ES2203327B1 - Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmacéuticas que los contienen. Carbamatos de fórmula **FIGURA 01** o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de amonio cuaternario de fórmula (II) **FIGURA 02** así como procedimientos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia como antagonistas de receptores muscarínicos M3.
Description
Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
carbamatos de quinuclidina útiles en terapéutica, procedimientos
para su preparación y composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Las nuevas estructuras de acuerdo con la
invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y
duradero. En particular, estos compuestos presentan alta afinidad y
selectividad por los receptores muscarínicos M3 con respecto a los
M2. El subtipo M3 de receptor muscarínico está presente en
glándulas y músculos lisos y hace de mediador de los efectos
excitadores del sistema parasimpático en la secreción glandular y en
la contracción del músculo liso visceral (Chapter 6, Cholinergic
Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill
Livingstone, New York, 1995).
Se sabe que los antagonistas de M3 son útiles
para tratar enfermedades caracterizadas por un aumento del tono
parasimpático, por excesiva secreción glandular y por contracción
del músculo liso (R.M. Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News
Perspect., 10(8):462-469).
Ejemplos de esta clase de enfermedades son las
alteraciones respiratorias tales como obstrucción pulmonar crónica
(COPD, abreviatura de la expresión inglesa Chronic Obstructive
Pulmonary Disease), bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma,
tos y rinitis; alteraciones urológicas, tales como incontinencia
urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo
y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como
síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis
y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como la
bradicardia sinusal inducida por el vago (Chapter 7, Muscarinic
Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and
Gil-man's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
solos o asociados con otros fármacos eficaces en el tratamiento de
estas enfermedades. Por ejemplo, pueden administrarse en
combinación con agonistas (\beta2, esteroides, fármacos
antialérgicos, inhibidores de la fos-fodiesterasa
IV y/o antagonistas del leucotrieno D4 (LTD4) para un uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de carbamato de quinuclidina con potente actividad
antagonista de receptores muscarínicos M3 que pertenecen a la
estructura general descrita en la fórmula (I) o son sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo sales
cuaternarias de fórmula (II).
La fórmula (I) representa un carbamato con la
siguiente estructura general:
en el
que
R1 representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo;
R2 representa un grupo seleccionado de alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior
opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente
sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo
saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y
piridilmetilo; donde los restos carbocíclicos en los grupos
cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden
estar opcionalmente con puente o fusionados a otro resto
carbocíclico aromático saturado o insaturado o a un resto cíclico
que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno;
estando los grupos cíclicos presentes en R_1 y
R_2 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, -NR'R'', -CO_2R',
-C(O)- NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'' o en los
que R', R'' y R''' representa cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico;
p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está en las
posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azabicíclico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo las sales de amonio cuaternario de fórmula (II)
en el que R1, R2 y p son como se
han definido
antes;
m es un número entero de 0 a 8;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_2-, -CH=CR'-, -CR =CH-, -CR'R''-, -C(O)-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_2- y
-NR'-, en los que R' y R'' son como se han definido antes.
B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo
seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R'',
-C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'C(O)NR'',
cicloalquilo, fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo;
siendo R' y R'' como se han definido antes; y en los que los grupos
cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi,
alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido,
fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR', -CONR'R'', -CN, -NO_2
y-COOR'; siendo R' y R'' como se han definido
antes;
X^- representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono o polivalente;
incluyendo todos los estereoisómeros de la
fórmula (I) o (II) y sus mezclas;
con la condición que el compuesto de fórmula (I)
no sea alguno de:
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido difenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido etilfenilcarbámico
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos,
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3; y
métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por
antagonismo de receptores muscarínicos M3, comprendiendo dichos
métodos la administración de los compuestos de la invención a un
sujeto que necesite dicho tratamiento.
En los compuestos de la invención se prefiere que
al menos uno de R1 o R2 esté sustituido. Compuestos
particularmente preferidos de fórmula (I) o (II) son aquellos en los
que cuando el grupo cíclico presente en R1 es no sustituido o
tiene un solo sustituyente R2 tiene al menos un sustituyente.
También son preferidos los compuestos en los que cuando R2 no está
sustituido, el grupo cíclico presente en R1 tiene al menos dos
sustituyentes.
J.L.G. Nilsson et al.. describen en Acta
Pharm. Suecica, 5:71-76 (1968) un grupo de
carbamatos de quinuclidina con actividad antipalúdica, entre los
cuales se mencionan el éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido difenilcarbámico y el éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido etilfenilcarbámico.
WO 02/00652 describe un grupo de compuestos que
cae dentro de la estructura general de las fórmulas (I) o (II).
Los compuestos específicos divulgados explícitamente en esa
solicitud de patente están excluidos de la presente invención.
Así, en aquellos de compuestos de fórmula (I)
como se describen anteriormente en los que:
p es 2;
el grupo carbamato está unido al anillo
azabicíclico en la posición 3;
y R1 es un grupo indanilo no sustituido o un
grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados de cloro, flúor, bromo, metilo, hidroxi y ciano;
entonces R2 no puede ser uno de:
ciclopropilmetilo no sustituido; ciclobutilmetilo no sustituido;
ciclopentilmetilo no sustituido; ciclohexilmetilo sustituido
opcionalmente con un metilo o un grupo isopropenilo; ciclohexenilo
no sustituido; norbomenilo no sustituido;
biciclo[2,2,1]heptanilo no sustituido;
benzo[1,3]dioxolilo no sustituido;
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo no
sustituido; bencilo no sustituido; un grupo bencilo sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo,
metoxi, metilo, trifluorometilo, etilo, tertbutilo, hidroxi,
hidroximetilo, ciano, aminocarbonilo, trifluorometoxi, benciloxi,
isopropiloxi; y un grupo bencilo sustituido con tres átomos de
flúor.
Además, en aquellos compuestos de fórmula (II)
como se describen anteriormente en los que
p es 2;
el grupo carbamato está unido al anillo
azoniabicíclico en la posición 3 que tiene configuración (3R)-;
R1 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido
con un átomo de flúor o un grupo metilo;
R2 es un grupo ciclohexilmetil no sustituido o un
grupo bencilo opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de
flúor;
y X^- es yodo;
entonces, la secuencia
B-(CH_2)_n-A-(CH_2)_m no puede
ser un grupo metilo.
Más específicamente, los siguientes compuestos
están excluidos explícitamente del ámbito de la presente
invención:
Ioduro de
(3R)-3-(bencillfenilcarbamoiloxi)-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[(4-fluorobencil)fenilcarbamoiloxi]-1-metl-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-(bencil-o-tolilcarbamoiloxi)-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-1-metil-3-[o-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[(4-fluorobencil)-m-tolilcarbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[bencil-(2-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[ciclohexilmetil-(2-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Tal como se usa aquí, un grupo o resto alquilo,
alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado, y es
típicamente un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo inferior. Un
grupo alquilo inferior contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6,
átomos de carbono. Ejemplos incluyen grupos metilo, etilo,
propilo, incluyendo i-propilo, butilo, incluyendo
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, 1-metilbutilo,
1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,
n-hexilo o 1-etilbutilo. Más
preferiblemente, un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 4 átomos
de carbono. Un grupo alquenilo o alquinilo inferior contiene 2 a
8, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono. Ejemplos incluyen
grupos vinilo, alilo, 1-propenilo,
4-pentenilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo o 3-butinilo. Más
preferiblemente, un grupo alquenilo o alquinilo inferior contiene 2
a 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo
inferiores opcionalmente sustituidos mencionados aquí incluyen
grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores, lineales o
ramificados, como se definieron anteriormente, que pueden estar no
sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más
sustituyentes, por ejemplo por 1, 2 o 3 sustituyentes. Cuando dos o
más sustituyentes están presentes, cada sustituyente puede ser el
mismo o diferente. El(los) sustituyente(s) son
típicamente átomos halógenos, preferiblemente átomos de flúor, y
grupos hidroxi o alcoxi.
Los grupos alcoxi y alquiltio mencionados aquí
son típicamente grupos alcoxi y alquiltio inferiores, es decir,
grupos que contienen de 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, siendo la cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, y estando opcionalmente
sustituida en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por
ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando dos o más sustituyentes
están presentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
El(los) sustituyente(s) son típicamente átomos
halógenos, lo más preferiblemente átomos de flúor, y grupos
hidroxi. Los grupos alcoxi opcionalmente sustituidos preferidos
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi,
2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Los grupos alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen
metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio,
sec-butiltio, t-butiltio,
trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio,
2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio.
Los grupos cíclicos mencionados aquí incluyen, a
menos que se especifique otra cosa, grupos carbocíclicos y
heterocíclicos. Los grupos cíclicos pueden contener uno o más
anillos. Los grupos carbocíclicos pueden ser aromáticos o
alicíclicos, por ejemplo grupos cicloalquilo. Los grupos
heterocíclicos también incluyen grupos heteroarilo.
Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos
mencionados aquí, a menos que se especifique otra cosa, contienen
típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y
anillos alicíclicos de 3 a 7 átomos de carbono incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Tal como se usa aquí, un grupo aromático contiene
típicamente de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos aromáticos incluyen fenilo y naftalenilo.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático
mencionado aquí es típicamente un grupo de 5 a 10 miembros, tal
como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos están presentes, preferiblemente 1 6 2 heteroátomos.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un único anillo
o dos o más anillos fusionados, en los que al menos un anillo
contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen
piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo,
tetrazolilo y tienilo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos
incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo,
benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo,
isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinnolinilo, triazolilo y pirazolilo.
Tal como se usa aquí, un átomo halógeno incluye
un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, típicamente un átomo de
flúor, cloro o bromo.
En los compuestos de amonio cuaternario de la
presente invención, incluyendo aquellos representados por la
fórmula (II), un equivalente de un anión (X^-) está asociado con
la carga positiva del átomo N. X^- puede ser un anión de diversos
ácidos minerales, tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico,
tal como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato,
fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato,
metanosulfonato y p-toluensulfonato. X^- es
preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, acetato, trifluoracetato, metanosulfonato,
maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente, X^- es
cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo
con la invención tal y como se ha definido anteriormente son
aquellos en los que R1 representa un grupo seleccionado de
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo; estando los
grupos cíclicos presentes en R1 sustituidos opcionalmente por uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido,
-SH, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -CO_2R',
-C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R''; donde R',
R'' y R''' cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico.
También son preferidos los compuestos de fórmula
(I) tal y como se han definido anteriormente en los que R2
representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquilo saturado o insaturado, fenilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y
piridilmetilo o grupo cicloalquilmetilo saturado o insaturado que
tiene al menos un sustituyente y es seleccionado de
ciclopropilmetilo sustituido, ciclobutilmetilo sustituido y
ciclopentilmetilo sustituido; los sustituyentes de los grupos
cíclicos presentes en R2 siendo uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior
lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano,
-NR'R'', -CO_2R', -C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R''; donde R',
R'' y R''' cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico.
Compuestos preferidos de fórmula (II) de acuerdo
con la invención tal y como se ha definido anteriormente son
aquellos en los que R1 representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo o
furan-3-ilmetilo, estando los
grupos cíclicos presentes en R1 opcionalmente sustituido con de uno
a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo,
metoxi, trifluorometilo, etilo, tert-butilo,
hidroxi y ciano.
En las realizaciones particularmente preferidas
R1 representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-fluorofenilo, 3-flurorofenilo,
4-fluorofenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
5-metilfuran-2-ilmetilo,
4-fluoro-2-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
3-metil-tiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetil-tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
5-metil-furan-2-ilmetilo,
5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetilo,
y
2,5-dimetil-furan-3-ilmetilo.
También son preferidos los compuestos de fórmula
(II) tal y como se han definido anteriormente en los que R2
representa un grupo pent-4-enilo,
pentilo, butilo, alilo, bencilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo, fenetilo,
ciclo-pentilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo,
siendo los grupos cíclicos presentes R2 opcionalmente sustituidos
con de uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro,
bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo,
tert-butilo, hidroxi y ciano.
En las realizaciones particularmente preferidas
R2 representa un grupo seleccionado de
3-fluorobencilo,
2,4,5-trifluorobencilo,
3,4,5-trifluorobencilo,
5-bromotiofen-2-ilmetilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
3-metiltiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetilfuran-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
2-fluoro-4-metoxibencilo,
2-(4-fluorofenil)etilo, butilo,
pent-4-enilo y ciclopentilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula (II) son
aquellos en los que A es-CH_2-, m y n son ambos
0, y B representa un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior
lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
-CH=CR'R'', -C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'C(O)NR'',
cicloalquilo, fenilo, naftanelilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftanelilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo
siendo R' y R'' como se han definido anteriormente y en el que los
grupos cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos
por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno,
hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR', -CONR'R'', -CN,
-NO_2 y -COOR'; siendo R' y R'' como se han definido
antes;
En otras realizaciones de la fórmula (II) A es
-CH_2-, B es como se ha definido anteriormente y al
menos uno de m o n no es 0.
También son preferidos los compuestos de fórmula
(II) en los que B representa un grupo
tiofen-2-ilo o un grupo fenilo
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados de átomos halógenos, o grupos hidroxi, metilo,
-CH_2OH, -OMe, -Nme_2, -NHCOMe, -CONH_2, -CN, -NO_2,
-COOMe, o-CF_3. Los compuestos más preferidos son
aquellos en los que B representa un grupo fenilo,
4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo o
tiofen-2-ilo.
En los compuestos de fórmula (II) particularmente
preferidos n es 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6; y A
representa un grupo -CH_2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O
- o -S-. Los compuestos más preferidos son
aquellos en los que m es 1, 2 ó 3 y A representa un grupo
-CH_2-, -CH=CH-, o -O-.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula
(II) la secuencia
B-(CH_2)_n-A-(CH_2)_m-representa
un grupo seleccionado de 3-fenoxipropil,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tiofen-2-ilpropilo,
alilo, heptilo, 3-cianopropilo y metilo.
X^- representa en las realizaciones preferidas
de la fórmula (II) un anión cloruro, bromuro, trifluoroacetato o
metanesulfonato.
También se prefieren los compuestos de fórmula
(I) o (II) en los que p es 2 y/o en los que el anillo azabicíclico
está sustituido en la posición 3.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) y sus sales, como las
representadas por la fórmula (II), pueden tener uno o más átomos
asimétricos. Se incluyen todos los estereoisómeros posibles, como
por ejemplo los compuestos de fórmula (I) o (II) en los que el
carbono en posición 3 del anillo azabicíclico puede tener
configuración R o S. Todos los isómeros individuales y las mezclas
de isómeros están comprendidos en el ámbito de la presente
invención.
Los siguientes compuestos de fórmula general (I)
tienen la intención de ilustrar el ámbito general de la presente
invención.
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
ciclohexilmetil-(2-fluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
butil-(2,5-difluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido bencilfenilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
bencil(4-fluorofenil)carbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
bencil-p-tolilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido butilfenilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
feniltiofen-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido fenetilfenilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido pentilfenilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
pent-4-enilfenilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
feniltiofen-3-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
butiltiofen-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
bis-tiofen-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido furan-2-il
metil-2-tiofen-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
aliltiofen-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
furan-2-ilmetilfenilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
del ácido
bis-furan-2-ilmetilcarbámico
Ester
1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ílico
del ácido bencilfenilcarbámico
Ester
1-azabibiclo[2.2.2]oct-4-ílico
del ácido bencilfenilcarbámico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Las siguientes sales de fórmula general (II)
tienen la intención de ilustrar el ámbito general de la presente
invención.
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-fenoxietil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,
5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[ciclohexilmetil-(2-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[ciclohexilmetil-(2-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metillfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(3-ftuoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-fenetil-3-[tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-[furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibencil)carbamoiloxi]-1-(3-tiofen-2-ilpropit)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-alit-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxij-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[butil-(2,5-difluorofenil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-[(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
1-alil-3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-fenetil-l-azonia
biciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
1-alil-3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(butitfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)-(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
1-alil-3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Tifluoroacetato de
3-(R)(fenetilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-heptil-3-(R)(pent-4-enilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)-(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
3-(R)(ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2
]octano
Trifluoroacetato de
3-(R)(furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Compuestos individuales de fórmula (I)
particularmente preferidos incluyen a:
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
butil-(2,5-difluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Compuestos individuales de fórmula (II)
particularmente preferidos incluyen a:
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-fenoxietil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-fenetil-3-[tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-[furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-((2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoiloxi]-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-alil-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[butil-(2,5-difluorofenil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-[(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
La presente invención también se refiere a
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas (I) y
(II).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse según el método (a) ilustrado en el siguiente esquema y
detallado en la sección experimental.
En las fórmulas (I), (III) y (IV), R1, R2 y p son
como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (III) pueden
prepararse a partir de las correspondientes aminas secundarias
siguiendo el método estándar (b) descrito en la bibliografía.
Las aminas de fórmula general (V) que no son
comercialmente asequibles se pueden preparar por síntesis según
métodos estándar, como alquilación de anilinas o alquilación
reductiva. Por ejemplo, aminas en donde R1 es
tiofen-2-ilmetilo sustituido o
furan-2-ilmetilo sustituido y R2 es
como se ha definido anteriormente, se pueden obtener mediante una
alquilación reductiva. El correspondiente aldehído se trata con la
correspondiente amina primaria para formas la imina, la cual se
reduce con borohidruro sódico en MeOH para obtener la amina
secundaria.
Los carbamatos de fórmula (I) pueden convertirse
a sales farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos.
Típicamente, un carbamato de fórmula (I) se trata con una ácido
orgánico o inorgánico, tal como fumárico, tartárico, succínico o
clorhídrico.
Los derivados de amonio cuaternario de fórmula
general (II), pueden ser preparados por reacción de un agente
alquilante de fórmula general (VI) con compuestos de fórmula
general (I), como se describe en el siguiente esquema. En las
fórmulas (I), (II) y (VI), R1, R2, A, B. X, n, m y p son como se ha
definido anteriormente.
En la fórmula (VI), W representa cualquier grupo
saliente adecuado, como un grupo X tal como se ha definido
anteriormente. Preferentemente, W representa un grupo X.
Esta reacción de alquilación puede ser llevada a
cabo según dos procedimientos experimentales diferentes, (c) y (d)
que se describen en la sección experimental. En particular el
método (d) se refiere a un nuevo procedimiento experimental, que
usa metodologías de extracción en fase sólida que permite la
preparación en paralelo de varios compuestos. Si W representa un
grupo diferente a X, la sal de amonio cuaternernario de fórmula
(II) se obtiene a partir del producto del método (c) o (b) por una
reacción de intercambio según métodos estandards que sustituyen el
anión W^- por el anión deseado X^-.
Los métodos (c) y (d) se describen en la sección
experimental. Los compuestos de fórmula general (VI) que no son
comercialmente asequibles se han preparado por síntesis según
métodos estándar. Por ejemplo, compuestos en donde n = 0 y A =
-O-, -S- o-NR4, en donde
R4 es como se ha definido anteriormente, se obtienen por reacción
del derivado aromático correspondiente o su sal potásica con un
agente alquilante de fórmula general
Y-(CH_2)m-X, en donde X puede ser un
halógeno e Y puede ser un halógeno o un éster sulfonato. En otros
ejemplos, compuestos de fórmula general (VI), donde n>=1 se
sintetizan a partir del correspondiente derivado alcohólico de
fórmula general (VII) por métodos conocidos.
(VII)B-(CH_2)_n-A-(CH_2)_m-OH
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser:
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano,
descrito en WO150080
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Grob, C.A. et.al. Helv.Chim.Acta (1958), 41,
1184-1190
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
o
(3S)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16,
281-283 y comercialmente asequible de CU Chemie
Uetikon GmbH.
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por ^1H-RMN y EM. Las RMN se
registraron utilizando un Varian 300 MHz y los desplazamientos
químicos se expresan en partes por millón (D) utilizando tetrametil
silano como referencia interna. La pureza se determinó mediante
HPLC, utilizando cromatografía en fase reversa en un instrumento
Waters, obteniéndose valores superiores al 95%. Los iones
moleculares se obtuvieron por espectrometría de masas con
ionización por electroespray en un instrumento Hewlett Packard.
Las determinaciones por HPLC-MS
se realizaron en un aparato Gilson equipado con una bomba binaria
(Gilson 321); un desgasificador a vacío (Gilson 864); un
inyector-colector de fracciones (Gilson 215); dos
módulos de inyección, analítico y preparativo (Gilson 819); una
válvula (Gilson Valvemate 7000); un difusor de flujo a 1/1000
(Acurate by LC Packings); una bomba auxiliar (Gilson 307); un
detector diode array (Gilson 170) y un detector MS (quadrupole
Thermoquest Finnigan aQa, espectrómetro de masas con ionización por
ES y APCI). El HPLC-MS se controlaba mediante un PC
IBM.
Método
(a)
0,65 g (28,50 mmol) de sodio se añade a 70 ml de
tolueno seco. La suspensión se calienta a reflujo bajo vigorosa
agitación. Cuando todo el sodio se ha fundido, se añade 3,60 g
(28,30 mmol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y se continúa agitando durante 2 horas, en cuyo tiempo todo el
sodio ha reaccionado formando el alcoholato. Entonces se añade
lentamente 6,00 g (28,30 mmol) de cloruro de fenilbutilcarbamilo
(Intermedio I-1) disuelto en 30 ml de tolueno. La
mezcla se calienta a reflujo durante una hora, y entonces la
reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La
suspensión se filtra y el filtrado se evapora. Se añade éter al
residuo y se agita durante 10 minutos. La suspensión se filtra y el
filtrado se concentra al vacío hasta obtener 7,18 g de un aceite
marrón. Este producto se purifica por cromatografía de columna
(gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico 140:8:1)
obteniéndose 1,78 g (5,89 mmol) (22%) de un producto puro, cuya
estructura se confirma por ^1H-NMR.
^1H-NMR (300 MHz,CDCl_3):
\delta 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7
(m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H),
7,2-7,4 (m, 5H); MS [M+1]^+: 303.
0,57 g (24,59 mmol) de sodio se añade a 70 ml de
tolueno seco. La suspensión se calienta a reflujo bajo vigorosa
agitación. Cuando todo el sodio se ha fundido, se añade 3,11 g
(24,42 mmol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y se agita durante 2 horas, en cuyo tiempo todo el sodio ha
reaccionado para formar el alcoholato. Entonces se añade lentamente
4,96 g (20,35 mmol) de cloruro de
ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamilo
(Intermedio I-2) disuelto en 30 ml de tolueno. La
mezcla se calienta a reflujo durante cinco horas, y entonces la
reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La
suspensión se filtra y el filtrado se lava con agua. La capa
orgánica se extrae con HCl al 20% y la capa acuosa se basifica con
NaOH 8N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava
con agua, se seca sobre Na_2SO_4 anhidro y se evapora. El
aceite obtenido (4,50 g) se purifica por cromatografía de columna
(gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico 225:8:1)
obteniéndose 2,25 g (6,73 mmol) (33%) de un producto puro, cuya
estructura se confirma por ^1H-NMR.
^1H-NMR (300MHz,
DMSO-d_6): \delta 1,20-1,40 (m,
1H), 1,45-1,72 (m, 11H), 1,89 (bs, 1H),
2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m,
1H), 4,22 (bs, 1H), 4,50-4,63 (m, 3H),
6,93-6,99 (m, 2H), 7,38 (m, 1H); MS
[M+1]^+: 335.
En un matraz con atmósfera de nitrógeno se
adicionan 3 ml de THF y 150 mg (1.33 mmoles) de
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano.
La suspensión se enfría a -60°C y se añaden gota a gota
0,7 ml (1,46 mmoles) de LDA. Finalizada la adición se deja subir la
temperatura a 0°C y se mantiene durante dos horas. A continuación
se adicionan en 30 minutos, 295 mg (1,20 mmoles) de cloruro de
bencilfenilcarbamilo disueltos en 2 ml de THF. Se deja alcanzar
temperatura ambiente y se mantiene agitando la mezcla de reacción
durante 18 horas. La suspensión se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo obtenido se extrae con diclorometano
y agua. La fase orgánica se extrae con HCl 2N y la fase acuosa se
basifica con NaOH 8N y se extrae con diclorometano. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con Na_2SO_4 anhidro y se evaporan.
El aceite obtenido (162 mg) se purifica a través de
HPLC-MS obteniéndose 4,86 mg (0,015 mmoles) (1.3%)
de un producto puro en forma de formiato, cuya estructura se
confirma por ^1H-NMR.
^1H-NMR (300MHz,
DMSO-d_6): \delta 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H),
2,77 (bs, 2H), 3,03 (bs, 2H), 4,84 (s, 2H),
7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, 1H); MS
[M-HCOO]^+: 323.
0,69 g (30 mmol) de sodio (en porciones pequeñas)
se añaden a 140 ml de tolueno seco y la suspensión se calienta a
reflujo bajo vigorosa agitación. Cuando todo el sodio se funde se
añaden 3,78 g (29,73 mmol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
en cinco porciones, y la suspensión obtenida se calienta a reflujo
durante 2 horas, al cabo de las cuales todo el sodio ha
reaccionado para formar el alcoholato. Una solución de 8,11 g (25,85
mmol) de cloruro de
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamilo
(Intermedio I-3) en 60 ml de tolueno se añade
entonces lentamente. La mezcla obtenida se calienta a reflujo bajo
agitación a temperatura ambiente durante 64 horas más. Después de
este tiempo la mezcla de la reacción se filtra y la solución
obtenida se extrae con ClH 2N (2 x 125 ml). Las capas acuosas se
combinan, se alcalinizan con K_2CO_3 sólido y se extraen con
CHCl_3. La capa orgánica se seca con MgSO_4 anhidro, se filtra
y se evapora. El aceite obtenido (6,30 g) se purifica por
cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo/etanol 5:1)
para obtener 3,05 g (29,2%) de producto puro en forma de aceite,
cuya estructura se confirma por ^1H-NMR.
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
1,22-1,40 (m, 1H), 1,40-1,60 (m,
2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,60-2,90 (m, 5H), 3,17-3,26 (m,
1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 4,86 (s, 2H),
6,82-7,0 (m, 3H), 7,03-7,07 (m, 1H),
7,15-7,25 (m, 2H); MS [M+1]^+: 405.
Método
(b)
Los cloruro de carbamilo de fórmula general (III)
se preparan según procedimientos descritos en la bibliografía: M.
Saraswati et al.. Drug Development Research (1994), 31,
142-146; G. M. Shutske et al.. J. Heterocycl.
Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796.
A una solución de 6,72 g (45 mmol) de
butilfenilamina en 50 ml de cloruro de metileno enfriada a 10°C se
añade lentamente con agitación 6,67 g (22,5 mmol) de trifosgeno en
40 ml de cloruro de metileno. La reacción se continua a temperatura
ambiente durante 27 horas. El disolvente se evapora y el residuo
se extrae dos veces con n-hexano. La solución
orgánica se concentra al vacío obteniéndose 9,11g (43,03 mmol) de un
aceite amarillo (96%). ^1H-NMR (CDCl_3):
\delta 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H),
7,2-7,4 (m, 5H).
A una solución de 5,0 g (27,58 mmol) de
ciclopentiltiofen-2-ilmetilamina en
40 ml de cloruro de metileno a 10°C se añade lentamente con
agitación 4,09 g (13,79 mmol) de trifosgeno en 35 ml de cloruro de
metileno. La reacción se continua a temperatura ambiente durante 64
horas, se calienta a reflujo durante 4 horas y se continua 25 horas
más a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo
se extrae con n-hexano. La solución orgánica se
concentra obteniéndose 4,96 g (20,34 mmol) de un aceite marrón
(74%). ^1H-NMR (CDCl_3): \delta 1,4 (m, 8H),
4,2 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H).
A una solución de 6,5 g (25,87 mmol) de
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)amina
(preparada a partir de 2,4,5-trifluorobenzaldehido
y m-tolilamina por alquilación reductiva) en 45 ml
de cloruro de metileno, enfriada a -10°C, se le añadió
lentamente y con agitación, una solución de 3,84 g (12,94 mmol) de
trifosgeno en 25 ml de cloruro de metileno. La reacción se llevó a
temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas a esta temperatura y
a continuación se llevó a reflujo durante 10 horas. Pasado este
tiempo, se disolvió el sólido formado durante el proceso. Se
evaporó el disolvente y se trató el residuo con
n-hexano a -25°C. La parte soluble se
separó y se filtró. El filtrado se concentró al vacío obteniéndose
8,2 g del producto final en forma de aceite. Se confirmó la
estructura por ^1H-NMR.
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
2,30 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,70-7,10 (m, 3H),
7,10-7,40 (m, 3H).
A una solución de 4,82 g (26,6 mmol) de
2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina y 3,0 g (27,2
mmol) de
5-metilfuran-2-carbaldehido
en 65 ml de EtOH, se le añadió 18,3 g de tamiz molecular (0.3 nm) y
la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. Pasado este tiempo, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró.
La solución obtenida se concentró al vacío hasta obtener un
aceite. Este aceite se disolvió en 65 ml de MeOH y se le añadieron
1,01 g (26,6 mmol) de NaBH4 en pequeñas porciones, manteniendo la
temperatura de la reacción a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 16 horas más. Pasado este tiempo,
se evaporó el disolvente al vacío y se trató el residuo con 150 ml
de agua y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_4
anhídrido, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad
obteniéndose 6,05 g (82.6%) del producto del enunciado en forma de
aceite.
MS [M+1]^+: 276
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
2,25 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,85
(dos singuletes, 6H), 5,85 (m, 1H), 6,02 (m, 1H),
6,70-6,85 (m, 3H).
A una solución de 2 g (13,6 mmol) de
2,4,5-trifluorofenilamina y 2,66 g (13,9 mmol) de
5-bromotiofen-2-carbaldehido
en 30 ml de EtOH, se añadieron 9,4 g de tamiz molecular (0,3 nm) y
la mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. Pasado este tiempo,
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró
y se evaporó el disolvente al vacío. El aceite obtenido se
disolvió en 30 ml de MeOH y se añadieron 0,51 g (13,6 mmol) de
NaBH4 en pequeñas porciones, manteniendo la temperatura de reacción
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura
durante 20 horas más. Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente
al vacío y se trató el residuo con 100 ml de agua y se extrajo dos
veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_4 anhídrido, se filtraron y se
evaporaron hasta sequedad obteniéndose 3,2 g de un aceite. Éstos
3,2 g se combinaron con 3,5 g obtenidos en una subsecuente
preparación y se purificó el producto total obtenido (6,7 g) por
cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de hexano/AcOEt
5:1 \to 1:1 como eluyente. Se combinaron las diferentes
fracciones dando 0,95 g del producto de interés en forma de aceite
(rendimiento global 8,2%).
MS [M+1]^+: 321,323
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
4,10 (bs, NH, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,40-6,65 (m, 1H),
6,75-7,10 (m, 3H).
Método
(c)
Se mezclan 0,54 g (1,5 mmol) del éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
bis-tiofen-2-ilmetilcarbámico,
7,5 ml de tetrahidrofurano y 0,46 g (2,25 mmol) de
2-(3-bromopropil) tiofeno. La solución se calienta a
reflujo durante 4 horas y se continua agitando a temperatura
ambiente durante 116 horas. Se añade éter y la suspensión se agita
durante 30 minutos. El disolvente se extrae y se añade más éter.
Este procedimiento se repite varias veces para eliminar el agente
alquilante. Finalmente la suspensión se filtra y el residuo se
seca en una estufa al vacío. Se obtiene 0,69 g (1,22 mmol) (81%).
^1H-NMR (DMSO): \delta
1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H),
3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06
(m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H),
7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m,
3H); MS [M-Br]^+: 487; mp: 143°C.
Se mezclaron 0,300 g (0,742 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbámico,
7,0 ml de tetrahidrofurano y 0,253 g (1,258 mmol) de
(2-bromoetoxi)benceno. La solución se llevó a
reflujo durante 55 horas y se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas más. Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente al
vacío. Se añadió éter y la mezcla se agitó hasta obtenerse un
sólido. Este sólido se trató varias veces con éter con el fin de
eliminar el agente alquilante residual. Finalmente se filtró la
suspensión y el sólido obtenido se lavó con éter y se secó. Se
obtuvieron 0,34 g (75,5%).
p.f.: 137,3-139,1°C
MS [M-Br]^+: 525
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 1,40-1,70 (m,
1H), 1,70-2,05 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),
3,25-3,40 (m, 1H), 3,40-3,80 (m,
6H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,90 (m, 2H),
5,01 (m, 1H), 6,95-7,30 (m, 7H),
7,30-7,60 (m, 4H).
0,300 g (0,7 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
(Ejemplo 12) se disolvieron en 5 ml de CHCl_3 y 3,5 ml de
acetonitrilo. A esta solución, se le añadieron 0,30 ml (0,423 g,
3,5 mmol) de bromuro de alilo, y la mezcla se agitó durante 21Horas
a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 . Se evaporaron los
disolventes. Se trató el residuo varias veces con éter hasta
obtener un aceite, que fue redisuelto en CHCl_3 y evaporado hasta
sequedad para dar 0,365 g (94,8%) de producto de referencia.
MS [M-Br]^+: 469
Método
(d)
30 mg (0,08 mmols) del éster
(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
feniltiofen-3-ilmetilcarbámico se
disuelven en 1 ml de DMSO. Se añaden a esta solución 75 mg (0,40
mmol) de bromuro de heptilo. Después de agitar toda la noche a
temperatura ambiente, la mezcla se purifica por extracción en fase
sólida con un cartucho intercambiador de cationes Mega Bond Elut,
previamente condicionado a pH 7,5 con tampón NaH_2PO_4 0,1 M.
La mezcla de reacción se adiciona al cartucho y se lava primero con
2 ml de DMSO y posteriormente tres veces con 5 ml de CH_3CN,
eluyendo todos los materiales de partida. El derivado amónico se
eluye con 5 ml de una solución de TFA 0,03 M en CH_3CN:CHCl_3
(2:1). Esta solución se neutraliza con 300 mg de
poli(4-vinilpiridina), se filtra y se
evapora a sequedad. Se obtiene 12 mg (34%) del compuesto de
referencia. ^1H-NMR (DMSO-d_6):
\delta 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m,
7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H),
5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H),
7,49-7,52 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 441.
También se incluye en el ámbito de la presente
invención una composición farmacéutica que comprende, como
principio activo, al menos un derivado de quinuclidina de fórmula
general (I) o (II) en asociación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición se
prepara en la forma adecuada para la administración oral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, los cuales se mezclan con el principio o principios
activos, para formar la composición de esta invención son bien
conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen
"inter alia" del método propuesto de administración de
la composición.
Las composiciones de esta invención son
preferentemente adaptadas para la administración oral. En este
caso, la composición para la administración oral puede ser en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, inhalaciones
líquidas, inhalaciones en forma de polvo o inhalaciones en forma
de aerosoles; todos conteniendo uno o más compuestos de la
invención; cuyas preparaciones pueden ser preparadas por métodos
bien conocidos.
Los diluyentes que se utilizan en la preparación
de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos o
sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o
los comprimidos recubiertos pueden contener entre 0,1 y 500 mg,
preferentemente entre 0,5 y 200 mg de principio activo. Las
composiciones inhalantes pueden contener entre 1 \mug y 1.000
\mug preferiblemente entre 10 y 800 \mug de principio activo. En
terapia humana, la dosis del compuesto de fórmula general (I) o
(II) depende del efecto deseado y de la duración del tratamiento;
las dosis para adultos son generalmente entre 0,5 mg y 300 mg por
día en forma de comprimidos y de 10 \mug y 800 \mug por día
como composición inhalatoria. Los componentes de la presente
invención, o composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden
ser usados junto a un agonista \beta2, esteroide, droga
antialérgica y/o inhibidor de la fosfodiesterasa IV, en uso
simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria.
Los siguientes ejemplos muestran las excelentes
actividades farmacológicas de los compuestos de la presente
invención. Los resultados obtenidos en el enlace a receptores
muscarínicos humanos y en el test de broncoespasmo en cobayo, se
describen a continuación.
El enlace de [^3H]-NMS a
receptores muscarínicos humanos se realiza de acuerdo con
Waelbroeck et al. (1990) Mol. Pharmacol. (1990) 38:
267-273. Los ensayos se llevan a cabo a 25°C. Se
utilizan preparaciones de membranas procedentes de células K1 de
ovario de hámster chino (CHO) establemente transfectadas que
expresan los genes de los receptores muscarínicos M3 humanos.
Para la determinación de CI_{50}, se suspenden
preparaciones de membrana en DPBS hasta una concentración final de
89 \mug/ml para el subtipo M3. La suspensión de membrana se
incuba con el compuesto tritiado durante 60 minutos. Después de la
incubación la fracción de membrana se separa por filtración y se
determina la radioactividad fijada. El enlace no específico se
determina por adición de atropina 10^{-4} M. Como mínimo, se
ensayaron seis concentraciones por duplicado para generar curvas
individuales de desplazamiento.
Nuestros resultados muestran que los compuestos
de la presente invención tienen altas afinidades por los receptores
M3. Son preferidos los compuestos de la invención que tienen un
valor de la CI_{50} (nM) para los receptores muscarínicos M3
inferior a 35 nM, más preferentemente menor de 10 nM.
Los compuestos preferidos de la invención también
muestran una alta selectividad por los receptores M3 con respecto a
los receptores M2. Así la razón CI_{50} M2 / CI_{50} M3 es
mayor que 5, preferiblemente mayor que 10, más preferiblemente
mayor que 15.
Los estudios se llevan a cabo de acuerdo con
Konzett y Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195:
71-74. Soluciones acuosas de los agentes a valorar
se nebulizan y se administran por inhalación a cobayos machos
anestesiados con ventilación (Dunkin-Hartley). La
respuesta bronquial a la administración intravenosa de acetilcolina
se determina antes y después de la administración de la droga y se
determina el cambio de la resistencia pulmonar a varios tiempos y
se expresa como porcentaje de inhibición del broncoespasmo.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la respuesta al broncoespasmo por acetilcolina con una potencia
elevada y con una larga duración de acción.
En particular, las sales preferidas de amonio
cuaternario de fórmula (II) de acuerdo con la invención tienen
ventajosas propiedades farmacocinéticas.
A partir de los resultados descritos
anteriormente una persona experta en la materia puede fácilmente
deducir que los compuestos de la presente invención tienen una
excelente actividad antimuscarínica (M3) y que son útiles en el
tratamiento de enfermedades en que los receptores muscarínicos M3
están implicados, incluyendo enfermedades respiratorias tales como
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, asma,
hiperreactividad bronquial y rinitis, enfermedades urinarias tales
como incontinencia urinaria y polaquiuria, vejiga neurogénica,
eneuresis nocturna, vejiga inestable, cistoespasmo y cistitis
crónica y enfermedades gastrointestinales tales como síndrome de
colon irritable, colitis espástica, diverticulitis y úlcera
péptica y trastornos cardiovasculares, como bradicardia sinusal de
origen vagal.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de fórmula (I) o (II) o una composición
farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula
(I) o (II) para el uso en un método de tratamiento en terapia del
cuerpo humano o animal, en particular para el tratamiento de
enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales. La
presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I)
o (II) o a una composición farmacéuticamente aceptable que
comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
respiratorias, urinarias o gastrointestinales.
Además, los compuestos de fórmula (I) o (II) y
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o (II) pueden ser usados en un método para el tratamiento de
enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales, que
comprende la administración a pacientes humanos o animales en
necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula (I) o (II) o de una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II).
Además, los compuestos de fórmula (I) o (II) y
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o (II) pueden ser usados en combinación con otros fármacos
efectivos en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, con
agonistas \beta_2 esteroides, antialérgicos, inhibidores de
fosfodiesterasa IV y/o inhibidores de leucotrieno D4 (LTD4), para
uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria.
Por tanto, la invención incluye un producto de
combinación que comprende
- (i)
- un compuesto de la invención
- (ii)
- otro compuesto efectivo en el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales
para uso simultáneo, separado o secuencial.
El compuesto (ii) que es efectivo en el
tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o
gastrointestinales puede ser un agonista \beta_2, un esteroide, un
antialérgico, un inhibidor de fosfodiesterasa IV y/o un inhibidor
de leucotrieno D4 (LTD4). Preferiblemente, el producto es para uso
simultáneo, separado o secuencia¡ en el tratamiento de enfermedades
respiratorias.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar
la invención y no constituyen motivo de limitación.
El compuesto del enunciado se sintetizó según el
método a. El rendimiento fue 3,0 g, 39,1%.
MS [M+1]^+: 373
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
1,20-1,35 (m, 1H), 1,35-1,50 (m,
1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,75
(m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,55-2,85 (m, 5H),
3,18-3,27 (m, 1H), 4,79-4,90 (m,
1H), 4,90 (s, 2H), 6,85-7,10 (m, 5H),
7,22-7,35 (m, 3H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue 0,32 g,
69,2%.
p.f.: 142,8-143,6ºC
MS [M-Br]^+: 493
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 1,50-1,70 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,85-2,05
(m, 2H), 2,23 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 1H),
3,40-3,75 (m, 6H), 3,95-4,10 (m,
1H), 4,44 (m, 2H), 4,90-5,10 (m, 3H),
6,90-7,25 (m, 8H), 7,25-7,45 (m,
5H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue 0,24 g,
52,1%.
p.f.: 64,5-66,0ºC
MS [M-Br]^+: 491
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 1,50-1,65 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,80-2,10
(m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 3,05-3,55 (m,
7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,90-5,10
(m, 3H), 7,05-7,45 (m, 13H).
El compuesto de referencia se sintetizó según el
método a. El rendimiento fue 3,05 g, 29,2%.
MS [M+1]^+: 405
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
1,22-1,40 (m, 1H), 1,40-1,60 (m,
2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,60-2,90 (m, 5H), 3,17-3,26 (m,
1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 4,86 (s, 2H),
6,82-7,0 (m, 3H), 7,03-7,07 (m, 1H),
7,15-7,25 (m, 2H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue de 0,34
g, 75,5%.
p.f.: 137,3-139,1ºC
MS [M-Br]^+: 525
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 1,40-1,70 (m,
1H), 1,70-2,05 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),
3,25-3,40 (m, 1H), 3,40-3,80 (m,
6H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,90 (m, 2H),
5,01 (m, 1H), 6,95-7,30 (m, 7H),
7,30-7,60 (m, 4H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue 0,32 g,
72,5%.
p.f.: 113,1-114,8°C
MS [M-Br]^+: 523
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 1,40-1,60 (m,
1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-2,10
(m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,60 (t, 2H),
3,05-3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m,
1H), 4,90 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 2H),
7,15-7,40 (m, 7H), 7,40-7,60 (m,
2H).
El compuesto de referencia se sintetizó según el
método a. El rendimiento fue 0,33 g, 8,8%.
MS [M+1]^+: 409
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
1,20-1,80 (m, 4H), 2,02 (m, 1H),
2,60-3,05 (m, 5H), 3,25-3,40 (m,
1H), 4,70-4,82 (m, 2H), 4,85-4,90
(m, 1H), 6,80-7,10 (m, 4H),
7,20-7,40 (m, 2H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue 0,16 g,
75%.
p.f.: 173,9-175,5°C
MS [M-Br]^+: 529
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 1,50-2,05 (m,
4H), 2,24 (m, 1H), 3,25-3,85 (m, 7H), 4,03 (m, 1H),
4,45 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,95-7,15
(m, 4H), 7,20-7,45 (m, 7H).
El compuesto de referencia se sintetizó según el
método a. Se obtuvieron 3,15 g, 42,3%.
MS [M+1]^+: 361
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
0,80-1,05 (m, 2H), 1,05-1,80 (m,
13H), 2,0 (m, 1H), 2,55-3,05 (m, 5H),
3,15-3,30 (m, 1H), 3,40-3,60 (m,
2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 7,05-7,35
(m, 4H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue 0,38 g,
81,4%.
p.f.: 73,1-74,5ºC
MS [M-Br]^+: 481
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 0,80-1,0 (m,
2H), 1,0-1,20 (m, 3H), 1,20-1,45
(m, 1H), 1,45-1,80 (m, 6H),
1,80-2,20 (m, 4H), 3,05-3,20 (m,
1H), 3,30-3,85 (m, 8H), 3,90-4,10
(m, 1H), 4,35-4,50 (m, 2H),
4,90-5,10 (m, 1H), 6,95-7,10 (m,
3H), 7,20-7,55 (m, 6H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El resultado obtenido en el último paso fue 0,34 g,
73%.
p.f.: 73,3-74,1ºC
MS [M-Br]^+: 479
^1H-NMR
(DMSO-d_6): \delta 0,80-1,45 (m,
6H), 1,50-2,20 (m, 12H), 2,57 (m, 2H),
2,90-3,0 (m, 1H), 3,10-3,65 (m,
8H), 3,75-3,95 (m, 1H), 4,90-5,05
(m, 1H), 7,20-7,55 (m, 9H).
El compuesto de referencia se sintetizó según el
método a. El rendimiento obtenido fue 3,5 g, 61,2%.
MS [M+1]^+: 429
^1H-NMR(CDCl_3):
\delta 1,34-1,50 (m, 1H),
1,50-1,64 (m, 1H), 1,64-1,78 (m,
1H), 1,78-1,94 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,27 (dos
singuletes, 3H), 2,64-2,84 (m, 5H),
2,84-2,98 (m, 2H), 3,20-3,30 (m,
1H), 3,35-3,60 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,28 (m, 1H),
4,36 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,89 (m, 1H),
6,03-6,13 (m, 1H), 6,60-6,82 (m,
3H).
El compuesto de referencia se sintetizó según los
métodos a y c. El rendimiento del último paso fue 0,365 g,
94,8%.
MS [M-Br]^+: 469
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1000 mg, (18%).
^1H-NMR (CDCl_3): \delta
1,3-1,7 (m, 4H), 1,9 (s, 1H),
2,5-2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s,
2H), 7,1-7,4 (m, 10H); MS [M+1]^+: 337.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 20 mg, (34%).
^1H-NMR(DMSO-d_6):
\delta 1,54-1,90 (m, 4H), 2,17 (s, 1H), 2,95 (s,
3H), 3,22-3,52 (m, 5H), 3,84 (m, 1H), 4,92 ( s,
2H), 4,99 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 351.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 18 mg, (25%). MS
[M-CF_3COO]^+: 419.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (26%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,56-1,91 (m, 4H), 2,11-2,20 (m,
3H), 3,12 (m, 1H), 3,34-3,51 (m, 6H), 3,86 (m, 1H),
4,06 (m, 2H), 4,93 ( s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,97 (m, 3H),
7,20-7,38 (m, 12H); MS
[M-CF_3COO]^+: 471.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 220 mg, (70%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,92 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 3,15 (m, 1H),
3,34-3,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,02
(s, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,85-6,90 (d,
1H), 7,20-7,59 (m, 12H), 7,59-7,61
(m, 2H); MS [M-Br]^+: 453; pf: 129°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 230 mg, (85%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,58-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,10 (m, 1H),
3,27-3,41 (m, 4H), 3,79-3,90 (m,
3H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,61 (m, 2H), 5,98 (m, 1H),
7,20-7,38 (m, 10H); MS
[M-Br]^+: 377; pf: 70°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (19%). MS
[M-CF_3COO]^+: 381.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (26%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,24 (m, 6H), 1,64-1,89 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,78
(m, 1H), 3,23-3,32 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (m,
1H), 4,92 (s, 2H), 5,06 (m, 1H), 7,20-7,38 (m,
10H); MS [M-CF_3COO]^+: 379.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (25%).
1H-NMR (DMSO-d_6): \delta 0,88
(m, 3H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,18 (s,
1H), 2,99-3,14 (m, 3H), 3,26-3,40
(m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H),
7,20-7,37 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 379.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (19%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,67-2,07 (m, 6H), 2,19 (s, 1H), 2,60 (m,2H), 3,07
(m, 1H), 3,21-3,48 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s,
2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10); MS
[M-CF_3COO]^+: 404.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (14%); MS
[M-CF_3COO]^+: 391.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 22 mg, (32%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,12 (m, 3H), 1,58-1,90 (m, 4H), 2,19 (s, 1H),
3,12-3,15 (m, 1H), 3,28-3,53 (m,
8H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
7,20-7,37 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 409.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (18%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,19 (m, 3H), 1,50-1,67 (m, 4H),
1,85-1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,38 (m, 2H), 3,99
(m, 1H), 3,16-3,42 (m, 8H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m,
2H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m,
10H); MS [M-CF_3COO]^+: 465.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (18%).
1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,57-1,65 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,63
(m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 6H),
3,79-3,86 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,00 (m, 1H),
7,18-7,37 (m, 15H); MS
[M-CF_3COO]^+: 469.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (25%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,91 (m, 4H), 2,10-2,20 (m,
3H), 3,10 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H),
4,02 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95-7,12
(m, 2H), 7,12-7,38 (m, 12H); MS
[M-CF_3COO]^+: 489.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (18%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,54-1,88 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 3,09 (m, 1H),
3,23-3,49 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 4,84 (m, OH), 4,92
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 395.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (12%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-1,70 (m, 5H), 1,81-1,91 (m,
3H), 2,02 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 2H),
3,26-3,46 (m, 4H), 3,80-3,84 (m,
1H), 4,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,01-5,02 (m, 1H),
7,19-7,37 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 451.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (19%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,69 (m, 2H), 1,87-2,05 (m,
4H), 2,19 (s, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,22 (m, 2H),
3,29-3,46 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02
(m, 1H), 7,19-7,38 (m, 11H),
7,98-8,06 (m, 2H); MS
[M-CF_3COO]^+: 489.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (21%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,57-1,68 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
2,08-2,19 (m, 3H), 3,11 (m, 1H),
3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,33-6,40 (m, 3H), 7,04 (m,
1H), 7,20-7,38 (m, 10H), 9,5 (s, OH); MS
[M-CF_3COO]^+: 487.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (23%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,62 (m, 4H), 1,85-1,88
(m, 2H), 2,18 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H),
3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01
(m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 435.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 20 mg, (25%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,54-1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,17 (m, 1H),
3,28-3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 2H),
9,92-3,99 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,02
(m, 1H), 7,18-7,40 (m, 15H); MS
[M-CF_3COO]^+: 471.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1110 mg, (13%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,16-1,52 (m, 4H), 1,81 (s, 1H),
2,42-2,57 (m, 5H), 2,99-3,07 (m,
1H), 4,63 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,10-7,32 (m, 9H);
MS [M+1]: 355.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (23%); MS
[M-CF_3COO]^+: 395.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (25%); MS
[M-CF_3COO]^+: 473.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1070 mg, (11%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,18-1,30 (m, 2H), 1,45-1,55 (m,
2H), 1,83 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,43-2,59 (m, 5H),
3,01-3,10 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,85 (s, 2H),
7,12-7,34 (m, 9H); MS [M+1]^+: 351.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (19%). MS
[M-CF_3COO]^+: 391.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (25%). MS
[M-CF_3COO]^+: 469.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 390 mg, (84%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 3,14
(m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,29-3,55 (m, 10H), 3,78
(m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,99 (m, 1H),
7,17-7,35 (m, 10H); MS
[M-Br]^+: 439.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 200 mg, (65%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 1H), 3,00
(m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,90 (m,
1H), 4,91 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,18-7,37 (m,
15H). MS [M-Br]^+: 441; pf 81°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 970 mg, (82%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,04 (m,
4H), 2,18 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 1H),
3,20-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00
(m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H),
7,19-7,40 (m, 11H); MS
[M-Br]^+: 461; pf 95°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 880 mg, (79%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,00 (m,
4H), 2,18 (s, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,04 (m, 1H),
3,23-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,02
(m, 1H), 7,18-7,36 (m, 15H).; MS
[M-Br]^+: 455; pf 101°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 360 mg, (67%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,5-1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 3,23
(m, 1H), 3,46-3,72 (m, 6H), 4,02 (m, 1H), 4,43 (m,
2H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,01 (m, 3H),
7,17-7,38 (m, 12H); MS
[M-Br]^+: 457; pf 117°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (36%); MS
[M-CF_3COO]^+: 496.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (21%); MS
[M-CF_3COOO]^+: 521.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (28%); MS
[M-CF_3COO]^+: 484.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 8 mg, (18%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,00 (m, 6H), 2,17 (bs, 1H), 3,00 (m, 2H),
3,28-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,98
(m, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H); MS
[M-CF_3COO]^+: 487.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (23%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,06 (m, 6H), 2,20 (bs, 1H),
3,13-3,47 (m, 9H), 3,89 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02
(m, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H),
7,54-7,70 (m, 3H), 7,98-8,00 (m,
2H); MS [M-CF_3COO]^+: 483.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (30%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,20 (m, 7H), 2,19 (s, 9H),
3,16-3,52 (m, 7H), 3,73 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,93
(s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,19-7,38 (m,
10H); MS [M-CF_3COO]^+: 513.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (31%); MS
[M-CF_3COO]^+: 506.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (29%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,00 (m, 4H), 2,08-2,20 (m,
3H), 3,12-3,50 (m, 7H), 3,90 (m, 1H), 4,14 (m, 2H),
4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 13H),
7,54-7,59 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 539.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (24%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,20 (m, 7H), 3,14 (bs, 1H),
3,28-3,52 (m, 6H), 3,91 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H),
7,18-7,47 (m, 13H), 7,61-7,65 (m,
4H); MS [M-CF_3COO]^+: 547.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,19 (m, 7H), 3,10 (bs, 1H),
3,28-3,51 (m, 6H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H),
7,19-7,37 (m, 12H); MS
[M-CF_3COO]^+: 507.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%);
^1H-NMR (DMSO-d_6):
1,50-2,19 (m, 7H), 3,11 (bs, 1H),
3,28-3,51 (m, 6H), 3,70 (s,3H), 3,89 (m, 1H),
3,94-3,99 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
6,85-6,92 (m, 4H), 7,19-7,38 (m,
10H); MS [M-CF_3COO]^+: 501.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (21%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-1,71 (m, 6H), 1,87-2,19 (m,
5H), 2,63-2,68 (m, 4H), 3,10 (bs, 1H),
3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,63-6,70 (m, 2H),
6,95-6,98 (d, 1H), 7,19-7,38 (m,
10H); MS [M-CF_3COO]^+: 525.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (26%); MS
[M-CF_3COO]^+: 515.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,27 (m, 7H), 3,09 (bs, 1H),
3,28-3,48 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H), 7,44-7,50 (m,
1H), 7,55(bs, NH_2), 7,69-7,72 (dd, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 514.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (26%); MS
[M-CF_3COO]^+: 514.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (25%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-1,92 (m, 4H), 2,01 (s, 3H),
2,04-2,20 (m, 3H), 3,12 (bs, 1H),
3,28-3,51 (m, 6H), 3,89 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H), 7,48-7,53 (m,
2H), 9,85 (s, NH); MS [M-CF_3COO]^+:
528.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (25%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,20 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H),
3,29-3,51 (m, 6H), 3,82 (s, 3H),
3,87-3,93 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H),
5,03(m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H), 7,92-7,96 (m,
2H); MS [M-CF_3COO]^+: 529.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (26%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,27 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H),
3,29-3,51 (m, 6H), 3,87-3,94 (m,
1H), 4,21 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H),
7,14-7,38 (m, 12H), 8,22-8,28 (m,
2H); MS [M-CF_3COO]^+: 516.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (22%); MS
[M-CF_3COO]^+: 501.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1000 mg, (23%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,14-1,57 (m, 4H), 1,83 (bs, 1H),
2,43-2,61 (m, 5H), 2,61 -3,01 (m, 1H),
4,64 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 10H). MS
[M+1]^+: 337.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 660 mg, (83%).
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,00 (m, 6H), 2,18 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H),
2,95-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00
(m, 1H), 7,19-7,36 (m, 15H). MS
[M-Br]^+: 455; pf: 64°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1880 mg, (22%);
^1H-NMR (CDCl_3): \delta 0,9 (m, 3H), 1,3 (m,
4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m,
2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); MS
[M+1]^+: 303.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (30%); MS
[M-CF_3COO]^+: 317.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 18 mg, (27%); MS
[M-CF_3COO]^+: 385.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (28%); MS
[M-CF_3COO]^+: 437.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 182 mg, (48%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,70-1,91
(m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,64 (m,
2H), 3,88 (m, 1H), 3,88-4,07 (d, 2H), 4,97 (m,
1H), 6,45 (m, 1H), 6,83-6,88 (d, 1H),
7,23-7,45 (m, 7H), 7,60 (m, 2H); MS
[M-Br]^+: 419; pf: 144°C
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 200 mg, (72%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,85 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 3H),
1,40-1,45 (m, 2H), 1,70-2,18 (m,
4H), 3,15-3,40 (m, 5H), 3,61-3,67
(m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,92-3,94 (m, 2H), 4,95 (m,
1H), 5,62 (m, 2H), 5,97-6,01 (m, 1H),
7,26-7,44 (m, 5H); MS
[M-Br]^+: 343; pf: 141°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (19%); MS
[M-CF_3COO]^+: 347.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 20 mg, (29%); MS
[M-CF_3COO]^+: 345.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (23%); MS
[M-CF_3COO]^+: 345.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (20%); MS
[M-CF_3COO]^+: 370.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 2 mg, (3%); MS
[M-CF_3COO]^+: 357.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 19 mg, (25%); MS
[M-CF_3COO]^+: 375.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (14%); MS
[M-CF_3COO]^+: 431.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (17%); MS
[M-CF_3COO]^+: 361.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 19 mg, (23%); MS
[M-CF_3COO]^+: 410.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (12%); MS
[M-CF_3COO]^+: 417.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (19%); MS
[M-CF_3COO]^+: 455.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (20%); MS
[M-CF_3COO]^+: 435.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 21 mg, (23%); MS
[M-CF_3COO]^+: 453.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 17 mg, (21%); MS
[M-CF_3COO]^+: 401.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 22 mg, (25%); MS
[M-CF_3COO]^+: 437.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 330 mg, (82%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,83 (m, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H),
1,41-1,48 (m, 3H), 1,60-2,23 (m,
4H), 2,96-3,47 (m, 7H), 3,57-3,71
(m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,25-7,45 (m,
10H); MS [M-Br]^+: 407; pf: 139°C
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 520 mg, (81%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,82 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H),
1,39-1,47 (m, 2H), 1,70-2,20 (m,
5H), 3,26 (s, 3H), 3,35-3,70 (m, 13H),
3,82-3,86 (m, 3H), 4,94 (m, 1H),
7,26-7,44 (m, 5H); MS
[M-Br]^+: 405.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1650 mg, (24%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0.82 (m, 3H), 1,20-1,54 (m, 8H), 1,83 (m, 1H),
2,49-2,70) (m, 5H), 3,02-3,09 (m,
1H), 3,36-3,63 (m, 2H), 4,59 (m, 1H),
7,19-7,35 (m, 4H); MS [M+1]^+: 321.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 390 mg, (75%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,82 (m, 3H), 1,26-1,31 (m, 2H),
1,40-1,48 (m, 2H), 1,70-2,17 (m,
5H), 3,20-3,7 (m, 11H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H),
4,94 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,12-7,18 (m, 2H), 7,26-7,44 (m,
5H); MS [M-Cl]^+: 455; pf: 126°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 260 mg, (53%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,84 (m, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H),
1,39-1,48 (m, 2H), 1,70-2,20 (m,
5H), 3,20-3,72 (m, 9H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H),
4,95 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H); MS
[M-Br]^+: 423; pf: 153°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 1100 mg, (62%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,84 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H),
1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H),
3,0-3,50 (m, 7H), 3,60-3,69 (m, 2H),
3,85 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,28-7,43 (m, 6H); MS
[M-Br]^+: 427; pf: 127°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 280 mg, (56%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,84 (m, 3H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,43 (m, 2H),
1,60-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H),
3,00-3,78 (m, 9H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (m, 1H),
7,20-7,42 (m, 10H); MS
(M-Br]^+: 421; pf: 120°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 310 mg, (10%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,10-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 1H),
2,46-2,63 (m, 5H), 3,04-3,33 (m,
1H), 4,66 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H),
7,20-7,43 (m, 6H); MS [M+1]^+: 343.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 160 mg, (80%);
^1H-NMR (DMSO-d_6):
1,65-2,00 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,98 (s, 3H),
3,32-3,52 (m, 5H), 3,85-3,92 (m,
1H), 4,98-5,04 (m, 3H), 6,94 (m, 2H),
7,24-7,45 (m, 6H).; MS [Br]^+: 357.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (42%); MS
[M-CF_3COO]^+: 477.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (35%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,72-2,3 (m, 7H), 2,58 (m, 2H),
3,00-3,48 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 5,04 (m, 3H),
6,92-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m,
11H); MS [M-CF_3COO]^+: 461.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (11%); MS
[M-CF_3COO]^+: 459.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (37%); MS
[M-CF_3COO]^+: 477.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (28%); MS
[M-CF_3COO]^+: 493.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%); MS
[M-CF_3COO]^+: 441.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 140 mg, (48%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,30 (m, 7H), 2,83 (m, 2H),
3,00-3,60 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 5,04 (m, 3H),
6,93-6,99 (m, 4H), 7,28-7,43 (m,
7H); MS [M-Br]^+: 467.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 510 mg, (80%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,30 (m, 5H), 3,20-3,73 (m,
7H), 4,05 (m, 1H), 4,44 ( bs, 2H), 5,04 (m, 3H),
6,91-7,04 (m, 5H), 7,24-7,41 (m,
8H); MS [M-Br]^+: 463; pf: 133°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 360 mg, (66%);
1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,30 (m, 5H), 3,00-3,41 (m,
5H), 3,81-3,92 (m, 3H), 5,04 (m, 3H), 5,61 (m, 2H),
5,93-6,05 (m, 1H), 6,93-6,96 (m,
2H), 7,24-7,46 (m, 6H); MS
[M-Br]^+: 383; pf: 110°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1400 mg, (17%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,10-1,60 (m, 4H), 1,83 (s, 1H),
2,40-2,70 (m, 5H), 2,78 (m, 2H),
3,00-3,08 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,58 (m, 1H),
7,16-7,40 (m, 10H); MS [M+1]^+: 351.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 140 mg, (73%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,30 (m, 5H), 2,80 (m, 2H), 2,94 (s, 3H),
3,10-3,50 (m, 5H), 3,78-3,95 (m,
3H), 4,89 (m, 1H), 7,16-7,41 (m, 10H); MS
[M-Br]^+: 365; pf: 203°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (35%); MS
(M-CF_3COO]^+: 391.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (41%); MS
[M-CF_3COO]^+: 485.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (40%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,18 (m, 5H), 2,81 (m, 2H),
3,28-3,70 (m, 7H), 3,80-4,02 (m,
3H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H),
7,16-7,40 m, 13H); MS
[M-CF_3COO]^+: 471.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (37%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,81 (m, 2H),
3,05-3,5 (m, 7H), 3,78-3,89 (m, 3H),
4,91 (m, 1H), 7,17-7,42 (m, 15H); MS
[M-CF_3COO]^+: 469.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (11%); MS
[M-CF_3COO]^+: 467.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (36%); MS
[M-CF_3COO ]^+: 485.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (35%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H),
3,05-3,50 (m, 7H), 3,83-3,99 (m,
5H), 4,94 (m, 1H), 6,33-6,39 (m, 3H),
7,04-7,09 (m, 1H),
7,18-7,44(m, 10H), 9,49 (s, OH); MS
[M-CF_3COO]^+: 501.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (42%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,55-2,20 (m, 7H), 2,82
(m, 2H), 3,00-3,50 (m, 7H),
3,68-3,89 (m, 3H), 4,92 (m, 1H),
7,18-7,43 (m, 10H); MS [M-CF_3COO
]^+: 449.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (39%); MS
[M-CF_3COO]^+: 475.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 620 mg, (9%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,83 (m, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H),
1,43-1,56 (m, 5H), 1,83 (s, 1H),
2,42-2,65 (m, 5H), 3,01-3,06 (m,
1H), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,49 (m, 1H),
7,22-7,41 (m, 5H); MS [M+1]^+: 317.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 130 mg, (68%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,81 (m, 3H), 1,21 (m, 5H), 1,45-2,20 (m, 6H), 2,93
(s, 3H), 3,10-3,70 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 4,88 (m,
1H), 7,24-7,41 (m, 5H); MS
[M-Br]^+: 331.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (35%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,83 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,46 (m, 3H),
1,54-1,91 (m, 3H), 2,30 (m, 1H),
3,28-3,41 (m, 5H), 3,78-3,92 (m,
5H), 4,94 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,98 (m, 1H),
7,26-7,43 (m, 5H); MS
[M-CF_3COO]^+: 357.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (36%); MS
[M-CF_3COO]^+: 451.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 14 mg, (40%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,82 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91
(m, 3H), 2,25 (s, 1H), 3,28-3,70 (m, 9H), 3,98 (m,
1H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H),
7,23-7,4 (m, 7H); MS
[M-CF_3COO]^+: 437.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,82 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 5H), 1,44 (m, 3H),
1,68-2,13 (m, 7H), 2,58 (m, 2H),
3,00-3,41 (m, 5H), 3,54-3,69 (m,
2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,92 (m, 1H),
7,20-7,42 (m, 10H); MS
[M-CF_3COO]^+: 435.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (12%); MS
[M-CF_3COO]^+: 433.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (42%); MS
[M-CF_3COO ]^+: 451.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (32%); MS
[M-CF_3COO]^+: 467.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (45%); MS
[M-CF_3COO]^+: 415.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,82 (m, 3H), 1,22-1,26 (m, 5H), 1,46 (m, 3H),
1,60-2,14 (m, 7H), 2,82 (m, 2H),
3,20-3,41 (m, 5H), 3,50-3,70 (m,
2H), 3,82 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H),
7,25-7,43 (m, 6H); MS
[M-CF_3COO]^+: 441.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 690 mg, (14%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,10-1,60 (m, 6H), 1,84 (bs, 1H),
1,97-2,04 (m, 2H), 2,45-2,65 (m,
5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,29-3,66
(m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,61-5,00 (m, 2H),
5,70-5,84 (m, 1H), 7,22-7,42 (m,
5H); MS [M+1]^+: 315.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (35%); MS
[M-CF_3COO]^+: 355.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (42%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,50-2,20 (m, 11H), 3,23-3,47 (m,
7H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 2H),
4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, 1H),
5,70-5,82 (m, 1H), 6,93-6,99 (m,
2H), 7,26-7,44 (m, 8H); MS
(M-CF_3COO]^+: 449.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,55 (m, 2H), 1,65-2,20 (m, 7H),
3,28-3,75 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (bs, 2H),
4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m,
1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,24-7,40
(m, 7H); MS [M-CF_3COO]^+: 435.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (37%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,56 (m, 3H), 1,70-2,14 (m, 8H), 2,58 (m, 2H),
3,19-3,41 (m, 7H), 3,56-3,71 (m,
2H), 3,81 (m, 1H), 4,92-4,99 (m, 3H),
5,70-5,83 (m, 1H), 7,20-7,43 (m,
10H); MS [M-CF_3COO]^+: 433.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (12%); MS
[M-CF_3COO]^+: 431.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (44%); MS
[M-CF_3COO]^+: 449.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (32%); MS
[M-CF_3COO]^+: 465.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 3 mg, (9%); MS
[M-CF_3COO ]^+: 413.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (49%); MS
[M-CF_3COO]^+: 429.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (43%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,20 (m, 11 H), 2,82 (m,2H),
3,05-3,5 (m, 7H), 3,58-3,86 (m, 3H),
4,92-4,95 (m, 2H) 5,00 (m, 1H),
5,70-5,84 (m, 1H), 6,93-7,00 (m,
2H), 7,26-7,44 (m, 6H); MS
[M-CF_3COO]^+: 439.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 2000 mg, (15%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,10-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, 1H),
2,46-2,62 (m, 5H), 3,02-3,10 (m,
1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,99 (m, 1H),
7,18-7,36 (m, 6H), 7,47-7,50 (m,
1H); MS [M+1]^+: 343.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 8 mg, (26%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,00 (m, 4H), 2,21 (bs, 1 H),
3,04-3,42 (m, 5H), 3,78-3,91 (m,
3H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H),
5,91-6,02 (m, 1 H), 7,00-7,02 (m,
1H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,50-7,52
(m, 1H); MS [M-CF_3COO]^+: 383.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (31%); MS
[M-CF_3COO]^+: 477.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 15 mg, (41%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,18 (m, 7H), 2,59 (m, 2H),
3,02-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,99
(m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H),
7,47-7,50 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 461.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 4 mg, (11%); MS
[M-CF_3COO]^+: 459.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 16 mg, (42%); MS
[M-CF_3COO]^+: 477.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (33%); MS
[M-CF_3COO]^+: 493.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (34%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m, 7H),
3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99
(m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H),
7,49-7,52 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 441.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 12 mg, (42%); MS
[M-CF_3COO]^+: 357.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 500 mg, (78%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,19 (m, 7H), 2,83 (m, 2H),
3,04-3,13 (m, 1H), 3,19-3,46 (m,
6H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,99 (m, 1H),
6,94 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,49 (m, 1H); MS
[M-Br]^+: 467; pf: 110°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 350 mg, (63%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,45-2,20 (m, 5H), 3,27 (m, 1H),
3,40-3,80 (m, 6H), 4,00-4,06 (m,
1H), 4,44 (bs, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
6,99-7,04 (m, 4H), 7,20-7,38 (m,
8H), 7,48 (m, 1H); MS [M-Br]^+: 463; pf:
131°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1300 mg, (29%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,85 (m, 3H), 1,19-1,68 (m, 8H), 1,92 (m, 1H),
2,49-2,64 (m, 5H), 3,05-3,22 (m,
3H), 4,56-4,62 (m, 3H), 6,95-7,04
(m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H); MS [M+1]^+:
323.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (23%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,86 (m, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H),
1,42-1,49 (m, 2H), 1,58-2,05 (m,
4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,41 (m, 7H),
3,74-3,94 (m, 3H), 4,51-4,72 (m,
2H), 4,99 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 2H),
5,87-6,10 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,46
(m, 1H); MS [M-CF_3COO]^+: 363.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (25%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
0,85 (m, 3H), 1,19-1,26 (m, 2H),
1,41-1,50 (m, 2H), 1,75-2,10 (m,
6H), 2,30 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m,
9H), 3,83 (m, 1H), 4,50-4,74 (m, 2H),4,97 (m, 1H),
6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,43
(m, 1H); MS [M-CF_3COO]^+: 441.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 340 mg, (7%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,28-1,31 (m, 1H), 1,45-1,72 (m,
3H), 1,94-1,97 (m, 1H), 2,49-2,71
(m, 5H), 3,06-3,14 (m, 1H),
4,50-4,57 (m, 4H), 4,62-4,69 (m,
1H), 6,96-7,06 (m, 4H), 7,44-7,46
(m, 2H); MS [M+1]^+: 363.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 9 mg, (19%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,70-2,06 (m, 4H), 2,35 (bs, 1H),
3,25-3,50 (m, 5H), 3,80-3,94 (m,
3H), 4,54-4,71 (m, 4H), 5,10 (m, 1H),
5,55-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m,
1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,06-7,10
(m, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H); MS
[M-CF_3COO]^+: 403.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 690 mg, (82%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H),
2,53-2,63 (m, 2H), 3,23-3,48 (m,
7H), 3,88 (m, 1H), 4,53-4,74 (m, 4H), 5,05 (m, 1H),
6,98-7,01 (m, 2H), 7,02-7,11 (m,
2H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,44-7,48
(m, 2H); MS [M-Br]^+: 481.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 700 mg, (10%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,10-1,34 (m, 1H), 1,44-1,67 (m,
3H), 1,93 (bs, 1H), 2,50-2,70 (m, 5H),
3,05-3,12 (m, 1H), 3,37-4,40 (m,
2H), 4,57-4,66 (m, 3H), 6,26-6,42
(m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m,
1H); MS [M+1]^+: 347.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 7 mg, (15%); MS
[M-CF_3COO]^+: 387.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (20%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,70-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H),
3,15-3,50 (m, 7H), 3,84 (m, 1H),
4,36-4,56 (m, 4H), 5,03 (m, 1H),
6,32-6,44 (m, 2H), 6,92-7,08 (m,
2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,41-7,46
(m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 465.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método c. Se obtienen en la etapa final 690 mg, (81%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H),
3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06
(m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H),
7,07-7,11 (m, 2H), 7.38-7,49 (m,
3H); MS [M-Br]^+: 487; pf: 143°C.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 3220 mg, (30%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,20-1,33 (m, 1H), 1,45-1,80 (m,
3H), 1,93 (bs, 1H), 2,49-2,72 (m, 5H),
3,05-3,09 (m, 1H), 3,81-3,83 (m,
2H), 3,83-4,55 (m, 3H), 5,14 (m, 2H),
5,70-5,82 (m, 1H), 6,96-7,04 (m,
2H), 7,44-7,45 (m, 1H); MS [M+1]^+:
307.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg, (24%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,80-2,10 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H),
3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,94 (m,
5H), 4,5-4,69 (m, 2H), 5,01 (m, 1H),
5,10-5,23 (m, 2H), 5,51-5,65 (m,
2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,90-6,08
(m, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 347.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (22%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,74-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H),
3,16-3,56 (m, 7H), 3,76-3,90 (m,
3H), 4,48-4,71 (m, 2H), 4,99 (m, 1H),
5,11-5,23 (m, 2H), 5,72-5,83 (m,
1H), 6,98 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H),
7,20-7,35 (m, 5H), 7,44 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 425.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 2250 mg, (33%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,72 (m,
11H), 1,89 (bs, 1H), 2,45-2,62 (m, 5H),
3,03-3,10 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H),
4,50-4,56 (m, 3H), 6,93-6,99 (m,
2H), 7,38 (m, 1H); MS [M+1]^+: 335.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 10 mg; (22%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,40-2,05 (m, 12H), 2,27 (bs, 1H), 3,03,3,42 (m,
5H), 3,70-3,95 (m, 3H), 4,15-4,35
(m, 1H), 5,58 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,54-5,65 (m,
2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,03 (m, 1H),
7,41-7,43 (m, 1H); MS
[M-CF_3COO]^+: 375.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 13 mg, (24%);
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
1,40-2,10 (m, 14H), 2,25 (bs, 1H), 2,58 (m, 2H),
2,95-3,50 (m, 7H), 3,81 (m, 1H),
4,50-4,70 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,03
(m, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H); MS
[M-CF_{3}COO]^{+}: 453.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 1400 mg, (18%);
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
1,19-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, 1H),
2,44-2,57 (m, 5H), 3,01-3,09 (m,
1H), 4,63 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,36 (m, 1H),
7,20-7,37 (m, 5H), 7,59 (m, 1H); MS
[M+1]^{+}: 327.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 7 mf, (16%);
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}: \delta;
MS [M-CF_{3}COO]^{+}: 367.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (21%);
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
1,65-2,10 (m, 6H), 2,19 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H),
3,10-3,50 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,85 (bs, 2H),
4,98 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,20-7,39
(m, 10H), 7,59 (m, 1H); MS
[M-CF_{3}COO]^{+}: 445.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 2100 mg, (22%);
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
1,20-1,70 (m, 4H), 1,89 (bs, 1H),
2,45-2,71 (m, 5H), 3,00-3,12 (m,
1H), 4,40 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 6,22-6,40 (m, 4H),
7,59 (m, 2H); MS [M+1]^{+}: 331.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 7 mg, (16%);
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
\delta; MS [M-CF_{3}COO]^{+}: 371.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método d. Se obtienen en la etapa final 11 mg, (20%);
^1H-NMR (DMSO-d_6): \delta
1,70-2,10 (m, 6H), 2,29 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H),
3,10-3,5a (m, 7H), 3,82 (m, 1H),
4,32-4,54 (m, 4H), 5,01 (m, 1H),
6,29-6,41 (m, 4H), 7,20-7,35 (m,
5H), 7,57-7,61 (m, 2H); MS
[M-CF_3COO]^+: 449.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 4.86 mg, (1.3%) como
formiato; ^1H-NMR (DMSO-d_6):
\delta 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,77 (bs, 2H), 3,03 (bs, 2H),
4,84 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, 1H); MS
[M-HCOO]^+: 323.
El compuesto de referencia se sintetiza según el
método a. Se obtienen en la etapa final 2.56 mg, (1%) como
formiato; ^1H-NMR (DMSO-d_6):
\delta 1,81 (m, 6H), 2,83 (m, 6H), 4,81 (s, 2H),
7,14-7,32 (m, 10H), 8,24 (s, 1H); MS
[M-HCOO]^+: 337.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas según la presente invención y procedimientos para su
preparación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 113,6 mg |
| Celulose microcristalina | 28,4 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Utilizando una mezcladora, 15 g del compuesto de
la presente invención se mezcla con 340,8 g de lactosa y 85,2 de
celulosa microcristalina. La mezcla se comprime usando un
compactador rotatorio dando un comprimido en forma de escamas. Dicho
material se pulveriza usando un molino de martillos, y el material
pulverizado se tamiza a través de un tamiz de 20 mallas. A una
porción de 4,5 g de dióxido de silicio coloidal y 4,5 g de
estearato de magnesio se añade el material tamizado y se mezcla. El
producto mezclado se trata en una maquina de fabricación de
comprimidos equipada con punzones de 7,5 mm de diámetro,
obteniéndose de este modo 3.000 comprimidos de 150 mg de peso cada
uno.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 95,2 mg |
| Almidón de maíz | 40,8 mg |
| Polivinilpirrolidona | 7,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
| Polietilen glicol | 0,4 mg |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg |
| Talco purificado | 0,7 mg |
Utilizando una granuladora de lecho fluido, 15 g
del compuesto de la presente invención se mezcla con 285,6 g de
lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Aparte, 22.5 g de
polivinilpirrolidona se disuelven en 127,5 g de agua para preparar
una solución aglutinante. Utilizando una granuladora de lecho
fluido, la solución aglutinante pulveriza sobre la mezcla anterior
dando un granulado. Una porción de 4,5 g de estearato de magnesio se
añade al granulado obtenido y se mezcla. La mezcla resultante se
trata en una máquina de fabricación de comprimidos equipada con un
sistema de punzones bicóncavos de 6,5 mm de diámetro, obteniendo
de este modo 3.000 comprimidos, con un peso de 150 mg cada
uno.
Aparte, se prepara una solución recubriente
suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de
polietilen glicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de
talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando una High Coated, los
3.000 comprimidos preparados anteriormente se recubren con la
solución recubriente dando comprimidos recubiertos, con un peso
154,5 mg cada uno.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 400 \mug |
| Suero salino fisiológico | 1 ml |
Una porción de 40 mg del compuesto de la presente
invención se disuelven en 90 ml de suero salino fisiológico, y la
solución se ajusta a un volumen total de 100 ml con la misma
solución salina, se dispensa en porciones de 1 ml en ampollas de 1
ml de capacidad y posteriormente se esteriliza a 115ºC durante 30
minutos dando un líquido inhalante.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug |
| Lactosa | 4.000 \mug |
Una porción de 20 g del compuesto de la presente
invención se mezclan uniformemente con 400 g de lactosa, y una
porción de la mezcla se carga en un inhalador de polvo de uso
exclusivo para la producción de polvo inhalante.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug |
| Alcohol etílico deshidratado USP (absoluto) | 8.400 \mug |
| 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) | 46.810 \mug |
El ingrediente activo concentrado se prepara
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade a un aparato
dispensador. El ingrediente activo concentrado se dispensa dentro de
un recipiente para aerosol, el espacio superior del recipiente se
purga con nitrógeno o con vapor de HCF-134A (el
ingrediente de purga no debe contener más de 1 ppm de oxígeno) y se
cierra con la válvula. Se llena el recipiente sellado con 11,2344
g del propelente HFC-134A.
Claims (31)
1. Compuesto que es un carbamato de formula
(I):
en el
que
R1 representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo;
R2 representa un grupo seleccionado de alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior
opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente
sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo
saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y
piridilmetilo; donde los restos carbocíclicos en los grupos
cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden
estar opcionalmente con puente o fusionados a otro resto
carbocíclico aromático saturado o insaturado o a un resto cíclico
que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno;
estando los grupos cíclicos presentes en R1 y R2
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, -NR'R'', -CO_2R',
-C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'' o en los
que R', R'' y R''' representa cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico;
p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está en las
posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azabicíclico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo las sales de amonio cuaternario de fórmula (II)
en el que R1, R2 y p son como se
han definido
antes;
m es un número entero de 0 a 8;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_2-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R''-, -C(O)-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_2- y
-NR'-, en los que R' y R'' son como se han definido antes.
B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo
seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R'',
-C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'C(O)NR'',
cicloalquilo, fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo;
siendo R' y R'' como se han definido antes; y en los que los
grupos cíclicos representados por B están opcionalmente sustituidos
con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno,
hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR', -CONR'R'', -CN,
-NO_2 y-COOR'; siendo R' y R'' como se han
definido antes;
X^- representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono o polivalente;
incluyendo todos los estereoisómeros de la
fórmula (I) o (II) y sus mezclas;
con la condición que el compuesto de fórmula (I)
no sea alguno de:
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido difenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido etilfenilcarbámico
2. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando el grupo cíclico
presente en R1 es no sustituido o tiene un solo sustituyente R2
tiene al menos un sustituyente.
3. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando R2 no está
sustituido, el grupo cíclico presente en R1 tiene al menos dos
sustituyentes.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que cuando:
p es 2;
el grupo carbamato está unido al anillo
azabicíclico en la posición 3;
y R1 es un grupo indanilo no sustituido o un
grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados de cloro, flúor, bromo, metilo, hidroxi y ciano;
entonces R2 no puede ser uno de:
ciclopropilmetilo no sustituido; ciclobutilmetilo no sustituido;
ciclo pentilmetilo no sustituido; ciclohexilmetilo sustituido
opcionalmente con un metilo o un grupo isopropenilo; ciclohexenilo
no sustituido; norbornenilo no sustituido;
biciclo[2,2,1]heptanilo no sustituido;
benzo[1,3]dioxolilo no sustituido;
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo no
sustituido; bencilo no sustituido; un grupo bencilo sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo,
metoxi, metilo, trifluorometilo, etilo, tertbutilo, hidroxi,
hidroximetilo, ciano, aminocarbonilo, trifluorometoxi, benciloxi,
isopropiloxi; y un grupo bencilo sustituido con tres átomos de
flúor.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 en el que R1
representa un grupo seleccionado de 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo; estando los
grupos cíclicos presentes en R1 sustituidos opcionalmente por uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, -SH,
alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido,
nitro, ciano, -NR'R'', -CO_2R',
-C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R`)-C(O)NR'W; donde R', R''
y R''' cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico;
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 en el que R2
representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquilo saturado o insaturado, fenilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y
piridilmetilo o grupo cicloalquilmetilo saturado o insaturado que
tiene al menos un sustituyente y es seleccionado de
ciclopropilmetilo sustituido, ciclobutilmetilo sustituido y
ciclopentilmetilo sustituido; los sustituyentes de los grupos
cíclicos presentes en R2 siendo uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior
lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano,
-NR'R'', -CO_2R', -C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(W')-C(O)NR'W; donde R', R''
y R''' cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido, o R' y R'' junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo cíclico;
7. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que
cuando:
p es 2;
el grupo carbamato está unido al anillo
azoniabicíclico en la posición 3 que tiene configuración (3R)-;
R1 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido
con un átomo de flúor o un grupo metilo;
R2 es un grupo ciclohexilmetil no sustituido o un
grupo bencilo opcionalmente sustituido con uno o tres átomos de
flúor;
y X^- es yodo;
entonces, la secuencia
B-(CH_2)_n-A-(CH_2)_m no puede
ser un grupo metilo.
8. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, con la condición que
dicho compuesto no sea ninguno de:
Ioduro de
(3R)-3-(bencillfenilcarbamoiloxi)-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[(4-fluorobencil)fenilcarbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-(bencil-o-tolilcarbamoiloxi)-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-1-metil-3-[o-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[(4-fluorobencil)-m-tolilcarbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[bencil-(2-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Ioduro de
(3R)-3-[ciclohexilmetil-(2-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
9. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, 7 6 8 en el que
R1 representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo o
furan-3-ilmetilo, estando los grupos
cíclicos presentes en R1 opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi,
trifluorometilo, etilo, tert-butilo, hidroxi y
ciano.
10. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
la reivindicación 9 en el que R1 representa un grupo seleccionado
de fenilo, 2-fluorofenilo,
3-flurorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
5-metilfuran-2-ilmetilo,
4-fluoro-2-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
3-metil-tiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetil-tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
5-metil-furan-2-ilmetilo,
5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetilo,
y
2,5-dimetil-furan-3-ilmetilo.
11. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o de 7 a 10 en el
que R2 representa un grupo
pent-4-enilo, pentilo, butilo,
alilo, bencilo, tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo, fenetilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo, siendo los grupos
cíclicos presentes R2 opcionalmente sustituidos con de uno a tres
sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo,
metoxi, trifluorometilo, etilo, tert-butilo, hidroxi
y ciano.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11 en el que R2 representa un grupo seleccionado de
3-fluorobencilo,
2,4,5-trifluorobencilo,
3,4,5-trifluorobencilo,
5-bromotiofen-2-ilmetilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
3-metiltiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetilfuran-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
2-fluoro-4-metoxibencilo,
2-(4-fluorofenil)etilo, butilo,
pent-4-enilo y ciclopentilo.
13. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o de 7 a 12 en el
que A es -CH_2-, m y n son ambos 0, y B representa un
grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R'',
-C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'C(O)NR'',
cicloalquilo, fenilo, naftanelilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftanelilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo
siendo R' y R'' como se han definido en la reivindicación 1 y en el
que los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente
sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR',
-CONR'R'', -CN, -NO_2 y-COOR'; siendo R' y R''
como se han definido antes;
14. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o de 7 a 12 en el
que A es -CH_2-, B es como se ha definido en la
reivindicación 1 y al menos uno de m o n no es 0.
15. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o de 7 a 12 en el
que B representa un grupo
tiofen-2-ilo o un grupo fenilo
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados de átomos halógenos, o grupos hidroxi, metilo,
-CH_2OH, -OMe, -Nme_2, -NHCOMe, -CONH_2, -CN, -NO_2, -COOMe,
o -CF_3.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, en el que B representa un grupo fenilo,
4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo o
tiofen-2-ilo.
17. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, de 7 a 12, 15 o
16 en el que n= 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6; y A
representa un grupo -CH_2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O-
o -S-.
18. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
la reivindicación 17, en el que m es 1, 2 ó 3 y A representa un
grupo -CH_2-, -CH=CH-, o -O-.
19. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o de 7 a 12 en el
que la secuencia
B-(CH_2)_n-A-(CH_2)_m
representa un grupo seleccionado de 3-fenoxipropil,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tiofen-2-ilpropilo,
alilo, heptilo, 3-cianopropilo y metilo.
20. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o de 7 a 19 en el
que X- representa un anión cloruro, bromuro,
trifluoroacetato o metanesulfonato.
21. Un compuesto de fórmula (I) o (II) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p
es 2.
22. Un compuesto de fórmula (I) o (II) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
el anillo azabicíclico está sustituido en la posición 3.
23. Un compuesto de fórmula (I) o (II) de acuerdo
con la reivindicación 22 en el que el carbono de la posición 3 del
anillo azabicíclico tiene configuración R.
24. Un compuesto de fórmula (I) o (II) de acuerdo
con la reivindicación 22 en el que el carbono de la posición 3 del
anillo azabicíclico tiene configuración S.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es un solo isómero.
26. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, que es uno de:
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibencil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
butil-(2,5-difluorofenil)carbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbámico
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbámico
27. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
la reivindicación 1, que es uno de:
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(2-fenoxietil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-fenetil-3-[tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-[furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoiloxi]-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-alil-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[butil-(2,5-difluorofenil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-[(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
28. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
27, mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27, para el tratamiento de un estado
patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de
los receptores muscarínicos M3.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de receptores
muscarínicos M3.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30,
en el que el estado patológico es una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
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