JP2005350476A - キヌクリジン誘導体およびそれらのムスカリンｍ３レセプターリガンドとしての使用 - Google Patents

キヌクリジン誘導体およびそれらのムスカリンｍ３レセプターリガンドとしての使用 Download PDF

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Abstract

【課題】 ムスカリンＭ3レセプター（Hm3)に高いアンタゴニスト活性を示し、特に、呼吸器系、泌尿器系または消化器系疾患の処置に有効な化合物およびこれを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】 ムスカリンＭ3レセプター（Hm3)に高いアンタゴニスト活性を示す新規化合物として、式（I）の化合物
Figure 2005350476

を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な治療的に有用なキヌクリジン誘導体、それらの幾つかの製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明による新規構造は、強力かつ長く持続的する効果を有する抗ムスカリン剤である。詳細にはこれらの化合物はムスカリンＭ3レセプター（Hm3）に対して高い親和性を示す。
Ｍ3アンタゴニストとしてのそれらの性質に従い、新規化合物は以下の疾患を処置するために適する：慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎、気管支の過剰反応、喘息および鼻炎のような呼吸器系疾患；尿失禁、ニューリペニア（neuripenia)頻尿における頻尿、神経因性膀胱または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器系疾患；ならびに過敏性腸症候群、緊張過度大腸炎、憩室炎および消化性の潰瘍形成のような消化器系疾患の処置に適する。
特許請求する化合物は、β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤またはホスホジエステラーゼIVインヒビターと関連して上に詳細に記載した呼吸器系疾患の処置にも有用である。
本発明の化合物は、鎮咳特性を有するものと期待することもできる。
新規化合物の性質に依存して、それらは迷走神経が誘導する洞徐脈を処置するためにも適する。
関連構造を有する化合物は、幾らかの患者には鎮痙剤またはコリン抑制剤として記載された。
例えば仏国特許2012964号明細書は、式
Figure 2005350476
式中、ＲはＨ、OHまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ1はフェニルまたはチエニル基であり；そしてＲ2はシクロヘキシル、シクロペンチルまたはチエニル基であるか、あるいはＲがＨである時、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式：
Figure 2005350476
式中、Ｘは-O-、-S-または-CH2-である、のキヌクリジノール誘導体、またはそれらの４級アンモニウム塩を記載する。
欧州特許第418716号明細書は、式
Figure 2005350476
式中、Ａは基
Figure 2005350476
ｍおよびｎ＝１または２、
Ｑは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、
Figure 2005350476
基であり、
Ｑ'は、=NRまたはNRR'基であり；Ｒ1は場合により置換されてもよいチエニル、フェニル、フリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり；Ｒ2は、Ｈ、OH、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲaは、Ｈ、Ｆ、Cl、CH3-または-NRである、
のチエニルカルボン酸 エステルを記載する。
米国特許第5,654,314号明細書は、式：
Figure 2005350476
式中、Ｒは、ハロ−もしくはヒドロキシル−で場合により置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であるか；あるいはＲおよびＲ'は一緒にＣ4-6アルキレン基を形成し；Ｘ-はアニオンであり；そしてＲ1は、Ｈ、OH、-CH2-OH、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである、
の化合物を記載する。
本発明は、ムスカリンＭ3レセプターで有力なアンタゴニスト活性を持つ新規キヌクリジン誘導体を提供し、これは式（I）：
Figure 2005350476
式中：
Figure 2005350476
は、フェニル環、１以上のヘテロ原子（好ましくは窒素、酸素および硫黄原子から選択される）を含有するＣ4−Ｃ9ヘテロ芳香族基、またはナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニルまたはビフェニル基であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、またはフェニル、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4もしくは−CF3基、または例えばヒドロキシもしくはアルコキシ基により場合により置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表し、ここでＲ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表すか、または一緒に脂環式環を形成し；あるいはＲ1およびＲ2は一緒に芳香族、脂環式または複素環式環を形成し、
ｎは、０から４の整数であり；
Ａは、-CH2-、-CH=CR6-、-CR6=CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2もしくは-NR6-基を表し、ここでＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表すか、またはＲ6およびＲ7は一緒に脂環式環を形成し；
ｍは、０から８の整数であるが；ただしｍ＝０である時、Ａは-CH2-ではなく；
ｐは、１から２の整数であり、そしてアゾニア二環式環における置換は、不斉炭素のすべての可能な立体配置を含む２、３または４位でよく；
Ｂは、式i）またはii）
Figure 2005350476
式中、
Ｒ10は、水素原子、ヒドロキシまたはメチル基を表し；そして
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して
Figure 2005350476
式中、
Ｒ11は、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表し、そしてＱは、単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-もしくは-CH=CH-を表す、
の基を表し、そしてi）またはii）がキラル中心を含む時、それらはいずれかの立体配置を表すことができる；
の基を表し、
Ｘは、医薬的に許容され得る一または多価の酸のアニオンを表す、
に記載される化学構造を有する。
式（I）により表される本発明の四級アンモニウム化合物において、アニオン（Ｘ-）の当量は、Ｎ原子の正の電荷と会合している。Ｘ-は種々の、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸、および例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩のような有機酸のアニオンであることができる。Ｘ-は好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩またはコハク酸塩から選択されるアニオンである。より好ましくはＸ-は塩化物、臭化物またはトリフルオロ酢酸塩である。
１以上の不斉炭素を有することができる上記の式（I）により表される本発明の化合物には、すべての可能な立体異性体を含む。１つの異性体および異性体の混合物が、本発明の範囲に入る。
Ｒ1ないしＲ7またはＲ11がアルキル基を表す場合、該アルキル基は１〜８個、好ましくは１〜６個、そしてより好ましくは１〜４個の炭素原子を含むことが好ましい。特に、メチル、エチル、i-プロピルを含むプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含むブチルにより表される任意のアルキル基が好ましい。
式（I）に関連して挙げた脂環式および複素環式環は、３〜10、好ましくは５〜７の員を好ましく含んで成る。上記の式（I）に関連して挙げた芳香族環は、好ましくは６〜14、好ましくは６〜10の員を含む。
式(I)の好適な化合物は、
Figure 2005350476
が、フェニル、ピロリル、チエニル、フリル、ビフェニル、ナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリル基を表し、特にフェニル、ピロリルまたはチエニル基を表し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、tert-ブチル、-CH2OH、3-ヒドロキシプロピル、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeもしくは-CF3基、特に水素原子、ヒドロキシ基もしくはハロゲン原子を表し、ここでハロゲン原子は好ましくはフッ素であり；ｎ＝０または１；ｍが１から６の整数、特に１、２または３であり；
Ａが、-CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NH-、-NMe-、-O-または-S-基を表し、特に-CH2-、-CH=CH-または-O-基を表すものである。
また、ｐ＝２およびアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンに結合した置換基-OC(O)Bが３位であり、好ましくは(R)の立体配置を有するものも好ましい。
さらに好適な式Iの化合物は、Ｂが上記定義の式i）またはii）の基であり、ここでＢが式（i）の基である場合、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して、フェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリルまたは3-フリル基を表し、ここでＲ11が水素原子であり；そしてＢが式（ii）の基である場合、Ｑが単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-または-S-基、特に単結合、-CH2-、-CH2-CH2-または-O-基、最も好ましくは単結合または-O-基を表し；そしてＲ10が水素原子またはヒドロキシもしくはメチル基である場合であり；しかもi）またはii）がキラル中心を含む時、それらは(R)または(S)配置のいずれかを表すことができる化合物である。
最も好ましくは、式(I)の-OC(O)B基は、ジフェニルアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-アセトキシ、2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ、2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル-アセトキシ、2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ、2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-3-イルアセトキシ、9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ、9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ、9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ、9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ、9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ、2,2-ビス(4-フロオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジ-p-トリルアセトキシ、2,2-ジフラン-2-イル-2-ヒドロキシ アセトキシ、2,2-ジ-チエン-2-イルプロピオニルオキシ、9,10-ジヒドロアントラセン-9-カルボニルオキシ、9[H]-チオキサンテン-9-カルボニルオキシまたは5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニルオキシである。特に好適な化合物は、式（I）の-OC(O)B基が、ジフェニルアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-アセトキシ、2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ、2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル-アセトキシ、2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ、2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ、2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-3-イルアセトキシ、9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ、9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ、9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ、9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシまたは9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシであるものである。
最も好適な式（I）の化合物は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で、3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、4-フェニルブチル、3-フェニルプロピル、3-[2-ヒドロキシフェノキシ]プロピル、3-[4-フルオロフェノキシ]プロピル、2-ベンジルオキシエチル、3-ピロール-1-イルプロピル、2-チエン-2-イルエチル、3-チエン-2-イルプロピル、3-フェニルアミノプロピル、3-(メチルフェニルアミノ)プロピル、3-フェニルスルファニルプロピル、3-o-トリルオキシプロピル、3-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)プロピル、3-(2-tert-ブチル-6-メチルフェノキシ)プロピル、3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル、3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル、3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロピル、3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル、3-(2-クロロフェノキシ)プロピル、3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル、3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル、3-(3-シアノフェノキシ)プロピル、3-(4-シアノフェノキシ)プロピル、3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル、3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル、3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル、3-(2-カルバモイルフェノキシ)プロピル、3-(3-ジメチルアミノフェノキシ)プロピル、3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル、3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル、3-(4-アセチルアミノフェノキシ)プロピル、3-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)プロピル、3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル、3-(2-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(3-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、4-オキソ-4-チエン-2-イルブチル、3-(1-メチル-[1H]-イミダゾール-2-イルスルファニル)プロピル、3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)プロピル、3-ベンジルオキシプロピル、6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル、4-フェノキシブチルまたは2-ベンジルオキシエチル基に置換された化合物である。特に好適な化合物は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で、3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、4-フェニルブチル、3-フェニルプロピル、3-[2-ヒドロキシフェノキシ]プロピル、3-[4-フルオロフェノキシ]プロピル、2-ベンジルオキシエチル、3-ピロール-1-イルプロピル、2-チエン-2-イルエチルまたは3-チエン-2-イルプロピル基に置換された化合物である。
以下の化合物は具体的に説明することを意図し、本発明の範囲を限定するものではない。
3(R)-ジフェニルアセトキシ-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-アセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル-アセトキシ)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；塩化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-ピロール-1-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-(3-フェニルアリル)-3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアリル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-(4-フェニルブチル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-(2-フェノキシエチル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
1-フェネチル-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物。
また本発明は、式（I）の化合物の製造法も提供する。
一般式Iの四級アンモニウム誘導体は、一般式IIのアルキル化剤を一般式IIIの化合物と反応させることにより製造することができる。式I、IIおよびIIIにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Figure 2005350476
Ａ、Ｘ、Ｂ，ｎ、ｍおよびｐは上記定義の通りである。
Figure 2005350476
このアルキル化反応は、以下に記載する２つの異なる実験手順、ａ）およびｂ）で行うことができる。特別な方法で、ｂ）は幾つかの化合物を平行して製造することを可能とする固相抽出法を使用した新規実験法を提供する。方法ａ）およびｂ）は、実験の章に記載する。市販されていない式IIの化合物は、標準的方法に従い合成により製造された。例えばｎ＝０、そしてＡ＝-O-，-S-または-NR6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りである）の化合物は、対応する芳香族誘導体またはそのカリウム塩と、一般式 Y-(CH2)m-X（ここで、Ｘはハロゲンであることができ、そしてＹはハロゲンまたはスルホン酸エステルであることができる）のアルキル化剤との反応により得られた。別の例では、一般式IIの化合物（ｎ＞＝１の場合）は、対応する一般式IVのアルコール誘導体から既知の方法により合成した。
Figure 2005350476
一般式IIIの化合物は、以下のスキームで具体的に、そして実験の章で詳細に説明する３つの異なる方法ｃ、ｄおよびｅにより製造することができる。
Figure 2005350476
一般式III（Ｂが式i）の基であり、Ｒ8およびＲ9は上記の通りであり、そしてＲ10はヒドロキシ基である場合）の化合物の幾つかは、一般式VIIのグリオキサル酸エステルから、対応する有機金属誘導体との反応により製造することもできる。
Figure 2005350476
一般式VIIの化合物は、対応するグリオキシル酸から上記および実験の章で詳細に記載する標準法ｃ、ｄおよびｅに従い製造することができる。Ｒ8が2-チエニルまたは2-フリル基であるグリオキサレート誘導体が、これまでに記載されたことはなかった。
以下の化合物は、これまでに記載されなかった一般式IIIおよびVIIの化合物の例である：
9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（中間体I-１ｃ）；
9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（中間体I-１ｄ）；
2-ヒドロキシジチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル（中間体I-４ａ）。
オキソチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
（中間体I-４ｂ）。
オキソチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（中間体I-４ｇ）。
オキソフラン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（中間体I-４ｅ）。
2-ヒドロキシ-2,2-ジフラン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（中間体I-４ｄ）。
式Vの化合物は：
国際公開第150080号明細書に記載された 4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、Grob,C.A.et al.,Helv.Chim.Acta(1958),41,1184-1190に記載された 4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンである。
3(R)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンまたは3(S)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、Ringdahl,R.Acta Pharm.Suec,(1979),16,281-283に記載され、そしてCU ケミ ウェチコン社(Chemie Uetikon GmbH)から市販されている。
以下の実施例は具体的に説明することを意図するが、上記に記載した実験手法を限定するものではない。
製造した化合物の構造は、1H-NMRおよびMSにより確認した。NMRはバリアン（Varian) 300MHz 装置を使用して記録し、そして化学シフトは内部参照のテトラメチルシランから百万あたりの部（δ）として表す。それらの純度は、ウォーターズ（Waters）の装置で逆相クロマトグラフィーを使用してHPLCにより測定し、95％より高い値を得た。分子イオンは、ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）の装置でエレクトロスプレー・イオナイゼーション・マススペクトロメトリ
ーにより得た。
方法−ａ−
実施例２０− 3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、臭化物の製造。
200mgの(フラン-2-イル)-ヒドロキシ-フェニル酢酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（0.6ミリモル）を、４mlのCH3CNおよび６mlのCHCl3に懸濁した。この懸濁液に、0.48ml（３ミリモル）の3-フェノキシプロピル臭化物を加えた。不活性雰囲気中、室温で72時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを加え、そして混合物を撹拌した。得られた固体を濾過し、そしてエーテルで数回洗浄した。収量は、0.27g（83％）のジアステレオマーの混合物としての表題化合物であった。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.20(m,6H),2.25(m,1H),3.10(m,1H),3.20-3.60(m,6H),
3.95(m,1H),4.05(m,2H),5.20(m,1H),6.25-6.35(二重項 dd,1H),6.45(m,1H),6.95
(m,4H),7.30-7.50(m,7H),7.70(m,1H);MS[M-Br]+:462;融点166℃。
方法−ｂ−
実施例５１− 3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロ酢酸塩の製造。
60mg(0.17ミリモル)のヒドロキシ-ジチエン-2-イル酢酸 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルを、１mlのdmsoに溶解した。この溶液に、188mg（0.85ミリモル）の3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル塩化物を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物は前以て0.1M NaH2PO4バッファーでpH=7.5にコンディショニングしたカチオン交換体 Mega Bond Elutカートリッジを用いた固相抽出により精製した。反応混合物をカートリッジにのせ、そして最初に２mlのDMSOで、次いで５mlのCH3CNで３回すすぎ、すべての出発材料を洗い出した。アンモニウム誘導体を５mlの0.03M TFA溶液（CH3CN:CHCl3(2:1)中)で溶出した。この溶液を300mgのポリ(4-ビニルピリジン)で中和し、濾過し、そして蒸発乾固させた。
収量は、17mg（15％）の表題化合物であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.1(m,4H),2.2-2.4(m,3H),3.2-3.6(m,7H),4.0(m,1H),4.2(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,3H),7.2(m,2H),7.4-7.6(m,7H),7.85(d,1H),8.2(d,1H);MS[M-CF3COO]+:534。
方法−ｃ−
一般式VIのメチルエステル誘導体は、対応するカルボン酸から標準的なエステル化により、または実施例I-1e、I-1fおよびI-1gに記載する手順に従い、または文献：仏国特許2012964;Larsson.L et al.,Acta Pharm.Suec.(1974),11(3),304-308;Nyberg,K.et al.,Acta Chem.Scand.(1970),24,1590-1596;およびV.I.et al.,J.Pharm.Science(1992),81,326-329に記載されている手順に従い製造した。
実施例I−1a− (フラン-2-イル)ヒドロキシフェニル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造。
3.24g(0.014モル)の(フラン-2-イル)-ヒドロキシ-フェニル酢酸 メチルエステルを、85mlのトルエンに溶解した。この溶液に、2.08g（0.016モル）の3-(R)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび0.224g（5.6ミリモル）のHNa（鉱物油中の60％分散物）を加えた。混合物は連続的に蒸留物を除去しながら還流し、そして必要な時に新しいトルエンと1.5時間交換した。冷却した混合物を２N HCl酸で抽出し、水性層を酢酸エチルで洗浄し、K2CO3で塩基性とし、そしてCHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油(3.47g）は、室温に冷却した後に結晶化した。この固体をヘキサンに懸濁し、そして濾過した。収量は、2.5g（54％）のジアステレオマーの混合物であった、融点:140-142℃；GC/MS [M]+:327;1H-NMR(CDCl3):δ1.20-1.70(m,4H),1.90-2.10(m,1H),2.54-2.80(m,5H),3.10-3.30(m,1H),4.8(bs,OH),4.90-5.0(m,1H),6.20(m,1H),6.35(m,1H),7.30-7.50(m,4H),7.60-7.70(m,2H)。
沸騰しているアセトニトリルから、0.5gのこの混合物を４回結晶化した後、0.110gの純粋なジアステレオマー（１）が得られた。結晶化の母液からもう１つのジアステレオマー（２）が得られた。（★：立体配置は確認していない）。ジアステレオマー１を加水分解して(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-フラン-2-イル酢酸を純粋な鏡像異性体として得た、[α]25 D＝+5.6（ｃ＝２、EtOH）。ジアステレオマー２を加水分解して(-)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-フラン-2-イル酢酸を純粋な鏡像異性体として得た、[α]25 D＝-5.7（ｃ＝２、EtOH）。
ジアステレオマー１：2(★)-(フラン-2-イル)ヒドロキシフェニル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル。1H-NMR(CDCl3):δ1.20-1.70(m,4H),1.90(m,1H),2.45-2.50(m,1H),2.50-2.80(m,4H),3.10-3.20(m,1H),4.8(bs,OH),4.90-5.0(m,1H),6.20(m,1H),6.35(m,1H),7.30-7.50(m,4H),7.60-7.70(m,2H)。
ジアステレオマー２：2(★)-(フラン-2-イル)ヒドロキシフェニル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル。1H-NMR(CDCl3):δ1.20-1.70(m,4H),2.10(m,1H),2.50-2.80(m,5H),3.20-3.30(m,1H),4.8(bs,OH),4.90-5.0(m,1H),6.20(m,1H),6.35(m,1H),7.30-7.50(m,4H),7.60-7.70(m,2H)。
実施例I−１ｂ− フラン-2-イルヒドロキシチエン-2-イル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造。
実施例I−１ａのように製造。収量は3.06g（64.3％）のジアステレオマーの混合物であった、融点:172℃；GC/MS [M]+:333;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.21-1.27(m,1H),1.41-1.60(m,3H),1.87(m,1H),2.36-2.69(m,5H),3.02-3.14(m,1H),4.75-4.82(m,1H),6.24-6.25(m,1H),6.42-6.45(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.11-7.14(m,2H),7.51-7.54(m,1H),7.66-7,69(m,1H)。
実施例I−１ｃ− 9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造。
実施例I−１ａのように製造。収量は3.34gの油（80％）。この生成物は蓚酸塩(1:1)を形成することにより固化した、融点:186℃；MS [M遊離塩基+1]+:334。 蓚酸塩、1H-NMR(DMSO-d6):δ1.43-1.55(m,2H),1.68-1.78(m,2H),1.75(s,3H),2.02(m,1H),2.70-2.90(m,1H),2.92-3.15(m,4H),3.50-3.57(m,1H),4.88(m,1H),7.35-7.47(m,4H),7.62-7.70(m,2H),7.89-7.91(m,2H)。
実施例I−１ｄ− 9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造。
実施例I−１ａのように製造。収量は1.91gの油（53％）。この生成物は蓚酸塩(1:1)を形成することにより固化した、融点:152℃；MS [M遊離塩基+1]+:350。 蓚酸塩、1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.30(m,1H),1.40-1.52(m,1H),1.64-1.81(m,2H),1.90(s,3H),2.0(m,1H),2.53-2.66(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.97-3.10(m,3H),3.44-3.52(m,1H),4.90-4,92(m,1H),7.12-7.18(m,4H),7.32-7.38(m,2H),7.43-7.48(m,2H),8.0-9.8(bs,1H,H+)。
実施例I−１ｅ− 9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボン酸 メチル エステルの製造。
リチウム ジイソプロピルアミド(26.7mlの２M溶液、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中、0.053モル）を、9[H]-フルオレン-9-カルボン酸（５g、0.0237モル）の撹拌溶液（70mlのTHF中）に、Ｎ2雰囲気にて０から５℃の間で加えた。混合物を室温に暖め、そして1.5時間還流した。反応混合物を室 温に冷却し、そしてCH3Iの溶液（1.85ml、0.03モル）（1.85mlのTHF中）を加えた。混合物は室温で一晩撹拌し、そして蒸発させた。MeOH（70ml）中のこの残渣に、MeOH（25ml）中の濃硫酸（3.9ml）を加え、混合物を２時間還流し、そして蒸発させた。残渣はクロロホルムと飽和K2CO3溶液間で分配した。水性層はクロロホルムで再度抽出し、そして有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させて5.73gの茶色い油を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 95:5）により精製して、4.43g（78.5％）の純粋な生成物を得、構造は1H-NMRにより確認した。1H-NMR(CDCl3):δ1.80(s,3H),3.60(s,3H),7.50-7.65(m,4H),7.75(m,2H),8.0(m,2H)。
実施例I−１ｆ− 9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボン酸 メチル エステルの製造。
実施例I−１ｅのように製造。収量は2.65g(47.2％）。1H-NMR(CDCl3):δ1.90(s,3H),3.6(s,3H),7.05-7.35(m,8H)。
実施例I−１ｆ− 9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン9-カルボン酸 メチル エステルの製造。
リチウム ジイソプロピルアミド(20.3mlの２M溶液、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中、0.041モル）を、７g（0.029モル）の9[H]-キサンテン-9-カルボン酸メチルエステル（標準法により製造）の撹拌溶液（70mlのTHF中）に、Ｎ2雰囲気にて０から５℃の間で加えた。混合物はこの温度で１時間撹拌し、ついでN2圧により０℃でエーテル中の乾燥酸素溶液を加えた。30分後、等容量のNaHSO3、40％水溶液を加え、そして反応混合物を室温に暖め、そして30分間撹拌した。２つの層が分離し、そして水性相を２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、NaHSO3（40％水溶液）で処理し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させて8.89gの茶色い固体を得た。
この手順は５gの出発材料を用いて繰り返し、6.04gの同じ茶色い固体を得た。
生成物を合わせ、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 90:10）により精製して、7.60g（グローバルRt:59.4％）の純粋な生成物を得、構造は1H-NMRにより確認した。1H-NMR(DMSO-d6):δ3.5(s,3H),7.0(s,1H,OH),7.2(m,4H),7.4(m,2H),7.55(m,2H)。
方法−ｄ−
実施例I−２ａ− 10,11-ジヒドロ-5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)-イル エステルの製造。
2.15gの10,11-ジヒドロ-5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5-カルボン酸（9.0ミリモル）を、40mlのCHCl3（エタノールを含まない）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして0.86mlの塩化オキサリル（9.9ミリモル）および１滴のDMFを加えた。混合物を撹拌し、そして室温に暖めた。この温度で１時間後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をCHCl3に溶解し、そして再度蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られた油を20mlのトルエンに溶解し、そして1.26g(9.9ミリモル)の3-(R)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(40mlの熱いトルエン中）に加えた。反応混合物を２時間還流した。冷却した後、混合物を２N HCl酸で抽出した。水性層をK2CO3で塩基性とし、そしてCHCl3で抽出した。有機層をNaHSO4で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH、95:5:0.5）により精製した。収量は1.5g（48％）であった;融点:112-113℃;GC/MS [M]-:347;1H-NMR(CDCl3):δ1.10-1.35(m,2H),1.40-1.52(m,1H),1.52-1.68(m,1H),1.90(m,1H),2.40-2.60(m,2H),2.60-2.77(m,3H),2.83-2,96(m,2H),3.07-3.19(m,1H),3.25-3.40(m,2H),4.80(m,2H),7.10-7.30(m,8H)。
10,11-ジヒドロ-5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5-カルボン酸は、Kumazawa T.et al.,J.Med.Chem.,(1994),37,804-810に記載されたように製造した。実施例I−２ｂ− 5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)-イル エステルの製造。
実施例I−２ａのように製造。収量は3.12g（71％）；融点 129℃；MS[M+1]+:346;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90-1.10(m,2H),1.30-1.50(m,2H),1.58(m,1H),2.21-2,26(m,2H),2.47-2,50(m,3H),2.86-2.94(m,1H),4.84-4.51(m,1H),5.33(s,1H),7.0(m,2H),7.29-7.43(m,6H),7.49-7.51(m,2H)。
5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボン酸は、M.A.Davis et al;J.Med,Chem.,(1964),Vol7,88-94に記載されているように製造した。
実施例I−２ｃ− 9,10-ジヒドロアントラセン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)-イル エステルの製造。
実施例I−２ａのように製造。収量は0.77g（62.6％）；融点 139℃；MS[M+1]+:334;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.2(m,1H),1.25-1.40(m,2H),1.40-1.55(m,1H),1,73(m,1H),2.20(m,1H),2.35-2,65(m,4H),2.90-2.98(m,1H),3.93-4.14(dd,2H,J=1.8Hz,J=4.3Hz),4.56(m,1H),5.14(s,1H),7.25-7.35(m,4H),7.35-7.50(m,4H)。
9,10-ジヒドロ-アントラセン-9-カルボン酸は、E.L.May and Mossetting;J.Am.Chem.Soc.,(1948),Vol 70,1077-9に記載されているように製造した。
方法−ｅ−
実施例I−３。2,2-ジフェニルプロピオン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)-イル エステルの製造。
1.1g(4.8ミリモル)の2,2-ジフェニルプロピオン酸を、20mlのTHFに溶解した。この溶液に、0.87g(5.3ミリモル)の1,1'-カルボニルジイミダゾールを加え、そして混合物を１時間還流した。反応はTLCによりモニタリングし、イミダゾリドの形成を追跡した。反応が完了した時、溶媒の一部を蒸発させ、そして0.67g(5.3ミリモル)の3-(R)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えた。反応混合物を16時間還流し、冷却し、エーテルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をHCl 2Nで抽出し、酸溶液をK2CO3で塩基性とし、そしてCHCl3で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固して表題化合物と同定された1.21g（75.2％）の油を得た。
0.64g(1.9ミリモル)の2,2-ジフェニルプロピオン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)-イル エステルを６mlのケトンに溶解し、そして0.085g（0.95ミリモル)の蓚酸を加えた。エーテルをゆっくり加えると白色固体が形成した。収量は0.33g(45.6％）の2,2-ジフェニルプロピオン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)-イル エステルの蓚酸塩が得られた；融点:146℃；MS[M遊離塩基+1]+:336。蓚酸塩、1H-NMR(CDCl3):δ1.40-1.64(m,2H),1.90(s,3H),1.80-2.0(m,2H),2.3１(m,1H),2.73-2.85(m,1H),3.0-3.10(m,1H),3.10-3.32(m,3H),3.53-3.70(m,1H),5.13(m,1H),7.14-7.40(m,10H),9.24(広いバンド,2H,H+)。
方法−ｆ−
実施例I−４ａ− 2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステルの製造
2-チエニルマグネシウム 臭化物の溶液は、220mg(９ミリモル)のマグネシウムおよび0.86ml(９ミリモル)の2-ブロモチオフェン（15mlのTHF中）から調製した。この溶液を1.95g(７ミリモル)のオキソチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル（中間体I−４ｂ）（20mlのTHFに溶解）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１時間還流し、冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、そしてエーテルで抽出した。溶媒を除去した後、得られた固体をアセトニトリルから再結晶して、1.45gの白色固体を得た（56％）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.80-2.0(m,6H),2.80-3.0(m,6H),7.0(m,2H),7,13(m,2H),7.18(s,1H),7.51(m,2H);MS[M+1]:350;融点174℃。
実施例I−４ｂ− オキソチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステルの製造
塩化オキサリル（1.5ml、0.017モル）を、オキソチエン-2-イル-酢酸（2.24g、0.014モル）およびジメチルホルムアミド（１滴）の溶液（30mlのクロロホルム中、エタノールを含まない）に０℃で加えた。混合物を撹拌し、そして室温に暖めた。１時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、そして再度蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られた生成物をCHCl3（30ml）に溶解し、そして1.1g(0.009モル）の4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、1.8mlのトリエチルアミン(0.013モル）、0.6g（0.9モル）のN-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジンの懸濁液に70℃で加えた。混合物を１時間還流し、冷却し、濾過し、そして水で洗浄した。表題生成物は希釈したHClの溶液で抽出し、CHCl3で洗浄し、K2CO3で塩基性とし、そして再度CHCl3で抽出した。溶媒を除去した後、1.47g(45％)の固体を得た。1H-NMR(dmso):δ2.0(m,6H),2.9(m,6H),7.35(m,1H),8,05(m,1H),8.3(m,1H)。
実施例I−４ｃ− (フラン-2-イル)ヒドロキシフェニル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造
フェニルマグネシウム臭化物、0.0057モル(5.7mlの１M THF溶液中)を、1.3g(0.0052モル)のオキソフラン-2-イル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル（中間体I−４ｅ−）（15mlのTHFに溶解）にN2雰囲気下にて-70℃で加えた。混合物をこの温度で10分間撹拌し、そして室温に暖めた。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。媒を除去した後、得られた固体をエーテルで処理し、そして濾過して0.67g(40％)の生成物を得、この構造を1H-NMRにより確認した。この化合物は、実施例I−１ａ（方法ｃ）に記載したようにも製造した。ジアステレオマーをアセトニトリルからの結晶化により分離し、そして1H-NMRにより識別した。
実施例I−４ｄ− 2-ヒドロキシ-2,2-ジフリ-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造
表題化合物は、実施例I−４ｃのように中間体I−４ｅ、および2-フラニルリチウム（フランおよびブチルリチウムから標準法に従い製造した）から合成した。収量は380mg(８％）。1H-NMR(CDCl3):δ1.2-1.4(m,1H),1.4-1.8(m,3H),2.0(m,1H),2.6-2.85(m,5H),3.2(m,1H),5.0(m,1H),6.4(m,3H),7.3(m,1H),7.5(m,2H),MS[M+1]+:318。
実施例I−４ｅ− オキソフラン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造
塩化オキサリル（9.75ml、0.112モル）を、オキソフラン-2-イル-酢酸（10g、0.071モル）およびジメチルホルムアミド（１滴）の溶液（150mlのクロロホルム中、エタノールを含まない）に０℃で加えた。混合物を撹拌し、そして室温に暖めた。５時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、そして再度蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られた生成物をCHCl3（150ml）に溶解し、そして3(R)-キヌクリジノール(10.90g,0.086モル）の溶液(150mlのCHCl3中)をこれに０℃で加えた。混合物を撹拌し、そして室温とした。r.t.で15時間後、混合物を10％の炭酸カリウム水溶液、次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて9.34g(52.5％)の表題化合物を暗い油として得た。構造はNMRにより確認された。1H-NMR(CDCl3):δ1.40-1.60(m,1H),1.60-1.80(m,2H),1.80-2,05(m,1H),2.20(m,1H),2.70-3.10(m,5H),3.0-3.45(m,1H),5.10(m,1H),6.7(m,1H),7.7(m,1H),7.8(m,1H)。
実施例I−４ｆ− 2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造
表題化合物は、実施例I−４ｃのように中間体I−４ｇから製造した。収量はジアステレオマーの混合物として３g(33％）であった。沸騰しているイソプロパノールから1.5gのこの混合物の５回の結晶化した後、0.200gの純粋なジアステレオマー(１)を得た。１回目の結晶化の母液をもう１つのジアステレオマー(２)と濃縮した。ジアステレオマー(１)を加水分解して(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-イル酢酸を純粋な鏡像異性体として得た、[α]25 D＝+25.4（ｃ＝２、EtOH）。文献（A.I.Meyers et al.,J.Org.Chem.(1980),45(14),2913）では、2(S)鏡像異性体が[α]25 D＝-20（ｃ＝２、EtOH）を有すると記載されているので、この値はＲの立体配置とした。
ジアステレオマー１：2(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.25(m,1H),1.3-1.6(m,3H),1.83(m,1H),2.4-2,7(m,5H),3.1(m,1H),4.8(m,1H),7.0(m,2H),7.05(m,1H),7.3-7.4(m,3H),7.4-7.45(m,2H),7.5(m,1H)。
ジアステレオマー２：2(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.25(m,1H),1.4-1.6(m,3H),1.9(m,1H),2.3-2.7(m,5H),3.05(m,1H),4.8(m,1H),7.0(m,2H),7.05(m,1H),7.3-7.4(m,3H),7.4-7.45(m,2H),7.5(m,1H)。
実施例I−４ｇ− オキソチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルの製造
塩化オキサリル（1.34ml、0.0154モル）を、オキソチエン-2-イル-酢酸（２g、0.0128モル）およびジメチルホルムアミド（１滴）の溶液（30mlのクロロホルム中、エタノールを含まない）に０℃で加えた。混合物を撹拌し、そして室温に暖めた。１時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、そして再度蒸発させた。この手順を２回繰り返した。得られた生成物をCHCl3（30ml）に溶解し、そして3(R)-キヌクリジノール(1.95g,0.0154モル）の溶液(30mlのCHCl3中)をこれに０℃で加えた。混合物を撹拌し、そして室温とした。r.t.で15時間後、混合物を10％の水性炭酸カリウム、次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて3.14g(92.6％)の表題化合物を黄色い油として得た。1H-NMR(CDCl3):δ1.40-1.50(m,1H),1.50-1.70(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.90-2.0(m,1H),2.15(m,1H),2.70-3.05(m,5H),3.30-3.40(m,1H),5.05(m,1H),7.20(m,1H),7.85(m,1H),8.10(m,1H)。
製造（またはそれらの誘導体メチルエステル、塩化物またはイミダゾリジンの合成）が、方法ｃ、ｄ、ｅまたは実施例I−１ｅ、I−１ｆおよびI−１ｇに記載されておらず、しかも市販されていない式B-C(O)OHの他のカルボン酸は、以下の参考文献に記載されているように製造することができる：
仏国特許第2012964号明細書
M.A.Davis et al;J.Med.Chem.(1963),6,513-516.
T.Kumazawa et al;J.Med.Chem.(1994),37(6),804-810.
M.A.Davis et al;J.Med.Chem.(1964),Vol(7),88-94.
Sestanj,K;Can.J.Chem.(1971),49,664-665．
Burtner,R.;J.Am.Chem.Soc.,(1943),65,1582-1585
Heacock R.A.et al;Ann.Appl.Biol.,(1958),46(3),352-365．
Rigaudy J.et al;Bull.Soc.Chim.France,(1959),638-43．
Ueda I.et al;Bull.Chem.Soc.Jpn;(1975),48(8),2306-2309.
E.I.May et al;J.Am.Chem.Soc.,(1948),70,1077-9．
また本発明の範囲に含まれるのは、有効成分として少なくとも１つの一般式（I）のキヌクリジン誘導体を医薬的に許容され得るキャリアーまたは希釈剤と合わせて含んで成る医薬組成物である。好ましくは組成物は経口投与に適する状態に作成される。
本発明の組成物を形成するために活性化合物（１つまたは複数）と混合される医薬的に許容され得るキャリアーまたは希釈剤は、それ自体周知であり、そして使用する実際の賦形剤はとりわけ組成物の意図する投与法に依存する。
本発明の組成物は、好ましくは経口投与に適合される。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、フィルム−コート錠剤、液体吸入剤、粉剤吸入剤および吸入エーロゾルの状態をとることができ；すべてが１以上の本発明の化合物を含有し；そのような調製物は当該技術分野で周知な方法により作成することができる。
組成物の調製に使用され得る希釈剤は、有効成分と適合し得る液体および固体の希釈剤を、所望により着色剤または香料と一緒に含む。錠剤またはフィルム−コート錠剤は、500から１mg、好ましくは５から300mgの間の有効成分を都合よく含むことができる。吸入用組成物は、１μgから1,000μg、好ましくは10から800μgの間の有効成分を含むことができる。ヒトの治療においては、一般式（I）の化合物の用量は、所望する効果および処置期間に依存し；成人の用量は一般に錠剤として１日あたり３mgから300mgの間、吸入用組成物として１日あたり10μgから800μgの間である。
薬理学的作用
以下の実施例では、本発明の化合物の優れた薬理学活性を証明する。ヒトのムスカリンレセプター結合での結果、およびモルモットを対象とした気管支痙攣に関する試験結果は、以下に記載するように得た。
ヒトのムスカリンレセプター試験
[3H]-NMSのヒトムスカリンレセプターに対する結合をWaelbroek et al(1990)(１)に従い行った。アッセイは25℃で行った。ヒトムスカリンレセプターHm3の遺伝子を発現している安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵母−K1細胞（CHO）に由来する膜調製物を使用した。
Hm3サブタイプについてIC50を決定するために、膜調製物をDPBSに89μg/mlの最終濃度で懸濁した。膜の懸濁液はトリチル化化合物と60分間インキューベーションした。インキューベーション後、膜の画分を濾過により分離し、そして結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、10-4Mのアトロピンの添加により測定した。少なくとも６種の濃度を２連でアッセイして、個々の置換曲線を作成した。
Figure 2005350476
Figure 2005350476
(１)M.Waelbroek,M.Tastenoy,J.Camus,J.Christophe.Binding of selective antagonist to four muscarinic receptor (M1 to M4) in rat forebrain. Mol.Pharmacol.(1990)38:267-273.
我々の結果は、本発明の化合物が参照化合物と大変似ているＭ3レセプターに親和性を有することを示す。
本発明の化合物は、好ましくはムスカリンＭ3レセプター（HM3)、好ましくはヒトムスカリンレセプターに高い親和性を有する。親和性のレベルは典型的には、例えば上記のようなインビトロアッセイにより測定することができる。
本発明の好適な化合物は、Ｍ3レセプターに関して35未満、好ましくは25、20または15未満、より好ましくは10、８または５未満のIC50(nM)値を有する。
モルモットを対象とした気管支痙攣に関する試験
この試験は、Konzett and Roessler(２)に従い行った。試験する薬剤の水溶液を霧状とし、そして麻酔をかけて肺換気したオスのモルモット(Dunkin-Hartley)により吸入させた。静脈内アセチルコリン攻撃に対する気管支の応答を薬剤の投与前後に、そして幾つかの時点で肺の耐性における変化の割合を測定した。
２．Konzett H., Roessler F.Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur.Arch.Exp.Path.Pharmacol.195:71-74(1940)
本発明の化合物は、アセチルコリンに対する気管支痙攣応答を効力的かつ長期間の作用により抑制した。
上記の結果から、当業者は本発明の化合物が優れた抗ムスカリン活性（Ｍ3）を有し、すなわち慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息および鼻炎のような呼吸器系疾患、尿失禁、ニューリペニア頻尿における頻尿、神経因性膀胱または夜間遺尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器系疾患、ならに過敏性腸症候群、緊張過度大腸炎および憩室炎のような消化器系疾患を含むムスカリンＭ3レセプターが関与する疾患の処置に有用であると容易に理解できる。
本発明はさらに、ヒトまたは動物の身体の治療による処置法に使用するための、特に呼吸器系、泌尿器系または消化器系疾患のための式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含んで成る医薬的に許容され得る組成物を提供する。
本発明はさらに、呼吸器系、泌尿器系または消化器系疾患を処置する薬剤を製造するための式（I）の化合物、または式（I）の化合物を含んで成る医薬的に許容され得る組成物の使用を提供する。
さらに、式（I）の化合物および式（I）の化合物を含んで成る医薬組成物は、呼吸器系、泌尿器系または消化器系疾患を処置する方法に使用することができ、この方法はそのような処置が必要なヒトまたは動物患者に、効果的な量の式（I）の化合物または式（I）の化合物を含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。
本発明をさらに以下の実施例で具体的に説明する。この実施例は具体的説明のために与え、限定として解釈されるべきではない。
3(R)-ジフェニルアセトキシ-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は500mg、81％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.72-2.18(m,6H),2.35(m,1H),3.0(m,1H),3.23(m,1H),3.59-3.88(m,5H),4.0(m,2H),4.30(m,1H),5.1(s,1H),5.25(m,1H),6.8-6.9(m,2H),6.9-7.0(m,1H),7.2-7.4(m,12H);MS[M-Br]+;456;融点129℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-アセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は280mg、42％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.7(m,2H),1.9-2.1(m,4H),2.3(m,1H),3.1(m,1H),3.2-3.5(m,6H),3.9-4.1(m,3H),5.25(m,1H),6.8(bs,OH),6.95(m,3H),7.2-7.5(m,12H);MS[M-Br]+;472;融点199℃。
3(R)-[2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトキシ]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は400mg、85％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.65(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.85-2.0(m,2H),2.05-2.2(m,2H),2.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.5(m,6H),3.95(m,1H),4.05(m,2H),5.25(m,1H),6.9-7.0(m,4H),7.1-7.5(m,10H);MS[M-Br]+;508;融点253℃。
3(R)-[2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトキシ]-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は300mg、67％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.65(m,1H),1.7-1.85(m,1H),1.85-2.1(m,2H),2.3(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.3-3.6(m,6H),3.95-4.05(m,1H)25(m,1H),6.95(s,OH),7.1-7.5(m,13H);MS[M-Br]+;478;融点182℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-p-トリルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は500mg、54％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.8(m,2H),1.85-2.0(m,2H),2.05-1.15(m,2H),2.3(s,7H),3.05-3.15(m,1H),3.25-3.5(m,6H),3.95(m,1H),4.05(t,2H),5.2(m,1H),6.8(s,OH),6.95(m,3H),7.1-7.2(m,4H),7.2-7.35(m,6H);MS[M-Br]+;500;融点183℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-p-トリルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は650mg、74％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.8(m,2H),1.85-2.05(m,2H),2.25(s,7H),2.9-3.05(m,2H),3.1-3.25(m,1H),3.3-3,55(m,6H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),6.8(s,OH),7.1-7.2(m,4H),7.2-7.35(m,9H);MS[M-Br]+;470;融点144℃。
3(R)-(2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｅおよびａに従い合成した。最終工程の収量は250mg、61％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.47-1.60(m,1H),1.8-2.0(m,1H),2.0(s,3H),2.0-2.15(m,4H),2.39(s,1H),2.6(m,1H),2.92(d,1H),3.6(m,1H),3,7-3.9(m,4H),4.0(m,2H),4.3(m,1H),5.25(m,1H),6.85(m,2H),7.0(m,1H),7.3(m,12H);MS[M-Br]+;470;融点186℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａの方法に従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は520mg、62％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.95(m,4H),2.1(m,2H),2.3(m,1H),3.1(m,1H),3.3-3.5(m,6H),3.9(m,1H),4.05(t,2H),5.2(m,1H),7.0(m,4H),7.15(m,2H),7.35(m,5H),7.5(m,3H);MS[M-Br]+;478;融点220℃。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂに従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は10mg、23％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.6(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.05-2.1(m,2H),2.3(m,1H),3.05-3.2(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.85-3.95(m,1H),4.0(t,2H),5.2(m,1H),6.95(m,3H),7.03(m,1H),7.15(dd,1H),7.2(s,OH),7.3-7.5(m,5H),7.45-7.55(m,3H);MS[M-CF3COO]+;478。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー２から合成した。最終工程の収量は３mg、11％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-1.75(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.25(m,1H),2.8(t,2H),2.95-3.1(m,1H),3.15-3.5(m,6H),3.8-3.95(m,1H),5.2(m,1H),6.92(m,1H),6.96-7.03(m,2H),7.1(dd,1H),7.18(s,OH),7.3-7.4(m,4H),7.43-7.5(m,2H),7.51(dd,1H);MS[M-CF3COO]+;478。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は９mg、22％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-1.55(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.85-2.05(m,2H),2.3(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.1-3.25(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.9-4.0(m,1H),5.25(m,1H),7.05(m,1H),7.15(m,1H),7.2(m,1H),7.25-7.4(m,8H),7.45(m,2H,7.55(m,1H);MS[M-CF3COO]+;448。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は11mg、26％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-1.55(m,1H),1.6-1.75(m,1H),1.8-2.0(m,4H),2.25(m,1H),2.55(t,2H),3.0-3.1(m,1H),3.15-3.55(m,6H),3.8-3.9(m,1H),5.2(m,1H),7.0(m,1H),7.1(m,1H),7.15-7.4(m,9H),7.45(m,2H),7.5(m,1H);MS[M-CF3COO]+;462。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は10mg、24％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-1.55(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.3(m,1H),3.1-3.6(m,9H),3.9-4.0(m,1H),5.25(m,1H),7.0(m,3H),7.15(dd,1H),7.2(s,OH),7.3-7.4(m,3H),7.45-7.55(m,4H);MS[M-CF3COO]+;454。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は８mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-1.6(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.8-2.05(m,4H),2.25(m,1H),2.8(t,2H),3.0-3.15(m,1H),3.2-3.5(m,6H),3.8-3.95(m,1H),5.2(m,1H),6.92(m,1H),6.96-7.03(m,2H),7.13(dd,1H),7.2(s,OH),7.3-7.4(m,4H),7.45-7.5(m,2H),7.52(dd,1H);MS[M-CF3COO]+;468。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー２から合成した。最終工程の収量は７mg、26％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-1.75(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.25(m,1H),2.8(t,2H),2.95-3.1(m,1H),3.15-3.5(m,6H),3.8-3.95(m,1H),5.2(m,1H),6.92(m,1H),6.96-7.03(m,2H),7.1(dd,1H),7.18(s,OH),7.3-7.4(m,4H),7.43-7.5(m,2H),7.51(dd,1H);MS[M-CF3COO]+;468。
3(R)-[2(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イルアセトキシ)]-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｆおよびｂの方法に従い中間体I−４ｆ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は11mg、26％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.6(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.25(m,1H),,3.15-3.6(m,5H),3.7(m,2H),4.0(m,2H),4.4(m,2H),5.25(m,1H),6.95-7.03(m,4H),7.12(dd,1H),7.2(s,OH),7.3-7.4(m,5H),7.4-7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;464。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は240mg、77％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-2.0(m,4H),2.27(m,1H),3.05-3.55(m,5H),3.88-3.98(m,1H),4.0-4.10(m,2H),5.21(m,1H),6.23-6.31(二重項 dd,1H),6.36-6.48(m,2H),6.83-6.90(dd,1H),6.95(d,OH),7.26-7.66(m,11H);MS[M-Br]+;444;融点99℃。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は210mg、66％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.05(m,4H),2.27(m,1H),3.20(m,1H),3.37-3.65(m,4H),3.65-3.75(m,2H),4.04(m,1H),4.40(m,2H),5.21(m,1H),6.23-6.32(二重項 dd,1H),6.44(m,1H),6.94-7.04(m,4H),7.33-7.50(m,7H),7.64(m,1H);MS[M-Br]+;448;融点163℃。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は11mg、23％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-1.80(m,2H),1.80-2.10(m,2H),2.27(m,1H),3.15-3.65(m,5H),3.68(m,2H),4.0(m,1H),4.40(t,2H),5.20(m,1H),6.23(d,1H),6.42(m,1H),6.92-7.04(m,4H),7.30-7.38(m,5H),7.44-7.50(m,2H),7.64(m,1H);MS[M-CF3COO]+;448。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法−ａ−に記載した。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は1.15g、99％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.60-2.20(m,6H),2.25(m,1H),3.10(m,1H),3.20-3.60(m,6H),3.95(m,1H),4.05(m,2H),5.20(m,1H),6.25(dd,1H),6.45(m,1H),6.95(m,4H),7.30-7.50(m,7H),7.70(m,1H);MS[M-Br]+;462;融点156℃。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー２から合成した。最終工程の収量は10mg、20％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.20(m,6H),2.25(m,1H),3.10(m,1H),3.20-3.60(m,6H),3.95(m,1H),4.05(m,2H),5.20(m,1H),6.35(dd,1H),6.45(m,1H),6.95(m,4H),7.30-7.50(m,7H),7.70(m,1H);MS[M-CF3COO]+;462。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は12mg、13％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5(m,1H),1.7(m,1H),1.9-2.05(m,2H),2.3(m,1H),2.95(m,2H),3.15(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),6.3(d,1H),6.45(m,1H),6.95(d,1H),7.25-7.45(m,8H),7.5(m,2H),7.7(m,1H);MS[M-CF3COO]+;432。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は16mg、40％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-1.80(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.3(m,1H),2.95(m,2H),3.15(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),6.26(dd,1H),6.46(m,1H),6.95(s,1H,OH),7.25-7.45(m,8H),7.5(m,2H),7.7(m,1H);MS[M-CF3COO]+;432。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー２から合成した。最終工程の収量は14mg、35％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.80(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.3(m,1H),2.95(m,2H),3.15(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),6.32(dd,1H),6.46(m,1H),6.95(s,1H,OH),7.25-7.45(m,8H),7.5(m,2H),7.7(m,1H);MS[M-CF3COO]+;432。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は10mg、21％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.60-1.75(m,2H),1.80-2.0(m,4H),2.25(m,1H),2.50-2.60(m,2H),3.0(m,1H),3.10-3.50(m,6H),3.83(m,1H),5.17(m,1H),6.25(d,1H),6.45(m,1H),6.95(s,1H),7.20-7.40(m,8H),7.46-7.48(m,2H),7.66(m,1H);MS[M-CF3COO]+;446。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は９mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-1.80(m,2H),1.85-2.05(m,2H),2.30(m,1H),3.10-3.40(m,3H),3.40-3.60(m,6H),3.95(m,1H),5.24(m,1H),6.27(d,1H),6.47(m,1H),6.96(s,1H),7.0-7.04(m,2H),7.36-7.48(m,4H),7.49-7.54(m,2H),7.70(m,1H);MS[M-CF3COO]+;438。
3(R)-[2(★)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)]-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い中間体I−１ａ、ジアステレオマー１から合成した。最終工程の収量は９mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.60-1.75(m,2H),1.80-2.05(m,4H),2.26(m,1H),2,81(t,2H),3.02(m,1H),3.10-3.45(m,6H),3.85(m,1H),5.18(m,1H),6.25(d,1H),6.45(m,1H),6.90-7.0(m,3H),7.32-7.42(m,4H),7.45-7.51(m,2H),7.66(m,1H);MS[M-CF3COO]+;452。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-チエン-2-イルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は18mg、20％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.05(m,4H),2.3(m,1H),3.0(m,2H),3.15-3.6(m,7H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),6.35(dd,1H),6.45(m,1H),7.05(m,1H),7.2(dd,1H),7.25-7.5(m,6H),7.55(m,1H),7.65(m,1H);MS[M-CF3COO]+;438。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-チエン-2-イルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は22mg、23％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ2.65-2.05(m,4H),2.3(m,1H),3.15-3.65(m,7H),4.05(m,1H),4.4(m,2H),5.15(m,1H),6.35(dd,1H),6.45(m,1H),6.95-7.05(m,4H),7.15(d,1H),7.3-7.4(m,3H),7.5(dd,1H),7.65(d,1H);MS[M-CF3COO]+;454。
3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-チエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は15.4mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.1(m,6H),7.05-7.55(m,9H),3.95(m,1H),5.1(m,1H),6.35(dd,1H),6.5(m,1H),7.05(m,1H),7.15(m,1H),7.3(d,1H),7.55(m,3H),7.7(dd,2H),8.0(d,2H);MS[M-CF3COO]+;480。
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-チエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従いジアステレオマーの混合物として合成した。最終工程の収量は100mg、41％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.05(m,4,2H),2.3(m,1H),3,15(m,1H),3.25-3.6(6H),3.9-4.1(m,3H),5.1(m,1H),6.35(d,1H),6.45(s,1H),6.95(m,3H),7.05(m,1H),7.2(d,1H),7.3(m,3H),7.55(dd,1H),7.7(s,1H);MS[M-Br]+;520;融点173℃。
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(2,2-ジフラン-2-イル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｆおよびａに従い合成した。最終工程の収量は200mg、60％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-2.20(m,6H),2.3(m,1H),2.95-3.65(m,7H),3.80-4.10(m,3H),5.2(m,1H),6.3-6.6(m,4H),6.8-7.0(m,3H),7.1(s,OH),7.3(m,2H),7.7(m,2H);MS[M-Br]+;452。
3(R)-(2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は240mg、60％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.85-2.10(m,4H),2.30(s,1H),3.40(m,1H),3.44-3.80(m,6H),4.10(m,1H),4.45(m,2H),5.20(m,1H),5.90(s,1H),6.95-7.05(m,5H),7.05-7.15(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.45(m,2H);MS[M-Br]+;454;融点98℃。
3(R)-(2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は280mg、83％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.80-2.06(m,4H),2.06-2.20(m,2H),2.20-2.30(m,1H),3.20-3.65(m,7H),3.90-4.10(m,3H),5.20(m,1H),5.90(s,1H),6.95-7.05(m,5H),7.05-7.20(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.50(m,2H);MS[M-Br]+;468;融点148℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は180mg、59％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(4H,m),2.35(m,1H),3.0(m,2H),3.2-3.6(m,7H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.35(m,5H),7.55(m,3H);MS[M-Br]+;454;融点216℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は450mg、58％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.8-2.1(m,6H),2.4(m,1H),2.6(m,2H),3.4-3.8(m,7H),4.2(m,1H),5.25(m,1H),6.1(bs,OH),6.9(m,2H),7.1-7.3(m,9H);MS[M-Br]+;468;融点64℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は260mg、34％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.8-2.05(m,4H),2.4(m,1H),3.55-3.95(m,5H),4.15-4.5(m,3H),5.25(m,1H),5.9(s,OH),6.15(m,1H),6,85(t,1H),6.9-7.05(m,3H),7.15(m,1H),7.2-7.45(m,7H);MS[M-Br]+;466;融点124℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は320mg、40％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.6-2.0(m,8H),2.4(m,1H),2.6(m,2H),3.4-3.8(m,7H),4.2(m,1H),5.25(m,1H),6.05(bs,OH),6.95(m,2H),7,1-7.3(m,9H);MS[M-Br]+;482;融点64℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.0(m,6H),2.15(m,1H),3.1(t,2H),3.15-3.55(m,7H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),7.0(d,2H),7.15(d,2H),7.55(m,5H),7.65(t,1H),8.0(d,2H);MS[M-CF3COO]+;496。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェニルアミノプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、14％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.0(m,5H),2.3(m,1H),3.0-3.5(m,9H),3.9(m,1H),5.25(m,1H),5.65(t,1H),6.55(m,3H),7.0(d,2H),7.1(t,2H),7.15(m,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;483。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は20mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,6H),2.9(s,3H),3.1(m,1H),3.2-3.45(m,8H),3.95(m,1H),5.2(m,1H),6.65(t,1H),6.75(d,2H),7.0(m,2H),7.2(m,4H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;497。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェニルスルファニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は800mg、83％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-1.9(m,6H),2.3(m,1H),2.95(t,2H),3.05(m,1H),3.2-3.5(m,6H),3.9(m,1H),5.2(m,1H),7.0(m,2H),7.15(m,2H),7.2(m,1H),7.35(m,4H),7.5(m,2H);MS[M-Br]+;500。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は490mg、90％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7(m,2H),1.95(m,2H),2.1(m,2H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.45(m,6H),4.0(m,3H),5.15(m,1H),6.9(m,3H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.3(t,2H),7.5(m,3H);MS[M-Br]+;484;融点227℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-o-トリルオキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、18％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.0(m,4H),2.1-2.2(m,5H),2.3(m,1H),3.15-3.5(m,7H),3.9-4.05(m,3H),5.05(m,1H),6.85(t,1H),6.9(d,1H),7.0(m,2H),7.15(m,4H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;498。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は22mg、20％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7(m,2H),1.95(m,2H),2.1(m,2H),2.2(s,9H),2.35(m,1H),3.2-3.5(m,7H),3.7(t,2H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),6.8(s,2H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;526。
1-[3-(2-tert-ブチル-6-メチルフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、16％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.3(s,9H),2.7(m,2H),2.9(m,2H),2.1(m,2H),2.2(s,3H),2.3(m,1H),3.2-3.5(m,7H),3.8(t,2H),3.95(m,1H),5.2(m,1H),6.9-7.15(m,7H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;554。
1-[3-(ビフェニル)-4-イルオキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は22mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7(m,2H),1.9(m,2H),2.15(m,2H),2.3(m,1H),3.2-3.5(m,7H),3.95(m,1H),4.1(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,4H),7.2(m,2H),7.3(t,1H),7.45(t,2H),7.5(m,3H),7.6(m,4H);MS[M-CF3COO]+;560。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は23mg、21％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7(m,6H),1.9-2.1(m,4H),2.3(m,1H),2.65(m,4H),3.15-3.5(m,7H),3.95(m,2H),5.25(m,1H),6.65(m,2H),6.95(d,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;538。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は17mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.0(m,4H),2.1(m,1H),2.35(m,1H),3.15-3.35(m,7H),3.95(m,1H),4.17(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.15(m,3H),7.35(m,2H),7.5(m,4H),7.85(m,3H);MS[M-CF3COO]+;534。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法−ｂ−に従い合成した。
1-[3-(2-クロロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は20mg、18％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,6H),2.35(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.95(m,1H),4.15(t,2H),5.25(m,2H),7.0(m,3H),7.2(m,3H),7.35(t,1H),7.45(d,1H),7.55(m,3H);MS[M-CF3COO]+;519。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；塩化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は180mg、59％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.25(m,1H),3.2(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.95(m,2H),4.0(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,4H),7.15(m,4H),7.55(m,3H);MS[M-Cl]+;502;融点160℃。
1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、13％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,4H),2.15(m,2H),2.35(m,,1H),3.2(m,1H),3.25-3,35(m,6H),3.95(m,1H),4.1(t,2H),5.15(m,1H),7.05(m,3H),7.2(d,2H),7.25-7,35(m,2H),7.55(m,3H);MS[M-CF3COO]+;520。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.1(m,6H),2.35(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.95(m,1H),4.15(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.25-7,35(m,3H),7.5-7.6(m,4H);MS[M-CF3COO]+;552。
1-[3-(3-シアノフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.1(m,6H),2.35(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.95(m,1H),4.15(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.18(m,2H),7.3(d,1H),7.45(m,2H),7.55(m,4H);MS[M-CF3COO]+;509。
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は180mg、53％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.2(m,6H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.95(m,1H),4.15(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.1(d,2H),7.15(m,2H),7.5(m,2H),7.8(d,2H);MS[M-Br]+;509;融点158℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、18％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.15(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.5(m,6H),3.75(s,3H),3.95(m,1H),4.0(t,2H),5.25(m,1H),6.55(m,3H),7.0(m,2H),7.2(m,3H),7.55(m,3H);MS[M-CF3COO]+;514。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、13％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.35(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.7(s,3H),3.9-4.0(m,3H),5.25(m,1H),6.9(s,4H),7.0(m,2H),7.15(m,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;514。
1-[3-(ベンゾ[1,3]-ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,7H),2.3(m,1H),3.15(m,1H),3.25-3.5(m,6H),3.9-4.0(m,3H),5.25(m,1H),5.95(s,2H),6.4(d,1H),6.65(s,1H),6.85(d,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;528。
1-[3-(2-カルバモイルフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、16％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,4H),2.2(m,2H),2.3(m,1H),3.15(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.95(m,1H),4.15(t,2H),5.25(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.4-7.6(m,6H),7.7(d,1H);MS[M-CF3COO]+;527。
1-[3-(3-ジメチルアミノフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.3(m,1H),2.85(s,6H),3.1-3.5(m,7H),3.85-4.0(m,3H),5.25(m,1H),6.2(m,1H),6.25(d,1H),6.35(d,1H),7.0(m,2H),7.1(t,1H),7.2(m,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;527。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は22mg、20％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,4H),2.2(m,2H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.5(m,6H),3.95(m,1H),4.2(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.15(m,4H),7.5(m,3H),8.15(d,2H);MS[M-CF3COO]+;529。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、16％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.2(m,6H),2.3(m,1H),3.15-3.55(m,7H),3.95(m,1H),4.2(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.45(dd,1H),7.55(m,3H),7.6(t,1H),7.75(s,1H),7.85(d,1H);MS[M-CF3COO]+;529。
1-[3-(4-アセチルアミノフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.0(s,3H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.9-4.0(m,3H),5.25(m,1H),6.85(d,2H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,5H),9.8(s,1H);MS[M-CF3COO]+;541。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、16％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.2(m,6H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.5(m,6H),3.85(s,3H),3.95(m,1H),4.1(t,2H),5.25(m,1H),7.0(m,2H),7.15(m,2H),7.25(dd,1H),7.45-7.6(m,6H);MS[M-CF3COO]+;542。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-{3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、13％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-2.15(m,8H),2.3(m,1H),2.55(t,2H),3.2(m,1H),3.25-3.55(m,9H),3.85-4.0(m,3H),4.45(t,OH),5.25(m,1H),7.85(d,2H),7.0(m,2H),7.1(d,2H),7.15(m,2H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;542。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(2-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.2(m,6H),2.35(m,1H),3.1-3.5(m,7H),3.9-4.05(m,3H),4.5(m,2H),5.0(t,OH),5.15(m,1H),6.9-7.05(m,4H),7.2(m,2H),7.4(d,1H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;514。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.2(m,6H),2.35(m,1H),3.15-3.5(m,7H),3.9(m,1H),4.05(t,2H),4.45(d,2H),5.25(m,2H),6.8(d,1H),6.9(m,2H),7.2(m,2H),7.25(t,1H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;514。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は17mg、16％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.2(m,6H),2.3(m,1H),3.15-3.55(m,7H),3.9-4.05(m,3H),4.4(d,2H),5.1(t,OH),5.25(t,1H),6.9(d,2H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.25(d,2H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;514。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は24mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.35(m,1H),3.2(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.95(m,1H),4.0(t,2H),5.25(m,1H),6.7-6,85(m,3H),6.95(d,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,3H),8.85(s,OH);MS[M-CF3COO]+;500。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.1(m,6H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.25-3.5(m,6H),3.95(m,3H),5.25(m,1H),6.7(d,2H),6.75(d,2H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.5(t,3H),9.0(s,OH);MS[M-CF3COO]+;500。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.15(m,6H),2.3(m,1H),3.2(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.9-4.0(m,3H),5.25(m,1H),6.9-6.0(m,3H),7.0-7.1(m,3H),7.2(m,2H),7.5(m,3H),9.45(s,OH);MS[M-CF3COO]+;500。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-ピロール-1-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は21mg、22％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-1.8(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.15(m,2H),2.3(m,1H),3.05-3.2(m,3H),3.2-3.5(m,4H),3.8-3.95(m,3H),5.2(m,1H),6.05(t,2H),6.75(t,2H),7.0(t,2H),7.15(d,2H),7.55(m,3H);MS[M-CF3COO]+;457。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-オキソ-4-チエン-2-イルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-1.85(m,2H),1.9-2.1(m,4H),2.3(m,1H),3.1(t,2H),3.15-3.55(m,7H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),7.0(t,2H),7.4(d,2H),7.25(t,1H),7.55(m,3H),7.95(d,1H),8.05(d,1H);MS[M-CF3COO]+;502。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(1-メチル-[1H]-イミダゾール-2-イルスルファニル)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は26mg、25％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7(m,2H),1.85-2.05(m,4H),2.3(m,1H),3.25-3.5(m,7H),3.6(s,3H),3.9(m,1H),4.2(t,2H),5.2(m,1H),7.0(m,3H),7.15(m,2H),7.3(m,1H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;504。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は430mg、54％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-1.8(m,2H),2.3(m,1H),3.15-3.3(m,4H),3.35-3.55(m,5H),3.95(m,1H),5.25(m,1H),7.0(m,4H),7.15(m,2H),7.4-7.5(m,4H);MS[M-Br]+;460;融点206℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は600mg、77％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6-1.8(m,2H),1.85-2.1(m,4H),2.3(m,1H),2.8(t,2H),3.1-3.5(m,7H),3.9(m,1H),5.2(m,1H),6.9-7.05(m,4H),7.15(m,2H),7.4(d,1H),7.5(m,3H);MS[M-Br]+;474;融点138℃。
1-[3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は23mg、21％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.1(m,6H),2.3(m,1H),3.15(m,1H),3.25-3.5(m,6H),3.85(m,1H),4.0(t,2H),5.2(m,1H),7.0(t,2H),7.15(m,2H),7.25(m,1H),7.45(m,5H),7.7(d,1H);MS[M-CF3COO]+;541。
1-(3-ベンジルオキシプロピル)-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65(m,2H),1.9(m,4H),2.3(m,1H),3.1-3.4(m,7H),3.5(t,2H),3.9(m,1H),3.9(s,2H),5.2(m,1H),7.0(m,2H),7.15(m,2H),7.35(m,5H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;498。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は560mg、60％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.2-1.75(m,16H),1.8-2.1(m,4H),2.4(m,1H),2.6(t,2H),3.3-3.75(m,11H),4.2(m,1H),5.3(m,1H),6.0(bs,OH),6.95(m,2H),7.15-7.3(m,9H);MS[M-Br]+;582。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-フェノキシブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は240mg、30％であった。1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3):δ1.8-1.95(m,6H),2.1(m,2H),2.45(m,1H),3.18(m,1H),3.5-3.8(m,6H),4.0(t,2H),4.15(m,1H),5.15(m,1H),6.7(s,OH),6.9(m,5H),7.15(d,1H),7.25(m,5H);MS[M-Br]+;498;融点161℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は380mg、50％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.85(m,2H),2.05(m,2H),2.4(m,1H),3.6-4.1(m,7H),4.35(m,3H),5.25(m,1H),6.0(bs,OH),6.9(m,4H),7.0(t,1H),7.1(dd,2H),7.2(dd,2H),7.3(t,2H);MS[M-Br]+;470;融点48℃。
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は17mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,4H),2.3(m,1H),3.2-3.55(m,7H),3.85(m,2H),4.5(s,2H),5.25(m,1H),7.0(t,2H),7.15(t,2H),7.3-7.4(m,4H),7.5(m,3H);MS[M-CF3COO]+;484。
3(S)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は600mg、54％であった。1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3):δ1.85-2.3(m,6H),2.5(m,1H),3.3(m,1H),3.4(d,1H),3.5-3.7(m,5H),4.05(t,2H),4.2(m,1H),5.25(m,1H).6.85(d,2H),7.0(m,3H),7.15(m,2H),7.2(d,1H),7.3(m,4H);MS[M-Br]+;484;融点230℃。
4-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｆおよびａに従い合成した。最終工程の収量は290mg、60％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ2.15(m,2H),2.35(m,6H),3.35(m,2H),3.65(m,6H),4.05(t,2H),6.9-7.05(m,5H),7.1(m,2H).7.3(m,3H),7.55(m,2H);MS[M-Br]+;484;融点168℃。
4-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｆおよびａに従い合成した。最終工程の収量は260mg、57％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ2.35(m,6H),3.0(m,2H),3.4(m,2H),3.75(m,6H),7.0(m,2H),7.3-7.5(m,6H),7.55(m,2H);MS[M-Br]+;454;融点195℃。
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(2,2-ジチエン-2-イルプロピオニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は390mg、92％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.20(m,6H),2.10(s,3H),2.30(bs,1H),3.10(m,1H),3.30-3.60(m,6H),3.95-4.10(m,3H),5.20(m,1H),6.90-7.05(m,5H),7.05-7.10(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.50(m,2H);MS[M-Br]+;482;融点170℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は300mg、76％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.6(m,1H),1.75(m,1H),1,8-2.0(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.3(m,1H),3.15(m,1H),3.3-3.6(m,6H),3.9(m,1H),4.05(t,2H),5.2(m,1H),6.75(s,OH),6.95(m,3H),7.15(m,2H),7.3(t,2H),7.4-7.5(m,4H);MS[M-Br]+;484;融点219℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエニル-3-イルアセトキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は300mg、77％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.6(m,1H),1.6-1.75(m,1H),1.8-2.1(m,4H),2.25(m,1H),2.8(t,2H),3.05-3.5(m,7H),3.8-3.95(m,1H),5.15(m,1H),6.75(s,OH),6.9-7.0(m,2H),7.1(m,2H),),7.35-7.55(m,5H);MS[M-Br]+;474;融点192℃。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は63mg、48％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.7(m,1H),1.7-1.85(m,1H),1.9-2.1(m,2H),2.3(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.15-3.6(m,7H),3.9-4.0(m,1H),5.2(m,1H),6.8(s,OH),7.1(m,2H),7.25-7.35(m,5H),7.4(m,2H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;454。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イル-アセトキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は75mg、55％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-2.0(m,6H),2.25(m,1H),2.5-2.6(m,2H),3.05-3.6(m,8H),3.8-3.9(m,1H),5.15(m,1H),6.75(s,OH),7.1(d,2H),7.2-7.35(m,5H),7.4(m,2H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;468。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は68mg、48％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.8(m,6H),1.8-2.0(m,2H),2.25(m,1H),2.6(m,2H),3.05(m,1H),3.15-3.45(m,6H),3.85(m,1H),5.15(m,1H),6.75(s,OH),7.1(d,2H),7.2(m,2H),7.3(m,3H),7.4(m,2H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;482。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は65mg、49％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.65(m,6H),1.65-1.78(m,1H),1.85-2.05(m,2H),2.3(m,1H),3.1-3.6(m,9H),3.95(m,1H),5.2(m,1H),6.75(s,OH),7.0(m,2H),7.15(m,2H),7.45(m,3H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;460。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(4-フェノキシブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は63mg、43％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-2.0(m,8H),2.3(m,1H),3.1(m,1H),3.2-3.5(m,6H),3.85(m,1H),4.0(m,2H),5.2(m,1H),6.75(s,OH),6.95(m,3H),7.1(d,2H),7.2(m,2H),7.3(t,2H),7.45(m,2H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;498。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は72mg、52％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.65(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.85-2.05(m,2H),2.3(m,1H),3.2-3.6(m,5H),3.7(m,2H),4.05(m,1H),4.4(m,2H),5.2(m,1H),6.75(s,OH),6.95-7.05(m,3H),7.1(d,2H),7.3-7.5(m,6H);MS[M-CF3COO]+;470。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は79mg、54％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.65(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.85-2.0(m,2H),2.05-2.2(m,2H),2.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.85-3.95(m,1H),4.0(t,2H),5.2(m,1H),6.75(s,OH),6.95(m,2H),7.15(m,4H),7.4(m,2H),7.5(m,2H);MS[M-CF3COO]+;502。
3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は24mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.8-2.05(m,4H),2.3(m,1H),3.15(m,1H),3.3-3.5(m,4H),3.9(m,1H),4.05(m,2H),5.25(m,1H),6.35(m,1H),6.75(s,OH),6.55(t,1H),7.1(m,2H),7.3-7.5(m,5H),7.55(m,4H);MS[M-CF3COO]+;502。
1-(3-フェニルアリル)-3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は400mg、93％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.35-1.50(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.75-1.95(m,2H),2.10(m,1H),2.85(m,1H),3.10(d,1H),3.20-3.50(m,3H),3.85(m,1H),4.0(dd,2H),5.05(m,1H),6.40(dd,1H),6.80-6.90(d,1H),6.85(s,OH),7.2-7.50(m,7H),7.60(m,4H),7.80(m,2H);MS[M-Br]+;452;融点146℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は690mg、83％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.47(m,1H),1.68(m,1H),1.87(m,2H),2.1(m,3H),2.89(m,1H),3.15(d,1H),3.4(m,5H),3.9(m,1H),4.0(m,2H),5.04(m,1H),6.85(s,OH),6.97(m,3H),7.35(m,4H),7.45(m,2H),7.65(m,2H),7.85(m,2H);MS[M-Br]+;470;融点108℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は170mg、74％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45(m,1H),1.65(m,1H),1.85(m,2H),2.1(m,1H),2.9(m,3H),3.15(m,1H),3.3-3.5(m,5H),3.85(m,1H),5.05(m,1H),6.85(s,OH),7.2-7.4(m,7H),7.45(t,2H),7.55(d,1H),7.65(d,1H),7.85(d,2H);MS[M-Br]+;440;融点118℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は460mg、96％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.42(m,1H),1.66(m,1H),1.80-1.88(m,2H),2.08(m,1H),2.93(m,1H),3.25-3.60(m,4H),3.65(m,2H),3.95(m,1H),4.35(m,2H),5.02(m,1H),6,85(s,1H,OH),6.97(d,2H),7.04(t,1H),7.20-7.45(m,6H),7.55-7.60(t,2H),7.80(d,2H);MS[M-Br]+;456;融点140℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は15mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45(m,1H),1.65(m,1H),1.7-2.0(m,4H),2.1(m,1H),2.75(m,1H),3.0-3.2(m,4H),3.25-3.4(m,4H),3.85(m,1H),5.05(m,1H),6.85(s,OH),7,35(t,2H),7.45(t,2H),7.55-7.7(m,5H),7.85(d,2H),8.0(d,2H);MS[M-CF3COO]+;482。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；塩化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は440mg、94％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,2H),1.7-1.95(m,2H),2.0-2.1(m,3H),2.8(m,1H),3.1(d,1H),3.2-3.4(m,5H),3.8(m,1H),4.0(t,2H),5.0(m,1H),6.85(s,OH),6.95(m,2H),7,15(t,2H),7.35(t,2H),7.45(t,2H),7.55(d,1H),7.65(d,1H),7.85(d,2H);MS[M-Br]+;488;融点142℃。
1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、13％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.6-1.9(m,3H),2.1(m,3H),2.8(m,1H),3.1(d,1H),3.2-3.4(m,5H),3.85(m,1H),4.05(t,2H),5.0(m,1H),6.85(s,OH),7.05(t,1H),7.15-7.4(m,4H),7.45(t,2H),7.55(d,1H),7.65(d,1H),7.85(d,2H);MS[M-CF3COO]+;506。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアミノプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.6(m,1H),1.8(m,4H),2.05(m,1H),2.7(m,1H),3.0(m,3H),3.2-3.4(m,6H),3.8(m,1H),5.0(m,1H),5.6(t,NH),6,55(m,3H),6.85(s,OH),7.1(t,2H),7.35(dd,2H),7.45(dd,2H),7.55(dd,2H),7.8(d,2H);MS[M-CF3COO]+;469。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は15mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.6(m,1H),1.7-1.9(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.1(m,1H),2.8(m,1H),3.1(d,1H),3.25-3.4(m,5H),3.8-3.9(m,3H),5.0(m,1H),6.7(d,2H),6.75(d,2H),6,85(s,OH),7.35(t,2H),7.45(t,2H),7.55(d,1H),7.65(d,1H),7.85(d,2H),9.0(s,OH);MS[M-CF3COO]+;486。
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は470mg、96％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.7-1.9(m,2H),2.1(m,1H),2.9(m,1H),3.15-3.5(m,6H),3.75(m,2H),3.85(m,1H),4.5(s,2H),5,0(m,1H),6.85(s,OH),7.3-7.5(m,9H),7.55(m,2H),7.8(d,2H);MS[M-Br]+;470;融点86℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-チエニル-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は180mg、70％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.37(m,1H),1.62(m,1H),1.75-1.95(m,4H),2.06(m,1H),2.72(m,1H),2.80(m,2H),3.02-3.06(m,1H),3.15-3.20(m,2H),3.25-3.40(m,3H),3.80(m,1H),5,0(m,1H),6.85(s,1H,OH),6.95-7.0(m,2H),7.25-7.50(m,5H),7.55-7.65(m,2H),7.85(d,2H);MS[M-Br]+;460;融点140℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は80mg、40％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.35(m,1H),1.6(m,1H),1.7-1.90(m,2H),2.05(m,1H),2.5(m,2H),2.7(m,1H),3.0(m,1H),3.15(m,2H),3.2-3.4(m,3H),3.75(m,1H),5,0(m,1H),6.85(s,OH),7.20-7.50(m,9H),7.55(dd,2H),7.85(d,2H);MS[M-CF3COO]+;454。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は74mg、35％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.35(m,1H),1.45-1.65(m,5H),1.7-1.90(m,2H),2.05(m,1H),2.55-2.75(m,3H),3.0(m,1H),3.15-3,45(m,5H),3.75(m,1H),5.0(m,1H),6.85(s,OH),7.20(m,3H),7.25-7.35(m,4H),7.45-7.5(m,2H),7.55-7.6(dd,2H),7.85(d,2H);MS[M-CF3COO]+;468。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ-1-(2-チエニル-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は79mg、39％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.8-1.95(m,2H),2.1(m,1H),2.9(m,1H),3.1-3.25(m,4H),3.15-3,45(m,5H),3.85(m,1H),5.05(m,1H),6.85(s,OH),7.0(m,2H),7.35(t,2H),7.45-7.5(m,3H),7.55(d,1H),7.65(d,1H),7.85(d,2H);MS[M-CF3COO]+;446。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-フェノキシブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は72mg、33％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.55-1.9(m,7H),2.05(m,1H),2.7(m,1H),3.0(m,1H),3.15-3.5(m,7H),3.8(m,1H),4.0(m,2H),5.05(m,1H),6.85(s,OH),6.95(m,3H),7.25-7.35(m,4H),7.4-7.45(m,2H),7.6(dd,2H),7.85(d,2H);MS[M-CF3COO]+;484。
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は200mg、76％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.54(m,1H),1.70-1.86(m,3H),1.76(s,3H),2.13(m,1H),3.06(m,1H),3.20-3.50(m,4H),3.86(m,1H),4.05(dd,2H),5.02(m,1H),6.43(dd,1H),6.86(d,1H),7.26-7.46(m,7H),7.58-7.65(m,3H),7.70-7.72(m,1H),7.89-7.90(m,2H);MS[M-Br]+;450;融点234℃。
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は210mg、66％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.60-2.0(m,3H),1.76(s,3H),2.12(m,1H),3.10-3.25(m,1H),3.40-3.80(m,6H),4.0(m,1H),4.41(m,2H),4.98(m,1H),6.98-7.05(m,3H),7.27-7.46(m,6H),7.63-7.71(m,2H),7.87-7.90(m,2H);MS[M-Br]+;
454;融点202℃。
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は210mg、61％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.60-2.0(m,3H),1.78(s,3H),2.0-2.20(m,3H),3.0-3.10(m,1H),3.25-3.53(m,6H),3.86(m,1H),4.03(m,2H),4.98(m,1H),6.95-7.0(m,3H),7.30-7.48(m,6H),7.65-7.92(m,4H);MS[M-Br]+;468;融点204℃。
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.95(m,3H),1.75(s,3H),2.15(m,1H),2.9-3.1(m,4H),3.25-3.55(m,5H),3.85(m,1H),5.05(m,1H),7.25-7.55(m,9H),7.65(d,1H),7.75(d,1H),7.95(d,2H);MS[M-CF3COO]+;438。
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-2.05(m,5H),1.75(s,3H),2.1(m,1H),3.0(m,1H),3.1-3.5(m,8H),3.85(m,1H),7.35-7.5(m,4H),7.55(t,2H),7.65(t,2H),7.7(d,1H),7.9(d,2H),8.0(d,2H);MS[M-CF3COO]+;480。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は23mg、23％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.95(m,3H),1.75(s,3H),2.05-2.15(m,3H),3.0(m,1H),3.25-3.5(m,6H),3.85(m,1H),4.0(t,2H),5.0(m,1H),6.95(m,2H),7.15(t,2H),7.35-7.5(m,4H),7.65(d,1H),7.75(d,1H),7.9(d,2H);MS[M-CF3COO]+;486。
1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-メチル-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸
塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は20mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.95(m,3H),1.75(s,3H),2.05-2.2(m,3H),3.0(m,1H),3.25-3.55(m,6H),3.85(m,1H),4.1(t,2H),5.0(m,1H),7.05(t,1H),7.2-7.5(m,6H),7.65(d,1H),7.75/d,1H),7.9(d,2H);MS[M-CF3COO]+;504。
3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアミノプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.95(m,5H),1.75(s,3H),2.1(m,1H),2.95(m,1H),3.05(m,2H),3.15-3,45(m,6H),3.8(m,1H),5.0(m,1H),5.65(t,NH),6.6(m,3H),7.1(t,2H),7.35-7.55(m,4H),7.65(d,1H),7.75(d,1H),7.9(d,2H);MS[M-CF3COO]+;467。
1-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は22mg、22％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.9(m,3H),1.75(s,3H),2.0-2.15(m,3H),3.0(m,1H),3.25-3.5(m,6H),3.8-3.95(m,3H),5.0(m,1H),6.7(d,1H),6.75(d,1H),7.35-7.45(m,4H),7.65(d,1H),7.75(d,1H),7.9(d,2H),9.0(s,OH);MS[M-CF3COO]+;484。
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は17mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.95(m,4H),1.75(s,3H),2.15(m,1H),3.1(m,1H),3.3-3.55(m,6H),3.8-3.95(m,3H),4.5(s,2H),5.0(m,1H),7.3-7.5(m,9H),7.6-7.7(m,2H),7.9(d,2H);MS[M-CF3COO]+;468。
3(R)-(9,10-ジヒドロアントラセン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は420mg、89％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,1H),1.65-1.95(m,3H),2.15(m,1H),2.95(m,2H),3.15(m,1H),3.25-3.60(m,6H),3.85(m,1H),3.95-4.15(dd,2H,J1=1.8Hz,J2=4.2Hz),5.02(m,1H),5.25(s,1H),7.25-7.43(m,11H),7.48-7.55(m,2H);MS[M-Br]+;438;融点216℃。
3(R)-(9,10-ジヒドロアントラセン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は450mg、82％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.56(m,1H),1.65-1.95(m,3H),2.05-2.15(m,3H),3.10(m,1H),3.20-3.50(m,6H),3.80(m,1H),3.94-4.14(m,4H),5.0(m,1H),5.22(s,1H),6.94-7.0(m,3H),7.25-7.35(m,6H),7.40(m,2H),7.54-7.47(m,2H);MS[M-Br]+;468;融点157℃。
1-(4-フェニルブチル）-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は83mg、21％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.0(m,8H),2.15(m,1H),2.65(m,2H),3.05-3.65(m,7H),3.80(m,1H),5.0(m,1H),5.30(s,1H),7.10-7.45(m,11H),7.45-7.60(m,2H);MS[M-Br]+;468;融点95℃。
1-(2-フェノキシエチル）-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は300mg、73％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70-2.0(m,4H),2.2(m,1H),3.20-3.80(m,7H),4.0(m,1H),4.40(m,2H),5.05(m,1H),5.30(s,1H),7.0-7.10(m,7H),7.30-7.45(m,4H),7.45-7.55(m,2H);MS[M-Br]+;456;融点200℃。
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は350mg、83％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70-2.0(m,4H),2.0-2.25(m,3H),3.15-3.65(m,7H),3.85-3.95(m,1H),3.95-4.10(m,2H),5.0(m,1H),5.30(s,1H),6.9-7.0(m,3H),7.10-7.25(m,4H),7.25-7.40(m,4H),7.40-7.60(m,2H);MS[M-Br]+;470;融点184℃。
1-フェノネチル-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は100mg、44％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,4H),2.1(m,1H),2.9-3.05(m,2H),3.15-3.6(m,7H),3.85(m,1H),5.05(m,1H),5.3(s,1H),7.15-7.55(m,13H);MS[M-Br]+;440。
1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｄおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.05(m,6H),2.1(m,1H),3.1-3.55(m,9H),3.8(m,1H),5.05(m,1H),5.25(s,1H),7.1-7.3(m,4H),7.35(t,2H),7.45-7.6(m,4H),7.7(d,1H),8.0(d,1H);MS[M-CF3COO]+;482。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｄおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は18mg、18％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.1(m,6H),2.15(m,1H),3.1-3.5(m,7H),3.8(m,1H),4.0(t,2H),5.0(m,1H),5.3(s,1H),6.95(m,2H),7.1-7.3(m,6H),7.4(t,2H),7.5(dd,2H);MS[M-CF3COO]+;488。
1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｄおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、14％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-1.95(m,4H),2.05-2.2(m,3H),3.1-3.55(m,7H),3.8(m,1H),4.05(t,2H),5.0(m,1H),5.3(s,1H),7.05(t,1H),7.1-7.55(m,10H);MS[M-CF3COO]+;506。
1-(3-フェニルアミノプロピル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｄおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は17mg、17％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.0(m,6H),2.15(m,1H),3.0-3.5(m,9H),1.75(m,1H),5.0(m,1H),5.3(s,1H),6.65(t,NH),6.55(m,3H),7.05-7.3(m,6H),7.35-7.55(m,4H);MS[M-CF3COO]+;469。
1-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｄおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は21mg、20％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.7-2.1(m,6H),2.15(m,1H),3.1-3.5(m,7H),3.7-3.95(m,3H),5.0(m,1H),5.3(s,1H),6.7(d,2H),6,75(d,2H),7.1-7.3(m,4H),7.35-7.55(m,4H),9.0(s,OH);MS[M-CF3COO]+;486。
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｄおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、16％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-1.95(m,4H),2.1(m,1H),3.1-3.9(m,10H),4.5(s,2H),5.0(m,1H),5.3(s,1H),7.15(m,4H),7.3-7.5(m,7H),7.55(t,2H);MS[M-CF3COO]+;470。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は340mg、71％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30(m,1H),1.65(m,1H),1.70-1.95(m,2H),1.95-2.10(m,3H),2.70(m,1H),2.90(m,1H),3.2-3.5(m,5H),3.80(m,1H),4.0(t,2H),5.05(m,1H),6.90-7.0(m,3H),7.20-7.35(m,7H),7.40-7.46(m,2H),7.65-7.70(m,2H);MS[M-Br]+;486;融点219℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は290mg、64％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.32(m,1H),1.65(m,1H),1.70-1.95(m,2H),2.1(m,1H),2.75-2.90(m,3H),3.05(m,1H),3.30-3.50(m,5H),3.82(m,1H),5.05(m,1H),7.20-7.40(m,10H),7.40-7.50(m,2H),7.65-7.70(m,2H);MS[M-Br]+;456;融点221℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は310mg、97％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30(m,1H),1.62(m,1H),1.70-1.90(m,4H),2.05(m,1H),2.60(m,1H),2.75-2.85(m,4H),3.15(m,2H),3.25-3.40(m,2H),3.75(m,1H),5.0(m,1H),6.93(m,1H),7.0(m,1H),7.14-7.26(m,5H),7.36-7.45(m,3H),7.63-7.67(m,2H);MS[M-Br]+;476;融点111℃。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は85mg、41％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30(m,1H),1.65(m,1H),1.70-1.95(m,2H),2.05(m,1H),2.5-2.6(m,2H),2.80(m,1H),3.05-3.75(m,7H),5.05(m,1H),7.1-7.45(m,12H),7.65-7.70(m,2H);MS[M-CF3COO]+;470。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は84mg、38％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30(m,1H),1.4-1.85(m,7H),2.05(m,1H),2.5-2.6(m,2H),2.80(m,1H),3.05-3.4(m,6H),3.7(m,1H),5.05(m,1H),7.15-7.35(m,10H),7.4(m,1H),7.65(m,2H);MS[M-CF3COO]+;484。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は81mg、39％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30(m,1H),1.6(m,1H),1.7-1.9(m,2H),2.05(m,1H),2.75(m,1H),3.0(m,1H),3.1-3.2(m,2H),3.3-3.6(m,5H),3.8(m,1H),5.05(m,1H),6.95-7.0(m,2H),7.15-7.3(m,5H),7.45(m,3H),7.65(m,2H);MS[M-CF3COO]+;462。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-フェノキシブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は83mg、37％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.3(m,1H),1.5-1.9(m,7H),2.05(m,1H),2.6(m,1H),2.8(m,1H),3.1-3.45(m,7H),3.75(m,1H),4.0(m,2H),5.05(m,1H),6.95-7.0(m,3H),7.15-7.45(m,9H),7.65(m,2H);MS[M-CF3COO]+;500。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は102mg、48％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.3(m,1H),1.55-1.95(m,3H),2.05(m,1H),2.8(m,1H),3.1(m,1H),3.35-3.65(m,5H),3.9(m,4H),4.35(m,2H),5.05(m,1H),6.95(d,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2(m,4H),7.3-7.45(m,4H),7.6(t,2H);MS[M-CF3COO]+;472。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸
塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は99mg、44％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.3(m,1H),1.6(m,1H),1.7-2.0(m,4H),2.05(m,1H),2.7(m,1H),2.9(m,1H),3.2-3.5(m,5H),3.75-3.85(m,1H),3.95(m,2H),5.0(m,1H),6.95(m,2H),7.1-7.3(m,7H),7.45(t,2H),7.65(t,2H);MS[M-CF3COO]+;504。
3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は25mg、12％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.25-1.30(m,1H),1.55-1.95(m,3H),2.10(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.9(m,1H),3.25-3.50(m,2H),3.75-3.8(m,1H),3.95(m,2H),4.2(d,1H),5.0(m,1H),6.35(m,1H),6.80(d,1H),7.05-7.50(m,8H),7.60(m,4H);MS[M-CF3COO]+;468。
3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｃおよびａに従い合成した。最終工程の収量は110mgであった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.75-1.95(m,2H),1.9(s,3H),2.05-2.15(m,3H),1.8(m,1H),3.15(m,2H),3.25-3.5(m,5H),3.85(m,1H),4.0(t,2H),5.05(m,1H),6.95-7.0(m,3H),7.15-7.2(m,4H),7.3-7.4(m,4H),7.45(d,1H),7.55(d,1H);MS[M-Br]+;484;融点195℃。
3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、20％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.8-1.95(m,2H),1.9(s,3H),2.15(m,1H),2.8-2.95(m,3H),3.15(d,1H),3.3-3.5(m,5H),4.9(m,1H),5.1(m,1H),7.15(m,4H),7.25-7.4(m,7H),7.45(d,1H),7.55(d,1H);MS[M-CF3COO]+;454。
3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は24mg、24％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.8-1.95(m,2H),1.9(s,3H),2.15(m,1H),2.95(m,1H),3.25(m,1H),3.4-3.65(m,5H),3.85(m,1H),4.35(t,2H),5.05(m,1H),6.95(d,2H),7.05(t,2H),7.15(m,3H),7.25-7.45(m,6H);MS[M-CF3COO]+;470。
3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、19％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.75-1.95(m,7H),2.15(m,1H),2.8(m,1H),3.05-3.25(m,4H),3.3-3.5(m,4H),3.85(m,1H),5.05(m,1H),7.15(m,4H),7.35(t,2H),7.45-7.6(m,4H),7.7(t,1H),8.0(d,2H);MS[M-CF3COO]+;496。
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は25mg、24％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.75-1.95(m,2H),1.9(s,3H),1.95-2.1(m,2H),2.15(m,1H),2.8(m,1H),3.1(d,1H),3.25-3.5(m,5H),3.8(m,1H),4.0(t,2H),5.05(m,1H),6.95(m,2H),7.15(m,6H),7.35(t,2H),7.5(dd,2H);MS[M-CF3COO]+;502。
1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.75-1.95(m,2H),1.9(s,3H),2.0-2.15(m,3H),2.8(m,1H),3.1(d,1H),7.05(t,1H),7.1-7.4(m,8H),7.5(dd,2H);MS[M-CF3COO]+;520。
3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアミノプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は16mg、15％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.35(m,1H),1.6(m,1H),1.7-.9(m,4H),1.9(s,3H),2.1(m,1H), 2.7(m,1H),2.95-3.05(m,3H),3.1-3.4(m,6H),3.75(m,1H),5.0(m,1H),5.6(m,1H),6.55(m,3H),7.05-7.15(m,6H),7.3(m,2H),7.45(t,2H);MS[M-CF3COO]+;483。
1-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は19mg、18％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),2.75-2.05(m,4H),1.9(s,3H),2.15(m,1H),2.8(m,1H),3.1(d,1H),3.25-3.5(m,5H),3.8-3.95(m,3H),5.05(m,1H),6.65-6.8(m,4H),7.2(m,4H),7.35(t,2H),7.5(m,2H),9.0(s,OH);MS[M-CF3COO]+;500。
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法ｃおよびｂに従い合成した。最終工程の収量は14mg、14％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.4(m,1H),1.65(m,1H),1.75-1.95(m,2H),1.9(s,3H),2.1(m,1H),2.9(m,1H),3.2-3.5(m,6H),3.75-3.95(m,3H),4.5(s,2H),5.05(m,1H),7.15(m,4H),7.3-7.5(m,9H);MS[M-CF3COO]+;484。
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は323mg、50％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.35(m,1H),1.65(m,1H),1.70-1.95(m,2H),2.0-2.2(m,3H),2.75-2.90(m,1H),3.12(m,1H),3.25-3.50(m,5H),3.80(m,1H),4.0(t,2H),5.0(m,1H),5.6(s,1H),6.94-7.0(m,3H),7.22-7.41(m,6H),7.45-7.64(m,4H);MS[M-Br]+;486;融点157℃。
1-(3-フェニルアリル)-3(R)-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は250mg、94％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.50-1.60(m,1H),1.60-1.80(m,1H),1.90(m,2H),2.30(m,1H),2.65-2.80(m,2H),2.90-3.20(m,3H),3.50(d,1H),3.60-3.90(m,3H),4.20(m,1H),4.35-4.60(二重項 dd,2H),5.10(m,1H),5.15(s,1H),6.05(dd,1H),6.90-7.0(m,2H),7.0-7.5(m,11H);MS[M-Br]+;464;融点132℃。
1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は290mg、94％であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.45-1.60(m,1H),1.65-1.80(m,1H),1.80-2.0(m,2H),2.02-2.20(m,3H),2.80-3.0(m,3H),3.15-3.30(m,2H),3.30-3.45(d,1H),3.45-3.80(m,5H),3.85-4.0(m,2H),4.20(m,1H),5.10(m,1H),5.20(s,1H),6.80-6.90(d,2H),6.90-7.0(t,1H),7.10-7.30(m,8H),7.40(m,2H);MS[M-Br]+;482;融点182℃。
3(R)-(5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は180mg、56％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.2(m,1H),1.6(m,1H),1.7-1.9(m,2H),1.95(m,1H),2.1(m,2H),2.8(m,1H),2.95(d,1H),3.25-3.45(m,5H),3.8(m,1H),4.05(t,2H),4.9(m,1H),5.45(s,1H),6.9-7.1(m,5H),7.3-7.5(m,9H),7.55(d,2H);MS[M-Br]+;480;融点111℃。
3(R)-(5[H]-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
表題化合物は、方法ｄおよびａに従い合成した。最終工程の収量は210mg、68％であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.2(m,1H),1.7-1.9(m,2H),2.0(m,1H),2.85-3.1(m,4H),3.3-3.5(m,5H),3.85(m,1H),4.95(m,1H),5.45(s,1H),7.05(m,2H),7.25-7.5(m,11H),7.55(m,2H):MS[M-Br]+;450;融点248℃。
実施例１６０〜１６４では、本発明の医薬組成物およびそれらの調製法を具体的に説明する。
医薬組成物の調製：錠剤
配合：
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 113.6mg
微結晶セルロース 28.4mg
軽質無水ケイ酸 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
混合機を使用して、15gの本発明の化合物を340.8gのラクトースおよび85.2gの微結晶セルロースと混合した。混合物をローラー圧縮機を使用して圧縮形成に供して、フレーク状の圧縮材料を得た。このフレーク状の圧縮材料をハンマーミルを使用して微粉砕し、そして微粉砕した材料を20メッシュのスクリーンに通して篩にかけた。4.5gの軽質無水ケイ酸部分および4.5gのステアリン酸マグネシウムを、スクリーンに通した材料に加え、そして混合した。混合機の生成物を直径7.5mmの打抜ダイシステムを備えた錠剤製造機に供し、これにより各々が150mgの重量を有する3,000個の錠剤を得た。
医薬組成物の調製：コート錠剤
配合：
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドン K25 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール 6000 0.4mg
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
流動床造粒機を使用して、15gの本発明の化合物を285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチと混合した。別個に22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶解して結合溶液を調製した。流動床造粒機を使用して、結合溶液を上記の混合物に噴霧して粒子を得た。4.5gのステアリン酸マグネシウム部分を得られた粒子に加え、そして混合した。得られた混合物を直径6.5mmの打抜ダイ両凹システムを備えた錠剤製造機に供し、これにより各々が150mgの重量を有する3,000個の錠剤を得た。
別個にコート溶液は6.9gのヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、1.2gのポリエチレングリコール 6000、3.3gの二酸化チタンおよび2.1gの精製タルクを水に懸濁することにより調製した。High Coatedを使用して、上記のように調製した3,000個の錠剤をコート溶液で覆って、各々が154.5mgの重量を有するフィルムコート錠剤を得た。
医薬組成物の調製：液体吸入剤
配合：
本発明の化合物 400μg
生理食塩水 1ml
本発明の化合物の40mgの部分を90mlの生理食塩水に溶解し、そして溶液を同じ生理食塩水で全100mlに調整し、１ml部分を１ml容量のアンプルに分配し、そして次いで115℃で30分間滅菌して液体吸入剤を得た。
医薬組成物の調製：粉末吸入剤
配合：
本発明の化合物 200μg
ラクトース 4,000μg
本発明の化合物の20gの部分を、400gのラクトースと均一に混合し、そして混合物の200mg部分を、もっぱら粉末吸入剤を作成するために使用する粉末吸入器に充填した。
医薬組成物の調製：吸入用エーロゾル
配合：
本発明の化合物 200μg
脱水（無水）エチルアルコール USP 8,400μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-134A) 46,810μg
有効成分濃縮物は、0.0480gの本発明の化合物を2.0160gのエチルアルコールに溶解することにより調製する。濃縮物を適当な充填機に加える。有効成分濃縮物をエーロゾル容器に分配し、容器の頭部空間には窒素またはHFC-134A蒸気をパージし（パージ材料は１ppm以上の酸素を含むべきではない）、そしてそれをバルブで密閉する。11.2344gのHFC-134A高圧ガスを密閉容器に圧縮充填した。

Claims (34)

  1. 式（I）
    Figure 2005350476
     式中：
    Figure 2005350476
     は、フェニル環、１以上のヘテロ原子を含有するＣ4−Ｃ9ヘテロ芳香族化合物、またはナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニルまたはビフェニル基であり、
    Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、またはフェニル、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4もしくは−CF3基、または例えばヒドロキシもしくはアルコキシ基により場合により置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表し、ここでＲ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表すか、または一緒に脂環式環を形成し；あるいはＲ1およびＲ2は一緒に芳香族、脂環式または複素環式環を形成し、
    ｎは、０から４の整数であり；
    Ａは、-CH2-、-CH=CR6-、-CR6=CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2
    もしくは-NR6-基を表し、ここでＲ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表すか、またはＲ6およびＲ7は一緒に脂環式環を形成し；
    ｍは、０から８の整数であるが；ただしｍ＝０である時、Ａは-CH2-ではなく；
    ｐは、１から２の整数であり、そしてアゾニア二環式環における置換は、不斉炭素のすべての可能な立体配置を含む２、３または４位でよく；
    Ｂは、式i）またはii）
    Figure 2005350476
     式中、Ｒ10は、水素原子、ヒドロキシまたはメチル基を表し；そして
    Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して
    Figure 2005350476
     式中、Ｒ11は、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表し、そしてＱは、単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-もしくは-CH=CH-を表す、の基を表し
    Ｘは、医薬的に許容され得る一もしくは多価の酸のアニオンである、の化合物。
  2. Ｒ1ないしＲ7またはＲ11として存在する任意のアルキル基が、１〜４個の炭素原子を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. ｐ＝２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Figure 2005350476
     が、フェニル、ピロリル、チエニル、フリル、ビフェニル、ナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリル基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Figure 2005350476
     が、フェニル、ピロリルまたはチエニル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、メチル、tert-ブチル、-CH2OH、3-ヒドロキシプロピル、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeもしくは-CF3基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. ハロゲン原子がフッ素である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが、-CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NH-、-NMe-、-O-または-S-基を表し；ｎが、０または１であり；そしてｍが１から６の整数である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ａが、-CH2-、-CH=CH-または-O-基を表し、そしてｍが１、２または３である、請求項９に記載の化合物。
  11. アゾニアビシクロ基が、窒素原子上で3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル、2-ベンジルオキシエチル、3-ピロール-1-イルプロピル、2-チエン-2-イルエチルまたは3-チエン-2-イルプロピル基で置換されている、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｂが式（i）の基を表し、そしてＲ8およびＲ9がそれぞれ独立して、フェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリルまたは3-フリル基を表し、そしてＲ11が水素原子を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｂが式（ii）の基を表し、そしてＱが単結合、-CH2-、-CH2-CH2-基または酸素原子を表す、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘが、臭化物、塩化物またはトリフルオロ酢酸塩のアニオンを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. アゾニアビシクロ基が3-位で置換されている、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ３位の置換基が(R)の立体配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
  17. 基i）においてＲ8がＲ9とは異なり、そしてＲ8およびＲ9が結合している不斉炭素原子が(R)の立体配置を有する、請求項１６に記載の化合物。
  18. 基i）においてＲ8がＲ9とは異なり、そしてＲ8およびＲ9が結合している不斉炭素原子が(S)の立体配置を有する、請求項１６に記載の化合物。
  19. 単一の異性体である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 3(R)-ジフェニルアセトキシ-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-アセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-チエン-2-イル-アセトキシ)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジ-チエン-2-イルアセトキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；塩化物
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-[3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-ピロール-1-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(2-チエン-2-イルエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    1-(2-ベンジルオキシエチル)-3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-2-イルアセトキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；トリフルオロ酢酸塩
    3(R)-(2-ヒドロキシ-2,2-ジチエン-3-イルアセトキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    1-(3-フェニルアリル)-3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルアリル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    1-(4-フェニルブチル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    1-(2-フェノキシエチル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    1-(3-フェノキシプロピル)-3(R)-(9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-ヒドロキシ-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    3(R)-(9-ヒドロキシ-9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-チエン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物；または
    3(R)-(9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；臭化物
    である請求項１に記載の化合物。
  21. ムスカリンＭ3レセプター（Hm3）について35nM未満のIC50値を有することを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 式（I）
    Figure 2005350476
     の化合物の製造法であって、式（II）
    Figure 2005350476
     のアルキル化試薬を、式（III）
    Figure 2005350476
     式中、各々の式I、IIおよびIIIにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Figure 2005350476
     Ａ、Ｘ、Ｂ、ｎ、ｍおよびｐは、請求項１ないし２０のいずれか１項に定めた通りである、の化合物と反応させることを含んで成る上記方法。
  23. 生成した反応混合物が固相抽出により精製される、請求項２３に記載の方法。
  24. 式（III）
    Figure 2005350476
     式中、Ｂおよびｐは、請求項１ないし３、１２、１３または１５ないし２０のいずれか１項に定めた通りであり、そしてアゾニアビシクロ基上の置換基が(Ｒ)の立体配置を有する、の化合物。
  25. 9-メチル-9[H]-フルオレン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル；
    9-メチル-9[H]-キサンテン-9-カルボン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル；または
    2-ヒドロキシ-2,2-ジフラン-2-イル酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル
    である請求項２４に記載の化合物。
  26. 式（VII）
    Figure 2005350476
     式中、ｐおよびＲ8は、請求項１ないし３または１２のいずれか１項に定めた通りであり、そしてアゾニアビシクロ基上の置換基が(Ｒ)の立体配置を有する、の化合物。
  27. Ｒ8が2-チエニルまたは2-フリル基である、請求項２６に記載の化合物。
  28. オキソチエン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステル；または
    オキソフラン-2-イル-酢酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)-イル エステルである、請求項２６に記載の化合物。
  29. 請求項１ないし２０のいずれか１項に定めた式（I）の化合物の製造法における、請求項２４ないし２８項のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  30. 医薬的に許容され得るキャリアーまたは希釈剤との混合物状で、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
  31. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 呼吸器系、泌尿器系または消化器系疾患の処置に使用する薬剤を製造するための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３０に記載の医薬組成物の使用。
  33. COPD、慢性気管支炎、喘息および鼻炎の処置に使用する薬剤を製造するための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３０に記載の医薬組成物の使用。
  34. 処置が必要なヒトまたは動物患者に、効果的な量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３０に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る、呼吸器系、泌尿器系および／または消化器系疾患の処置法。
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