример 21] (2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло [2,2,2]октана бромид

Стадия 1: такая же, как стадия 1 в [Примере 19].

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.721 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.591 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 30.35 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклопропилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель в роторном испарителе с получением 40.99 г свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 97.15%. Полученный продукт представлял собой (2R,3R),(2S,3R)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 2, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси двух конфигураций, (2R,3R) и (2S,3R), свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3R) и (2S,3R), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получали 16.45 г свободного основания (2R,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 80.25% и 16.26 г (2S,3R)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 79.34%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.612 г (9.1 ммол) (2S,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0340 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.599 г (2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 78.78%.

Соединение, полученное в Примере 21, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 4Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 1.82-1.57 (m, 5Н), 0.67-0.06 (m, 5Н).

[Пример 22] (2R,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 19].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 21].

Стадия 4 была такой же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.612 г (9.1 ммол) (2S,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0340 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.795 г (2R,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 83.07%.

Соединение, полученное в Примере 22, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 4Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 1.82-1.57 (m, 5Н), 0.67-0.06 (m, 5Н).

[Пример 23] (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 19].

Стадия 2: получение свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из рацемического хинуклидинола

К 18.721 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.591 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 30.35 г (190 ммол) 1-фенил-1-циклопропилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель в роторном испарителе с получением 42.02 г свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из рацемического хинуклидинола в виде масляного вещества красного цвета с выходом 99.6%.

Полученный продукт представлял собой (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки.

Образец, полученный на стадии 2, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси четырех конфигураций, (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана мог быть очищен с получением двух видов рацемического свободного основания, (2R,3S),(2S,3R) и (2R,3R),(2S,3S), в зависимости от последовательности элюирования, с получением при этом первой элюированной фракции, 17.06 г (2R,3S),(2S,3R)-рацемической конфигурации свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 81.22% и второй элюированной фракции свободного основания, 16.63 г (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октанас выходом 79.13%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3S),(2S,3R)-конфигурация 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

2.612 г (9.1 ммол) (2R,3S),(2S,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0342 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.76 г (2Н,3S),(2S,3R)-конфигурации 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 82.31%.

Соединение, полученное в Примере 23, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 4Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 1.82-1.57 (m, 5Н), 0.67-0.06 (m, 5Н).

[Пример 24] (2R,3R),(2S,3S)-конфигурация 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 19].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 23].

Стадия 4 была такой же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R),(2S,3S)-конфигурация 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида

2.994 г (9.1 ммол) (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.0334 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.54 г (2R,3R),(2S,3S)-конфигурации 3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 77.49%.

Чистые оптические изомеры четырех конфигураций свободного основания (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана могут быть получены из соединений по Примерам 13 и 15, смеси (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-конфигураций 3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в разных отношениях были получены путем смешения этих изомеров в любом количестве и в любом отношении с последующей кватернизацией при добавлении 3-бромпропоксибензола.

Соединение, полученное в Примере 24, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-7.15 (m, 7Н), 6.82-6.77 (m, 3Н), 3.94-3.68 (m, 4Н), 3.49-3.19 (m, 9Н), 2.15 (m, 2Н), 1.82-1.57 (m, 5Н), 0.67-0.06 (m, 5Н).

[Пример 25] (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 3].

Стадия 4: Получение 2-бромэтоксибензола

9.5 г (101 ммол) фенола помещали в трехгорлую колбу объемом 150 мл с последующим добавлением 4.25 г (106 ммол) гидрида натрия и раствора 47.11 г (250 ммол) 1,2-дибромэтана в 30 мл абсолютного этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником на масляной бане, осаждалось белое твердое вещество, до практического завершения реакции фенола при мониторинге методом TLC (условия TLC: петролейный эфир/этилацетат = 5.0 мл/1.0 мл). После окончания реакции твердый продукт удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли из фильтрата при 50°С или менее в роторном испарителе при пониженном давлении с помощью водяного насоса, при этом получали маслянистое вещество, содержащее твердый продукт белого цвета, к которому добавляли петролейный эфир, после чего оставляли на ночь. Осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли из фильтрата при 25-40°С при пониженном давлении в роторном испарителе при помощи водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета. Это маслянистое вещество перегоняли при пониженном давлении и собирали фракцию при 8 мм Hg, 118-122°С, получая при этом 11.31 г бесцветного прозрачного маслянистого продукта с выходом 55.7% и со степенью чистоты равной 95.6065% (по данным GC (ГХ)).

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.15-6.77 (m, 5Н), 4.45 (t, 2H), 3.79(t, 2H).

Стадия 5: (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

1.436 г (4.55 ммол) (2S,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 50 мл и растворяли, добавляя 9 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 5.65 г (28.1 ммол) 2-бромэтоксибензола и 25 мл ацетонитрила, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, ход реакции контролировали методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 1.857 г (2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 79.12%.

Соединение, полученное в Примере 25, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.18-6.76 (m, 10Н), 5.86 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.98-3.71 (s, 2H), 3.47-3.18 (m, 7Н), 1.92 (m, 1Н), 1.81-1.66 (m, 5Н), 1.59-1.36 (m, 8Н).

[Пример 26] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 3].

Стадия 4 была такой же, как стадия 4 в [Примере 25].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

1.435 г (4.55 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 50 мл и растворяли, добавляя 9 мл хлороформа, получали прозрачный раствор желтого цвета, к которому добавляли 5.65 г (28.1 ммол) 2-бромэтоксибензола и 25 мл ацетонитрила, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, ход реакции контролировали методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 1.797 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 76.56%.

Соединение, полученное в Примере 26, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-6.78 (m, 10Н), 5.88 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.99-3.70 (s, 2H), 3.47-3.17 (m, 7Н), 1.93 (m, 1Н), 1.81-1.67 (m, 5Н), 1.60-1.37 (m, 8Н).

[Пример 27] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 3].

Стадия 4: Получение бромметоксибензола

9.5 г (101 ммол) фенола добавляли в трехгорлую колбу объемом 150 мл с последующим добавлением 4.25 г (106 ммол) гидроксида натрия и раствора 43.51 г (250 ммол) 1,3-дибромметана в 30 мл абсолютного этанола, полученную смесь затем нагревали для проведения реакции и нагревали с обратным холодильником на масляной бане, при этом осаждался белый продукт, пока не реакция фенола не была практически завершена, мониторинг осуществляли методом TLC (условия TLC: петролейный эфир/этилацетат = 5.0 мл/1.0 мл). После окончания реакции удаляли твердый продукт путем фильтрации, и растворитель удаляли из фильтрата в роторном испарителе при температуре 50°С или менее при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество, содержащее твердый продукт белого цвета, к которому добавляли петролейный эфир и оставляли на ночь. Осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли из фильтрата при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получали маслянистое вещество желтого цвета. Это маслянистое вещество перегоняли при пониженном давлении, собирали фракцию при 8 мм Hg, 116-120°С, при этом получали 10.75 г бесцветного прозрачного маслянистого вещества с выходом 56.9% и со степенью чистоты равной 95.6065% (определена методом GC).

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.16-6.76 (m, 5H), 5.95 (s, 2H)

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.871 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 10.29 г (55 ммол) 3-бромметоксибензола и 25 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.751 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 80.2%.

Соединение, полученное в Примере 27, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксида, который может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (ppm): 7.21-6.76 (m, 10H), 5.89 (s, 2H), 3.97-3.73 (s, 2H), 3.48-3.18 (m, 7H), 1.95 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 5H),1.61-1.38 (m, 8H).

[Пример 28] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметоксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана хлорид

Стадия 1 была такой же, как стадия 1 в [Примере 1].

Стадии 2 и 3 были такими же, как стадии 2 и 3 в [Примере 3].

Стадия 4: Получение фенилхлорметоксиметилового эфира

9.5 г (101 ммол) фенола помещали в трехгорлую колбу объемом 150 мл с последующим добавлением 4.25 г (106 ммол) гидроксида натрия и раствора 28.75 г (250 ммол) 1,3-дихлорметилового эфира в 30 мл абсолютного этанола, полученную смесь затем нагревали с обратным холодильником на масляной бане для прохождения реакции, при этом практически до полного окончания реакции фенола происходило осаждение белого твердого продукта (мониторинг реакции проводили методом TLC (условия TLC: петролейный эфир/этилацетат = 5.0 мл/1.0 мл). После окончания реакции твердый продукт удаляли путем фильтрации, и растворитель удаляли из фильтрата при 50°С или менее в роторном испарителе при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество, содержащее твердый продукт белого цвета, к которому добавляли петролейный эфир и оставляли на ночь. Осажденное твердое вещество удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли из фильтрата при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получали маслянистое вещество желтого цвета. Это маслянистое вещество перегоняли при пониженном давлении, собирали фракцию при 8 мм Hg, 106-119°С, при этом получали 8.38 г бесцветного прозрачного маслянистого вещества с выходом 48.1% и со степенью чистоты равной 97.62% (определена методом GC).

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.19-6.79 (m, 5Н), 6.01 (s, 2H), 5.47 (s, 2H).

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметоксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана хлорид

2.871 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 9.49 г (55 ммол) фенилхлорметоксиметилового эфира и 25 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора при температуре при 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.13 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметоксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана хлорида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 69.2%.

Соединение, полученное в Примере 28, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома хлора и получения гидроксильной группы, которая может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) δ (м.д.): 7.19-6.77 (m, 10Н), 6.02 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.98-3.68 (s, 2H), 3.49-3.19 (m, 7Н), 1.96 (m, 1Н), 1.82-1.57 (m, 5Н), 1.60-1.36 (m, 8Н).

[Примере 29] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: Получение 230 г 1-нафтил-1-циклопентилоксирана согласно способу, описанному в литературном источнике⁽²⁾

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.721 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 30.35 г (190 ммол) 1-нафтил-1-циклопентилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель в роторном испарителе с получением 51.71 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого продукта красного цвета с выходом 96.38%. Полученный продукт представлял собой (2R,3R),(2S,3R)-конфигурацию свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло [2,2,2] октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 2, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси двух конфигураций, (2R,3R) и (2S,3R), свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана может быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3R) и (2S,3R), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получались 22.36 г (2R,3R)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 86.5% и 20.05 г (2S,3R)-конфигурации 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 77.55%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

3.322 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.033 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре при 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.238 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 80.3%.

Соединение, полученное в Примере 29, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксильной группы, которая может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензосульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.21-6.66 (m, 12Н), δ 4.17-3.65 (m, 5Н), δ 3.44-3.13 (m, 8Н), δ 2.15 (m, 2Н), 2.00 (m, 1Н), δ 1.84-1.42 (m, 13Н).

[Пример 30] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: 1-о-хлорфенил-1-циклопентилоксиран

Для получения 1-о-фенил-1-циклопентилоксирана использовали коммерчески доступный циклопентил-о-хлорфенилкетон, реакцию проводили по способу, описанному в литературном источнике⁽¹⁾.

1880 мл ацетонитрила помещали в трехгорлую колбу объемом 3 л, затем добавляли диметилсульфид и диметилсульфат, происходило слабое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь. В реакционный раствор при перемешивании в течение 30-40 мин порциями добавляли NaH (60%), при этом выделялся газ (следует обратить внимание на то, чтобы колба была соединена с конденсатором и хлоркальциевой трубкой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 355 г циклопентил-о-фенилкетона в течение примерно 10 мин, колбу с полученной смесью помещали в масляную баню при температуре 40-45°С на 90 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционный раствор помещали в колбу формы баклажан, растворитель удаляли при отсасывании с помощью водяного насоса (40-42°С, -0.095 МПа), и оставшийся твердый продукт охлаждали до температуры 0-5°С на ледяной бане с последующим добавлением по каплям 2630 мл ледяной воды (внутренняя температура поддерживалась равной 0-5°С) в течение примерно 1 ч, потом реакционный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (650 мл×3), эфирные слои соединяли и промывали водой до нейтрального рН (величина рН промывной воды равнялась 7.0), эфирный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении с отсасыванием, используя водяной насос (40-42°С, -0.095 МПа), при пониженном давлении с помощью масляного насоса собирали 315.8 г фракции при 119-132°С/3 мм Hg с выходом 83.36%.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.19-7.07 (m, 4H), 2.92-2.64 (m, 1Н), 2.21 (s, 2H), 1.61-1.37 (m, 8H).

Стадия 2: Получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 42.317 г (190 ммол) 1-о-хлорфенил-1-циклопентилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл×3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл×3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель в роторном испарителе с получением 49.48 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 96.31%. Полученный продукт представлял собой свободное основание (2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 3: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 2, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси (2R,3R)- и (2S,3R)-конфигураций свободного основания configurations 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана мог быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3R) и (2S,3R), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получались 21.03 г свободного основания (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 85.0% и 21.15 г свободного основания (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 85.485%.

Стадия 4: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 5: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-o-хлорфенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

3.18 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.033 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 4.25 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 82.73%.

Соединение, полученное в Примере 30, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксильной группы, которая может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.33-6.65 (m, 9Н), δ 4.16-3.63 (m, 5Н), δ 3.45-3.12 (m, 8Н), δ 2.13 (m, 2Н), 2.02 (m, 1Н), δ 1.83-1.43 (m, 13Н).

[Пример 31] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-о-хлорфенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: Получение циклопентил-3-пиридилкетона

102.06 г стружки магния помещали в трехгорлую колбу объемом 5 л, соединенную с конденсатором и хлоркальциевой трубкой и термометром, добавляли 1600 мл THF и 1.06 г йода и перемешивали смесь, затем в реакционный раствор по каплям добавляли 78.28 г бромциклопентана. Примерно через 5 мин после начала реакции цвет реакционного раствора постепенно изменился с коричневато-коричневого на бесцветный, и внутренняя температура автоматически увеличилась до 63-65°С. Затем по каплям добавляли 547.93 г бромциклопентана в течение примерно 35 мин, температура кипения постепенно увеличилась до 75-77°С. Реакция протекала при кипении в течение 2 ч на масляной бане.

В полученный реакционный раствор по каплям добавляли 412.74 г 3-пиридилкарбонитрила, разбавленного 1600 мл THF, затем протекала реакция полученной смеси при кипении в течение 4 ч на масляной бане. Внутренняя температура снизилась до 5-10°С, добавляли по каплям 96 мл ледяной воды и перемешивали смесь в течение 20 мин с последующим добавлением HCl для получения величины рН=2.0, полученную смесь нагревали при кипении в течение 3 ч, затем отделяли органический слой и после охлаждения водную фазу экстрагировали изопропиловым эфиром (200 мл × 3). Органические слои соединяли и промывали последовательно 1% Na₂CO₃ (500×3) и водой (500×3), органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли путем выпаривания (42°С, -0.095 МПа), собирали 332.26 г маслянистого вещества при 122-130°С/6-7 мм Hg путем перегонки при пониженном давлении с помощью масляного насоса.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 9.31-7.70 (m, 4Н), 2.36 (m, 1Н), 1.63-1.47 (m, 8Н).

Стадия 2: Получение 1-(3-пиридил)-1-циклопентилоксирана

Для получения 1-(3-пиридил)-1-циклопентилоксирана использовали в качестве исходного вещества циклопентил-3-пиридилкетон, реакцию проводили по способу, описанному в литературном источнике⁽¹⁾.

1880 мл ацетонитрила помещали в трехгорлую колбу объемом 3 л, затем добавляли диметилсульфид и диметилсульфат, происходило слабое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь. В реакционный раствор при перемешивании в течение 30-40 мин порциями добавляли NaH (60%), при этом выделялся газ (следует обратить внимание на то, чтобы колба была соединена с конденсатором и хлоркальциевой трубкой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 300 г циклопентил-3-пиридилкетона в течение примерно 10 мин, колбу с полученной смесью помещали в масляную баню при температуре 40-45°С на 90 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционный раствор помещали в колбу формы баклажан, растворитель удаляли при отсасывании с помощью водяного насоса (40-42°С, -0.095 МПа), и оставшийся твердый продукт охлаждали до температуры 0-5°С на ледяной бане с последующим добавлением по каплям 2630 мл ледяной воды (внутренняя температура поддерживалась равной 0-5°С) в течение примерно 1 ч, потом реакционный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (650 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали водой до нейтрального рН (величина рН промывной воды равнялась 7.0), эфирный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении с отсасыванием, используя водяной насос (40-42°С, -0.095 МПа), при пониженном давлении с помощью масляного насоса собирали 285.5 г фракции при 121-131°С/3 мм Hg.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 8.68-7.50 (m, 4Н), 2.91-2.66 (m, 2Н), 2.23-1.29 (m, 9Н).

Стадия 3: получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-азабицикло [2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 35.91 г (190 ммол) 1-(3-пиридил)-1-циклопентилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл×3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл×3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель в роторном испарителе с получением 45.66 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 98.3%. Полученный продукт представлял собой свободное основание (2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 4: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 3, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси (2R,3R) и (2S,3R)-конфигураций свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана мог быть очищен с получением двух видов свободного основания (2R,3R) и (2S,3R), в зависимости от последовательности элюирования, получали 19.52 г свободного основания (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси))]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 85.5% и 19.06 г свободного основания (2S,3R)-конфигурации 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 83.47%.

Стадия 5: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 6: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

3.18 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.033 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.95 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 81.7%.

Соединение, полученное в Примере 31, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксильной группы, которая может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 8.72-6.63 (m, 9Н), δ 4.13-3.61 (m, 5Н), δ 3.44-3.13 (m, 8Н), δ 2.14 (m, 2Н), 2.01 (m, 1Н), δ 1.82-1.45 (m, 13Н).

[Пример 32] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадия 1: Получение циклопентил-2-фурилкетон

101.5 г стружки магния помещали в трехгорлую колбу объемом 5 л, соединенную с конденсатором и хлоркальциевой трубкой и термометром, добавляли 1600 мл THF и 1.05 г йода и перемешивали смесь, затем в реакционный раствор по каплям добавляли 78.28 г бромциклопентана. Примерно через 5 мин после начала реакции цвет реакционного раствора постепенно изменился с коричневато-коричневого на бесцветный, и внутренняя температура автоматически увеличилась до 62-65°С. Затем по каплям добавляли 548 г бромциклопентана в течение примерно 35 мин, температура кипения постепенно увеличилась до 75-77°С. Реакция протекала при кипении в течение 2 ч на масляной бане.

404 г 2-фурилкарбонитрила по каплям разбавляли 1600 мл THF и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником на масляной бане в течение 4 ч для осуществления реакции. Внутренняя температура снизилась до 5-10°С, добавляли по каплям 96 мл ледяной воды и перемешивали смесь в течение 20 мин с последующим добавлением HCl для получения величины рН=2.0, полученную смесь нагревали при кипении в течение 3 ч, затем отделяли органический слой и после охлаждения водную фазу экстрагировали изопропиловым эфиром (200 мл × 3). Органические слои соединяли и промывали последовательно 1% Na₂CO₃ (500×3) и водой (500×3), органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия в течение ночи. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли путем выпаривания (42°С, -0.095 МПа) собирали 272.6 г маслянистого вещества при 108-119°С/6-7 мм Hg при перегонке при пониженном давлении, используя масляный насос.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.39-6.70 (m, 3H), 2.36 (m, 1Н), 1.65-1.45 (m, 8H).

Стадия 2: Получение 1-(2-фурил)-1-циклопентилоксирана

Для получения 1-(2-фурил)-1-циклопентилоксирана использовали в качестве исходного вещества циклопентил-2-фурилкетон, реакцию осуществляли по способу, описанному в литературном источнике⁽¹⁾.

1780 мл ацетонитрила помещали в трехгорлую колбу объемом 3 л, затем добавляли диметилсульфид и диметилсульфат, происходило слабое выделение тепла, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем оставляли на ночь. В реакционный раствор при перемешивании в течение 30-40 мин порциями добавляли NaH (60%), при этом выделялся газ (следует обратить внимание на то, чтобы колба была соединена с конденсатором и хлоркальциевой трубкой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 250 г циклопентил-2-фурилкетона в течение примерно 10 мин, колбу с полученной смесью помещали в масляную баню при температуре 40-45°С на 90 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционный раствор помещали в колбу формы баклажан, растворитель удаляли при отсасывании с помощью водяного насоса (40-42°С, -0.095 МПа), и оставшийся твердый продукт охлаждали до температуры 0-5°С на ледяной бане с последующим добавлением по каплям 2630 мл ледяной воды (внутренняя температура поддерживалась равной 0-5°С) в течение примерно 1 ч, потом реакционный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (650 мл × 3), эфирные слои соединяли и промывали водой до нейтрального рН (величина рН промывной воды равнялась 7.0), эфирный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении с отсасыванием, используя водяной насос (40-42°С, -0.095 МПа), при пониженном давлении с помощью масляного насоса собирали 231.6 г фракции при 111-121°С/3 мм Hg.

¹HNMR (CDCl₃) δ (м.д.): 7.35-6.50 (m, 3Н), 2.93-2.65 (m, 2Н), 2.26-1.27 (m, 9Н).

Стадия 3: Получение свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана из R-3-хинуклидинола

К 18.72 г (147 ммол) коммерчески доступного R-3-хинуклидинола добавляли 190 мл DMSO с последующим добавлением 7.59 г (190 ммол) гидрида натрия, полученную смесь подвергали взаимодействию при 20-60°С в течение 0.5-12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 33.8 г (190 ммол) 1-(2-фурил)-1-циклопентилоксирана (приготовленного) в 45 мл DMSO, и затем после завершения прикапывания полученную смесь нагревали при температуре 20-70°С на масляной бане для осуществления реакции в течение 0.5-12 ч. Для получения ледяной бани добавляли 120 мл ледяной воды при внутренней температуре бани 30°С или менее. Реакционную смесь экстрагировали изопропиловым эфиром, 100 мл × 3; соединяли эфирные слои и промывали насыщенным водным раствором NaCl, 100 мл × 3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, удаляли осушитель путем фильтрации и удаляли растворитель в роторном испарителе с получением 42.74 г свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана в виде маслянистого вещества красного цвета с выходом 95.32%. Полученный продукт представлял собой свободное основание (2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана.

Стадия 4: Очистка свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана методом колоночной хроматографии и процедура очистки

Образец, полученный на стадии 3, выделяли на колонке с силикагелем, используя аммонированный дихлорметан или трихлорметан и метанол в качестве подвижной фазы и TLC для мониторинга чистоты образца. Применяя эту систему элюирования, образец смеси (2R,3R) и (2S,3R)-конфигураций свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана мог быть очищен с получением двух видов свободного основания, (2R,3R) и (2S,3R), в зависимости от последовательности элюирования, при этом получали 17.84 г свободного основания (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октана с выходом 83.5% и 18.03 г (2S,3R)-конфигурации свободного основания 3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-азабицикло[2,2,2]октанас выходом 84.37%.

Стадия 5: такая же, как стадия 3 в [Примере 1].

Стадия 6: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.78 г (9.1 ммол) (2R,3R)-конфигурации свободного основания помещали в колбу формы баклажан объемом 100 мл и растворяли в 18 мл хлороформа с получением прозрачного раствора желтого цвета, к которому добавляли 11.033 г (51.3 ммол) 3-бромпропоксибензола и 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20-90 ч в атмосфере азота, осуществляя мониторинг реакции методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 3.97 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида в виде твердого продукта почти белого цвета с выходом 83.9%.

Соединение, полученное в Примере 32, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксильной группы, которая может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 7.32-6.19 (m, 8Н), δ 4.14-3.60 (m, 5Н), δ 3.42-3.11 (m, 8Н), δ 2.11 (m, 2Н), 1.97 (m, 1Н), δ 1.83-1.46 (m, 13Н).

[Пример 33] (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-метокси)-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

Стадии 1, 2, 3 и 4: такие же, как стадии 1, 2, 3 и 4 в [Примере 31].

Стадия 5: такая же, как стадия 4 в [Примере 1].

Стадия 6: такая же, как стадия 6 в [Примере 31].

Стадия 7: (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-метокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид

2.655 г (4.87 ммол) (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида помещали в колбу формы баклажан и растворяли путем добавления 30 мл ацетонитрила, затем добавляли 0.5 г NaH с последующим добавлением по каплям раствора бромметана (0.5 г) в 10 мл ацетонитрила, затем полученную смесь для осуществления реакции перемешивали при комнатной температуре в течение 20-90 ч в атмосфере азота, ход реакции контролировали методом TLC (условия TLC: хлороформ/метанол/аммиачная вода = 5.0 мл/1.5 мл/2 к). После завершения реакции растворитель удаляли из реакционного раствора в роторном испарителе при температуре 25-40°С при пониженном давлении с помощью водяного насоса, получая при этом маслянистое вещество желтого цвета, к которому добавляли этиловый эфир для осаждения большого количества твердого продукта, этот продукт отфильтровывали при отсасывании с получением 2.19 г (2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-метокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромида с выходом 80.37%.

Соединение, полученное в Примере 33, подвергали взаимодействию с Ag₂O для удаления атома брома и получения гидроксильной группы, которая может реагировать с другими кислотами с получением соответствующих солей. Примеры соли фармацевтически приемлемой кислоты включают соль, полученную из неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, йодид, нитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, дисульфат, сульфит, гидросульфит или фосфит; и соль, полученную из сравнительно нетоксичной органической кислоты, такой как, без ограничения, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, глюкуроновая кислота или галактоновая кислота или т.п. Примеры включают также соль аминокислоты, такой как аргинин или т.п.

¹HNMR (D₂O) (м.д.): δ 8.77-6.66 (m, 9Н), δ 4.15-3.65 (m, 5Н), δ 3.44-3.13 (m, 11Н), δ 2.16 (m, 2Н), 2.03 (m, 1Н), δ 1.85-1.43 (m, 13Н).

Пример 1: Интенсивность антагонизма соединений, полученных выше в Примерах, на сократительную реакцию гладких мышц трахей морских свинок, индуцированную карбахолом (CCh)

1. Метод

Приготовление образцов гладких мышц изолированной трахеи морской свинки

После введения уретана морской свинке для наркоза быстро вынимали трахею между горлом и килем трахеи морской свинки и помещали ее в раствор Кребса-Хензелайта (K-Н) (состав (г/л): NaCl 6.92, KCl 0.35, CaCl₂ 0.28, KH₂PO₄ 0.16, MgSC₄⋅7Н₂О 0.4568, NaHCO₃ 2.1, глюкоза 2.0) при пропускании смеси газов 5% СО₂ и 95% О₂. После отделения свободных соединительных тканей и жиров вокруг трахеи последнюю разрезали на отрезки, имеющие ширину около 3 мм и длину 20 мм хирургическими ножницами, оба конца отрезка трахеи лигировали (соединяли) 4-0 шелковой хирургической нитью, затем отрезки помещали в термостатическую ванночку, содержащую 5 мл раствора K-Н (рН 7.4) при температуре 37°С, непрерывно пропуская смесь 5% СО₂ и 95% О₂. Датчик натяжения мышцы был соединен с верхним концом, чтобы применить 1.0 г давления покоя к образцу, изменение натяжения записывали, культуральный раствор меняли каждые 20 мин, тестирование начинали после уравновешивания в течение 60 мин.

Способ введения: После стабилизации состояния отрезка трахеи в ванночку добавляли 3×10^-6 мол/л CCh и после того, как сократительное натяжение отрезка трахеи достигало пикового значения, в баню Магнуса добавляли соединения, полученные в Примерах, ипратропия бромид и тиотропия бромид посредством кумулятивного дозирования с дозой 10^-9~10^-5 мол, соответственно, и наблюдали за состоянием диастолической функции отрезка трахеи: если реакции не было (ниже пороговой концентрации), последовательно продолжали добавлять следующие дозы; если наблюдалась реакция, после достижения диастолического плато, добавляли следующую дозу соединений. Вышеописанная процедура повторялась до тех пор, пока кривая сокращения не достигала минимальной величины. В заключение, добавляли 10^-6 мол/л изопреналина для того, чтобы достичь максимальной релаксации и записывали кривую.

Статистический подход: Полученный результат выражали как среднее значение ± стандартное отклонение и обрабатывали с помощью пакета статистических данных Sigma Stat. Полученные данные анализировали методом дисперсионного анализа, сравнение средних значений множественности образцов проводили с использованием теста Стьюдента-Ньюмана-Кейлса (SNK); уровень статистической значимости α=0.05 (двухсторонний критерий). ЕС₅₀ (95% граница доверительного интервала) была определена при помощи компьютерной программы POMS, версия 2.0, из Shanghai ScientiHc and Technical Publishers.

2. Вывод

3×10^-6 мол/л CCh могут вызвать один продолжительный и стабильный сократительный ответ гладкой мышцы трахеи морской свинки. При применении схемы кумулятивного дозирования соединения, полученные в Примерах, и контрольные лекарства, ипратропия бромид и тиотропия бромид, помещали в баню Магнуса, каждое из тестируемых соединений и каждое из контрольных лекарств были способны к релаксации сокращения гладких мышц трахеи, вызванного CCh. Результаты приведены в Таблице 2.

3. Результаты

Результаты, приведенные в Таблице 2, показали, что каждое соединение, полученное в Примерах, проявляло значительный антагонистический эффект по отношению к М рецептору, при этом (2R, 3R)-конфигурация проявляла самое сильное действие и интенсивность эффекта большинства соединений была сравнима с действием положительных контрольных соединений, ипратропия бромида и тиотропия бромида. Соединения согласно данному изобретению и ипратропия бромид начинали действовать быстрее, чем тиотропия бромид, и напротив, тиотропия бромид действовал медленнее. Соединения по изобретению и тиотропия бромид характеризовались более длительным действием.

Пример 2: Связывающее и селективное действие соединений по изобретению на три подтипа М рецептора

1. Метод

Клетки m₁, m₂ и m₃ трансфецированного ооцита китайского хомячка (СНО) помещали в культуральную среду DMEM (которая содержала 15 фетальной телячьей сыворотки, L-глутамин, 1% несущественной аминокислоты, 1% антибиотика/противогрибкового агента), и затем осуществляли инкубацию в инкубаторе с 5% CO₂ при температуре 37°С. Когда клетки в колбе с культурой выросли и пролиферировали с образованием монослоя клеток, покрыв примерно 90% дна колбы, культуральную среду выгружали, дважды промывали колбу буферным раствором PBS (рН 7.4), и затем клетки соскабливали при помощи ледяного раствора фосфатного буфера (рН 7.7, содержал 5 ммол/л MgCl₂). Собранные клетки гомогенизировали в стеклянно-тефлоновом гомогенизаторе, гомогенизированный раствор центрифугировали при низкой температуре, 20000 об × 20 мин, и для образования суспензии мембранного белка полученный осадок гомогенизировали в реакционном буферном растворе (рН 7.7, содержал 5 ммол/л MgCl₂). Количество белка, добавленного в каждую из пробирок, составляло: m₁ (примерно 0.05 мг), m₂ (0.05 мг), m₃ (0.1 мг), соответственно; концентрация [³H]-QNB равнялась 0.1-2.16 нмол/л; 1 мкмол/л атропина добавляли в пробирку для неспецифического связывания, общий объем реакционной смеси составлял 300 мкл. Реакция полученного раствора происходила при температуре 25°С в течение 30 мин, затем обрывали реакцию с помощью ледяного буферного раствора и затем собирали на мембрану из стекловолокна, используя мультиголовочный коллектор. После сушки при 80°С, мембрану помещали в сцинтилляционную пробирку для жидкостей с последующим добавлением 5 мл жидкого сцинтилляционного агента и выдерживали эту пробирку в темном месте в течение ночи, число импульсов в минуту измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра. Величины Вmax и Kd рассчитывали, используя компьютерную программу Graphpad prism software. Лиганды, меченные ³Н-QNB, который не обладает селективностью к М рецептору, добавляли в каждую из пробирок, в которых содержались следующие концентрации: m₁ и m₃ (1.042 нмол/л), m₂ (1.81 нмол/л), соответственно; различные концентрации немеченого конкурента, пирензепина (PZ, селективный конкурент для m₁) или галламина (GI, селективный конкурент для m₂) или 4-DAMP (селективный конкурент для m₃) или соединений по изобретению добавляли одновременно, конечная концентрация была равна 10^-10~10^-4 мол/л, всего было 11 доз; затем добавляли такое же количество мембранного белка; общий объем реакционной массы составлял 300 мкл, затем осуществляли реакцию конкурентного связывания. Затем брали пробирку для неспецифического связывания, и определяли неспецифическое связывание с помощью большого количества атропина (конечная концентрация составляла 1 мкмол/л). Полученный раствор реагировал при 25°С в течение 30 мин, добавляли буферный раствор и затем переносили на мембрану из стекловолокна при помощи мультиголовочного коллектора. После сушки при 80°С мембрану помещали в сцинтилляционную пробирку для жидкостей с последующим добавлением 5 мл жидкого сцинтилляционного агента и выдерживали эту пробирку в темном месте в течение ночи, число импульсов в минуту измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра. Соответствующие величины Ki конкурентов по отношению к подтипам М рецептора рассчитывали, используя компьютерную программу Graphpad prism software и превращали эти величины в pKi для сравнения селективности PZ, GI, 4-DAMP и испытуемых соединений при тестировании на подтипах М рецептора.

2. Результаты

3. Вывод

Описанный выше тест с клетками СНО, трансфецированными при помощи кДНК трех подтипов m₁, m₂ и m₃ М рецептора, использовали для идентификации селективности соединений по изобретению по отношению к подтипам М рецептора. С учетом фармакологических характеристик пирензепина, галламина и 4-DAMP результаты тестирования конкурентного ингибирования тремя соединениями с тремя видами клеток показали, что три вида клеток могли быть использованы для определения селективности лекарства по отношению к рецептору. Результаты этого теста показали, что тестируемые соединения по изобретению обладали самой высокой селективностью к рецептору m₃, затем высокой селективностью к рецептору m₁, и самой низкой селективностью к рецептору m₂; при этом они обладали более сильным действием на рецепторы m₃ и m₁. Они обладали значительными преимуществами при лечении ринита, гиперчувствительности дыхательных путей, сенильного хронического трахеита, COPD (ХОБЛ) и язвенной болезни желудочно-кишечного тракта по сравнению с известными соединениями.

Пример 3: Определение интенсивности и продолжительности антагонизма соединений по Примерам при определении сократительной реакции бронхов морских свинок, индуцированной метахолином (Mch)

1. Метод

Определение объема вдоха, интенсивности тока жидкости в дыхательных путях и транспульмонарного давления: 15 г/кг уретана вводили путем интраперитонеальной инъекции для усыпления морской свинки. Морскую свинку фиксировали в положении на спине и выполняли трахеальную интубацию, затем отделяли внешнюю яремную вену и вставляли иглу; морскую свинку помещали в плетизмограф, тупоконечную иглу для интубации в грудную полость вставляли между ребрами 4-5 первого грудного сегмента морской свинки и измеряли интраторакальное давление (отмечали отрицательную величину водяного столба водяного манометра и флуктуацию при дыхании морской свинки). После стабилизации записывали при помощи коллекции биологических сигналов и системы обработки MedLab величины объема вдоха, интенсивности тока жидкости в дыхательных путях и транспульмонарного давления морской свинки до введения Mch как базовые величины. Путем внутривенной инъекции вводили 10 мкг/кг веса Mch. Наблюдали за изменениями объема вдоха, интенсивности тока жидкости в дыхательных путях и транспульмонарного давления у морской свинки в течение 5 мин. Затем рассчитывали величины R_aw и C_dyn: изменения величины R_aw в %% и снизившуюся величину C_dyn после ингаляции Mch.

Расчет производили с применением следующих уравнений:

Зависимость доза - эффект: 27 морских свинок произвольно разделили на три группы: группу, где животным вводили растворитель в качестве контроля (15 морских свинок), группу, где животным вводили 1 мкг/кг соединений, полученных в Примерах 4, 10, 14, и 26, группу, где свинкам вводили 3 мкг/кг соединений, полученных в Примерах 4, 10, 14, и 26, и группу, где свинкам вводили 10 мкг/кг соединений, полученных в Примерах 4, 10, 14, и 26; через 30 мин после введения указанных концентраций лекарств в дыхательные пути путем внутривенной инъекции вводили 10 мкг/кг веса Mch для раздражения свинок и в течение 5 мин определяли сопротивление дыхательных путей (R_aw) и динамическую податливость легких (C_dyn).

Зависимость время - эффект: После введения наркоза морским свинкам им вводили в дыхательные пути 10 мкг/кг и 5 мкг/кг соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26. 10 мкг/кг Mch вводили внутривенно для раздражения свинок через 0.25 ч, 0.5 ч, 1 ч, 1.5 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 12 ч и 24 ч, соответственно, и в течение 5 мин определяли сопротивление дыхательных путей (R_aw) и динамическую податливость легких (C_dyn).

2. Результаты

Зависимость доза - эффект: дозы соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26 были равны 1 мкг/кг, 3 мкг/кг и 10 мкг/кг, соответственно, через 30 мин после введения лекарств в дыхательные пути 10 мкг/кг Mch вводили внутривенно для раздражения свинок, и в течение 5 мин определяли сопротивление дыхательных путей (R_aw) и динамическую податливость легких (C_dyn). Результаты приведены в Таблице 4 ниже.

Когда внутривенно ввели 10 мкг/кг Mch, сопротивление дыхательных путей морских свинок увеличилось на 328%, динамическая податливость легких снизилась на 73%. Сразу после дозирования 1, 3 и 10 мкг/кг соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26 в дыхательные пути морских свинок повышение сопротивления дыхательных путей и снижение динамической податливости ингибировалось в зависимости от дозы. Степень ингибирования повышения сопротивления дыхательных путей в трех группах рот введении соединения по Примеру 4 по сравнению с повышением сопротивления дыхательных путей составила 64.2% (р<0.07), 86.1% (р<0.007) и 90.8% (р<0.007), соответственно; степень ингибирования в сравнении с уменьшением динамической податливости легких составила 11.2% (р>0.05), 46.6% (р<0.007) и 50.0% (р<0.007), соответственно. Степень ингибирования в трех группах соединением по Примеру 10 в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей составила 63.7% (р<0.07), 84.5% (р<0.007) и 91.3% (р<0.007), соответственно; степень ингибирования в сравнении с уменьшением динамической податливости легких составила 10.9% (р>0.03), 45.9% (р<0.007) и 49.8% (р<0.007), соответственно. Степень ингибирования в трех группах соединением по Примеру 14 в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей составила 63.5% (р<0.07), 85.4% (р<0.007) и 90.5% (р<0.007), соответственно; степень ингибирования в сравнении с уменьшением динамической податливости легких составила 11.0% (p>0.0J), 46.1% (р<0.007) и 49.5% (р<0.007), соответственно. Степень ингибирования в трех группах соединением по Примеру 26 в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей составила 64.4% (р<0.07), 87.2% (р<0.007) и 92.1% (р<0.007), соответственно; степень ингибирования в сравнении с уменьшением динамической податливости легких составила 11.0% (р>0.03), 47.1% (р<0.007) и 49.9%(р<0.007), соответственно.

Зависимость время - эффект: Когда внутривенно ввели 10 мкг/кг Mch, сопротивление дыхательных путей морских свинок увеличилось на 328%. Через 0.25 ч после дозирования 10 мкг/кг [соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26] в дыхательные пути морских свинок, степень ингибирования в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей составила 80% или более; она могла достичь 90% или более от величины максимального подавления сразу же через 1 ч. Со временем степень ингибирования в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей все еще составляла 85% или более через 24 ч, и было статистически значимое расхождение по сравнению с группой, где свинкам вводили растворитель (р<0.07~0.007). Для подтверждения корректности результатов дозу соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26 уменьшили до 5 мкг/кг, в результате оказалось, что когда в дыхательные пути ввели 5 мкг/кг соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26, степень ингибирования в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей составила 85% или более (р<0.007) через 12 ч, и степень ингибирования в сравнении с увеличением сопротивления дыхательных путей составила 65% или более (р<0.07) через 24 ч. Через 12 ч после дозирования 10 мкг/кг и 5 мкг/кг соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26 статистическая значимость в величине подавления при введении 10 мкг/кг и 5 мкг/кг соединений в сравнении с сопротивлением дыхательных путей отсутствовала. Однако через 24 ч наблюдалась статистически значимая разница в величинах степени ингибирования в сравнении с сопротивлением дыхательных путей (р<0.03) между дозой 10 мкг/кг и дозой 5 мкг/кг соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26. Эти результаты показали, что продолжительность действия доз 10 мкг/кг и 5 мкг/кг [соединений по Примерам 4, 10, 14 и 26], введенных в дыхательные пути составляла более 24 ч, и эти соединения оказались превосходными антагонистами М рецепторов длительного действия.

Соединения, приведенные в Таблице 5, были также синтезированы согласно настоящему изобретению, для них было определено (мМ) сопротивление сократительной реакции гладких мышц трахей у морских свинок, вызванной введением концентрации 3×10^-6 мол/л CCh (в IC₅₀ (мМ)

Пример 5: Композиции и их получение

Приготовление и применение капель для носа, назального спрея, аэрозоля, порошкового аэрозоля, лекарственной формы для ингаляции и таблеток

1. Капли для носа на основе одного лекарства

Соединение по Примеру 16	3 мг
Бензалконийхлорид	3 мг
Н2О	10 мл

При переходе на промышленное производство (класс 100,000) активный ингредиент, полученный в Примере 10, и бактериостатик (бензалконийхлорил) растворяли в воде и затем помещали во флакон коричневого цвета, снабженный веерообразной крышкой, который может быть использован для введения капель в нос.

В случае этих капель для носа 2.0-20 мг растворяли в каждой порции по 10 мл воды с получением различных концентраций лекарства; количество бактериостатика составляло 1-5 мг.

Дозировка капель для носа на основе одного лекарства составляла 2-3 капли (0.1 мл-0.15 мл) в каждую ноздрю, примерно 20-300 мкг/ноздрю каждый раз.

2. Соединение в каплях для носа

Соединение по Примеру 10	2.5 мг
Фенотерол	10 мг
Бензалконийхлорид	5 мг
Н2О	10 мл

В случае перехода к промышленному масштабу (100,000) активные ингредиенты (соединение по Примеру 10 и фенотерол) и бактериостатик (бензалконийхлорид) растворяли в воде и затем помещали в коричневые флаконы, снабженные крышкой, которые могут быть использованы дл введения капель в нос. Количество бактериостатика, бензалконийхлорида, колебалось от 1 до 5 мг. В ноздрю вводили 2-3 капли состава (0.1 мл - 0.15 мл)/ноздрю, около 25 мкг/ноздрю каждый раз.

3. Назальный спрей с насосом-дозатором

Соединение по Примеру 4	3.33 мг
Бензалконийхлорид	5.00 мг
IN HCl добавляли до рН	4-6
Чистая Н2О	2.0 мл

В случае перехода к промышленному масштабу (100,000) указанные выше ингредиенты растворяли в чистой воде и помещали во флакон, снабженный насосом-дозатором, подходящий для назального спрея, объем, распыляемый из этого насоса, каждый раз составлял 70-90 мкл. Осуществляли 1-2 впрыска/ноздрю, около 21-60 мкг/ноздрю каждый раз.

В случае лечения серьезных больных количество соединения по Примеру 4 увеличивали.

4. Дозированный аэрозоль, содержащий пропеллент

Компонент	вес
Соединение по Примеру 4	10 мг
Этанол	2.4 г
Олеиновая кислота	7.0 мг
HFA-134a	11.75 г

После растворения соединения по Примеру 4 в этаноле в присутствии олеиновой кислоты вводили за одну стадию HFA-134a. В случае перехода к промышленному масштабу (класс 100,000), полученную смесь смешивали с поверхностно-активным веществом и пропеллентами, 1-фтор-3-хлорметаном, 2-фтор-2-хлорметаном и 4-фтор-2-хлорэтаном в определенном отношении и затем заключали в сосуд со сжатым газом при помощи специального механизма. В каждом сосуде содержалось 10 г, каждый впрыск содержал 100 мг, соединение по Примеру 4 содержалось в количестве 20 мкг.

5. Капсульный препарат с аэрозолем

Капсульный препарат с аэрозолем содержал следующие ингредиенты

Соединение по Примеру 4	0.05 г
Лактоза	98.95 г
Бензоат натрия	1.0 г

В случае перехода к промышленному масштабу (100,000) соединение по Примеру 4 вместе с лактозой и бензоатом натрия подвергали микронизации с получением частиц диаметром 5 мкм и менее, затем тщательно перемешивали с получением гомогенной смеси и инкапсулировали в капсулу. В каждой капсуле содержалось 40 мг состава, при каждом вдохе вводилось 20 мкг соединения по изобретению. В этой композиции для лечения заболевания дыхательных путей лактоза служила разбавителем, который может быть также выбран из арабинозы, глюкана, маннита, ксилита, сахарозы, фруктозы, сорбита, мальтозы, аминокислоты или глюкозы и т.п.; бензоат натрия являлся смазывающим агентом, в качестве которого может быть также использован стеарат магния.

6. Таблетка

Соединение по Примеру 6	5 г
Лактоза	71.5 г
Микрокристаллическая целлюлоза	22 г
Стеарат магния	1.5 г

Соединение по Примеру 6 тщательно перемешивали с лактозой и микрокристаллической целлюлозой и после добавления стеарата магния снова перемешивали до получения гомогенной смеси, из полученной смеси методом полусухого прессования получали таблетки, каждая таблетка была весом 100 мг.

7. Раствор для ингаляции

Соединение по Примеру 10	100 мг
Физиологический раствор	1000 мл

Соединение по Примеру 10 растворяли в 800 мл физиологического раствора, который затем помещали в мерную колбу объемом 1000 мл, и до метки добавляли физиологический раствор, затем полученный раствор делили на порции, которые помещали в ампулы, 1 мл/ампулу, и нагревали при температуре 115°С в течение 30 мин.

Claims (84)

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемые соль или оптический изомер,

где в формуле I:

n выбран из 1-7,

R₁ обозначает С₃-С₇ гидрокарбил, который может быть незамещенным или необязательно замещенным галогеном, алкокси, алкоксикарбонилом, гетероциклилом или арилом;

R₂ обозначает арил или гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, который может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или более заместителями из галогена, фенила, -OR₆, -SR₆, -NR₆R₇, -NHCOR₆, -CONR₆R₇, -CN, -NO₂, -COOR₆, -CF₃ или линейного или разветвленного С₁-С₄ гидрокарбила, R₆ и R₇ могут обозначать атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₄ гидрокарбил;

R₃ обозначает гидроксил, галоген, алкокси или ацилокси, при этом алкокси или ацилокси могут быть незамещенными или необязательно замещенными галогеном, гидроксилом, алкокси, гидрокарбилом, алкоксигидрокарбилом, гетероциклилом или арилом;

R₄ и R₅ могут быть или могут отсутствовать и, независимо, могут означать, без ограничения, заместитель, такой как галоген, гидроксил, алкокси, гидрокарбил, алкоксигидрокарбил, гетероциклил или арил, когда эти радикалы содержатся;

Y обозначает линейный или разветвленный С₁-С₇ алкил или -(СН₂-О-СН₂)_m-, которые могут быть необязательно замещены галогеном, гидроксилом, алкокси, алкоксиалкилом, ненасыщенным гидрокарбилом, циклическим гидрокарбилом или гетероциклилом, при этом m равен 1-3;

Х^- обозначает остаток кислоты или гидроксил.

2. Соединение по п. 1, в котором:

n равен 1~3, R₁ обозначает незамещенный циклоалкил,

R₂ обозначает фенил, нафтил или бифенил, которые могут быть незамещенными или необязательно замещенными, при этом заместитель (-и) может (могут) представлять собой один или более заместителей из галогена, фенила, -OR₆, -SR₆, -NR₆R₇, -NHCOR₆, -CONR₆R₇, -CN, -NO₂, -COOR₆, -CF₃ или линейного или разветвленного С₁-С₄ гидрокарбила, R₆ и R₇ могут обозначать атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₄ гидрокарбил,

R₃ обозначает гидроксил или метоксил,

Y обозначает метил, этил, пропил или -(СН₂-O-СН₂)₂-.

3. Соединение по п. 1 или 2, в котором:

n равен 1,

R₁ обозначает циклопентил или циклогексил,

R₂ обозначает незамещенный фенил, пиридил, фурил или тиенил,

Y обозначает этил или пропил.

4. Соединение по п. 1 или 2, в котором Х^- обозначает остаток фармацевтически приемлемой неорганической кислоты или гидроксид, и соединение формулы I находится в виде фармацевтически приемлемой соли или четвертичного аммониевого основания, и фармацевтически приемлемая соль выбрана из гидрохлорида, бромида, йодида, нитрата, карбоната, бикарбоната, фосфата, гидрофосфата, дигидрофосфата, сульфата, дисульфата или фосфита.

5. Соединение по п. 3, в котором Х^- обозначает остаток фармацевтически приемлемой неорганической кислоты или гидроксид, и соединение формулы I находится в виде фармацевтически приемлемой соли или четвертичного аммониевого основания, и фармацевтически приемлемая соль выбрана из гидрохлорида, бромида, йодида, нитрата, карбоната, бикарбоната, фосфата, гидрофосфата, дигидрофосфата, сульфата, дисульфата или фосфита.

6. Соединение по п. 1 или 2, в котором Х^- обозначает остаток фармацевтически приемлемой органической кислоты, соединение формулы I находится в виде соли органической кислоты и указанная органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту, глюкуроновую кислоту, галактоновую кислоту или аминокислоту.

7. Соединение по п. 3, в котором Х^- обозначает остаток фармацевтически приемлемой органической кислоты, соединение формулы I находится в виде соли органической кислоты и указанная органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту, глюкуроновую кислоту, галактоновую кислоту или аминокислоту.

8. Соединение по п. 1, которое представляет собой:

(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипролил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-циклопропил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2S,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенил)этокси]-1-феноксиметоксиметил-1-азабицикло[2,2,2]октана хлорид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-нафтил)этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(о-хлорфенил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид,

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-гидрокси-2-(2-фурил))этокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид или

(2R,3R)-3-[(2-циклопентил-2-метокси-2-(3-пиридил))этокси]-1-(3-феноксипропи)-1-азабицикло[2,2,2]октана бромид.

9. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с М-рецепторами, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 2 или 8 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом эта композиция может представлять собой любую подходящую лекарственную форму, предпочтительно лекарственную форму для введения путем ингаляции или путем введения в нос.

10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с М-рецепторами, содержащая эффективное количество соединения по п. 3 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом эта композиция может представлять собой любую подходящую лекарственную форму, предпочтительно лекарственную форму для введения путем ингаляции или путем введения в нос.

11. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с М-рецепторами, содержащая эффективное количество соединения по п. 4 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом эта композиция может представлять собой любую подходящую лекарственную форму, предпочтительно лекарственную форму для введения путем ингаляции или путем введения в нос.

12. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с М-рецепторами, содержащая эффективное количество соединения по п. 5 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом эта композиция может представлять собой любую подходящую лекарственную форму, предпочтительно лекарственную форму для введения путем ингаляции или путем введения в нос.

13. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с М-рецепторами, содержащая эффективное количество соединения по п. 6 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом эта композиция может представлять собой любую подходящую лекарственную форму, предпочтительно лекарственную форму для введения путем ингаляции или путем введения в нос.

14. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с М-рецепторами, содержащая эффективное количество соединения по п. 7 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом эта композиция может представлять собой любую подходящую лекарственную форму, предпочтительно лекарственную форму для введения путем ингаляции или путем введения в нос.

15. Способ получения соединения по п. 1, включающий стадии:

(1)

(2)

(3)

где Z обозначает атом галогена,

(4) взаимодействие интермедиата 2 с интермедиатом 4 с получением соединения формулы (I).

16. Способ по п. 15, который также включает стадию очистки и выделения химических изомеров интермедиата 2 после окончания стадии (2).

17. Способ по п. 15 или 16, в котором после окончания стадии (4) соединение подвергают взаимодействию с Ag₂O для замещения галогена гидроксилом, который затем может быть превращен в остаток другой кислоты путем реакции с другой кислотой.

18. Применение соединения по любому из пп. 1, 2 или 8 для изготовления лекарственного вещества, способного обеспечить лечение заболеваний, ассоциируемых с М рецепторами.

19. Применение соединения по п. 3 для изготовления лекарственного вещества, способного обеспечить лечение заболеваний, ассоциируемых с М рецепторами.

20. Применение соединения по п. 4 для изготовления лекарственного вещества, способного обеспечить лечение заболеваний, ассоциируемых с М рецепторами.

21. Применение соединения по п. 5 для изготовления лекарственного вещества, способного обеспечить лечение заболеваний, ассоциируемых с М рецепторами.

22. Применение соединения по п. 6 для изготовления лекарственного вещества, способного обеспечить лечение заболеваний, ассоциируемых с М рецепторами.

23. Применение соединения по п. 7 для изготовления лекарственного вещества, способного обеспечить лечение заболеваний, ассоциируемых с М рецепторами.

24. Применение по п. 18, при котором указанные заболевания выбраны из ринита, послепростудного ринита, хронического трахеита, гиперчувствительности дыхательных путей, астмы, хронической обструктивной болезни легких, кашля, недержания мочи, частого мочеиспускания, синдрома ленивого мочевого пузыря, спазмов мочевого пузыря, воспаления мочевого пузыря и желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника, спастический колит, а также дуоденальные язвы и язвы желудка.