ES2257152B1 - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. - Google Patents

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2257152B1
ES2257152B1 ES200401312A ES200401312A ES2257152B1 ES 2257152 B1 ES2257152 B1 ES 2257152B1 ES 200401312 A ES200401312 A ES 200401312A ES 200401312 A ES200401312 A ES 200401312A ES 2257152 B1 ES2257152 B1 ES 2257152B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
hydroxy
octane
bromide
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES200401312A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2257152A1 (es
Inventor
Jordi Gras Escardo
Jesus Llenas Calvo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Laboratorios Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2257152(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratorios Almirall SA filed Critical Laboratorios Almirall SA
Priority to ES200401312A priority Critical patent/ES2257152B1/es
Priority to UAA200612580A priority patent/UA89183C2/ru
Priority to EP07019646A priority patent/EP1891974B1/en
Priority to US11/628,522 priority patent/US20080045565A1/en
Priority to BRPI0511660-0A priority patent/BRPI0511660A/pt
Priority to UAA200612575A priority patent/UA89181C2/ru
Priority to US11/141,427 priority patent/US20050288266A1/en
Priority to BRPI0511656-2A priority patent/BRPI0511656A/pt
Priority to EP10003385A priority patent/EP2210614A1/en
Priority to MXPA06013848A priority patent/MXPA06013848A/es
Priority to JP2007513838A priority patent/JP5107701B2/ja
Priority to RU2006142331/15A priority patent/RU2373935C2/ru
Priority to MXPA06013850A priority patent/MXPA06013850A/es
Priority to PT07019644T priority patent/PT1891973E/pt
Priority to RSP-2009/0075A priority patent/RS50786B/sr
Priority to PT07019646T priority patent/PT1891974E/pt
Priority to PCT/EP2005/005839 priority patent/WO2005115465A1/en
Priority to AU2005247108A priority patent/AU2005247108B2/en
Priority to DK05748688T priority patent/DK1765404T3/da
Priority to CNA2005800176915A priority patent/CN1960760A/zh
Priority to EP08014859A priority patent/EP2002845A3/en
Priority to US11/141,169 priority patent/US20050267135A1/en
Priority to GB0526502A priority patent/GB2419819B/en
Priority to EP07023760A priority patent/EP1905451B1/en
Priority to AT07023760T priority patent/ATE454904T1/de
Priority to EP05746222A priority patent/EP1761279A1/en
Priority to PE2008000712A priority patent/PE20081649A1/es
Priority to DE602005022497T priority patent/DE602005022497D1/de
Priority to US11/141,428 priority patent/US20050267078A1/en
Priority to PL10010080T priority patent/PL2292267T3/pl
Priority to NZ551666A priority patent/NZ551666A/en
Priority to ZA200600261A priority patent/ZA200600261B/xx
Priority to AT05750538T priority patent/ATE424847T1/de
Priority to CA2568568A priority patent/CA2568568C/en
Priority to PT100100809T priority patent/PT2292267E/pt
Priority to MXPA06013847A priority patent/MXPA06013847A/es
Priority to RU2006146813/15A priority patent/RU2385156C2/ru
Priority to CH00085/06A priority patent/CH696962A5/fr
Priority to PCT/EP2005/005840 priority patent/WO2005115466A1/en
Priority to ES10010080.9T priority patent/ES2505329T3/es
Priority to ARP050102229A priority patent/AR049066A1/es
Priority to CA002533061A priority patent/CA2533061C/en
Priority to EP10010079A priority patent/EP2319538A3/en
Priority to RU2006147269/15A priority patent/RU2404772C2/ru
Priority to EP10010080.9A priority patent/EP2292267B1/en
Priority to PL07019646T priority patent/PL1891974T3/pl
Priority to CN200580017685XA priority patent/CN1960759B/zh
Priority to MEP-2009-570A priority patent/ME02779B/me
Priority to PE2008000713A priority patent/PE20081650A1/es
Priority to CA2568571A priority patent/CA2568571C/en
Priority to AU2005247104A priority patent/AU2005247104B2/en
Priority to ES05750538T priority patent/ES2322280T5/es
Priority to EP07019644A priority patent/EP1891973B1/en
Priority to EP05747758A priority patent/EP1761280A1/en
Priority to SI200530690T priority patent/SI1763368T2/sl
Priority to SI200500163A priority patent/SI21784A/sl
Priority to ES05748688T priority patent/ES2317245T3/es
Priority to PCT/EP2005/005838 priority patent/WO2005115464A1/en
Priority to PL05750538T priority patent/PL1763368T5/pl
Priority to NZ551667A priority patent/NZ551667A/en
Priority to MEP-2009-369A priority patent/ME01680B/me
Priority to UAA200612576A priority patent/UA89182C2/ru
Priority to ES05751702T priority patent/ES2318498T3/es
Priority to PL07023760T priority patent/PL1905451T3/pl
Priority to SI200530599T priority patent/SI1765404T1/sl
Priority to RSP20140434 priority patent/RS53529B1/en
Priority to JP2007513839A priority patent/JP5032984B2/ja
Priority to DK05750538.0T priority patent/DK1763368T4/da
Priority to AU2005247106A priority patent/AU2005247106B2/en
Priority to KR1020067025298A priority patent/KR101174677B1/ko
Priority to DE602005018969T priority patent/DE602005018969D1/de
Priority to EP05748688A priority patent/EP1765404B1/en
Priority to KR1020067025295A priority patent/KR101256417B1/ko
Priority to EP05759006A priority patent/EP1765405A1/en
Priority to RS20090197A priority patent/RS50787B2/sr
Priority to EP05750538.0A priority patent/EP1763368B2/en
Priority to JP2007513837A priority patent/JP5049120B2/ja
Priority to DE602005011803T priority patent/DE602005011803D1/de
Priority to MEP-2014-434A priority patent/ME02134B/me
Priority to AT05748688T priority patent/ATE419011T1/de
Priority to UAA200612581A priority patent/UA89184C2/ru
Priority to PCT/EP2005/005841 priority patent/WO2005115467A1/en
Priority to US11/628,521 priority patent/US20070232637A1/en
Priority to UY28933A priority patent/UY28933A1/es
Priority to DE602005012102T priority patent/DE602005012102D1/de
Priority to HU0600139A priority patent/HUP0600139A3/hu
Priority to NL1029151A priority patent/NL1029151C2/nl
Priority to SI200530611T priority patent/SI1763369T1/sl
Priority to CNA2005800176953A priority patent/CN1960762A/zh
Priority to PCT/EP2005/005836 priority patent/WO2005115462A1/en
Priority to SI200531114T priority patent/SI1891973T1/sl
Priority to NZ544539A priority patent/NZ544539A/en
Priority to EP10003016A priority patent/EP2210613A1/en
Priority to FR0505473A priority patent/FR2870744B1/fr
Priority to RU2006147268/15A priority patent/RU2385721C2/ru
Priority to JP2007513836A priority patent/JP4966192B2/ja
Priority to CNA200580017692XA priority patent/CN101018566A/zh
Priority to EP14171384.2A priority patent/EP2774623B1/en
Priority to IE2005/0366A priority patent/IE84429B1/en
Priority to PL07019644T priority patent/PL1891973T3/pl
Priority to RU2006146673/15A priority patent/RU2379033C2/ru
Priority to DK07019646.4T priority patent/DK1891974T3/da
Priority to PL05748688T priority patent/PL1765404T3/pl
Priority to SI200530959T priority patent/SI1905451T1/sl
Priority to NZ551668A priority patent/NZ551668A/en
Priority to ES07023760T priority patent/ES2336144T3/es
Priority to US11/628,523 priority patent/US20080051378A1/en
Priority to GR20050100269A priority patent/GR1006045B/el
Priority to DK07019644.9T priority patent/DK1891973T3/da
Priority to NZ551670A priority patent/NZ551670A/en
Priority to ES07019646T priority patent/ES2348680T3/es
Priority to RSP-2010/0104A priority patent/RS51206B/sr
Priority to AT07019644T priority patent/ATE474600T1/de
Priority to CN2011100241324A priority patent/CN102085373A/zh
Priority to PCT/EP2005/005837 priority patent/WO2005115463A1/en
Priority to MYPI20052478A priority patent/MY142095A/en
Priority to EP09011129A priority patent/EP2138188A1/en
Priority to MEP-2009-371A priority patent/ME01670B/me
Priority to PE2005000613A priority patent/PE20060292A1/es
Priority to TW094117908A priority patent/TWI404530B/zh
Priority to ES07019644T priority patent/ES2348558T3/es
Priority to PT05748688T priority patent/PT1765404E/pt
Priority to PL379660A priority patent/PL379660A1/pl
Priority to BRPI0511669-4A priority patent/BRPI0511669A/pt
Priority to EP08014479A priority patent/EP2002844B1/en
Priority to BE2005/0268A priority patent/BE1016608A5/fr
Priority to RSP-2010/0379A priority patent/RS51422B/en
Priority to EP05751702A priority patent/EP1763369B1/en
Priority to DK05751702T priority patent/DK1763369T3/da
Priority to BRPI0511666-0A priority patent/BRPI0511666A/pt
Priority to IT001021A priority patent/ITMI20051021A1/it
Priority to EP14171380.0A priority patent/EP2774622B1/en
Priority to DE602005013220T priority patent/DE602005013220D1/de
Priority to RSP-2010/0378A priority patent/RS51386B/en
Priority to PT07023760T priority patent/PT1905451E/pt
Priority to EP08014478A priority patent/EP2002843A3/en
Priority to CNA2005800176934A priority patent/CN1960761A/zh
Priority to MXPA06004124A priority patent/MXPA06004124A/es
Priority to CN201210251471.0A priority patent/CN102755321B/zh
Priority to SI200531128T priority patent/SI1891974T1/sl
Priority to LU91214A priority patent/LU91214B1/fr
Priority to AU2005247107A priority patent/AU2005247107B2/en
Priority to CA2569074A priority patent/CA2569074C/en
Priority to BRPI0511662A priority patent/BRPI0511662B8/pt
Priority to DE602005022499T priority patent/DE602005022499D1/de
Priority to RSP-2009/0045A priority patent/RS50717B/sr
Priority to PT05751702T priority patent/PT1763369E/pt
Priority to MC2511A priority patent/MC200083A1/xx
Priority to MXPA06013846A priority patent/MXPA06013846A/es
Priority to UAA200612584A priority patent/UA86976C2/ru
Priority to AU2005247103A priority patent/AU2005247103B2/en
Priority to CNA2005800176949A priority patent/CN1972716A/zh
Priority to SI200531895T priority patent/SI2292267T1/sl
Priority to KR1020137005271A priority patent/KR20130027586A/ko
Priority to BRPI0511667-8A priority patent/BRPI0511667A/pt
Priority to PL05751702T priority patent/PL1763369T3/pl
Priority to CA2569077A priority patent/CA2569077C/en
Priority to AT05751702T priority patent/ATE417627T1/de
Priority to NZ551669A priority patent/NZ551669A/en
Priority to AT07019646T priority patent/ATE474601T1/de
Priority to RU2006147250A priority patent/RU2404771C3/ru
Priority to PT05750538T priority patent/PT1763368E/pt
Priority to UAA200612583A priority patent/UA89185C2/ru
Priority to JP2006508319A priority patent/JP4928258B2/ja
Priority to MXPA06013849A priority patent/MXPA06013849A/es
Priority to ES200650034A priority patent/ES2293849B2/es
Priority to DK07023760.7T priority patent/DK1905451T3/da
Priority to DK10010080.9T priority patent/DK2292267T3/da
Priority to CA2568566A priority patent/CA2568566C/en
Priority to AU2005247105A priority patent/AU2005247105B2/en
Priority to JP2007513835A priority patent/JP5133054B2/ja
Priority to US11/375,308 priority patent/US20060154934A1/en
Priority to US11/405,888 priority patent/US20060205702A1/en
Priority to US11/409,157 priority patent/US20060189651A1/en
Publication of ES2257152A1 publication Critical patent/ES2257152A1/es
Priority to HK06112215A priority patent/HK1090306A1/xx
Priority to NO20065482A priority patent/NO338621B1/no
Priority to NO20065477A priority patent/NO20065477L/no
Priority to EC2006007038A priority patent/ECSP067038A/es
Priority to NO20065483A priority patent/NO20065483L/no
Priority to EC2006007035A priority patent/ECSP067035A/es
Priority to NO20065476A priority patent/NO20065476L/no
Priority to EC2006007036A priority patent/ECSP067036A/es
Priority to NO20065479A priority patent/NO20065479L/no
Priority to EC2006007037A priority patent/ECSP067037A/es
Priority to EC2006007034A priority patent/ECSP067034A/es
Priority to NO20065478A priority patent/NO334337B1/no
Priority to EC2006007033A priority patent/ECSP067033A/es
Priority to ZA200609989A priority patent/ZA200609989B/xx
Priority to IL179689A priority patent/IL179689A/en
Priority to ZA200609990A priority patent/ZA200609990B/en
Priority to ZA200609987A priority patent/ZA200609987B/en
Priority to IL179690A priority patent/IL179690A/en
Priority to IL179684A priority patent/IL179684A/en
Priority to IL179685A priority patent/IL179685A/en
Priority to IL179687A priority patent/IL179687A/en
Priority to IL179686A priority patent/IL179686A0/en
Priority to ZA200609986A priority patent/ZA200609986B/en
Priority to ZA200609985A priority patent/ZA200609985B/xx
Priority to HK08102601.9A priority patent/HK1108388A1/xx
Priority to HK08102602.8A priority patent/HK1108389A1/xx
Priority to US11/726,982 priority patent/US20070167489A1/en
Priority to HK07103198A priority patent/HK1095757A1/xx
Priority to HK07103580.3A priority patent/HK1096605A1/xx
Priority to HK08104191.1A priority patent/HK1109871A1/xx
Application granted granted Critical
Publication of ES2257152B1 publication Critical patent/ES2257152B1/es
Priority to US12/070,298 priority patent/US20080146603A1/en
Priority to US12/335,849 priority patent/US20090099148A1/en
Priority to US12/335,915 priority patent/US20090093503A1/en
Priority to US12/339,263 priority patent/US20090111785A1/en
Priority to HR20090107T priority patent/HRP20090107T3/xx
Priority to HR20090106T priority patent/HRP20090106T3/xx
Priority to CY20091100290T priority patent/CY1108885T1/el
Priority to US12/405,613 priority patent/US20090176751A1/en
Priority to CY20091100315T priority patent/CY1108902T1/el
Priority to HRP20090215TT priority patent/HRP20090215T4/hr
Priority to HK09104362.3A priority patent/HK1125573A1/xx
Priority to CY20091100602T priority patent/CY1109139T1/el
Priority to US12/607,409 priority patent/US20100048615A1/en
Priority to US12/607,429 priority patent/US20100048616A1/en
Priority to US12/616,960 priority patent/US20100056486A1/en
Priority to HR20100104T priority patent/HRP20100104T1/hr
Priority to CY20101100311T priority patent/CY1109938T1/el
Priority to RU2010129940/15A priority patent/RU2465902C2/ru
Priority to HR20100490T priority patent/HRP20100490T1/hr
Priority to HR20100489T priority patent/HRP20100489T1/hr
Priority to CY20101100844T priority patent/CY1110798T1/el
Priority to US12/893,438 priority patent/US20110021476A1/en
Priority to US12/896,013 priority patent/US20110021477A1/en
Priority to US12/896,232 priority patent/US20110021478A1/en
Priority to CY20101100905T priority patent/CY1110829T1/el
Priority to US13/047,039 priority patent/US20110224177A1/en
Priority to CL2011000607A priority patent/CL2011000607A1/es
Priority to JP2011215066A priority patent/JP2012012407A/ja
Priority to US13/282,042 priority patent/US20120040943A1/en
Priority to US13/293,676 priority patent/US20120059031A1/en
Priority to US13/303,864 priority patent/US20120071452A1/en
Priority to US13/329,768 priority patent/US20120088743A1/en
Priority to US13/411,003 priority patent/US20130035319A1/en
Priority to JP2012152733A priority patent/JP5538485B2/ja
Priority to JP2012152730A priority patent/JP2012211183A/ja
Priority to US13/565,413 priority patent/US20120302532A1/en
Priority to US13/588,124 priority patent/US20120309727A1/en
Priority to US13/588,106 priority patent/US20120309726A1/en
Priority to US13/603,985 priority patent/US20130196961A1/en
Priority to US13/855,486 priority patent/US20140094442A1/en
Priority to US13/899,161 priority patent/US20130252928A1/en
Priority to US13/951,004 priority patent/US20130310354A1/en
Priority to US14/167,809 priority patent/US20140148420A1/en
Priority to US14/305,701 priority patent/US20140296197A1/en
Priority to US14/471,819 priority patent/US20150202213A1/en
Priority to HRP20140864TT priority patent/HRP20140864T1/hr
Priority to CY20141100869T priority patent/CY1115669T1/el
Priority to HK14110614.9A priority patent/HK1198120A1/xx
Priority to US14/549,347 priority patent/US20150080359A1/en
Priority to NL300720C priority patent/NL300720I1/nl
Priority to NO2015007C priority patent/NO2015007I2/no
Priority to HUS1500011C priority patent/HUS1500011I1/hu
Priority to LTPA2015010C priority patent/LTC1763368I2/lt
Priority to CY2015006C priority patent/CY2015006I2/el
Priority to US14/795,194 priority patent/US20150306079A1/en
Priority to US14/920,519 priority patent/US20160038470A1/en
Priority to US15/080,475 priority patent/US20170049756A1/en
Priority to US15/688,679 priority patent/US20180200234A1/en
Priority to US16/269,705 priority patent/US20200009117A1/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos. Una combinación que comprende (a) un {be}2 agonista y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I): en donde: B, R{sup,1}, R{sub,2}, R{sup,3}, n, A, m, p y D vienen definidos en la memoria; para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.

Description

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas \beta-adrenérgicos.
La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas (\beta-adrenérgicos, procedimientos para su producción y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.
Antecedentes de la invención
Los agonistas \beta-adrenérgicos, en particular los agonistas \beta2-adrenérgicos, y los agentes antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Se sabe que ambas clases de fármacos pueden usarse en combinación. Las solicitudes de patentes internacionales WO0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de estas combinaciones.
Como consecuencia directa de su mecanismo de acción los agonistas \beta-adrenérgicos y los agentes antimuscarínicos producen efectos secundarios similares sobre el corazón. Estos efectos secundarios son más prominentes y frecuentes cuando ambas clases de fármacos se usan en combinación, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, dolencias similares a angina y arritmias, limitando por tanto el valor terapéutico de la combinación, especialmente en pacientes con un trastorno cardíaco subyacente.
Descripción de la invención
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que una combinación de cierto grupo de antagonistas de los receptores M3 muscarínicos (en lo sucesivo denominados antagonistas de M3 de la invención) con agonistas \beta2-adrenérgicos (en lo sucesivo denominados (\beta2 agonistas) producen efectos secundarios sobre el corazón significativamente menores, tales como taquicardia, que las combinaciones propuestas en la técnica.
Los antagonistas de M3 de la invención son los que tienen la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\bullet
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, - SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico,
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
2
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo o un grupo -CH_{2}OH;
R_{8} representa
3
R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,2cm4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo -CO_{2}R^{12}, -NR^{12}R^{13} en donde R^{12} y R^{13} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior lineales o ramificados,
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) que pueden tener uno o más carbonos asimétricos incluyen todos los posibles estereoisómeros. Los isómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del ámbito de la presente invención.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquilo puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, propilo incluyendo isopropilo, butilo incluyendo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Un grupo alquilo con 1 a 7 átomos de carbono tal como se utiliza en la presente memoria puede ser un grupo alquilo C1-4 como se describe anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo.
Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contiene 2 a 7, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos etenilo, propenilo lineal o ramificado, butenilo, pentenilo, hexenilo o heptenilo. El doble enlace puede estar en cualquier posición del grupo alquenilo, como por ejemplo en posición terminal.
Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y contiene 2 a 7, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos etinilo, propinilo lineal o ramificado, butinilo, pentinilo, hexinilo o heptinilo. El triple enlace puede estar en cualquier posición del grupo alquinilo, como por ejemplo en posición terminal.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alcoxi es típicamente un alcoxi inferior, es decir que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono pudiendo ser la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi.
Los grupos o anillos alicíclicos como se utilizan en la presente memoria contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos alicícliclos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los anillos aromáticos tal como se utilizan en la presente memoria continene de forma típica, de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto heterocíclico o heteroaromático es típicamente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, tal como un sistema de anillos de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos están presentes, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un anillo aislado o dos o más anillos fusionados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejamplos de grupos heterocíclicos son piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftyridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, triazolilo y pirazolilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo de halógeno incluye un átomo de fluor, cloro, bromo o iodo, típicamente un átomo de fluor, cloro o bromo.
Preferiblemente, los antagonistas de M3 de la invención son los que tienen la fórmula (I)
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\bullet
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático C_{4} a C_{8} que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o un grupo -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico,
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
6
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa
7
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo inferior de cadena lineal o ramificada
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas.
Más preferiblemente los antagonistas de M3 de la invención son los que tienen la fórmula (I) en donde B representa un grupo fenilo, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es cero, m es un número entero de 1 a 3, A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde el grupo éster está unido al anillo que contiene el átomo de nitrógeno cuaternario en la posición 3 son especialmente preferidos.
Los antagonistas de M3 de la invención descritos pueden opcionalmente usarse en forma de sus enantiómeros puros, sus mezclas o sus racematos.
Se prefiere especialmente que se use como un antagonista de M3 de la invención uno de bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Los agonistas \beta2-adrenérgicos preferidos para usar en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enatiómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos compatibles farmacológicamente.
Puesto que los antagonistas de M3 de la invención tienen una larga duración de la acción, se prefiere que se combinen con los \beta2 agonistas de acción prolongada (también conocidos por su acrónimo en inglés LABA). Los fármacos combinados podrían ser administrados entonces una vez al día. Los LABA particularmente preferidos son formoterol, salmeterol y GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Aún más preferidos son salmeterol y formoterol.
Los ácidos siguientes pueden ser considerados ejemplos representativos de ácidos formadores de sales de adición de ácidos adecuadas: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, o ácido maleico. Además pueden emplearse mezclas de los ácidos antes mencionados.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista de M3 de la invención seleccionado del grupo que consiste en bromuro de 3 (R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149.
Las combinaciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, inhibidores de leucotrienos D4 e inhibidores de egfr-quinasa, inhibidores de p38-quinasa, y/o antagonistas de del receptor NK1.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que pueden combinarse con los antagonistas de M3 de la invención y los agonistas \beta2-adrenérgicos son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur. Respir. J. 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española número P200302613.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 de la invención y los (\beta2 agonistas son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, acetonato de metiloprednisolona, palmitato de dexametasona, tipredano, acetonato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de aiclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesiloato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato-propionato de betametasona, flunisolido, prednisona, fosfato de dexametasona sodio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sodio, fosfafato de prednisolona sodio y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de LTD4 que pueden combinarse con antagonistas de M3 de la invención y \beta2 agonistas son tomelukast, ibudilast, pobilukast, hidrato depranlukast, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sodio, montelukast sodio, ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico, ácido [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético, 9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, sal sádica del ácido 5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico, sal sádica del ácido 3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico, 6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona, ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico, (R)-3-metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-
metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)-carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, ácido (+)-4 (S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT/EP03/12581.
Ejemplos de inhibidores adecuados de egfr-quinasa que pueden combinarse con los antagonistas de M3 de la invención y los \beta2 agonistas son palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de canertinib, lapatinib, y N-[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos de inhibidores de p38-quinasa adecuados que pueden combinarse con antagonistas de M3 de la invención y \beta2 agonistas son edisilato de clormetiazol, doramapimod, 5-(2,6-diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-ona, 4-acetamido-N-(terc-butil)benzamida, SCIO-469 (descrito en Clin. Farmacol. Ter. 2004, 75 (2): Abst PII-7 y VX-702 descrito en Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.
Ejemplos de antagonistas del receptor NK1 adecuados que pueden ser combinados con antagonistas de M3 de la invención y los \beta2 agonistas son besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2, 3-deshidro-tirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina C-1.7-O-3.1 lactona, N-bencil-N-metilamida de 1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolin-4-carboxamida, sal con bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-il-metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico; sal con 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol del ácido [3-[2(R)-[1(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfó-nico
(2:1), hidrocloruro de 1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidin] 2(S)-óxido y el compuesto CS-003 descrito en Eur. Respir. J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst. P2664.
Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de cualquier de trastorno que sea susceptible de mejorar por antagonismo simultáneo, concomitante o secuencial de los receptores M3 muscarínicos y estimulación de los receptores \beta-adrenérgicos, en particular de los receptores \beta2-adrenérgicos. Así, la presente solicitud comprende métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ejemplos preferidos de dichos trastornos son los trastornos respiratorios, en los que se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, e.g. por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.); por vía tópica (como cremas, ungüentos, lociones, pulverizaciones o aerosoles nasales, etc); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo seco, solución, dispersión, etc).
Los compuestos activos en la combinación, es decir, los antagonistas de M3 de la invención, los \beta2 agonistas y cualesquiera otros compuestos activos opcionales pueden administrarse conjuntamente en la misma composición o en diferentes composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
Una realización de la presente invención consiste en un kit de partes que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un \beta2 agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
Otra realización de la presente invención consiste en un envase que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) y un \beta2 agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
En una realización preferida de la invención los compuestos activos de la combinación se administran por inhalación a través de un dispositivo de administración común, en el que pueden estar formulados en las mismas o diferentes composiciones farmacéuticas.
En la realización más preferida el antagonista de M3 de la invención y el \beta2 agonista están ambos presentes en la misma composición farmacéutica y se administran por inhalación a través de una dispositivo de administración común.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el (los) ingrediente(s) activo(s) con el vehículo. En general las formulaciones se preparan por puesta en asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformación del producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sobres o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del tipo aceite-en-agua o una emulsión líquida del tipo agua-en-aceite. El ingrediente activo puede también presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición esté en forma de una tableta, puede usarse cualquier vehículo habitual para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de libre fluidez, tal como polvo, o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden ser revestidos o ranurados y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo, empleando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo habitual para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para administración tópica a los pulmones mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, de por ejemplo gelatina o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado, para uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla de polvos para la inhalación de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 150 \mug de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente el (los) ingrediente(s) activo(s) pueden presentarse sin excipientes.
El envase de la formulación puede ser adecuado para la administración de monodosis o multidosis. En el caso de suministro de multidosis la formulación puede pre-dosificarse o dosificarse durante el uso. Los inhaladores de polvo se se clasifican en tres grupos: a) dispositivos de monodosis, (b) dispositivos de múltiples monodosis y (c) dispositivos de multidosis.
Para inhaladores del primer tipo, las monodosis han sido incorporadas por el fabricante en pequeños envases, que más generalmente son cápsulas de gelatina dura. Se ha de tomar una cápsula de una caja o recipiente separado e insertarla en una zona de recepción del inhalador. A continuación la cápsula ha de ser abierta o perforada con pasadores o cuchillas cortadoras para permitir que parte de la corriente de aire inspirado pase a través de la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo desde la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía ha de ser retirada de nuevo del inhalador. La mayoría de las veces es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil y engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son: (a) mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiente, (b) problemas en la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o indentación, y (c) posible inhalación de fragmentos de cápsulas. Además, para cierto número de inhaladores de cápsulas se ha descrito una expulsión incompleta (véase por ejemplo Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsulas tienen un compartimento desde donde pueden transferirse las cápsulas individuales a una cámara receptora, en la cual tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en la solicitud de patente WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen compartimentos rotatorios en las cámaras para las cápsulas que pueden ser conectados al conducto de aire para descarga de la dosis (por ejemplo en las solicitudes de patentes WO91/02558 y GB 2242134). Dichos inhaladores pertenecen al tipo de múltiples monodosis junto con los inhaladores de blister, que tienen un número limitado de monodosis en el suministro a un disco o una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan al medicamento una mejor protección contra la humedad que los inhaladores de cápsulas. El acceso al polvo se obtiene perforando la tapa, así como la lámina del blister o separando la lámina de la tapa. Cuando en lugar de un disco se usa una tira de blister, se puede aumentar el número de dosis, pero es un inconveniente para el paciente tener que reemplazar una tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos son frecuentemente desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir las cavidades del blister.
Los inhaladores de multidosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Consisten en un recipiente relativamente grande y un sistema de medida que puede ser puesto en funcionamiento por el paciente. El recipiente lleva múltiples dosis que se aíslan individualmente de la masa de polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos sistemas de medida de dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo, EP0069715) o discos (por ejemplo, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos rotatorios (por ejemplo WO 92/00771), teniendo todos cavidades que han de ser llenadas con polvo del recipiente. Otros dispositivos multidosis tienen placas correderas para medida (por ejemplo, US 5201308 y WO 97/00703) o empujadores de medida con una cavidad local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de polvo desde el recipiente a una cámara de suministro o a un conducto de aire, por ejemplo EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928.
La reproducibilidad de las medidas es uno de los principales requisitos para los dispositivos inhaladores de multidosis.
La formulación de polvo ha de presentar buenas y estables propiedades de flujo, porque el llenado de las copas o cavidades de medida de las dosis depende principalmente de la influencia de la gravedad.
Para inhaladores de monodosis y de múltiples monodosis recargables, la precisión y reproducibilidad de la medida deben estar garantizadas por el fabricante. Por otra parte, los inhaladores de multidosis pueden contener un número más alto de dosis, aunque el número de manipulaciones para cargar una dosis es generalmente inferior.
Debido a que la corriente de aire inspirado en los dispositivos multidosis por lo general entra directamente a través de la cavidad de medida de la dosis, y debido a que los sistemas de medida de las dosis de los inhaladores son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por dicha corriente de aire inspirado, la masa de polvo simplemente es arrastrada desde la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
En consecuencia son necesarios medios de desintegración separados. Sin embargo, en la práctica no siempre son parte del diseño del inhalador. Debido al elevado número de dosis en los dispositivos multidosis, deben ser minimizadas la adherencia del polvo a las paredes interiores de los conductos de aire y a los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas piezas, sin afectar a las dosis residuales que van quedando en el dispositivo. Algunos inhaladores de multidosis tienen recipientes de fármaco desechables, que pueden ser reemplazados después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, WO 97/000703). Para tales inhaladores de multidosis semipermanentes con recipientes de fármaco desechables, son aún más estrictos los requisitos para impedir la acumulación de fármaco.
Además de aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención pueden administrarse desde aerosoles que funcionan con gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, mediante los cuales se pueden pulverizar bajo presión soluciones de sustancias farmacológicamente activas, de modo que se obtiene una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede prescindir del uso de gases propulsores.
Dichos atomizadores se describen, por ejemplo en la solicitud de patente PCT No. WO 91/14468 y la solicitud de patente internacional No. WO 97/12687, a cuyos contenidos se hace referencia en la presente memoria.
Las composiciones pulverizables para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, tal como un inhalador de dosis medidas, con el uso de un gas propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser bien una suspensión o bien una solución y generalmente contienen el(los) ingrediente(s) activo(s) y un propulsor adecuado, tal como una fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También pueden usarse como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes u opcionalmente puede contener excipientes adicionales de la formulación bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina y co-disolventes por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas estarán contenidas generalmente en un bote (por ejemplo un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y que tiene acoplado un pulsador provisto de una pieza de boca.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es usualmente 1-10 \mu, preferiblemente 2-5 \mu. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 \mu son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las pequeñas vías respiratorias. Para conseguir estos tamaños las partículas del ingrediente activo, tal como se producen pueden ser reducidas por medios convencionales, tales como micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación por aire o tamización. Preferiblemente las partículas serán cristalinas.
Es difícil conseguir una alta reproducibilidad de la dosis con polvos micronizados debido a su defectuosa fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan en el tracto respiratorio. Por tanto, generalmente se emplea un excipiente tal como lactosa o glucosa. En la presente invención el tamaño de partículas del excipiente será usualmente mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el excipiente es lactosa típicamente estará presente como lactosa molida, preferiblemente monohidrato de alfa-lactosa cristalino.
Las composiciones de aerosol presurizado generalmente se cargarán en botes provistos de una válvula, especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden opcionalmente estar revestidos con un material plástico, por ejemplo un polímero fluorocarbonado como se describe en WO96/32150. Los botes tendrán acoplado un pulsador adaptado para la administración por la boca.
Composiciones típicas para administración nasal incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en la forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes anti-microbianos, agentes modificadores de la tonicidad, y agentes modificadores de la viscosidad, que pueden administrarse por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta en la forma de emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol, de modo que el paciente pueda administrarse una monodosis.
Cada unidad de dosificación puede contener adecuadamente desde 1 \mug a 50 \mug y preferiblemente desde 5 \mug a 30 \mug de un antagonista de M3 de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 1 \mug a 100 \mug, y preferiblemente desde 5 \mug a 50 \mug de un \beta2 agonista de acuerdo con la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico, variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto sometido a tratamiento, y el trastorno o la enfermedad particular que se esté tratando.
Los ingredientes activos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, durante un tiempo suficiente para exhibir la actividad deseada. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Se considera la posibilidad de que todos los ingredientes activos se administren al mismo tiempo o muy próximos en el tiempo. Alternativamente, uno o dos principios activos podrían ser tomados por la mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el día. O en otra situación, uno o dos principios activos podrían ser tomados dos veces al día y
el(los) otro(s) una vez al día, bien sea al mismo tiempo con uno de los administrados dos veces al día o por separado. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los ingredientes activos podrían administrarse al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los ingredientes activos podrían administrarse en forma de una mezcla.
Las composiciones de la sustancia activa de acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación suministradas con ayuda de inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible cualquier otra forma de administración oral o parenteral. En la presente invención la aplicación de las composiciones inhaladas constituye la forma de aplicación preferida, especialmente en la terapia de las enfermedades obstructivas o para el tratamiento del asma.
Las formas de preparaciones siguientes se citan como ejemplos de formulación:
Ejemplo 1
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano 100
Formoterol 10
Lactosa 2.500
Ejemplo 2
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano 100
Salmeterol 25
Lactosa 2.500
Ejemplo 3
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Formoterol 10
Lactosa 2.500
Ejemplo 4
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Salmeterol 25
Lactosa 2.500
Ejemplo 5
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Formoterol 10
Lactosa 2.500
Ejemplo 6
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Salmeterol 25
Lactosa 2.500
Actividad farmacológica
Las composiciones anteriores son ejemplos específicos de realizaciones preferidas de la invención, en donde un antagonista de M3 de fórmula (I) se combina con un \beta2 agonista. Estas nuevas combinaciones presentan ventajas terapéuticas significativas con respecto a las combinaciones de antagonistas de M3 y \beta2 agonistas ya conocidas en la técnica.
En particular, la combinación de un antagonista de M3 de fórmula (I) con un \beta2 agonista, tal como salmeterol o formoterol, produce efectos secundarios sobre el corazón, tales como taquicardia, significativa y consistentemente menores que una combinación terapéuticamente equivalente de bromuro de tiotropio con salmeterol o formoterol.
Los ejemplos comparativos siguientes describen las propiedades ventajosas de las combinaciones que comprenden los antagonistas de M3 de la invención más preferidos, es decir, bromuro de 3 (R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Materiales y métodos
Tres perros Beagle machos que pesaban 16-19 Kg procedentes del "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France) se alojaron en condiciones estándar de temperatura, humedad y ciclos de luz. Los animales se alimentaron con comida de laboratorio típica para perros y agua ad libitum.
Antes del experimento los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas con agua ad libitum. Se tomó cada perro de su perrera, se pesó, y se llevó al recinto donde se realizó el experimento por medio de un dispositivo inmovilizador de tipo cabestrillo o braguero.
Se canuló la vena cefálica izquierda para administrar las sustancias de ensayo, y se fijaron en la superficie del animal conductores de electrocardiógrafo para registrar los electrocardiogramas (ECG) (y calcular la frecuencia cardíaca).
Cada perro recibió todos los tratamientos (o el vehículo, es decir solución salina al 0,9 por ciento) con un periodo de eliminación de como mínimo 6 días. Las combinaciones o el vehículo se administraron en un volumen total de 0,5 ml/kg, en perfusiones de 3 minutos. Los efectos sobre la frecuencia cardíaca se determinaron al final de la administración, y cada 15 minutos hasta 5 horas después de la administración por medio de un sistema de adquisición de datos por ordenador MP100WSW (Biopac Systems, Inc. Santa Barbara, USA) provisto con el programa AcqKnowledge III (versión 3.5.3).
Resultados
Se realizó un experimento preliminar para estudiar los efectos de bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano (en lo sucesivo denominado compuesto 1), bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en lo sucesivo denominado compuesto 2), tiotropio, salmeterol y formoterol sobre la frecuencia cardíaca para identificar las dosis más apropiadas (es decir, las que producen los incrementos submáximos de la frecuencia cardíaca) que han de administrarse en combinación (datos no mostrados). Las dosis seleccionadas fueron las siguientes:
\bullet
Compuesto 1: 10 y 100 \mug/kg
\bullet
Compuesto 2: 100 \mug/kg
\bullet
Tiotropio: 10 \mug/kg
\bullet
Salmeterol: 3 \mug/kg
\bullet
Formoterol: 0.3 \mug/kg.
Se estudiaron las siguientes combinaciones:
\bullet
Compuesto 1 a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
\bullet
Compuesto 1 a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
\bullet
Compuesto 1 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
\bullet
Compuesto 2 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
\bullet
Tiotropio a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
\bullet
Tiotropio a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
Para cada tratamiento también se midió el incremento máximo de la frecuencia cardíaca y también el tiempo transcurrido antes de que su máximo efecto cronotrópico disminuyera al 50% (t_{50%}).
TABLA 1
Tratamiento Frecuencia cardíaca Máxima (latidos/min) Duración del efecto - t_{50%} (min)
Compuesto 1 a 10 \mug/kg + 166 \pm 11 40 \pm 18 (a)
Formoterol a 0,3 \mug/kg
Tiotropio a 10 \mu/kg + 206 \pm 18 155 \pm 26
Formoterol a 0,3 \mug/kg
Compuesto 1 a 10 \mug/kg + 157 \pm 14 25 \pm 10 (b)
Salmeterol a 3 \mug/kg
Compuesto 1 a 100 \mug/kg + 214 \pm 25 65 \pm 18 (c)
Salmeterol a 3 \mug/kg
Compuesto 2 a 100 \mug/kg + 227 \pm 15 35 \pm 5 (b)
Salmeterol a 3 \mug/kg
Tiotropio a 10 \mug/kg + 206 \pm 14 130 \pm 10
Salmeterol a 3 \mug/kg
El análisis estadístico de la varianza, empleando el método ANOVA unimodal con el ensayo post de Newman-Keuls, de los datos recogidos en la Tabla 1 muestra que no hay diferencias entre los efectos máximos sobre la frecuencia cardíaca y que: (a) es diferente del tiotropio más formoterol p<0,01; (b), es diferente del tiotropio más salmeterol p<0,01; y (c) es diferente del tiotropio más salmeterol p<0,05.
Los resultados recogidos en la Tabla 1 y en las Figuras 1 a 4 muestran los siguientes efectos:
La combinación del compuesto 1 más (10 \mug/kg) más formoterol produjo un incremento más pequeño en la frecuencia cardíaca que el tiotropio más formoterol, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa. (Fig. 1).
Los efectos cronotrópicos producidos por el compuesto 1 (10 \mug/kg) más formoterol cayeron hasta valores inferiores al 50% del incremento máximo a 40 \pm 18 min, mientras que el tiotropio más formoterol requirió 155 \pm 26 min para hacer lo mismo. Esta diferencia es estadísticamente significativa. (Fig. 1)
La combinación del compuesto 1 (10 \mug/kg) más salmeterol también produjo en la frecuencia cardíaca un incremento más pequeño que el tiotropio más salmeterol. La diferencia no fue estadísticamente significativa. (Fig. 2).
Los efectos cronotrópicos producidos por el compuesto 1 (10 \mug/kg) más salmeterol cayeron a valores inferiores al 50% del incremento máximo a 25 \pm 10 min, mientras que el tiotropio más salmeterol requirió 130 \pm 10 min para hacer lo mismo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (Fig. 2).
La combinación del compuesto 1 a una dosis superior (100 \mug/kg) más salmeterol produjo un efecto taquicárdico máximo solo ligeramente mayor que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces más baja más salmeterol. Esta pequeña diferencia no alcanzó significado estadístico (Fig. 3).
La duración del efecto cronótropico producido por una combinación del compuesto 1 a esta alta dosis de 100 \mug/kg más salmeterol es de nuevo estadísticamente más corta (t_{50%} = 65 \pm 18 min) que la producida por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces más pequeña (10 \mug/kg) más salmeterol (t_{50%} = 130 \pm 10 min) (Fig 3).
Como en el caso del compuesto 1, cuando el compuesto 2 se administró a la alta dosis de 100 \mug/kg en combinación con salmeterol, el máximo efecto taquicárdico fue ligeramente mayor que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces más pequeña más salmeterol. También como en el caso del ejemplo 1, esta pequeña diferencia no alcanzó significado estadístico (Fig. 4).
Notablemente, también en el caso de la combinación del compuesto 2 a la alta dosis de 100 \mug/kg más salmeterol el efecto cronótropico duró significativamente menos (t_{50%} = 35 \pm 5 min) que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol (t_{50%} = 130 \pm 10 min).
Estos resultados demuestran que la combinación de los antagonistas de M3 de la invención con los LABA induce menos efectos secundarios cardíacos que la combinación de antagonistas de M3 comerciales, como tiotropio, con los LABA.
En consecuencia, las combinaciones de la invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas que las hacen particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades respiratorias en todas clases de pacientes, incluyendo los que tienen un trastorno cardiaco subyacente.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min. (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 0,3 \mug/Kg de formoterol con 10 \mug/Kg del compuesto 1 (\boxempty) o 10 (\blacksquare) \mug/Kg de tiotropio. Los efectos del vehículo también se muestran como referencia (\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).
Fig. 2 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 3 \mug/Kg de salmeterol con 10 \mug/Kg del compuesto 1 (\boxempty) o 10 \mug/Kg de tiotropio (\blacksquare). Los efectos del vehículo también se muestran como referencia ((\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).
Fig. 3 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 3 \mug/Kg de salmeterol con 100 \mug/Kg del compuesto 1 (\boxempty) o 10 \mug/Kg de tiotropio (\blacksquare). Los efectos del vehículo también se muestran como referencia (\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).
Fig. 4 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 3 \mug/Kg de salmeterol con 100 \mug/Kg del compuesto 2 (\boxempty) o 10 \mug/Kg de tiotropio (\blacksquare). Los efectos del vehículo también se muestran como referencia (\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).

Claims (40)

1. Una combinación que comprende (a) un \beta2 agonista y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I):
8
en donde:
\bullet
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterociclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 o 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
9
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo o un grupo -CH_{2}OH;
\bullet
R^{8} representa
10
\bullet
R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo seleccionado de:
\hskip1,2cm11
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado sustituido no sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, -CO_{2}R^{12}, -NR^{12}R^{13} en donde R^{12} y R^{13} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una única composición farmacéutica.
3. Un kit de partes que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un \beta2 agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3.
4. Un envase que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) y un \beta2 agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3.
5. Uso de un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un \beta2 agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
6. El kit de partes de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
8. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabiciclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
12
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
9. El kit de partes de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = O, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
10. Envase de acuerdo con la reivindicación 4, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, aliciclico o heterociclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterociclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
18
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarinicos.
12. La combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
13. El kit de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
14. Envase de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
16. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 12, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
17. El kit de partes de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 13, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
18. Envase de acuerdo con las reivindicaciones 10 y 14, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
19. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 15, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
20. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12 y 16, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
21. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13 y 17, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
22. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14 y 18, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
23. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15 y 19, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
24. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16 y 20, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-1491, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
25. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17 y 21, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149l, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
26. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18 y 22, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149l, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
27. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19 y 23, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149l, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
28. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16, 20 y 24, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
29. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17, 21 y 25, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
\newpage
30. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18, 22, y 26, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
31. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19, 23 y 27, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
32. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16, 20, 24 y 28, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
33. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17, 21, 25, y 29, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
34. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18, 22, 26 y 30, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
35. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19, 23, 27 y 31, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
36. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 32, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
37. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17, 21, 25, 29 y 33, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
38. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18, 22, 26, 30 y 34, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-zoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
39. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19, 23, 27, 31 y 35, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carbo-niloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
40. Un proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 2, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 y 36, caracterizado porque se mezclan y procesan por métodos conocidos per se un antagonista de los receptores M3 muscarinicos y un \beta2 agonista y opcionalmente y otros aditivos y/o vehículos.
ES200401312A 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. Expired - Fee Related ES2257152B1 (es)

Priority Applications (263)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
DE602005013220T DE602005013220D1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen aus antimuscarinischen mitteln und beta-adrenergen agonisten
PT07023760T PT1905451E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações que compreendem agentes antimuscarínicos e corticosteróides
US11/628,522 US20080045565A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations Comprising Antimuscarinic Agents and Beta-Adrenergic Agonists
BRPI0511660-0A BRPI0511660A (pt) 2004-05-31 2005-05-31 combinação, produto, kit de partes, embalagem, uso de um antagonista de receptores muscarìnicos m3 e de um agonista beta2, e, método para tratar um paciente sofrendo de ou suscetìvel a uma doença ou condição respiratória que responde ao antagonismo m3
UAA200612575A UA89181C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинация, которая содержит антимускариновые агенты и кортикостероиды
US11/141,427 US20050288266A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
BRPI0511656-2A BRPI0511656A (pt) 2004-05-31 2005-05-31 combinação, produto, kit de partes, embalagem, usos de um antagonista dos receptores muscarìnicos m3 e de um inibidor de pde4, e, método para tratar um paciente sofrendo de ou susceptìvel a uma doença ou condição respiratória que responda ao antagonismo de m3
EP10003385A EP2210614A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
MXPA06013848A MXPA06013848A (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
JP2007513838A JP5107701B2 (ja) 2004-05-31 2005-05-31 抗ムスカリン剤およびｐｄｅ４阻害剤を含む組合せ剤
RU2006142331/15A RU2373935C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые агенты и ингибиторы pde4
MXPA06013850A MXPA06013850A (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
PT07019644T PT1891973E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações que compreendem agentes anti-muscarínicos e inibidores de pde4
RSP-2009/0075A RS50786B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
PT07019646T PT1891974E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações que compreendem agentes anti-muscarínicos e inibidores de pde4
PCT/EP2005/005839 WO2005115465A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
AU2005247108A AU2005247108B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
DK05748688T DK1765404T3 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationer, der omfatter antimuskarinmidler og beta-adrenerge agonister
EP07019646A EP1891974B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
EP08014859A EP2002845A3 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US11/141,169 US20050267135A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
GB0526502A GB2419819B (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
EP07023760A EP1905451B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
AT07023760T ATE454904T1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Zusammensetzungen mit antimuskarin-wirkstoffen und corticosteroiden
EP05746222A EP1761279A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
PE2008000712A PE20081649A1 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos
DE602005022497T DE602005022497D1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und PDE4-Hemmern
US11/141,428 US20050267078A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
PL10010080T PL2292267T3 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Połączenia zawierające środki antymuskarynowe i agonistów beta-adrenergicznych
NZ551666A NZ551666A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
ZA200600261A ZA200600261B (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
AT05750538T ATE424847T1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen aus antimuscarinischen mitteln und beta-adrenergen agonisten
CA2568568A CA2568568C (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
PT100100809T PT2292267E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
MXPA06013847A MXPA06013847A (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
RU2006146813/15A RU2385156C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и кортикостероиды
CH00085/06A CH696962A5 (fr) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents nuscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitement les utilisants.
PCT/EP2005/005840 WO2005115466A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
ES10010080.9T ES2505329T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos
ARP050102229A AR049066A1 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos
CA002533061A CA2533061C (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
EP10010079A EP2319538A3 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations combrising antimuscarinic agents and corticosteroids
RU2006147269/15A RU2404772C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие противомускариновые средства и ингибиторы pde4
EP10010080.9A EP2292267B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
PL07019646T PL1891974T3 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacje zawierające środki przeciwmuskarynowe i inhibitory PDE4
CN200580017685XA CN1960759B (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和β-肾上腺素激动剂的联用药物
MEP-2009-570A ME02779B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
PE2008000713A PE20081650A1 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden formoterol y salmeterol y sales de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano
CA2568571A CA2568571C (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
AU2005247104A AU2005247104B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
ES05750538T ES2322280T5 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos
EP07019644A EP1891973B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
EP05747758A EP1761280A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
SI200530690T SI1763368T2 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
SI200500163A SI21784A (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergicne agoniste
ES05748688T ES2317245T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PCT/EP2005/005838 WO2005115464A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
PL05750538T PL1763368T5 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Połączenia zawierające środki antymuskarynowe i agonistów beta-adrenergicznych
NZ551667A NZ551667A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising an antimuscarinic agent (aclidinium) and corticosteroids
MEP-2009-369A ME01680B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
UAA200612576A UA89182C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, которые содержат антимускариновые агенты и ингибиторы pde4
ES05751702T ES2318498T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticoesteroides.
PL07023760T PL1905451T3 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortykosteroidy
SI200530599T SI1765404T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
RSP20140434 RS53529B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 COMBINATIONS CONTAINING ANTIMUSCARIN AGENTS AND BETA-ADRENERGIC AGONISTS
JP2007513839A JP5032984B2 (ja) 2004-05-31 2005-05-31 抗ムスカリン剤およびコルチコステロイドを含む組合せ剤
DK05750538.0T DK1763368T4 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationer, der omfatter antimuskarine midler og beta-adrenerge agonister
AU2005247106A AU2005247106B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
KR1020067025298A KR101174677B1 (ko) 2004-05-31 2005-05-31 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물
DE602005018969T DE602005018969D1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Corticosteroiden
EP05748688A EP1765404B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
KR1020067025295A KR101256417B1 (ko) 2004-05-31 2005-05-31 항무스카린제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
EP05759006A EP1765405A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
RS20090197A RS50787B2 (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
EP05750538.0A EP1763368B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
JP2007513837A JP5049120B2 (ja) 2004-05-31 2005-05-31 抗ムスカリン剤およびコルチコステロイドを含む組合せ剤
DE602005011803T DE602005011803D1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen aus antimuscarinischen mitteln und corticosteroiden
MEP-2014-434A ME02134B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
AT05748688T ATE419011T1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen aus antimuscarinischen mitteln und beta-adrenergen agonisten
UAA200612581A UA89184C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинация, которая содержит антимускариновые агенты и кортикостероиды
PCT/EP2005/005841 WO2005115467A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US11/628,521 US20070232637A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations Comprising Antimuscarinic Agents and Pde4 Inhibitors
UY28933A UY28933A1 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos
DE602005012102T DE602005012102D1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen aus antimuscarinischen mitteln und beta-adrenergen agonisten
HU0600139A HUP0600139A3 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
NL1029151A NL1029151C2 (nl) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaties die antimuscarineagentia en beta-adrenerge agonisten omvatten.
SI200530611T SI1763369T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in kortikosteroide
CNA2005800176953A CN1960762A (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和pde4抑制剂的组合
PCT/EP2005/005836 WO2005115462A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
SI200531114T SI1891973T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain PDE inhibitorje
NZ544539A NZ544539A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
RSP-2010/0378A RS51386B (en) 2004-05-31 2005-05-31 COMBINATIONS CONTAINING ANTIMUSCARINS AND PDE4 INHIBITORS
FR0505473A FR2870744B1 (fr) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes beta-adrenergiques et procede de traitement les utilisant
RU2006147268/15A RU2385721C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, включающие антимускариновые агенты и кортикостероиды
JP2007513836A JP4966192B2 (ja) 2004-05-31 2005-05-31 抗ムスカリン剤およびβ−アドレナリンアゴニストを含む組合せ剤
CNA200580017692XA CN101018566A (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和β－肾上腺素激动剂的组合
EP14171384.2A EP2774623B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
IE2005/0366A IE84429B1 (en) 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
PL07019644T PL1891973T3 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacje zawierające środki przeciw-muskarynowe i inhibitory PDE4
RU2006146673/15A RU2379033C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
DK07019646.4T DK1891974T3 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationer omfattende antimuskarine midler og PDE4-hæmmere
PL05748688T PL1765404T3 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacje zawierające środki przeciw-muskarynowe oraz agonisty beta-adrenergiczne
SI200530959T SI1905451T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain kortikosteroide
NZ551668A NZ551668A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising an antimuscarinic agent (aclidinium) and PDE4 inhibitors
ES07023760T ES2336144T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
US11/628,523 US20080051378A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations Comprising Antimuscarinic Agents and Corticosteroids
GR20050100269A GR1006045B (el) 2004-05-31 2005-05-31 Συνδυασμοι περιλαμβανοντες αντιμουσκαρινικους παραγοντες και β-αδρενεργικους συναγωνιστες
DK07019644.9T DK1891973T3 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationer omfattende antimuskarine midler og PDE4-hæmmere
NZ551670A NZ551670A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
ES07019646T ES2348680T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Composiciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
RSP-2010/0104A RS51206B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
AT07019644T ATE474600T1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen mit antimuskarin-wirkstoffen und pde4-hemmern
CN2011100241324A CN102085373A (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和pde4抑制剂的组合
PCT/EP2005/005837 WO2005115463A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
MYPI20052478A MY142095A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
EP09011129A EP2138188A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
MEP-2009-371A ME01670B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
PE2005000613A PE20060292A1 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos
TW094117908A TWI404530B (zh) 2004-05-31 2005-05-31 包含抗蕈毒鹼劑及β-腎上腺素激動劑之組合
ES07019644T ES2348558T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Composiciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
PT05748688T PT1765404E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
PL379660A PL379660A1 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i beta-adrenergiczne agonisty
BRPI0511669-4A BRPI0511669A (pt) 2004-05-31 2005-05-31 combinação, produto, kit de partes, embalagem, usos de um antagonista de receptores muscarìnicos m3, e de um inibidor de pde4, e, método de tratar um paciente sofrendo de ou suscetìvel a uma doença ou condição respiratória que responde ao antagonismo m3
EP08014479A EP2002844B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
BE2005/0268A BE1016608A5 (fr) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison, produit, kit de parties,conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes beta-adrenergiques et procede de traitement les utilisant.
RSP-2010/0379A RS51422B (en) 2004-05-31 2005-05-31 COMBINATIONS CONTAINING ANTIMUSCARINS AND PDE4 INHIBITORS
EP05751702A EP1763369B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
DK05751702T DK1763369T3 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationer, der omfatter antimuskarine midler og kortikosteroider
BRPI0511666-0A BRPI0511666A (pt) 2004-05-31 2005-05-31 combinação, produto, kit de partes, embalagem, usos de um antagonista dos receptores muscarìnicos m3 e de um corticosteróide, e, método para tratar um paciente humano ou animal sofrendo de ou susceptìvel a uma doença ou condição respiratória que responda ao antagonismo de m3
IT001021A ITMI20051021A1 (it) 2004-05-31 2005-05-31 "combinazioni comprendenti agenti antimuscarinici e agonisti b-adrenergici
EP14171380.0A EP2774622B1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
UAA200612580A UA89183C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинация, которая содержит антимускариновые агенты и ингибиторы pde4
EP10003016A EP2210613A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
CNA2005800176915A CN1960760A (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的组合
UAA200612583A UA89185C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинация, которая содержит антимускариновые агенты и бета-адренергические агонисты
CNA2005800176934A CN1960761A (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和pde4抑制剂的组合
MXPA06004124A MXPA06004124A (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CN201210251471.0A CN102755321B (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的组合
SI200531128T SI1891974T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain PDE innhibitorje
LU91214A LU91214B1 (fr) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison comprenant des agents anti-muscariniques et des agonistes béta-adrénergiques
AU2005247107A AU2005247107B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
CA2569074A CA2569074C (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
BRPI0511662A BRPI0511662B8 (pt) 2004-05-31 2005-05-31 combinação e usos de um antagonista de receptores muscarínicos m3 e de um agonista beta2 no tratamento de distúrbios respiratórios
DE602005022499T DE602005022499D1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und PDE4-Hemmern
RSP-2009/0045A RS50717B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
PT05751702T PT1763369E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações que compreendem agentes antimuscarínicos e corticosteróides
MC2511A MC200083A1 (fr) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitementles utilisant.
MXPA06013846A MXPA06013846A (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
UAA200612584A UA86976C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинация м3-антимускаринового агента и бета-2-адренергитического агониста для лечения респираторных расстройств
AU2005247103A AU2005247103B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
CNA2005800176949A CN1972716A (zh) 2004-05-31 2005-05-31 含有抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的组合
SI200531895T SI2292267T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
KR1020137005271A KR20130027586A (ko) 2004-05-31 2005-05-31 항무스카린제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
BRPI0511667-8A BRPI0511667A (pt) 2004-05-31 2005-05-31 combinação, produto, kit de partes, embalagem, usos de um antagonista de receptores muscarìnicos m3, e de um corticosteróide, e, método de tratar um paciente humano ou animal sofrendo de ou suscetìvel a uma doença ou condição respiratória que responde ao antagonismo m3
PL05751702T PL1763369T3 (pl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortikosteroidy
CA2569077A CA2569077C (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
AT05751702T ATE417627T1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen aus antimuscarinischen mitteln und corticosteroiden
NZ551669A NZ551669A (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
AT07019646T ATE474601T1 (de) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationen mit antimuskarin-wirkstoffen und pde4-hemmern
RU2006147250A RU2404771C3 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
PT05750538T PT1763368E (pt) 2004-05-31 2005-05-31 Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
EP08014478A EP2002843A3 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
JP2006508319A JP4928258B2 (ja) 2004-05-31 2005-05-31 抗ムスカリン剤およびベータ−アドレナリンアゴニストを含む組み合わせ
MXPA06013849A MXPA06013849A (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
ES200650034A ES2293849B2 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
DK07023760.7T DK1905451T3 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinationer, der omfater antimuskarine midler og corticosteroider
DK10010080.9T DK2292267T3 (da) 2004-05-31 2005-05-31 Sammensætninger, der omfatter antimuskarine midler og beta-adrenerge agonister
CA2568566A CA2568566C (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
AU2005247105A AU2005247105B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
JP2007513835A JP5133054B2 (ja) 2004-05-31 2005-05-31 抗ムスカリン剤およびｐｄｅ４阻害剤を含む組合せ剤
US11/375,308 US20060154934A1 (en) 2004-05-31 2006-03-14 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
US11/405,888 US20060205702A1 (en) 2004-05-31 2006-04-18 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US11/409,157 US20060189651A1 (en) 2004-05-31 2006-04-21 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
HK06112215A HK1090306A1 (en) 2004-05-31 2006-11-07 Comnbinations comprising antimuscarinic agents andbeta-adrenergic agonists
NO20065482A NO338621B1 (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og kortikosteroider
NO20065477A NO20065477L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og PDE4-inhibitorer
NO20065476A NO20065476L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og beta-adrenerge agonister
NO20065483A NO20065483L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og PDE4-inhibitorer
EC2006007035A ECSP067035A (es) 2004-05-31 2006-11-28 Combinacioines que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides
EC2006007038A ECSP067038A (es) 2004-05-31 2006-11-28 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos
EC2006007036A ECSP067036A (es) 2004-05-31 2006-11-28 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos
NO20065479A NO20065479L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og kortikosteroider
EC2006007037A ECSP067037A (es) 2004-05-31 2006-11-28 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4
EC2006007034A ECSP067034A (es) 2004-05-31 2006-11-28 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos e inhibidores de pde4
NO20065478A NO334337B1 (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjon omfattende en ß2-agonist og en muskarinreseptorantagonist til anvendelse for fremstilling av medikamenter mot respiratoriske lidelser.
EC2006007033A ECSP067033A (es) 2004-05-31 2006-11-28 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides
IL179687A IL179687A (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations containing anti-muscarinic and agonist agonist agents
IL179689A IL179689A (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations containing anti-muscarinic agents and PDE4 inhibitors
ZA200609990A ZA200609990B (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
ZA200609987A ZA200609987B (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
IL179690A IL179690A (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations containing 2β-agonists and antagonists of the 3M muscarinic receptor in the form of a salt of (R3) –1– phenethyl-3– (9H – xanthan – 9 – carbonyloxy) –1 – azonabicyclo [2.2.2] octane, and their use
IL179684A IL179684A (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations containing anti-muscarinic and corticosteroid agents
IL179685A IL179685A (en) 2004-05-31 2006-11-29 Prescriptions containing anti-muscarinic and corticosteroid agents
ZA200609989A ZA200609989B (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
IL179686A IL179686A0 (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations comprising antimuscarinig agents and pde4 inhibitors
ZA200609986A ZA200609986B (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
ZA200609985A ZA200609985B (en) 2004-05-31 2006-11-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK08102601.9A HK1108388A1 (en) 2004-05-31 2007-03-21 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
HK08102602.8A HK1108389A1 (en) 2004-05-31 2007-03-21 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US11/726,982 US20070167489A1 (en) 2004-05-31 2007-03-23 Combination comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
HK07103198A HK1095757A1 (en) 2004-05-31 2007-03-26 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK07103580.3A HK1096605A1 (en) 2004-05-31 2007-04-03 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
HK08104191.1A HK1109871A1 (en) 2004-05-31 2007-04-03 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US12/070,298 US20080146603A1 (en) 2004-05-31 2008-02-15 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US12/335,849 US20090099148A1 (en) 2004-05-31 2008-12-16 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US12/335,915 US20090093503A1 (en) 2004-05-31 2008-12-16 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US12/339,263 US20090111785A1 (en) 2004-05-31 2008-12-19 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HR20090107T HRP20090107T3 (en) 2004-05-31 2009-02-20 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HR20090106T HRP20090106T3 (en) 2004-05-31 2009-02-20 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
CY20091100290T CY1108885T1 (el) 2004-05-31 2009-03-16 Συνδυασμοι περιλαμβανοντες αντιμουσκαρινους παραγοντες και κορτικοστεροειδη
US12/405,613 US20090176751A1 (en) 2004-05-31 2009-03-17 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
CY20091100315T CY1108902T1 (el) 2004-05-31 2009-03-20 Συνδυασμοι περιλαμβανοντες αντιμουσκαρινικους παραγοντες και β-αδρενεργικους συναγωνιστες
HRP20090215TT HRP20090215T4 (hr) 2004-05-31 2009-04-09 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergiäśke agoniste
HK09104362.3A HK1125573A1 (en) 2004-05-31 2009-05-13 Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
CY20091100602T CY1109139T1 (el) 2004-05-31 2009-06-09 Συνδυασμοι που περιλαμβανουν αντιμουσκαρινικους παραγοντες και βητα-αδρενεργικους αγωνιστες
US12/607,409 US20100048615A1 (en) 2004-05-31 2009-10-28 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US12/607,429 US20100048616A1 (en) 2004-05-31 2009-10-28 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US12/616,960 US20100056486A1 (en) 2004-05-31 2009-11-12 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HR20100104T HRP20100104T1 (hr) 2004-05-31 2010-02-26 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
CY20101100311T CY1109938T1 (el) 2004-05-31 2010-04-06 Συνδυασμοι που περιλαμβανουν αντιμουσκαρινικους παραγοντες και κορτικοστεροειδη
RU2010129940/15A RU2465902C2 (ru) 2004-05-31 2010-07-16 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
HR20100490T HRP20100490T1 (hr) 2004-05-31 2010-09-03 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
HR20100489T HRP20100489T1 (hr) 2004-05-31 2010-09-03 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
CY20101100844T CY1110798T1 (el) 2004-05-31 2010-09-16 Συνδυασμοι περιλαμβανοντες αντιμουσκαρινικους παραγοντες και αναστολεις pde4
US12/893,438 US20110021476A1 (en) 2004-05-31 2010-09-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US12/896,013 US20110021477A1 (en) 2004-05-31 2010-10-01 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteriods
US12/896,232 US20110021478A1 (en) 2004-05-31 2010-10-01 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
CY20101100905T CY1110829T1 (el) 2004-05-31 2010-10-11 Συνδυασμοι περιλαμβανοντες αντιμουσκαρινικους παραγοντες και αναστολεις pde4
US13/047,039 US20110224177A1 (en) 2004-05-31 2011-03-14 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
CL2011000607A CL2011000607A1 (es) 2004-05-31 2011-03-22 Uso del agonista b2, formoterol o salmeterol y del antagonista muscarinico m3, 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de sal con un anion de un acido mono o polivalente, para tratar asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (divisional sol. 1313-05).
JP2011215066A JP2012012407A (ja) 2004-05-31 2011-09-29 抗ムスカリン剤およびベータ−アドレナリンアゴニストを含む組み合わせ
US13/282,042 US20120040943A1 (en) 2004-05-31 2011-10-26 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US13/293,676 US20120059031A1 (en) 2004-05-31 2011-11-10 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US13/303,864 US20120071452A1 (en) 2004-05-31 2011-11-23 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteriods
US13/329,768 US20120088743A1 (en) 2004-05-31 2011-12-19 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US13/411,003 US20130035319A1 (en) 2004-05-31 2012-03-02 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
JP2012152733A JP5538485B2 (ja) 2004-05-31 2012-07-06 抗ムスカリン剤およびｐｄｅ４阻害剤を含む組合せ剤
JP2012152730A JP2012211183A (ja) 2004-05-31 2012-07-06 抗ムスカリン剤およびｐｄｅ４阻害剤を含む組合せ剤
US13/565,413 US20120302532A1 (en) 2004-05-31 2012-08-02 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US13/588,124 US20120309727A1 (en) 2004-05-31 2012-08-17 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US13/588,106 US20120309726A1 (en) 2004-05-31 2012-08-17 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US13/603,985 US20130196961A1 (en) 2004-05-31 2012-09-05 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US13/855,486 US20140094442A1 (en) 2004-05-31 2013-04-02 Combinations comprising anti-muscarinic agents and corticosteroids
US13/899,161 US20130252928A1 (en) 2004-05-31 2013-05-21 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US13/951,004 US20130310354A1 (en) 2004-05-31 2013-07-25 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US14/167,809 US20140148420A1 (en) 2004-05-31 2014-01-29 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US14/305,701 US20140296197A1 (en) 2004-05-31 2014-06-16 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US14/471,819 US20150202213A1 (en) 2004-05-31 2014-08-28 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HRP20140864TT HRP20140864T1 (hr) 2004-05-31 2014-09-11 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergiäśke agoniste
CY20141100869T CY1115669T1 (el) 2004-05-31 2014-10-22 Συνδυασμοι που περιλαμβανουν αντιμουσκαρινικους παραγοντες και βητα-αδρενεργικους αγωνιστες
HK14110614.9A HK1198120A1 (en) 2004-05-31 2014-10-23 Combinations comprising antimuscarininc agents and beta adrenergic agonists
US14/549,347 US20150080359A1 (en) 2004-05-31 2014-11-20 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
NL300720C NL300720I1 (es) 2004-05-31 2015-02-19
NO2015007C NO2015007I2 (no) 2004-05-31 2015-02-27 Formoterol, eventuelt farmak. kompat. Syreaddisjons-salter derav, spes. formoterolfumarat samt 3(R)-(22-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2,2]oktan som et salt med anion X som er et farm. aksept. anion av monovalent/polyvalent syre (INN aklidinium), spes. 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid
HUS1500011C HUS1500011I1 (hu) 2004-05-31 2015-02-27 Muszkarin antagonista szereket és béta-adrenerg agonistákat tartalmazó konbinációk
LTPA2015010C LTC1763368I2 (lt) 2004-05-31 2015-03-02 Deriniai, apimantys antimuskarininius agentus ir beta-adrenerginius agonistus
CY2015006C CY2015006I2 (el) 2004-05-31 2015-03-03 Συνδυασμοι που περιλαμβανουν αντιμουσκαρινικους παραγοντες και βητα-αδρενεργικους αγωνιστες
US14/795,194 US20150306079A1 (en) 2004-05-31 2015-07-09 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US14/920,519 US20160038470A1 (en) 2004-05-31 2015-10-22 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US15/080,475 US20170049756A1 (en) 2004-05-31 2016-03-24 Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
US15/688,679 US20180200234A1 (en) 2004-05-31 2017-08-28 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US16/269,705 US20200009117A1 (en) 2004-05-31 2019-02-07 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2257152A1 ES2257152A1 (es) 2006-07-16
ES2257152B1 true ES2257152B1 (es) 2007-07-01

Family

ID=34956036

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200401312A Expired - Fee Related ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES07019644T Active ES2348558T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Composiciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
ES10010080.9T Active ES2505329T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos
ES05751702T Active ES2318498T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticoesteroides.
ES07019646T Active ES2348680T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Composiciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
ES200650034A Active ES2293849B2 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES05750538T Active ES2322280T5 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07019644T Active ES2348558T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Composiciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
ES10010080.9T Active ES2505329T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos
ES05751702T Active ES2318498T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticoesteroides.
ES07019646T Active ES2348680T3 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Composiciones que comprenden agentes antimuscarinicos e inhibidores de pde4.
ES200650034A Active ES2293849B2 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES05750538T Active ES2322280T5 (es) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos

Country Status (46)

Country Link
US (41) US20050267078A1 (es)
EP (14) EP2210613A1 (es)
JP (8) JP5032984B2 (es)
KR (3) KR20130027586A (es)
CN (8) CN101018566A (es)
AR (1) AR049066A1 (es)
AT (3) ATE424847T1 (es)
AU (3) AU2005247108B2 (es)
BE (1) BE1016608A5 (es)
BR (6) BRPI0511669A (es)
CA (3) CA2569077C (es)
CH (1) CH696962A5 (es)
CL (1) CL2011000607A1 (es)
CY (7) CY1108885T1 (es)
DE (3) DE602005022497D1 (es)
DK (5) DK1763369T3 (es)
EC (6) ECSP067038A (es)
ES (7) ES2257152B1 (es)
FR (1) FR2870744B1 (es)
GB (1) GB2419819B (es)
GR (1) GR1006045B (es)
HK (4) HK1090306A1 (es)
HR (4) HRP20090107T3 (es)
HU (2) HUP0600139A3 (es)
IL (3) IL179689A (es)
IT (1) ITMI20051021A1 (es)
LT (1) LTC1763368I2 (es)
LU (1) LU91214B1 (es)
MC (1) MC200083A1 (es)
ME (4) ME01680B (es)
MX (3) MXPA06013847A (es)
MY (1) MY142095A (es)
NL (2) NL1029151C2 (es)
NO (7) NO20065477L (es)
NZ (3) NZ551667A (es)
PE (3) PE20081649A1 (es)
PL (6) PL1763369T3 (es)
PT (4) PT2292267E (es)
RS (4) RS53529B1 (es)
RU (4) RU2385721C2 (es)
SI (5) SI21784A (es)
TW (1) TWI404530B (es)
UA (6) UA89182C2 (es)
UY (1) UY28933A1 (es)
WO (3) WO2005115462A1 (es)
ZA (6) ZA200600261B (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2004262901B2 (en) * 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
PL1905451T3 (pl) * 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortykosteroidy
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006085689A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Oncolys Biopharma, Inc. テロメライシン併用抗癌剤
EP1971369B1 (en) * 2005-12-21 2009-08-19 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
WO2007096782A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compositions for disorders associated wtth metachromatic cell activation
US8007790B2 (en) * 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
PL2359826T3 (pl) 2006-07-05 2014-04-30 Astrazeneca Ab Połączenie inhibitora reduktazy HMG-CoA rosuwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy 4, takim jak roflumilast, N-tlenek roflumilastu, do leczenia chorób zapalnych płuc
CA2657639A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
PT2120936E (pt) * 2007-02-21 2011-09-06 Almirall Sa Métodos inovadores
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
CN101969949B (zh) * 2008-03-14 2013-12-25 大塚制药株式会社 Mmp-2及/或mmp-9抑制剂
MX2010012492A (es) 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
DK2400950T3 (da) 2009-02-26 2019-07-29 Glaxo Group Ltd Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
HUE044653T2 (hu) 2009-07-22 2019-11-28 PureTech Health LLC Készítmények olyan rendellenességek kezelésére, amelyek muszkarin-receptor aktiválással enyhíthetõk
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EA027692B1 (ru) 2010-08-03 2017-08-31 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
RU2606121C2 (ru) 2011-06-10 2017-01-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
EP2718280B1 (en) 2011-06-10 2015-09-16 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
HRP20230147T1 (hr) * 2012-01-25 2023-03-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulacija suhog praška koja sadrži antikolinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik za davanje inhalacijom
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
WO2014014698A2 (en) * 2012-07-16 2014-01-23 Barry University Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
TW201427977A (zh) 2012-12-06 2014-07-16 Chiesi Farma Spa 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體致效劑活性之化合物
DK3345904T3 (da) 2012-12-06 2020-08-31 Chiesi Farm Spa Forbindelser med muskarinreceptorantagonist- og beta2-adrenerg receptoragonist-aktivitet
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
PT2968313T (pt) * 2013-03-15 2018-02-21 Verona Pharma Plc Combinação de fármacos
WO2015054101A1 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Icon Medical Corp. Improved metal alloy for medical devices
KR102250783B1 (ko) 2013-11-15 2021-05-11 퍼포먼스 폴리아미드 에스에이에스 금속 코팅용 폴리아미드 조성물 및 그것으로 코팅된 금속 성분
KR20160132372A (ko) * 2014-01-10 2016-11-18 디그너티 사이언스 리미티드 15-hepe를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용하는 천식 및 폐 장애의 치료 방법
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
WO2017093208A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3400214B1 (en) * 2016-01-08 2024-03-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3625232B1 (en) 2017-05-19 2021-06-23 Council of Scientific and Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a]isoindolones as machr modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
CA3180743A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Karuna Therapeutics, Inc. Composition comprising xanomeline and trospium for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
CN116726361A (zh) 2018-11-19 2023-09-12 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053564A2 (en) * 2000-12-28 2002-07-11 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists
ES2193098T3 (es) * 1999-07-14 2003-11-01 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de quinuclidina y su uso comoligandos de los receptores muscarinicos m3.

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
GB9026025D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) * 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
AU6048694A (en) * 1992-12-09 1994-07-04 Paul D. Jager Stabilized medicinal aerosol solution formulations
CZ287848B6 (en) 1992-12-18 2001-02-14 Schering Corp Inhalator of powder substances
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
WO1996032150A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for salmeterol
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
ES2193726T3 (es) * 1998-08-04 2003-11-01 Jago Res Ag Formulaciones de aerosol medicinales.
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
WO2001054728A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
ATE347557T1 (de) * 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
ME00220B (me) * 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
WO2002000241A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Aventis Pharma S.A. Compositions and methods for regulating the cell cycle using a ki gene or polypeptide
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
CA2733294C (en) 2000-10-31 2011-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical combination of a tiotropium salt and ciclesonide
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
AU2002314102A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN1668585A (zh) * 2002-07-08 2005-09-14 兰贝克赛实验室有限公司 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (ja) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency 骨髄由来の不死化樹状細胞株
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
AU2003289898A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-18 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
US20060189642A1 (en) * 2003-03-28 2006-08-24 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
DE602004011494T2 (de) * 2003-03-28 2009-01-22 Nycomed Gmbh Synergistische kombination enthaltend roflumilast und einen anticholinergischen wirkstoff ausgewählt aus tiotropiumsalzen für die behandlung von atemwegserkrankungen
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1718336B1 (en) * 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
JP4700014B2 (ja) * 2004-02-06 2011-06-15 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 呼吸器系疾患の治療用の抗コリン作用薬及び４型ホスホジエステラーゼの組合せ剤
EP1713473B1 (en) * 2004-02-06 2013-03-13 MEDA Pharma GmbH & Co. KG The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2193098T3 (es) * 1999-07-14 2003-11-01 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de quinuclidina y su uso comoligandos de los receptores muscarinicos m3.
WO2002053564A2 (en) * 2000-12-28 2002-07-11 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200609987B (en) 2007-12-27
ZA200609989B (en) 2007-11-28
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
NO20065482L (no) 2006-12-22
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
NZ551667A (en) 2010-07-30
EP2292267A2 (en) 2011-03-09
NO20065483L (no) 2006-12-22
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
EP2002845A2 (en) 2008-12-17
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
US20090093503A1 (en) 2009-04-09
NO20065477L (no) 2006-12-22
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
IL179689A (en) 2012-02-29
EP2292267B1 (en) 2014-07-23
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
ECSP067036A (es) 2006-12-29
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
CN101018566A (zh) 2007-08-15
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
CA2568566C (en) 2012-12-18
CA2568566A1 (en) 2005-12-08
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
EP1891973A1 (en) 2008-02-27
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
TWI404530B (zh) 2013-08-11
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
ME01680B (me) 2010-08-31
ME02134B (me) 2015-02-27
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
CA2533061C (en) 2008-07-08
NO20065476L (no) 2006-12-28
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
UY28933A1 (es) 2005-08-31
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
EP2774622A1 (en) 2014-09-10
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
SI21784A (sl) 2005-12-31
EP1763369A1 (en) 2007-03-21
CA2533061A1 (en) 2005-12-08
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
NO20065478L (no) 2006-12-28
CN1960759B (zh) 2011-07-13
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
ECSP067038A (es) 2006-12-29
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
NL300720I2 (es) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
US20140296197A1 (en) 2014-10-02
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
MC200083A1 (fr) 2005-12-07
WO2005115467A1 (en) 2005-12-08
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
WO2005115462A1 (en) 2005-12-08
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
EP2002845A3 (en) 2009-02-25
IL179687A (en) 2011-11-30
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
EP2002844A3 (en) 2009-03-04
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
ZA200609986B (en) 2007-11-28
NZ551668A (en) 2010-06-25
RS50787B (sr) 2010-08-31
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
EP1763369B1 (en) 2008-12-17
IL179687A0 (en) 2007-05-15
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
EP2292267A3 (en) 2011-06-15
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
PT1763369E (pt) 2009-02-26
EP1765404A1 (en) 2007-03-28
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
GB2419819B (en) 2007-02-21
CA2569077A1 (en) 2005-12-08
AR049066A1 (es) 2006-06-21
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
PT1891973E (pt) 2010-09-27
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
EP2210613A1 (en) 2010-07-28
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
EP2319538A2 (en) 2011-05-11
NL300720I1 (es) 2016-01-07
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
NO334337B1 (no) 2014-02-10
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
EP1763368B1 (en) 2009-03-11
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
EP2002843A3 (en) 2009-04-08
NO20065479L (no) 2006-12-22
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
EP1763368A1 (en) 2007-03-21
PT2292267E (pt) 2014-10-15
CN102085373A (zh) 2011-06-08
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
ZA200609985B (en) 2008-09-25
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
NZ544539A (en) 2007-09-28
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
CA2569077C (en) 2012-12-18
ECSP067034A (es) 2006-12-29
ECSP067033A (es) 2006-12-29
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
WO2005115466A8 (en) 2007-01-04
MY142095A (en) 2010-09-15
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
RS53529B1 (en) 2015-02-27
EP2319538A3 (en) 2011-06-15
ZA200609990B (en) 2007-12-27
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
CN102755321B (zh) 2015-07-15
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
EP2002844B1 (en) 2010-12-29
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
IL179684A0 (en) 2007-05-15
CN1960761A (zh) 2007-05-09
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
TW200608971A (en) 2006-03-16
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
EP2138188A1 (en) 2009-12-30
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
ME01670B (me) 2010-06-30
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
CN1960759A (zh) 2007-05-09
EP2002844A2 (en) 2008-12-17
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
ZA200600261B (en) 2007-04-25
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
EP1761280A1 (en) 2007-03-14
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
GR1006045B (el) 2008-09-08
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
EP2002843A2 (en) 2008-12-17
CN102755321A (zh) 2012-10-31
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
GR20050100269A (el) 2005-12-31
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
GB2419819A (en) 2006-05-10
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
ECSP067037A (es) 2006-12-29
CN1960762A (zh) 2007-05-09
ME02779B (me) 2010-06-30
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
PT1763368E (pt) 2009-05-14
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
IL179684A (en) 2011-11-30
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
WO2005115466A1 (en) 2005-12-08
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
HRP20090215T1 (en) 2009-05-31
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
IL179689A0 (en) 2007-05-15
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
NO338621B1 (no) 2016-09-19
EP2774622B1 (en) 2015-03-11
EP2774623B1 (en) 2015-04-08
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
CN1972716A (zh) 2007-05-30
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
CN1960760A (zh) 2007-05-09
RS51386B (en) 2011-02-28
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
EP1763368B2 (en) 2013-08-21
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
EP1891973B1 (en) 2010-07-21
EP2774623A1 (en) 2014-09-10
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
EP1765404B1 (en) 2008-12-31
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
RU2465902C2 (ru) 2012-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2257152B1 (es) Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES2317245T3 (es) Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
KR20070018104A (ko) 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물
KR20070018103A (ko) 항무스카린제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20060716

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2257152B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20110817