JP6454323B2 - 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム - Google Patents

Description

この開示は一般に、粒子状材料の調製及び安定化のためのシステム及び方法に関する。より詳細には、この開示は粒子状材料をコンディションニングして材料の物理化学的安定性を改善するためのシステム及び方法、並びにそのような粒子を組み込む組成物に関する。

微細化結晶性粒子を含めた粒子状結晶性材料は、様々な状況で有用である。例えば、特定の工業的に有用な化合物は乾燥した粒子粉末としてバルク中に便利に保存される。加えて、特定の化合物は微細化結晶性粒子として提供された場合により良好に利用できる、又は商品中に取り込むことができる。これは、微細化結晶の形態で提供された場合に改善された剤形、送達、又は治療特性を示す薬学活性化合物において見られる。

しかし、特定の結晶性材料を製造するのに使用されるプロセスは、望ましくないレベルの生理化学的不安定度をもたらす材料特性を生じさせる場合がある。結晶性材料の微細化の技術は多くの場合、粒径を小さくするためにエネルギー集約的なミリング、研削、せん断、又は粒子対粒子の衝突を利用する。そのような技術の一例は空気ジェットミリング（ａｉｒ ｊｅｔ ｍｉｌｌｉｎｇ）であり、これは高速の空気又はガスを使用して、粒子対粒子の衝突を生じさせ、直径が約０．５〜約３０μｍの範囲である粒子を含めた微細化材料を生成させる。エネルギー集約的な微細化プロセスの間の熱エネルギー又は機械的エネルギーの使用は、非結晶性のアモルファス材料の形成を生じさせることがあり、これは得られる微細化粒子の著しい物理化学的不安定性につながる恐れがある。そのようなアモルファス材料は、結晶性粒子上のアモルファス領域の形態で、又は実質的にアモルファスの粒子として存在する場合がある。

微細化結晶性材料内のアモルファス材料の存在は、粒子が融合、集合、及び／又は凝集する傾向をもたらすことがある。特定の場合において、非常に短時間であっても、アモルファス材料を可溶化又は可塑化させることが可能な溶媒を含む環境に微細化材料がさらされると、不安定度は特に深刻であると思われる。そのような例において、微細化材料の曝露は多くの場合、そこに含有される又は吸着されたアモルファス材料の再結晶、アモルファス相から結晶相への蒸気によって促進される転移（ｖａｐｏｒ−ｄｒｉｖｅｎ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）をもたらし、これは微細化粒子の融合及び凝集を伴うことがある。微細化粒子の融合、集合、及び／又は凝集は、微細化材料の粒径及び全体的な粒径分布を大幅に変化させることがあり、これは微細化材料の長期の物理的安定性を必要とする用途においては問題がある。

加えて、結晶性材料の製造及び精製において使用されるプロセスは、望ましくない不純物を残すことがある。例えば、様々な有機溶媒を含めた溶媒は、医薬品の製造で使用される薬学活性化合物及び賦形剤の製造において重要や役割を果たす。溶媒は多くの場合、収率を向上させるため又は結晶化を助けるために、薬学活性化合物及び医薬品賦形剤の合成の間に使用される。多くの製造プロセスにおいて、最終精製ステップは所望の化合物の結晶化又は再結晶化を含み、そのようなプロセスで形成される結晶性材料は、材料を結晶化させる溶液中に存在する溶媒を取り込むことがある。材料に凍結乾燥又は高温乾燥プロセスなどの乾燥ステップを施した後であっても、結晶性材料中に取り込まれた溶媒は多くの場合、完全に除去することが困難であり、一定量の残留溶媒が残ることがある。残留溶媒の存在は、少量であっても、望ましくない効果を与えることがある。有機溶媒は特に、健康上及び安全上の問題をもたらすことがあり、有効性、安全性、及び安定性に影響を与えることがある。

粒子状結晶性材料をコンディショニングするためのシステム及び方法が本明細書に記載される。本明細書による、粒子状結晶性材料のコンディショニングは一般に、（ｉ）コンディショニングしようとする粒子状材料を準備することと、（ｉｉ）コンディショニングしようとする材料を、コンディショニングガスと混合される混合ゾーンへ送ることと、（ｉｉｉ）材料をコンディショニングゾーン内で所望の滞留時間の間コンディショニングガスと接触させたままにしておくことと、（ｉｖ）コンディショニング済み材料をコンディショニングガスから分離することと、（ｖ）コンディショニング済み材料を収集することとを含む。本明細書によるコンディショニングプロセスの実施において、コンディショニングしようとする材料は典型的には、コンディショニングガスとブレンドされた送出ガス内に同伴又はエアロゾル化され、粒子状材料はコンディショニングゾーンを通って移動する際に、コンディショニングガス中に同伴、懸濁、又はエアロゾル化されたままである。材料のアニーリング又は相転移を実現するように、コンディショニングガスの性質及びコンディショニングゾーン内の粒子状材料の滞留時間を制御する。

特定の実施形態において、本明細書に記載のシステム及び方法は、１つの結晶性材料のコンディショニングに適合させてもよい。代替的実施形態において、本明細書に記載のシステム及び方法は、２つ以上の結晶性材料を同時にコンディショニングするように適合させてもよい。例えば、２つ以上の材料を同時にコンディショニングしようとする場合、材料は混合した材料として又は独立した材料投入口を介して送られる個々の材料としてコンディショニングゾーンへ導入されてもよい。

加えて、本明細書に記載のシステム及び方法は、１つ又は複数のコンディショニングステップを実現するように構成及び適合させることができる。例えば、特定の実施形態において、システム及び方法は、アモルファス材料がより安定な結晶構造へ転化されるアニーリング条件に粒子状材料をさらす、コンディショニングガス及びコンディショニングゾーンを提供するように適合させてもよく、結晶性材料のアモルファス含量は測定可能な程度に低減又は除去される。他の実施形態において、本明細書に記載のシステム及び方法は、残留溶媒（複数可）の存在を減少させることにより、粒子状結晶性材料をアニーリングするように適合させてもよい。そのような実施形態において、システム及び方法は、結晶性材料内の残留溶媒を減少させる、除去する、又は例えば蒸発により若しくは溶媒交換により置き換えるアニーリング条件に粒子状材料をさらす、コンディショニングガス及びコンディショニングゾーンを提供するように適合させてもよい。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、アモルファス含量を減少又は除去し、同時に残留溶媒（複数可）の存在も減少又は除去するように適合させることができる。そのような実施形態において、異なるアニーリングプロセスを同時に行うか（例えば、結晶性材料内のアモルファス含量及び１つ又は複数の溶媒の存在の両方を減少させるように働く、コンディショニングガス及びコンディショニングゾーンを用いて）、又は第１及び第２のコンディショニング環境を用いて順次に行ってもよい。

アモルファス含量を減少させるように本明細書に記載のシステム及び方法を適合させる場合、特定の理論によって拘束はされないが、結晶性粒子状材料中に存在するアモルファス材料は、可塑化又は局所的溶解が先行し続いてアモルファス材料が結晶化することにより進行する、アモルファスから結晶相への転移を経ると現在考えられている。微細化材料を含めた粒子状材料のアニーリングは、本明細書に記載のように、アモルファス材料の量を減少させ、未アニーリング材料で起こり得る可塑化又は局所的溶解の結果としての微細化粒子の融合、集合、及び／又は凝集を阻害することにより粒子状材料の所望の粒径分布を維持するように働く。具体的な実施形態において、本明細書に記載の方法は、未アニーリング材料に対して少なくとも５０％のアモルファス含量の低下をもたらす。例えば、そのような実施形態において、本明細書に記載の方法は、未アニーリング材料に対して少なくとも７５％及び少なくとも９０％から選択されるアモルファス含量の低下をもたらす。

本明細書に記載のシステム及び方法は、例えばアモルファス材料（例えば、アモルファス材料から形成される粒子、又はアモルファス材料の１つ若しくは複数の領域を含む結晶性粒子）及び／又は残留溶媒を含む、広範囲の粒子状結晶性材料をコンディショニングするのに適している。例えば、本明細書に記載のシステム及び方法は、様々な物理的及び化学的特性を示す材料（例えば、水溶性材料及び有機溶媒に可溶性の材料）への応用に適しており、本明細書に記載の方法及びシステムは、例えば、工業化学品及びプロセス、食品及び添加剤、化粧品、栄養製品及び配合物、例えば栄養補給製品、機能性食品、及び配合物など、薬学活性剤、及び医薬賦形剤を含めた、広範囲の製品及びプロセスのために調製されそれらにおいて有用な材料に適用可能である。食品添加剤及び栄養製品との関連において、例えば、とりわけ、本明細書に記載のシステム及び方法は、アスパルテーム；シクラマート；サッカリン；ステビア；スクラロース；アミノ酸；ビタミン；栄養補給のためのミネラル；クレアチン；及びアスコルビン酸のうち１つ又は複数の生理化学的安定性を改善するために利用してもよい。

そのような用途に限定されないが、説明及び例証の便宜上、本明細書において示される開示及び実験例は、医薬品で使用するための微細化結晶性材料に関連した本発明のシステム及び方法を説明する。結晶性活性剤及び医薬賦形剤材料の微細化は多くの場合、様々な理由から、医薬組成物の配合物において採用され、有用である場合がある。例えば、所与の活性剤又は賦形剤に関して、結晶性のモルフォロジーは物理的及び化学的に最も安定なモルフォロジーであり、さらには多くの場合、結晶性材料の粒径分布を狭くして送達を容易にするのに有益である（例えば、呼吸器又は肺への送達を可能にするため又は改善された配合物特性、送達性能、溶解性能、及び／若しくはバイオアベイラビリティーを実現するための微細化）。微細化材料を利用する場合は、しかし、微細化粒子の生理化学的安定性を保つことは一般に、そのような材料を取り入れた医薬品の有効性及び保存可能期間を維持するためにも重要である。それらは微細化医薬材料に関連して説明されているが、本明細書によるシステム及び方法は、コンディショニングゾーン内に含有されるコンディショニングガス内に、選択された材料をアニーリングするのに十分な滞留時間で材料が同伴、懸濁、又はエアロゾル化されるのを可能にする任意の粒径分布を示す、様々な結晶性材料をコンディショニングするのに利用することができる。

結晶性材料として送達又は配合され得る活性剤は、本明細書に記載のシステム及び方法を使用して処理できる。本明細書によるシステム及び方法は、有機溶媒に可溶性の活性剤だけでなく水溶性活性剤にも適応可能である。本発明の方法に従って処理してもよい活性剤の例としては、限定はされないが、ベータアゴニスト、ムスカリン拮抗薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、抗感染薬、利尿剤、ベータ遮断薬、スタチン、非ステロイド性抗炎症活性剤を含めた抗炎症剤、鎮痛薬、及び前述の薬理学的効果の１つ又は複数の組み合わせを示す活性剤（例えば、二官能性又は多官能性分子、例えば、二官能性ムスカリン拮抗薬及びベータアゴニストなど）が挙げられる。

本明細書に記載のシステム及び方法を使用した処理に適した活性剤のさらに具体的な例としては、ステロイド、ムスカリン拮抗薬、β−アゴニスト、並びに例えば呼吸器又は肺への送達に適したムスカリン拮抗薬活性及びβ−アゴニスト活性を示す二官能性化合物が挙げられる。そのような活性剤としては、例えば、短時間作用型ベータアゴニスト、例えば、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、レボサルブタモール、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ピルブテロール、プロカテロール、リミテロール、サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、ツロブテロール、レプロテロール、イプラトロピウム、及びエピネフリン；長時間作用型β₂アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、及びサルメテロール；超長時間作用型β₂アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、並びにサリゲニン含有又はインドール含有及びアダマンチル由来β₂アゴニスト；コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチル−ブレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン；抗炎症剤、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン（ｔｒｉｐｅｄａｎｅ）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニシロン（ｐｒｅｄｎｉｓｉｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、ベタメタゾン、又はトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン；並びに長時間作用型ムスカリン拮抗薬を含めたムスカリン拮抗薬、例えば、グリコピロニウム、デキシピロニウム（ｄｅｘｉｐｉｒｒｏｎｉｕｍ）、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリナート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンザトロピン、又はオキシトロピウムが挙げられる。

適切ならば、本明細書に記載のシステム及び方法を使用してコンディショニングされる活性剤は、塩（例えば、アルカリ金属塩若しくはアミン塩、又は酸付加塩として）、エステル、溶媒和物（水和物）、誘導体、又は遊離塩基として提供されてもよい。加えて、活性剤は、例えば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物として、ラセミ体として、又はそれらの混合物としての、任意の異性体型又は異性体型の混合物であってもよい。この点について、活性剤の形態は活性及び／又は安定性を最適化するように選択することができる。

本明細書に記載のシステム及び方法は、医薬製剤に使用される賦形剤、補助剤、担体などにも適用可能である。そのような材料は、本明細書に記載の方法に従い、個々に又は製剤に適した混合物のいずれかで処理することができる。これらの具体例に限定されないが、本明細書に記載のシステム及び方法は、スクロース、α−ラクトース一水和物、マンニトール、クエン酸、グルコース、マルトース、アラビノース、キシロース、リボース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、及びイソマルトールの生理化学的安定性を改善するために利用できる。

本明細書に記載の方法又はシステムを使用して微細化結晶性材料をコンディショニングする場合、任意の適切な微細化技術を使用して広範囲の所望の粒径分布を示すように材料を調製することができる。本明細書に関連して、用語「微細化」とは、例えば５００ミクロンほどのメジアン径を示す材料を指し、「微細化」プロセスとは、微細化結晶性材料を製造する任意の適切なプロセスを指す。本明細書に従ってコンディショニングされる結晶性材料の望ましい粒径又は粒径分布は、他の要因の中でも、材料の性質及びその所望の使用法又は材料の用途よって決まることになる。微細化結晶性材料を調製し提供するのに適した技術としては、例えば、湿式粉砕及びジェットミリングプロセスを含めた、ミリング又は研削プロセス、超臨界又は近超臨界溶媒からの析出、高圧均質化、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、又は凍結真空乾燥が挙げられる。微細化結晶性粒子を得るための適切な方法を教示している特許参考文献の例としては、例えば、米国特許第６，０６３，１３８号、米国特許第５，８５８，４１０号、米国特許第５，８５１，４５３号、米国特許第５，８３３，８９１号、米国特許第５，７０７，６３４号、及び国際公開第２００７／００９１６４号が挙げられ、その各々の内容が参照により本明細書に組み込まれている。

微細化材料のメジアン径は５００μｍほどであってもよいが、微細化材料が必要とされる多くの場合、材料の粒径分布ははるかに小さいものとなる。例えば、微細化材料を必要とする多くの状況において、材料は１００μｍ以下のメジアン粒径を示すことになる。医薬製剤での使用のために調製される薬学活性剤又は材料に関連して、微細化材料のメジアン粒径は５０μｍ未満又は１０μｍであることさえある。本明細書に記載の方法に従ってコンディショニングされる微細化材料が、肺へ送達させるための医薬品に使用されることになる賦形剤又は活性剤である場合、微細化材料は肺への送達を容易にする粒径分布を示すように調製される。そのような実施形態において、例えば、微細化材料は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が約１０μｍ以下の光学直径（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を示す粒径分布を示してもよい。他のそうような実施形態において、微細化材料は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が、約１０μｍ〜約１μｍ、約９μｍ〜約１μｍ、約８μｍ〜約１μｍ、約７μｍ〜約１μｍ、約５μｍ〜約２μｍ、及び約３μｍ〜約２μｍの範囲から選択される光学直径を示す粒径分布を示してもよい。微細化材料が肺へ送達させるための医薬品で使用するために調製される、なおさらなる実施形態において、微細化材料は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が１０μｍ以下、９μｍ以下、８μｍ以下、７μｍ以下、６μｍ以下、５μｍ以下、４μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、又は１μｍ以下から選択される光学直径を示す粒径分布を示してもよい。

一般に本明細書に記載されるような実施形態は例示的なものであることが容易に理解されるであろう。本明細書において提供されるシステム及び方法のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図するのではなく、様々な実施形態を単に代表するものである。

微細化結晶性材料の工程内コンディショニングのための、本明細書で開示されるシステムの一実施形態を示す図である。 微細化結晶性材料の工程内コンディショニングのための、本明細書で開示されるシステムの実施形態を示す図である。 本開示に記載される分散ヘッド組立体の一実施形態の一視野の図である。 本開示に記載される分散ヘッド組立体の一実施形態の別の視野の図である。 分散ヘッド組立体の一実施形態の断面図である。 本開示に記載される混合ヘッドの一実施形態の断面図である。 本開示に記載される混合ヘッドの別の実施形態の断面図である。 実施例１で論じられる標準的微細化グリコピロラート試料の不安定粒子の粒径分布を表すグラフの図である。 実施例１で論じられる標準的微細化グリコピロラート試料のアモルファスモルフォロジーを示す電子顕微鏡像の図である。 実施例１で論じられる曝露後の標準的微細化グリコピロラート試料の融合及び凝集を示す電子顕微鏡像の図である。 実施例１で論じられるコンディショニング済み微細化グリコピロラート試料の安定粒子の粒径分布を表すグラフの図である。 実施例１で論じられるコンディショニング済み微細化グリコピロラート試料の結晶性モルフォロジーを示す電子顕微鏡像の図である。 実施例１で論じられる曝露後のコンディショニング済み微細化グリコピロラート試料の向上した安定性を示す電子顕微鏡像の図である。 実施例２で調製される微細化ブデソニド材料についての２５℃におけるエタノール蒸気収着等温線を示す図である。 実施例２で調製される微細化ブデソニド材料のＳＥＭ像を含む図である。 実施例３で調製される微細化プロピオン酸フルチカゾン材料についての２５℃におけるエタノール蒸気収着等温線を示す図である。 実施例３で調製される微細化フルチカゾン材料のＳＥＭ像を含む図である。 実施例４で調製される微細化スクロース材料についての２５℃における水蒸気収着等温線を示す図である。 実施例４で調製される微細化スクロース材料のＳＥＭ像を含む図である。 実施例４で調製される微細化、コンディショニング済みスクロース材料の粒径分布を示すグラフの図である。 溶媒含量の関数として所与のアモルファス材料のＴｇを示す、例示的な可塑化曲線を示す図である。 所与の温度における溶剤活性の関数としてアモルファス材料中の溶媒の量を表す、例示的な収着等温線を示す図である。 グリコピロラートの例示的な安定性の図である。 複数のコンディショニングステップを容易にするように構成された、本明細書で開示されるシステムの実施形態を示す図である。 複数のコンディショニングステップを容易にするように構成された、本明細書で開示されるシステムの別の実施形態を示す図である。

Ｉ．定義
別段の定義がされない限り、本明細書において使用される用語は、当技術分野において理解されるそれらの通常の意味を有する。明確にするため、以下の用語を詳細に定義する。

本明細書で使用する用語「活性剤」は、任意の目的でヒト若しくは動物に対して使用又は投与してもよい任意の薬剤、薬品、化合物、組成物、又は他の材料を含み、栄養的、治療的、薬学的、薬理学的、診断的、美容的、予防剤、及び／又は免疫調節的効果をもたらす任意の薬剤、薬品、化合物、組成物、又は他の物質が挙げられる。用語「活性剤」は、用語「薬品」、「医薬品」、「薬物」、「薬剤物質」、「活性薬学成分」、「薬学活性剤」、又は「治療薬」と交換可能に使用してもよい。本明細書で使用する際、「活性剤」は一般に治療効果があると思われていない天然物又はホメオパシー製品も包含してもよい。

用語「アニーリング」とは、改善された生理化学的安定性をもたらす、材料の生理化学的変化又は相転移を指す。特定の実施形態において、用語「アニーリング」とは、結晶性粒子状材料内のアモルファス含量を減少させる又は除去するプロセスを指す。他の実施形態において、用語「アニーリング」は、例えば溶媒蒸発及び／又は溶媒交換によって結晶性粒子状材料内に含有される残留溶媒を減少させる又は除去するプロセスを指す。なおさらなる実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、アモルファス含量を減少させ同時に残留溶媒の存在を減少させることにより、結晶性粒子状材料をアニーリングすることができる。

本明細書で使用する用語「コンディショニング」は、一般に、粒子状結晶性材料の生理化学的安定性を改善するために使用してもよい方法及びプロセスを指す。具体的な実施形態において、用語「コンディショニング」は、粒子状材料の制御されたアニーリングをもたらす方法を指す。

用語「相転移」は、粒子状結晶性材料中に存在する結晶のバルクの変化を指す。特定の実施形態において、本明細書に記載のコンディショニングシステム又は方法を使用した材料のアニーリングは、例えば、結晶化の溶媒の除去、結晶化の溶媒の置き換え、アモルファスから結晶への相変化、又は単なるアモルファスから結晶への相変化を超えた物理構造の変化から選択される相転移をもたらす。

本明細書で使用する、「生理化学的」は、材料の物理的及び化学的安定性の一方又は両方を指す。

本明細書で使用する、用語「阻害する」は、任意の所与のプロセス、事象、又は特性の減少、防止、又は遅延を指す。

本明細書に記載のコンディショニング済み粒子状材料を指すのに使用する場合、用語「物理的安定性」及び「物理的に安定」は、粒子の融合、集合、凝集、及び粒径変化のうち１つ又は複数に耐える組成物を指す。特定の実施形態において、物理的安定性は、粒子状材料を本明細書に記載の高温及び／又は高湿などの促進劣化条件にさらすことによって評価してもよい。

本明細書において言及される場合、用語「光学直径」は、乾燥粉末ディスペンサーを備えたレーザー回折粒度分析計（例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）を使用して測定される粒径を示す。

ＩＩ．粒子状結晶性材料のコンディショニングのためのシステム
図１は、本明細書による粒子状結晶性材料をコンディショニングするためのシステムの実施形態の概略図を示す。システム１００は送出ゾーン１１０を含み、ここでは１つ又は複数の結晶性材料（例えば、１つ又は複数の薬学活性剤又は薬学的に許容可能な賦形剤若しくは補助剤）をコンディショニングガスと混合するために送出及び準備してもよい。システムはコンディショニングガス供給ゾーン１２０も含む。コンディショニングガスはコンディショニングガス供給ゾーン１２０から供給され、特定の実施形態では、コンディショニングガスはコンディショニングガス供給ゾーン１２０内で生成される。結晶性粒子状材料及びコンディショニングガスを混合ゾーン１３０へ導入してもよく、その後それらはコンディショニングゾーン１４０へ入る。コンディショニングゾーン１４０は、コンディショニング室内に収容され保持されている制御された雰囲気を含む。制御された雰囲気は、コンディショニングガス、及び結晶性粒子状材料を送るのに使用される任意の送出ガスを含み、コンディショニングされる粒子状材料はコンディショニング室内の制御された雰囲気内で同伴、懸濁、又はエアロゾル化されたままである。結晶性材料は、コンディショニングゾーン１４０内で所望の滞留時間で保持されながら、コンディショニングゾーン１４０内でアニーリングプロセスを受ける。微細化材料を分離及び収集ゾーン１５０でコンディショニングガスから分離しコンディショニングゾーン１４０から収集してもよく、分離及び収集ゾーン１５０は、微細化材料の収集に適しているいくつかの良く知られた部材のいずれかを含んでいてもよい。

粒子状材料の性質及び粒子状材料のアニーリングが行われる程度は、コンディショニングゾーン内の材料の滞留時間によって、並びに例えば１つ又は複数の溶媒の存在及び濃度、並びにコンディショニングガスの流れの温度、流量、及び方向又は乱流を含めた、コンディショニングガスの特性によって、制御することができる。本明細書で開示されるシステムのいくつかの実施形態において、コンディショニングゾーン１４０における微細化活性剤粒子の滞留時間は、コンディショニングゾーン１４０の形状によって、又はコンディショニングゾーン１４０を通るコンディショニングガスの流量によって、制御してもよい。

コンディショニングしようとする材料は、選択される材料及びコンディショニングプロセスに適した形態で送出ゾーン１１０へ供給されてもよい。所望の粒径分布を示す粒子状材料が望まれる場合、材料は送出ゾーン１１０へ導入される前に目標の粒径分布を示すように調製されてもよい。そのような実施形態において、所望の供給速度で粉末又は粒子状材料を制御供給するための任意の適切なデバイス又はシステムを使用して、粒子状材料を送出ゾーン１１０から混合ゾーン１３０へ供給できる。粒子状材料の制御供給は典型的には、例えば、粒子状材料を分散及び混合ゾーン１３０及び／又はコンディショニングゾーン１４０中へ分散及び送出するのに適した、送出ガスなどの分散成分中に、粒子状材料を同伴させることを含むことになる。

特定の実施形態において、送出ゾーン１１０内で粒子状材料に微細化プロセスを施してもよい。そのような実施形態において、送出ゾーン１１０は、結晶性材料を処理して所望の粒径分布を示す微細化粒子状材料をもたらすデバイス又はシステムを含んでいてもよい。送出ゾーン１１０が、選択された結晶性材料の微細化を行うのに適したデバイス又はシステム含む場合、送出ゾーン１１０は、微細化のためのいくつかの既知のデバイス又はシステムのいずれかを組み込んでいてもよい。例えば、結晶性材料は、既知のミリング若しくは研削プロセス、既知の結晶化若しくは再結晶プロセス、又は超臨界若しくは近超臨界溶媒からの析出、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、又は凍結真空乾燥を利用する既知の微細化プロセスを使用して、送出ゾーン１１０で微細化されてもよい。

送出ゾーン１１０がマイクロナイザーを含む実施形態において、混合ゾーン１３０及び／又はコンディショニングゾーン１４０はマイクロナイザーに動作可能に連結されていてもよい。そのような実施形態において、結晶性材料は送出ゾーン１１０内で目標の粒径分布を示すように処理され、収集前に直ちに混合ゾーン１３０へ送出されてもよく、その間粒子はマイクロナイザーから出ながら空中浮遊し続けている。したがって、本明細書に記載のシステム及び方法は、微細化結晶性材料を製造及び収集するプロセスにおいて、順次であるが統合されたステップとして微細化材料をコンディショニングすることを可能にする。そのような「インライン」又は「プロセス内」での微細化結晶性材料のコンディショニングは、コンディショニングプロセスによって実現されるアニーリングに付随する利益をもたらし、一方で微細化（又は粉砕）材料を製造するための第１のプロセスを行い続いて微細化材料をアニーリングするための第２の別個のコンディショニングプロセスを行う必要性も排除する。

図１に図示される混合ゾーン１３０はコンディショニングゾーン１４０から分離したものとして示されている。そのような実施形態において、コンディショニングしようとする結晶性材料（例えば、送出ガス内に懸濁又は同伴された微細化材料など）及びコンディショニングガスは、コンディショニングゾーン１４０へ入る前に混合ゾーン１３０へ送られる。混合ゾーン１３０は、粒子状材料及びコンディショニングガスの望ましい混合を実現するために、所望のようにサイズ決定し構成することができる。特定の実施形態において、混合ゾーン１３０は、粒子状材料及びコンディショニングガスの両方が供給されコンディショニングゾーン１４０へ導かれる、分散ヘッド組立体を含んでいてもよい。あるいは、他の実施形態において、混合ゾーン１３０はコンディショニングゾーン１４０内の領域にあってもよく、ここではコンディショニングゾーン内での粒子状材料のアニーリングに必要な混合を実現するような方法で、粒子状材料及びコンディショニングガスがコンディショニングゾーンへ送られる。そのような実施形態において、微細化材料は送出ガス内に同伴又はエアロゾル化された粒子状材料としてコンディショニングゾーンへ導入されてもよく、コンディショニングゾーン１４０へ入るとすぐにコンディショニングガスが送出ガス及び送出ガス中に分配された微細化材料と混合し始めるように、コンディショニングガスをコンディショニング室へ導入してもよい。

コンディショニングゾーン１４０は、コンディショニング室内に形成されていてもよく、コンディショニング室は、カラム、タンク、管、漏斗、コイルなどの、制御された雰囲気を維持し粒子状材料及びコンディショニングガスを受け入れるのに適した任意の構造物を備えることができる。コンディショニングゾーン１４０内の制御された雰囲気の特性は、１つ又は複数の選択された粒子状材料の所望のコンディショニングを実現するように調整できる。特定の実施形態において、コンディショニングガスは指定の速度で送られ、選択された比で送出ガスと混合する。例えば、コンディショニングガスは目標のガス流量でコンディショニングゾーン１４０へ供給されてもよい（例えば、分散ヘッド組立体を通して）。ガス流量は、他の要因の中でも、処理される微細化材料の量、及びガスがコンディショニングゾーン１４０へ導入される角度によって決まることになる。特定の実施形態において、コンディショニングガスは約２０ＳＣＦＭから約５００ＳＣＦＭまでの範囲の流量でコンディショニングゾーン１４０へ導入され、コンディションニングしようとする粒子状材料を同伴した送出ガスは約２０ＳＣＦＭから約７５ＳＣＦＭまでの範囲のガス流量で供給されてもよい。しかし、コンディショニング及び送出ガスがコンディショニングゾーン１４０へ導入される角度、及び処理される材料の性質に応じて、コンディショニングガス及び送出ガスの両方のガス流量を３，３００ＳＣＦＭもの高さに増加させてもよい。他の実施形態において、コンディショニングガスは３０ＳＣＦＭから約１００ＳＣＦＭまでの流量で供給されてもよく、コンディショニングしようとする微細化材料を含有する送出ガスは約３０ＳＣＦＭから約６０ＳＣＦＭまでの範囲のガス流量で供給されてもよい。制御された雰囲気中にコンディショニングガスを導入する流量を制御するのに加えて、又はその代替として、微細化材料のコンディショニングを容易にするようにコンディショニングガス対送出ガスの比を選択してもよい。特定の実施形態において、コンディショニングガスは、１：１、１．２：１、１．４：１、１．６：１、１．８：１、２．０：１、２．２：１、２．４：１、２．６：１、２．８：１、３：１、３．２：１、３．４：１、３．６：１、３．８：１、及び４：１から選択される比で送出ガスと混合される。

コンディショニングガスの温度も制御してもよい。粒子状材料のアニーリングは温度によって著しく影響を受ける可能性がある。特定の実施形態において、コンディショニングガスの温度は約１０℃〜１００℃から選択される。そのような実施形態の具体例において、コンディショニングガスの温度は、処理される粒子状材料の性質に応じて、以下の範囲、約１０℃〜７０℃、約２０℃〜５０℃、約１０℃〜５０℃、及び約２０℃〜３０℃の１つから選択してもよい。

コンディショニングガスは１つ又は複数の溶媒蒸気も含んでいてもよい。そのような実施形態において、コンディショニングガスは１つ又は複数の溶媒蒸気が分散しているキャリアガスを含む。溶媒蒸気をコンディショニングガス内に含むことは、アモルファス含量を低減又は除去するように適合させたコンディショニングプロセスにおいて、及び残留溶媒（複数可）の存在を溶媒交換により低減又は除去するように適合させたコンディショニングプロセスにとって、特に有用である場合がある。

溶媒がコンディショニングガスに含まれている場合、溶媒は典型的にはコンディショニングしようとする材料に応じて選択されることになる。例えば、コンディショニングしようとする材料が水溶性である実施形態では、コンディショニングガスは不活性ガス内で運ばれる水蒸気を含んでいてもよい。特定の実施形態において、溶媒蒸気は水及び水混和性有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、エステルなど）の組み合わせであってもよい。あるいは、コンディショニングしようとする材料が水溶性ではないが１つ又は複数の有機溶媒に溶解性を示す実施形態では、コンディショニングガス中に含まれる溶媒蒸気は、不活性ガス内で運ばれる、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなど）、ケトン（例えば、アセトン、メチルケトン、エチルケトンなど）、エステル（例えば、酢酸エチルなど）、脂肪族アルコール（例えば、オクタノールなど）、又はアルカン（例えば、オクタン、ノナンなど）蒸気などの有機溶媒蒸気のみを含んでいてもよい。本明細書で使用する、「不活性」とは、コンディショニングされる微細化材料及び好ましくは溶媒蒸気と非反応性であるキャリアガスを指す。不活性ガスの例としては、限定はされないが、圧縮乾燥空気、窒素、不活性ガス（例えば、アルゴン、ヘリウムなど）、二酸化炭素が挙げられ、コンディショニングガス中に含まれるキャリアガスは、コンディショニングガス又はコンディショニングゾーンで使用しようとする溶媒蒸気又は溶媒蒸気の組み合わせに応じて選択することができる。粒子状材料のコンディショニングが溶媒交換を含む実施形態では、コンディショニングガス中に含まれる溶媒（複数可）は、粒子状材料の改善された安全性及び／又は生理化学的安定性を実現するように選択することができる。

コンディショニングガス中に溶媒が含まれる場合、溶媒を蒸気として保つためにコンディショニングガスは指定の温度又は温度範囲で調製及び維持することができる。既に述べたように、コンディショニングガスの温度の制御はコンディショニングプロセスを促進するのにも役立つ場合があり、温度は選択された滞留時間にわたって所望のレベルのアニーリングを促進するように選択される。

コンディショニングガス中に含まれる溶媒蒸気の相対濃度は、様々な材料特性において所望のレベルのコンディショニングを実現するように調整することもできる。例えば、コンディショニングガス内の溶媒蒸気の濃度は、処理しようとする結晶性材料の化学特性又は物理特性に基づいて調整してもよい。具体的な実施形態において、コンディショニングガスの相対湿度（ＲＨ）又は相対飽和度（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）（ＲＳ）及び温度条件は、処理される材料のアモルファス含有物のガラス転移温度（Ｔｇ）を超えるＲＨ又はＲＳ及び温度条件を実現するように選択される。例えば、コンディショニングガス内に含まれる溶媒の各々について、溶媒の蒸気圧は溶媒の飽和蒸気圧の約０．０５〜０．９５の蒸気圧で維持されてもよい。

アモルファス材料がそのガラス転移温度を超える条件にさらされると（通常はガラス転移温度を２０℃上回る）、アモルファス相の結晶化が典型的には急速に起きる（Ｌｅｃｈｕｇａ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓ，Ｄ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｐ．；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．、Ｒｅｓｉｄｕａｌ ｗａｔｅｒ ｉｎ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄｓ、ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｅｖｉｎｅ，Ｈ．編、Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｌｏｎｄｏｎ、２００２；２７５〜３１６頁）。ガラス転移を超える温度にアモルファス材料をさらすことは、溶媒の非存在下でアモルファス材料をそのガラス転移温度を上回る高温空気流にさらすことによって実現できる。しかし、ガラス転移温度はアモルファス材料中に存在する溶媒の割合の関数でもあり、可塑化として知られる効果である。可塑化は典型的には図１６に示されるものなどの可塑化曲線によって表され、これは溶媒（この場合は水）含量の関数としての、所与のアモルファス材料のＴｇを示す。

加えて、アモルファス材料中に保持される溶媒含量は、アモルファス固体を取り囲む溶媒の蒸気濃度の関数である。これは図１７に示される収着等温線によって説明できる。所与の材料の収着等温線は、所与の温度における溶媒の活性（これは溶媒蒸気圧対飽和溶媒蒸気圧の比に比例している）の関数としての、アモルファス材料中の溶媒の量を表すものである。

ガラス転移可塑化曲線及び収着等温線を組み合わせて、選択された材料について図１８に示すような安定性の図を作ることができる。図１８に示す安定性の図は、グリコピロラートついて作られている。安定性の図は、コンディショニングのために選択された結晶性材料の迅速なアニーリングを促進する本明細書に記載のシステム及び方法において、操作条件を選択するために使用できる。例えば、図１８に図示されるように、グリコピロラートの場合にはアモルファス材料の迅速な結晶化が、２０〜４０℃の範囲ではＲＨ＞５０％で起こることになり、６０℃ではアニーリングを促進するのに１０％ＲＨしか必要としないことになる。

コンディショニングゾーン内で起こるアニーリングの性質及び程度は、コンディショニングゾーン１４０内の粒子状材料の滞留時間を変えることによっても調整できる。滞留時間はコンディショニングゾーン１４０内で粒子状材料が費やす平均時間である。コンディショニングゾーン１４０内の粒子状材料の滞留時間は、様々なプロセス変数の１つ又は複数を変化させることにより調整できる。例えば、コンディショニング室の体積及び寸法を変化させて、滞留時間をより長く又はより短くすることができ、例えば、比較的大きい体積又は長い物理的寸法は一般に、より長い滞留時間をもたらす。コンディショニングガス及び送出ガスの一方又は両方の流量及び温度を調整して滞留時間に影響を与えることもできる。加えて、コンディショニングガス又は送出ガスをコンディショニング室へ導入する方法が粒子滞留時間に影響を与える場合がある。一例として、一般にコンディショニング室を直線的に通る流れを作り出すようにコンディショニングガス及び／又は送出ガスを導入すると、ガス（複数可）のより乱流的な再循環する分散を作り出すように同じガス（複数可）を導入するのと比較して、比較的短い滞留時間を作り出すことができる。

一般に、コンディショニング室内の粒子状材料の滞留時間は、約０．５秒〜数分から選択することができる。特定の実施形態において、滞留時間は約１０分又は６００秒までであってもよい。特定の実施形態において、滞留時間は約０．５〜約１０秒、０．５〜約２０秒、０．５〜約３０秒、０．５〜約４０秒、及び０．５〜約５０秒から選択してもよい。特定のそのような実施形態において、粒子状材料は約０．５秒、１秒、１．５秒、２秒、２．５秒、３秒、３．５秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、及び１０秒から選択される滞留時間で、コンディショニングガスによりコンディショニングしてもよい。

粒子状材料がコンディショニングゾーン１４０でアニーリングされた後、コンディショニング済み材料をコンディショニングガスから分離し、分離及び収集ゾーン１５０で収集する。既知の粒子収集技術及び装置を使用して、微細化材料をコンディショニングガスから分離及び収集してもよい。本明細書で開示されるシステムの特定の実施形態において、微細化材料は分離及び収集ゾーン１５０にある間アニーリングされつづけてもよい。収集ゾーン１５０は、サイクロン式収集機によって形成されるか又はそれを含んでいてもよい。サイクロン式収集機は、微細化材料を含めた粒子状材料を収集し、そのような材料をコンディショニングガスから分離するために使用される。サイクロン式収集機は市販されており、本明細書に記載のシステムの収集ゾーン１５０として使用するのに適している。

サイクロン式収集機などの収集デバイスの他に、収集ゾーン１５０は処理済み材料の直接的な収集を容易にするように構成されていてもよい。収集ゾーン１５０がコンディショニング済み材料の直接的な収集を可能にするように構成されている場合、収集ゾーンに含まれる収集機は、コンディショニング済み材料を収集又は取り出すことができる容器へコンディショニング済み生成物を単に送ってもよい。そのような容器は、多くの場合にサイクロン式収集機と併用されるような、収集デバイスから取り出すことができる収集バッグを含んでいてもよい。収集バッグは、密封可能で、コンディショニング済み材料の効率的な収集を可能にする材料を使用して形成されていてもよく、一方収集システムにおいて使用されるガスに対して透過性もある。別の実施形態において、収集ゾーン１５０に含まれる収集機は保持室として構成されてもよい。そのような実施形態において、サイクロン式収集機などの収集機は、コンディショニング済み材料をコンディショニングガスから分離しコンディショニング済み材料を流動状態で所望の時間維持できる保持室へとコンディショニング済み材料を収集するのに使用してもよい。本明細書に従って処理された結晶性材料のアニーリングは、材料がコンディショニングゾーン１４０を出る際に必ずしも完了しておらず、材料が収集される際に継続していてもよい。処理される材料及びアニーリング条件に応じて、アニーリングプロセスのさらなる進行を可能にするのに十分な時間、コンディショニング済み材料を流動状態で収集室内に維持するのが有益である場合がある。

さらに他の実施形態において、収集ゾーン１５０はコンディショニング済み材料のさらなる処理を可能にするように構成されていてもよい。そのような実施形態において、収集ゾーン１５０は、コンディショニング済み材料をさらに処理するために、本明細書に記載のさらなるコンディショニングシステムを含めた１つ又は複数のさらなるシステムに動作可能に連結されていてもよい。そのような実施形態において、収集ゾーン１５０に含まれる収集機は、コンディショニング済み材料を継続した処理のために直接送出するように構成されていてもよく、又は収集ゾーン１５０は、例えば図１９及び図２０に図示されるシステムに関連して、本明細書において説明及び図示される保持室を含むか若しくは保持室と動作可能に連通するように構成されていてもよい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のシステム及び方法は、２つ以上の粒子状材料を同時に処理及びコンディショニングするのに利用してもよい。例えば、２つ以上の微細化材料を同時にコンディショニングゾーンへ導入してもよい。コンディショニングゾーンへ導入する前に材料を混合してもよく、又は材料をコンディショニングゾーンへ独立に導入してもよい。いくつかの実施形態において、材料を微細化の前に混合し、２つ以上の化学物質の組み合わせを含む粒子状材料としてコンディショニングゾーンへ導入してもよい。さらになお、２つ以上の異なる粒子状材料をコンディショニングゾーンへ導入する場合（混合した生成物流としてであれ、２つ以上の独立に導入された材料としてであれ）、材料は類似の溶解特性を示していてもよい（例えば、異なる材料の各々が水への溶解性を示す、又は材料の各々が所与の有機溶媒への溶解性を示す）。しかし、本明細書に記載の方法は、２つ以上の異なる材料の少なくとも２つが異なる溶解特性を示す場合に（例えば、少なくとも１つが水溶性であり、一方で別のものが有機溶媒にのみ可溶性である、又は１つが第１の有機溶媒に可溶性であり、一方で２つ目が第２の有機溶媒にのみ可溶性である）、２つ以上の材料を同じコンディショニングゾーンで同時にコンディショニングするのにも適している。

本明細書による微細化材料のプロセス内コンディショニングにおけるシステムの特定の実施形態は、図２に図示されるシステムによって表すことができる。図２に図示されるシステムの送出ゾーンはコンディショニングしようとする材料の微細化のために構成されたデバイスを含むので、システムの送出ゾーンは微細化ゾーン２１０と呼ばれることになる。図２に示すように、微細化ゾーン２１０は、エアロゾル化微細化粒子を混合ゾーン２３０へ直接送出するように構成されていてもよい。特定の実施形態において、微細化ゾーン２１０はジェットミル２１３を含み、微細化しようとする結晶性材料２１１は標準的な供給装置２１２を使用してジェットミル２１３へ送出される。微細化後、微細化材料２３５は、出口２１４を通って送出ガス２１６によって運ばれるエアロゾル化粒子として送出され、混合ゾーン２３０へ供給されてもよい。

微細化結晶性材料は所望の粒径分布を有する微細化材料として混合ゾーン２３０へ供給される。特定の実施形態において、例えば、少なくとも９０体積％の微細化粒子は約１０μｍ以下の光学直径を示す。他の実施形態において、少なくとも９０体積％の微細化結晶性粒子は、約１０μｍ〜約１μｍｍ、約９μｍ〜約１μｍ、約８μｍ〜約１μｍ、約７μｍ〜約１μｍ、約５μｍ〜約２μｍ、及び約３μｍ〜約２μｍの範囲から選択される光学直径を示す。さらなる実施形態において、少なくとも９０体積％の微細化結晶性粒子は、１０μｍ以下、９μｍ以下、８μｍ以下、７μｍ以下、６μｍ以下、５μｍ以下、４μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下、又は１μｍ以下から選択される光学直径を示す。

微細化ゾーン２１０は、外部環境から隔絶されているか又は安全バリア若しくはカバー（図示せず）内に収容されていてもよい。そのようなデザインは、微細化材料が活性剤であるか又はそれ以外では生物活性である場合に特に有利である場合がある。微細化ゾーン２１０で製造される微細化材料との望ましくない接触を防ぐために、安全バリアを使用してもよい。本明細書に記載のシステムに含まれる場合、安全バリアは微細化粒子を収容するのに十分である、金属、ガラス、プラスチック、複合材、などの任意の適切な材料で作られていてもよい。

図２を参照すると、特定の実施形態において、インラインのコンディショニングシステムで利用されるコンディショニングガス２２６は、コンディショニングガス供給ゾーン２２０内で調製してもよい。例えば、コンディショニングガス供給ゾーン２２０は加熱室２２１を含んでいてもよく、所望の温度まで加熱するためにキャリアガス２２２がそこへ供給されてもよい。そのような一実施形態において、加熱室２２１はキャリアガス２２２を加熱するために電熱器又は炉などの熱源を含む。本明細書で開示されるシステムで使用するために提供されるキャリアガス２２２は、所与の微細化結晶性材料をコンディショニングするための本明細書に記載の方法に適した１つ又は複数のガスを含んでいてもよい。例えば、キャリアガス２２２は、例えば圧縮空気、窒素、酸素、及びヘリウムを含めた、本明細書に記載のものなどの１つ又は複数の不活性ガス又は雰囲気ガスを含んでいてもよい。

コンディショニングガス供給ゾーン２２０は、液体蒸発室２２５をさらに含んでいてもよい。キャリアガス２２２内で分配される溶媒蒸気を製造するのに使用される溶媒を、蒸発室２２５内で生成させる又はそこから供給することができ、蒸発室は所望の濃度で溶媒蒸気を含むキャリアガス２２２をコンディショニングガス２２６内で供給するように構成することができる。微細化結晶性材料が水溶性である場合、溶媒は精製水又は蒸留水などの水性溶媒であってもよく、そのような実施形態において、蒸発室２２５は所望の相対湿度を有するコンディショニングガス２２６を作るように構成されている。他の実施形態において、特にコンディショニングしようとする微細化結晶性材料が水溶性ではない場合、本明細書で開示されるシステムで使用するための溶媒は、本明細書に記載の有機溶媒などの非水性液体であってもよい。

液体噴霧器２２３は、キャリアガス２２２内に懸濁された噴霧液滴２２４の形態で液体溶媒をキャリアガス２２２へ送出するために使用されてもよい。液体溶媒の噴霧は、蒸発室２２５内における液体溶媒から溶媒蒸気への転化を容易にする。さらに具体的な実施形態において、本明細書に記載のシステムで使用される液体噴霧器は、キャリアガス２２２へ送出される噴霧液滴のサイズ、並びに噴霧される液体溶媒の速度及び体積に対する制御を実現する。使用する場合、液体噴霧器２２３は、例えば圧力ノズル、空気噴霧器、衝突ジェット噴霧器（ｉｍｐｉｎｇｉｎｇ ｊｅｔ ａｔｏｍｉｚｅｒ）から選択することができる。そのような一実施形態において、キャリアガス２２２は加熱室２２１で加熱され、液体噴霧器２２３はコンディショニングガス供給ゾーン２２０内で液体溶媒をキャリアガスへ送出し、キャリアガス２２２及び噴霧液体溶媒２２４は液体蒸発室２２５へ供給される。キャリアガス２２２及び噴霧液体溶媒２２４が液体蒸発室を通過すると、液体溶媒は気化し、キャリアガスは所望の溶媒蒸気濃度を有するコンディショニングガス２２６となる。

溶媒蒸気が水性溶媒から形成される、特定の実施形態において、コンディショニングガス２２６は約２０℃〜約１００℃の範囲の温度及び相対湿度約０．０５％〜約７５％の範囲で供給されてもよい。溶媒蒸気を形成するために使用される溶媒が水性溶媒である、より具体的な実施形態では、少なくとも約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、及び３０℃から選択される温度を有し、少なくとも約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、及び７５％から選択される相対湿度を有するコンディショニングガス２２６を供給してもよい。特定の実施形態においては、しかし、温度は２２℃の高さであってもよく、相対湿度は０．０５％もの低さであってもよい。

引き続き図２を参照すると、混合ゾーン２３０は入ってくる微細化結晶性材料２３５をコンディショニングガス２２６と混合するように構成されている。特定の実施形態において、混合ゾーン２３０は送出ガス流２１６をコンディショニングガス２２６と混合するように構成されている。微細化活性剤のプロセス内コンディショニングのための、本明細書で開示されるシステムのいくつかの実施形態において、混合ゾーン２３０は送出ガス２１６をコンディショニングガス２２６と混合するように構成された分散ヘッド組立体を含んでいてもよい。図３Ａ、３Ｂ、及び３Ｃを参照すると、本明細書に記載のシステムでの使用に適した分散ヘッド組立体３３０は、筐体３３５及び混合ヘッド３４０を含んでいてもよく、ここではコンディショニングガス３２６及び送出ガス３１６を混合することができる。筐体３３５はコンディショニングガス入口３２４及びガス出口３２５を含んでいてもよく、ここではコンディショニングガス３２６がコンディショニングガス入口３２４を通って分散ヘッド組立体３３０へ送られる。図３Ｃに示すように、コンディショニングガス３２６は混合ヘッド３４０へ供給されてもよく、ここで注入口３４２を通って注入ノズル３４５へ入ることができる。混合ヘッド３４０は送出ガス入口３５０も含んでいてもよく、微細化材料が同伴された送出ガス３１６がガス入口３５０を通って注入ノズル３４５へ入ってもよい。送出ガス３１６及びコンディショニングガス３２６が注入ノズル３４５へ入ると、それらは混合され、それにより微細化結晶性材料をコンディショニングガス３２６にさらす。

混合ヘッドが本明細書によるシステムに含まれる場合、図３に示すように、混合ヘッドは改変可能及び交換可能であってもよいので、混合ヘッド３４０を分散ヘッド組立体３３０から外し改変する又は異なる混合ヘッドに交換することができる。混合ヘッド３４０のデザイン、例えば１つ又は複数の注入ノズル入口３４２のサイズ、形状、数、及び位置などは、混合動力学、体積、及び／又は送出ガス及びコンディショニングガスが混合ヘッド３４０を出てコンディショニングゾーン２４０へ送出される流量を制御するために、改変及び調整されてもよい。具体的な実施形態において、送出ガス入口３５０のサイズ、形状、及び位置を含めた混合ヘッド３４０のデザインは、混合動力学、並びに混合ヘッド３４０を出る混合ガスの流量及び／又は体積を制御するために、改変及び調整されてもよい。

特定の実施形態において、分散ヘッド組立体及び／又は混合ヘッドは、コンディショニングガス及び微細化結晶性材料がコンディショニングゾーン２４０へ入ると混合されるように構成されていてもよい。あるいは、分散ヘッド組立体及び／又は混合ヘッドは、コンディショニングガス及び微細化結晶性材料を混合し、その後混合物が混合ゾーン２３０を出てコンディショニングゾーン２４０へ送出されるように構成されていてもよい。例えば、図４Ａ及び４Ｂは、本明細書に記載のシステムで使用されてもよい異なる混合ヘッドのさらなる実施形態を示す。図４Ａは、送出ガス入口４５０と注入ノズル４４５の基部の付近に位置する注入ノズル入口４２５とを含む、混合ヘッド４２０を示す。図４Ｂは、送出ガス入口４５０と注入ノズル４４５の縁部の付近に位置する注入ノズル入口４３５とを含む、混合ヘッド４３０を示す。さらなる実施形態において、本明細書で開示される混合ヘッドは、注入ノズル４４５の内部又は周辺の所望の位置に位置する１つ又は複数の注入ノズル入口を含んでいてもよい。他の実施形態において、コンディショニングガス及び微細化結晶性材料は、注入ノズル４４５中で混合されてもよく、その後混合物は混合ゾーン２３０を出てコンディショニングゾーン２４０へ送出される。

本明細書で開示されるシステムは、ガス体積の（体積／体積）比又は質量流量の比（ＳＣＦＭ／ＳＣＦＭ）などの所望の比で、コンディショニングガス２２６を送出ガス２１６と混合するように構成された混合ゾーン２３０を含んでいてもよい。例えば、特定の実施形態において、混合ゾーンは（例えば分散ヘッド組立体を含める）、コンディショニングガス２２６及び送出ガス２１６を、約１〜４部のコンディショニングガス２２６と約１部の送出ガス２１６の比で混合するように構成されていてもよい。特定のそのような実施形態において、コンディショニングガス２２６は送出ガス２１６と約１：１、１．２：１、１．４：１、１．６：１、１．８：１、２．０：１、２．２：１、２．４：１、２．６：１、２．８：１、３：１、３．２：１、３．４：１、３．６：１、３．８：１、及び４：１のいずれかから選択される比で混合されてもよい。

引き続き図２を参照すると、本明細書に記載のシステムに含まれるコンディショニングゾーン２４０（本明細書において「コンディショニング室」とも呼ばれる）は、所望の微細化材料のコンディショニングに適するように制御された雰囲気を収容及び維持するように、並びに送出ガス２１６及びコンディショニングガス２２６を混合ゾーン２３０から受け入れるように構成されている。上記のように、いくつかの実施形態において、コンディショニング室２４０及び混合ゾーン２３０は互いに流体連通した別個のサブシステムとして設けされていてもよい。あるいは、混合ゾーン２３０及びコンディショニング室２４０は、２つの異なるサブシステムが必要とならないように統合されていてもよい。別個のサブシステムとして設けられる場合、混合ゾーン２３０及びコンディショニング室２４０は、混合された送出ガス２１６及びコンディショニングガス２２６が混合ゾーン２３０からコンディショニング室２４０へ送出されるように構成される。

特定の実施形態において、コンディショニングガス２２６と微細化活性剤粒子を含む送出ガス２１６とが混合ゾーン２３０で互いに混合された後、微細化粒子２３５はコンディショニングガス２２６と共にコンディショニング室２４０へ入る。コンディショニング室２４０中にある間、微細化粒子２３５はコンディショニングガス２２６に所望の時間さらされ、コンディショニング室２４０内でのそれらの滞留時間の間、微細化粒子２３５中に含まれるアモルファス材料はアニールされる。コンディショニング室２４０における微細化粒子２３５の滞留時間は、以下のうちの１つ又は複数によって制御してもよい。すなわち、コンディショニング室２４０の寸法及び形状；コンディショニングガス２２６と送出ガス２１６の混合物がコンディショニング室２４０へ送出される速度；コンディショニング室２４０内のコンディショニングガス２２６と送出ガス２１６の混合物のフローパターン；送出ガス２１６とコンディショニングガス２２６の混合物によって運ばれる微細化材料の量；並びにコンディショニング済み微細化材料の収集に使用されるシステムである。特定の実施形態において、コンディショニング室２４０内での微細化活性剤粒子２３５の滞留時間は、約０．５〜１０秒の範囲の一定時間であってもよい。特定のそのような実施形態において、コンディショニング室２４０内での微細化粒子２３５の滞留時間は、本明細書において詳細に示される滞留時間から選択してもよい。

記載されるシステムで使用するのに適したコンディショニング室２４０は、例えば、タンク、カラム、漏斗、管、又は他の適切なデバイス又は構造物として構成されてもよい。さらなる実施形態において、コンディショニング室２４０は、ヒーター、入口、出口、並びにコンディショニング室２４０内の条件及びガス流を制御するための他の手段及びデバイスをさらに含んでいてもよい。コンディショニング室２４０の形状は、例えばコンディショニング室２４０の長さ、幅、高さ、体積、及び形状を調整することによって変更してもよい。

コンディショニング済み微細化活性剤粒子２４６は、分離ゾーン２５０においてコンディショニングガス２２６から分離される。分離ゾーン２５０は、コンディショニング済み微細化活性剤粒子２４６をキャリアガス２１６及びコンディショニングガス２２６から分離するように設計された要素又はデバイス、例えばサイクロン式セパレータ、バッグ型収集機、又は当業者に既知の他の分離装置などを含んでいてもよい。特定の実施形態において、分離ゾーン２５０は排気出口２５５を含んでいてもよく、それによって例えば排ガス及び他の材料が分離ゾーン２５０から出ることができる。微細化材料はコンディショニングゾーン２４０内でコンディショニングされることになるが、特定の実施形態において、アニーリングのプロセスはコンディショニングゾーン２４０から微細化材料を収集してすぐには終了しない。例えば、特定の実施形態において、制御されたコンディショニングゾーン２４０の雰囲気がアニーリングプロセスを開始又は実質的に完了さえしていても、アモルファス材料のアニーリングは微細化材料がコンディショニングゾーン２４０を出て分離及び収集される際に続いている。コンディショニング済み微細化材料を送出ガス及びコンディショニングガスから分離するシステム又はデバイスに加えて、分離ゾーン２５０は１つ又は複数のフィルター及び収集機を含んでいてもよい。フィルターは、微粒子を捕捉する又は微粒子の望ましくない放出を防ぐために例えば排気出口２５５に置かれてもよい。加えて、収集機２６０は、コンディショニング済み材料の捕捉及び収容を容易にするために分離ゾーン２５０内に含まれる。収集されるとすぐに、コンディショニング済み結晶性材料は保存されるか又は必要に応じてさらに処理されてもよい。

図１及び図２は１つのコンディショニングゾーンを有するコンディショニングシステムを図示しているが、本明細書によるシステムはまた、複数のコンディショニングゾーンを含んでいてもよい。そのような実施形態において、異なるコンディショニングゾーンは結晶性粒子状材料を異なるアニーリング条件にさらしてもよい。そのようなシステムは、したがって、複数のプロセス内コンディショニングステップを実現するように構成することができる。図１９及び図２０は、２つのコンディショニングゾーンを設け、それにより１つのシステム内で複数のアニーリングステップを容易にする、コンディショニングシステムの２つの実施形態の概略図を示す。

図１９に示すように、本明細書に記載のコンディショニングシステム６００は、本明細書に記載のような、送出ゾーン６１０、コンディショニングガス供給ゾーン６２０、混合ゾーン６３０、コンディショニングゾーン６４０、及び収集ゾーン６５０を含んでいてもよい。加えて、システムは例えば遮断弁６７０によって収集ゾーン６５０から隔てられている生成物保持室６６０を含んでいてもよい。そのような実施形態において、コンディショニングシステムは図１及び図２に図示されるシステムに関して記載されるように構成することができ、システムは本明細書に記載の任意の適切なプロセス条件を使用した幅広い材料のアニーリングに適合させることができる。コンディショニング済み生成物が収集ゾーン６５０で収集される際、遮断弁６７０は開いたままであり、コンディショニング済み生成物は生成物保持室６６０へ送出される。生成物保持室６６０はコンディショニング済み生成物を絶えず流動状態で維持するように構成することができる。遮断弁６７０はこの状況で使用するのに適した任意のバルブ機構であってもよく、これは開いた状態と閉じた状態の間で一巡することができ、閉じた場合にコンディショニング済み材料を収集ゾーン６５０から隔てることが可能な物理的バリアを提供する。特定の実施形態において、一旦閉じたらコンディショニング済み生成物が収集ゾーン６５０へ逆流しないように、及びプロセスガス（例えば、送出ガス又はコンディショニングガス）が収集ゾーン６５０及び生成物保持室６６０の間で行き来しないように、遮断弁６７０は生成物保持室６６０を収集ゾーン６５０から遮断する。

生成物保持室６６０へ送出されるとすぐ、コンディショニング済み生成物を流動状態で維持し、遮断弁６７０を閉じることができる。この時点で、システムは第２のコンディショニングガスを供給するために再び平衡化させることができる。そのような実施形態において、コンディショニングシステム６００（例えば、送出ゾーン６１０、コンディショニングガス供給ゾーン６２０、混合ゾーン６３０、コンディショニングゾーン６４０、及び収集ゾーン６５０）の上流の成分から、生成物保持室６６０に存在する材料をコンディショニングするのに使用される第１のコンディショニングガスを追い出してもよく、第２のコンディショニングガスをガス供給ゾーン６２０から供給する及び／又は生成させることができる。システムを第２のコンディショニングガスにより再び平衡化させるとすぐ、生成物保持室６６０内に収容されているコンディショニング済み生成物を第２のコンディショニングガスにさらすように遮断弁６７０を開いてもよい。生成物は、第２のアニーリングを実現するのに十分な時間で第２のコンディショニングガスにさらされる際に、生成物保持室６６０内で絶えず流動状態で維持することができる。１つ又は複数の溶媒の存在及び濃度を含めた、第２のコンディショニングガスの性質及び含有物、並びに第２のコンディショニングガス流の温度、流量、及び方向又は乱流は、幅広い範囲の選択された材料に対して本明細書に記載のプロセス条件を使用して所望の第２のアニーリングを実現するように調整してもよい。第２のコンディショニングガスの特性及び生成物保持室６６０内での粒子状材料の滞留時間を調整することにより、図１９に図示されるシステムは、１つのシステムを使用して複数のコンディショニングステップを実現するために利用できる。

保持室６６０内でのコンディショニング済み生成物の滞留時間は、材料自体、コンディショニングガス（複数可）、及び所望のアニーリングの性質又は程度に基づいて、容易に調整できる。例えば、コンディショニングゾーン内でコンディショニングされた粒子について当てはまるように、保持室６６０でのコンディショニング済み生成物の滞留時間は数秒又は数分であってもよい。例えば保持室６６０内でのコンディショニング済み材料の滞留時間は、コンディショニングゾーンに関して上記で詳細に記載される滞留時間から選択してもよい。しかし、コンディショニング済み生成物を保持室６６０内で無期限に維持することもできる。特定の実施形態において、コンディショニング済み生成物は保持室６６０内で、５分まで、１０分まで、３０分まで、１時間まで、１．５時間まで、２時間まで、５時間まで、１０時間まで、１２時間まで、１８時間まで、及び２４時間までから選択される時間で維持される。そのような柔軟性は、コンディショニング済み生成物が第２のコンディショニングを実現するのに必要な任意の量の時間で第２のコンディショニングガスにさらされることを可能にする。比較的長い滞留時間は、長時間にわたる第２のコンディショニングガスへの曝露をもたらし、所与のシステムのコンディショニングゾーン内で事実上実現され得るよりも長い時間を必要とする第２のコンディショニングプロセスにおいて特に有用である場合がある。

図２０は、２つのコンディショニングサブシステムである、第１のコンディショニングシステム７０１及び第２のコンディショニングシステム８０１を含むコンディショニングシステム７００を図示する。第１のコンディショニングシステム７０１は、送出ゾーン７１０、第１のコンディショニングガス供給ゾーン７２０、第１の混合ゾーン７３０、第１のコンディショニングゾーン７４０、及び第１の収集ゾーン７５０を含む。第１のコンディショニングシステム７０１及び第２のコンディショニングシステム８０１は、例えば、第１の保持室７６０及び１つ又は複数の遮断弁７７０（１つの遮断弁のみが示されている）によって隔てられていてもよい。第１の保持室７６０は、第１のコンディショニングシステム７０１から受け入れるコンディショニング済み生成物を絶えず流動状態で維持するために構成されていてもよく、遮断弁７７０はこの状況で使用するのに適した任意のバルブ機構であってもよく、これは開いた状態と閉じた状態の間で一巡することができ、閉じた場合に第１及び第２のコンディショニングシステム７０１、８０１を分離することが可能な物理的バリアを提供する。特定の実施形態において、遮断弁７７０は、閉じた場合に第１のコンディショニングシステム７０１から収集された生成物が第２のコンディショニングシステム８０１へ入らないように、第２のコンディショニングシステム８０１へ移動した材料が第１のコンディショニングシステム７０１へ逆流しないように、並びにプロセスガス（例えば、送出ガス又はコンディショニングガス）が第１及び第２のコンディショニングシステム７０１、８０１の間で行き来しないように、第２のコンディショニングシステム８０１から第１の保持室７６０を遮断する。いくつかの実施形態において、第２の遮断弁（図示せず）は、第１の保持室７６０と第１の収集ゾーン７５０との間に位置していてもよい。そのような構成は、第１及び第２のコンディショニングシステム７０１、８０１の間でプロセスガスの連通を最小限にしなければならない場合に特に有利である場合がある。

図２０に示すように、第２のコンディショニングシステム８０１は、第２のコンディショニングガス供給ゾーン８２０、第２の混合ゾーン８３０、第２のコンディショニングゾーン８４０、及び第２の収集ゾーン８５０を含んでいてもよい。図２０に図示する実施形態において、第１及び第２のコンディショニングシステム７０１、８０１は、図１及び図２に図示するシステムに関して説明されるように構成することができ、システムは本明細書に記載の任意のプロセス条件を使用した幅広い範囲の材料のコンディショニングに適合させることができる。

材料が第１のコンディショニングシステム７０１で処理される際、材料の第１のアニーリングが行われ、第１のアニーリング済み材料が第１の収集ゾーン７５０で収集され、第１の保持室７６０へ送出される。生成物が第１のコンディショニングシステム７０１で処理され第１の保持室７６０で収集される間、遮断弁７７０は典型的には閉じたままである。一旦第１のコンディショニングプロセスが完了し、第１のアニーリング済み材料が第１の保持室７６０に収集されたら、遮断弁７７０を開け、第１のアニーリング済み材料を第２の混合ゾーン８３０へ送出してもよい。第１のアニーリング済み材料は、第２の混合ゾーン８３０へ送出されるとき又はその内部にあるとき、送出ガス内に分散されていてもよい。送出ガスは本明細書に記載の任意の適切な送出ガスであってもよく、第１のアニーリング済み生成物を送出ガス中に分散させることによって、第１のアニーリング済み生成物を送出ガス内に懸濁又は同伴させる。第２のコンディショニングガスは第２のコンディショニングガス供給ゾーン８２０内で供給及び／又は生成され、第２のコンディショニングガスは第１のアニーリング済み生成物（及び第１のアニーリング済み生成物を分散させるのに使用される任意の送出ガス）と第２の混合ゾーン８３０で混合される。

第１のアニーリング済み生成物は、第２のコンディショニングゾーン８４０内で第２のコンディショニングガス中に同伴、懸濁、又はエアロゾル化されたままである。第１のアニーリング済み生成物は、第２のアニーリングを完了させるのに十分な時間、第２のコンディショニングゾーン８４０内で維持される。本明細書に記載のシステムの各々の実施形態で利用されるコンディショニングガスに当てはまるように、１つ又は複数の溶媒の存在及び濃度、第２のコンディショニングガス流の温度、流量、及び方向又は乱流を含めた、第２のコンディショニングガスの性質及び含有物は、広い範囲の選択された材料について、本明細書に記載のプロセス条件を使用して所望の第２のアニーリングを実現するように調整してもよい。第２のコンディショニングガスの特性及び第２のコンディショニングゾーン８４０内での粒子状材料の滞留時間を調整することにより、図２０に図示するシステムは、１つのシステムを使用して複数のコンディショニングステップを実現するために利用できる。

本明細書に記載の図に示される実施形態に関して説明されているが、本明細書によるコンディショニングシステムは特定の図示された実施形態に限定されない。本明細書に記載の結晶性粒子状材料をコンディショニングするためのシステムは、様々なサイズの分野に拡大縮小可能及び適合可能である。特定の実施形態において、本明細書で開示されるシステムは、所望の生産速度並びに利用可能な空間及び装置に応じて、例えばガス流量、活性剤質量、材料生産量、所望の粒子滞留時間などに関してスケールアップ又はスケールダウンしてもよい。特定の実施形態において、本明細書で開示されるシステムは、モジュラーユニットとして組み立てられ、コンディショニング済み粒子状材料の製造のための確立されたプロセス及びシステムに組み込まれる又は内蔵されてもよく、コンディショニング済み微細化粒子状の効率的な製造に良く適している。例えば、ここで開示されるようなシステムは、市販のミリング及び微細化プロセスに組み込まれる又は噴霧乾燥システムに内蔵されてもよい。さらなる実施形態において、本明細書に記載のシステムは、１つ又は複数の微細化材料がコンディショニングされ次いで別のバッチで収集される、バッチプロセスの一部として操作されてもよい。代替的実施形態において、本明細書に記載のシステムは、１つ又は複数の微細化材料が連続的にシステムに送られ、連続的にコンディショニング及び収集される、連続供給プロセスの一部として操作されてもよい。

ＩＩＩ．粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法
粒子状結晶性材料をコンディショニングするための方法も本明細書において提供される。本明細書による方法は、本明細書で提供されるコンディショニングシステムを使用して行うことができる。一般に、本明細書に記載の方法は、（１）結晶性粒子状材料を生成及び／又は準備するステップと；（２）粒子状材料を、コンディショニングガスと混合される雰囲気中に導入するステップと；（３）粒子状材料を所望の滞留時間の間コンディショニングガスと接触させたままにしておくステップと；（４）コンディショニング済み粒子状材料を収集するステップとを含む。具体的な実施形態において、粒子状材料は微細化結晶性材料である。本明細書に記載の方法を使用してコンディショニングすることができる材料の例としては、前述の材料が挙げられる。本明細書による方法の特定の実施形態において、コンディショニングしようとする材料は、典型的にはコンディショニングガスと混合されている送出ガス内に同伴又はエアロゾル化され、粒子状材料は、コンディショニングゾーンを通って移動する際に、コンディショニングガス中に同伴、懸濁、又はエアロゾル化されたままである。コンディショニングガスの性質及びコンディショニングゾーン内での粒子状材料の滞留時間は、材料のアニーリングを実現するように制御される。

具体的な実施形態において、この方法は結晶性材料を微細化、コンディショニング、及び収集するための連続的プロセスを含む。そのような実施形態において、結晶性材料の生成は、材料に微細化プロセスを施すことを含み、微細化材料のコンディショニングはインラインで粒子の収集と共に行われてもよい。本明細書に記載の方法が微細化材料（又は、より一般的には、任意の粉砕材料）のインライン又はプロセス内コンディショニングを提供する場合、粒子の収集前に粒子をアニーリングするために、粒子状材料はコンディショニングゾーン内でコンディショニングガスと混合され保持されてもよい。

他の実施形態において、本明細書による方法は第１及び第２のコンディショニングステップを含む。そのような実施形態において、結晶性粒子状材料を、第１のアニーリングを行うために第１のコンディショニングガスに導入（例えば同伴、懸濁、又はエアロゾル化）し、その後第２のアニーリングを行うために第２のコンディショニングガスに導入（例えば同伴、懸濁、又はエアロゾル化）することができる。あるいは、特定の材料について、粒子状材料の第１及び第２のアニーリングを実質的に同時に実現するコンディショニングガスを選択してもよい。例えば、１つのコンディショニングガスを使用して第１及び第２のアニーリングを行う方法において、コンディショニングガスは、アモルファス含量の低減、及び蒸発又は溶媒交換による望ましくない残留溶媒の除去の両方によって、粒子状材料をアニーリングしてもよい。

提供される方法は、処理しようとする特定の材料に適合させることができる。例えば、グリコピロニウムは、本明細書に記載のシステム及び方法を使用してコンディショニングできる活性剤である。結晶性グリコピロニウムの微細化は多量のアモルファス含有物を含む微細化材料を生じさせることがあり、特定の実施形態において、結晶性グリコピロニウム粒子のアモルファス材料を低減又は除去するように本発明の方法を適合させることができる。本明細書に従ってコンディショニングされるグリコピロニウムは、任意の結晶形、異性体型、又は異性体型の混合物であってもよい。この点において、グリコピロニウムの形態は、グリコピロニウムの活性及び／又は安定性を最適化するように選択されてもよい。適切であれば、グリコピロニウムは塩（例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩、又は酸付加塩として）、エステル、又は溶媒和物（水和物）として提供されてもよい。適切な対イオンとしては、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸若しくはトリフェニル酢酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。本明細書に記載の方法の特定の実施形態において、グリコピロニウムの臭化物塩、すなわち（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１、１−ジメチルピロリジニウムブロミド）が使用される。グリコピロニウムの臭化物塩は一般にグリコピロラートと呼ばれる。グリコピロラートは市販されており、米国特許第２，９５６，０６２号で述べられる手順に従って調製でき、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。

結晶性グリコピロラートなどの結晶性グリコピロニウムが本明細書に記載の方法により処理される材料である場合、本明細書に記載の粒径特性、例えば肺への送達に適した粒径分布などを示すように、グリコピロニウム材料を微細化することができる。さらに、微細化グリコピロニウムは任意の適切な微細化技術を使用して調製及び提供することができ、選択される微細化技術に適した送出ガスによってコンディショニング室へ送られる。そのような一実施形態において、グリコピロニウムはジェットミルにより微細化され、送出ガスはジェットミルを出る典型的なガス流であってもよく、これはグリコピロニウムのエアロゾル化微細化粒子を含むことになる。

具体的な実施形態において、グリコピロニウムの臭化物塩（グリコピロラート）は本発明の方法に従って処理してもよい。グリコピロラートがコンディショニングされる材料である場合、コンディショニングガスは、約１〜４部のコンディショニングガス流と約１部の送出ガスの比で、送出ガス（例えば、ジェットミルガス流）と混合されてもよい。特定のそのような実施形態において、コンディショニングガス流は、約１：１、１．２：１、１．４：１、１．６：１、１．８：１、２．０：１、２．２：１、２．４：１、２．６：１、２．８：１、３：１、３．２：１、３．４：１、３．６：１、３．８：１、及び４：１から選択される比で、ジェットミルガス流と混合されてもよい。具体的な実施形態において、コンディショニングガスは約１５０ＳＣＦＭから約５００ＳＣＦＭまでの範囲のガス流量で供給されてもよく、送出ガスは約２０ＳＣＦＭから約７５ＳＣＦＭまでの範囲のガス流量で供給されてもよい。しかし、いくつかの実施形態において、コンディショニングゾーンにおいて望ましい条件及び処理される材料の性質に応じて、コンディショニングガス及び送出ガスの両方のガス流量を３，３００ＳＣＦＭもの高さに増加させてもよい。

グリコピロラートをコンディショニングする場合、コンディショニングガスは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で送られてもよく、溶媒として水蒸気を含む。グリコピロラートをコンディショニングするための方法の特定の実施形態において、コンディショニングガスの温度は、少なくとも２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、及び３０℃から選択してもよい。さらに、本明細書に記載の方法に従ってグリコピロラートをアニーリングするためのコンディショニングガスに含まれる場合、水蒸気は相対湿度約５０％〜約８０％の範囲をもたらす濃度で供給されてもよい。グリコピロラートをコンディショニングするための方法の特定の実施形態において、コンディショニングガスは、本明細書に記載の温度において、少なくとも約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、及び７５％から選択される相対湿度で供給されてもよい。本明細書に記載の温度及び相対湿度において、コンディショニング室内の微細化グリコピロラート材料の滞留時間は約０．５〜約１０秒であってもよい。特定のそのような実施形態において、微細化グリコピロラート材料は、コンディショニング室内に約０．５秒、約１秒、約１．５秒、約２秒、約２．５秒、約３秒、約３．５秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、及び約１０秒から選択される滞留時間で存在する。しかし、滞留時間はアモルファス含量の所望の低下を実現するために必要に応じて調整できる。

他の実施形態において、提供される方法は、有機溶媒に可溶性の材料のアニーリングに適合させことができる。例えば、本明細書に記載の方法は、有機溶媒に可溶性のコルチコステロイド活性剤のコンディショニングに適合させことができる。特定のそのような実施形態において、本明細書に記載の方法は、フルチカゾン及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドのコンディショニングに適合させことができる。フルチカゾン、フルチカゾンの薬学的に許容可能な塩、例えばプロピオン酸フルチカゾンなど、及びそのような材料の調製が知られており、例えば米国特許第４，３３５，１２１号、第４，１８７，３０１号、及び米国特許公開第２００８／１２５４０７号に記載され、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。ブデソニドも良く知られており、例えば米国特許第３，９２９，７６８号に記載され、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。

ブデソニド及びフルチカゾンなどの結晶性コルチコステロイドの微細化は、相当なアモルファス含量を含む微細化材料を生じさせることがあり、特定の実施形態において、粒子状結晶性コルチコステロイド材料からアモルファス材料を低減又は除去するように、本発明の方法を適合させることができる。本明細書に従ってコンディショニングされたコルチコステロイドは、任意の結晶形、異性体型、又は異性体型の混合物であってもよい。この点において、コルチコステロイドの形態はコルチコステロイドの活性及び／又は安定性を最適化するように選択してもよい。適切である場合、コルチコステロイドは塩（例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩、又は酸付加塩として）、エステル、又は溶媒和物（水和物）として提供されてもよい。

結晶性フルチカゾン又はブデソニドなどの結晶性コルチコステロイド材料が、本明細書に記載の方法によって処理される材料である場合、コルチコステロイド材料は、肺への送達に適した粒径分布などの本明細書に記載の粒径特性を示すように微細化することができる。さらに、微細化コルチコステロイドは任意の適切な微細化技術を使用して調製及び提供することができ、選択された微細化技術に適した送出ガスによってコンディショニング室へ送られる。そのような一実施形態において、選択されたコルチコステロイドはジェットミルによって微細化され、送出ガスはジェットミルを出る典型的なガス流であってもよく、これはコルチコステロイドのエアロゾル化微細化粒子を含むことになる。

具体的な実施形態において、本発明の方法に従って処理しようとするコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン及びブデソニドから選択される。そのような実施形態において、コンディショニングガスは約１〜４部のコンディショニングガス流と約１部の送出ガスの比で、送出ガス（例えば、ジェットミルガス流）と混合されてもよい。特定のそのような実施形態において、コンディショニングガス流は約１：１、１．２：１、１．４：１、１．６：１、１．８：１、２．０：１、２．２：１、２．４：１、２．６：１、２．８：１、３：１、３．２：１、３．４：１、３．６：１、３．８：１、及び４：１から選択される比でジェットミルガス流と混合されてもよい。具体的な実施形態において、コンディショニングガスは約１５０ＳＣＦＭから約５００ＳＣＦＭまでの範囲のガス流量で供給されてもよく、送出ガスは約２０ＳＣＦＭから約７５ＳＣＦＭまでの範囲のガス流量で供給されてもよい。しかし、いくつかの実施形態において、コンディショニングゾーンにおいて望ましい条件及び処理される材料の性質に応じて、コンディショニングガス及び送出ガスの両方のガス流量は３，３００ＳＣＦＭもの高さまで増加させてもよい。

プロピオン酸フルチカゾン又はブデソニドなどの、有機溶媒への溶解性を示すコルチコステロイドをコンディショニングする場合、コンディショニングガスは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で送られてもよく、溶媒として有機溶媒蒸気を含んでいてもよい。プロピオン酸フルチカゾン及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドを含めたコルチコステロイドをコンディショニングするための方法の特定の実施形態において、コンディショニングガスの温度は少なくとも２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、及び３０℃から選択してもよい。

さらに、コンディショニングガス中に含まれる場合、コンディショニングゾーン中の約１０％〜約９５％の範囲の溶媒の相対飽和度を実現するように、有機溶媒蒸気をコンディショニングガス内へ供給されてもよい。適切な有機溶媒としては、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなど）、ケトン（例えば、アセトン、メチルケトン、エチルケトンなど）、エステル（例えば、酢酸エチルなど）、脂肪族アルコール（例えば、オクタノールなど）、又はアルカン（例えば、オクタン、ノナンなど）が挙げられる。プロピオン酸フルチカゾン及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドを含めたコルチコステロイド材料をコンディショニングするための具体的な実施形態において、コンディショニングゾーン中の約５０％〜約８０％の範囲の溶媒の相対飽和度を実現するように、有機溶媒蒸気をコンディショニングガス内へ供給してもよい。例えば、プロピオン酸フルチカゾン及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドを含めたコルチコステロイド材料をコンディショニングするための方法の実施形態において、コンディショニングガスは本明細書に記載の温度において、少なくとも約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、及び７５％から選択される相対溶媒飽和度で供給されてもよい。本明細書に記載の温度及び相対溶媒飽和度において、コンディショニング室内の微細化コルチコステロイド材料の滞留時間は約０．５〜約１０秒であってもよい。特定のそのような実施形態において、微細化コルチコステロイド材料は、約０．５秒、約１秒、約１．５秒、約２秒、約２．５秒、約３秒、約３．５秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、及び約１０秒から選択される滞留時間でコンディショニング室内に存在する。しかし、滞留時間は所望のコンディショニングを実現するために必要に応じて調整できる。

以下の実験例によってさらに証明されるように、本明細書による方法は、異なる物理特性及び化学特性を示す様々な材料のコンディショニングを実現するように適合させることができる。

ＩＶ．例示的な実施形態
具体的な実施形態において、本明細書に従って粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするための方法は、エアロゾル化微細化結晶性粒子を準備するステップであって、前記微細化結晶性粒子がアモルファス材料及び残留溶媒の一方又は両方を含有する、ステップと；微細化装置の出口に直接接続された室内で、微細化結晶性粒子を、キャリアガス及びコンディショニング蒸気を含むコンディショニングガスと連続的に混合するステップと；微細化結晶性粒子を、前記微細化結晶性粒子のアニーリングを生じさせるのに十分な時間でコンディショニングガスと接触を維持するステップであって、前記アニーリングが相転移を生じさせる、ステップと；微細化結晶性粒子をコンディショニングガスから分離するステップとを含む。本明細書において詳細に述べるように、そのような相転移は粒子状結晶性材料中に存在する結晶のバルク中の変化を指す。そのような実施形態において、相転移は、結晶化の溶媒の除去、結晶化の溶媒の交換、アモルファスから結晶への相変化、又は単なるアモルファスから結晶への相変化を超えた物理構造の変化から選択されてもよい。

本明細書に記載の任意の方法に従って処理される材料（例えば、微細化結晶性材料）は、微細化結晶性材料がコンディショニングゾーンを出る前に約０．１〜６００秒間コンディショニングガスと混合されてもよい。

本明細書に記載の任意の方法に従って処理される材料（例えば、微細化結晶性材料）は、材料がコンディショニングゾーンを出る前に約２〜６秒間コンディショニングガスと混合されてもよい。

本明細書に記載の任意の方法に従って処理される材料（例えば、微細化結晶性材料）は、微細化結晶性材料がコンディショニングゾーンを出る前に約３秒間コンディショニングガスと混合されてもよい。

本明細書に記載の方法に従って処理される材料（例えば、微細化結晶性材料）は、水溶性であってもよい。本明細書に記載の方法に従って処理しようとする材料が水溶性である場合、コンディショニングガスは水性溶媒蒸気である溶媒蒸気を含んでいてもよく、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び相対湿度が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスが供給されてもよい。

本明細書に記載の方法に従って処理される材料（例えば、微細化結晶性材料）は、水溶性でなくてもよい（例えば、１つ又は複数の有機溶媒に可溶性である）。本明細書に記載の方法に従って処理しようとする材料が水溶性ではない場合、コンディショニングガスは有機溶媒蒸気である溶媒蒸気を含んでいてもよく、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び非水性溶媒の蒸気圧が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスが供給されてもよい。

本明細書に記載の方法に従って処理される材料（例えば、微細化結晶性材料）は、水溶性材料と非水溶性材料の混合物であってもよい。そのような例において、コンディショニングガスは水性溶媒蒸気及び有機溶媒蒸気を含む溶媒蒸気を含んでいてもよく、約１０℃〜１００℃の範囲の温度並びに水性溶媒の相対湿度が約０．０５％〜９５％の範囲及び非水性溶媒の蒸気圧が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスが供給されてもよい。

本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、処理しようとする材料（例えば、微細化結晶性材料）はコンディショニングガスとの混合の前に、送出ガス内に同伴、懸濁、又はエアロゾル化されてもよい。そのような実施形態において、材料はジェットミルを使用して製造され、ジェットミルガス流中でエアロゾル化されてもよい。

本明細書に記載の方法及びシステムの実施形態のいずれかにおいて、コンディショニングガスは、約１〜１０部のコンディショニングガスと約１部のエアロゾル化微細化結晶性材料の比で、粒子状材料（例えば、エアロゾル化微細化結晶性材料）と混合されてもよい。そのような実施形態において、エアロゾル化微細化結晶性材料は、送出ガス内に同伴、懸濁、又はエアロゾル化されてもよい。

本明細書に記載のシステム及び方法の実施形態のいずれかにおいて、コンディショニングガスは、粒子状結晶性材料と混合される間、約２５標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約３００ＳＣＦＭまでの範囲の流量で供給されてもよい。

本明細書に記載のシステム及び方法の実施形態のいずれかにおいて、粒子状材料（例えば、微細化結晶性材料）は、送出ガス内に同伴、懸濁、又はエアロゾル化されてもよく、エアロゾル化粒子状材料は、コンディショニングガスと混合される間、約２５標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約２００ＳＣＦＭまでの範囲の流量で供給される。

本明細書に記載のシステム及び方法の実施形態のいずれかにおいて、コンディショニングガスは窒素ガスを含んでいてもよい。

本明細書に記載のシステム及び方法の実施形態のいずれかにおいて、粒子状材料（例えば、微細化結晶性材料）は密室中でコンディショニングガスと混合されてもよい。

本明細書に記載のシステム及び方法の実施形態のいずれかにおいて、粒子状材料（例えば、微細化結晶性材料）は、グリコピロニウム（グリコピロラートを含める）、デキシピロニウム、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリナート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、トロスピウム、イパトロピウム、アトロピン、ベンザトロピン、オキシトロピウム、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾンを含める）、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、及び化合物Ａの１つであってもよい。

具体的な実施形態において、本明細書に従って粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムは、粒子状材料を送るための送出ゾーンと；送出ゾーンと流体連通している混合ゾーンであって、粒子状結晶性材料が微細化ゾーンから混合ゾーンへ送られそこでコンディショニングガスと混合される、混合ゾーンと；混合ゾーンと流体連通しているコンディショニングガス供給ゾーンであって、所望の温度及び溶媒蒸気濃度のコンディショニングガスを混合ゾーンへ供給して粒子状結晶性材料と混合させる、コンディショニングガス供給ゾーンと；混合ゾーンと流体連通しているコンディショニングゾーンであって、粒子状結晶性材料とコンディショニングガスの混合物がコンディショニングゾーンに送られ所望の滞留時間の間維持される、コンディショニングゾーンと；コンディショニング済み粒子状結晶性材料がコンディショニングガスから分離されコンディショニング済み材料が収集される、分離及び収集ゾーンとを含む。特定のそのような実施形態において、送出ゾーンは粒子状結晶性材料を微細化するためのデバイスを含む微細化ゾーンであってもよい。

特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムは、水溶性である粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）を処理するように構成されており、コンディショニングガス供給ゾーンは、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び相対湿度が約０．０５％〜９０％の範囲である、水蒸気を含むコンディショニングガスを供給するように構成されている。

特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムは、水溶性ではない粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）を処理するように構成されており、コンディショニングガス供給ゾーンは、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び非水性溶媒の蒸気圧が約０．０５％〜９０％の範囲である、非水性（例えば本明細書に記載の有機溶媒）蒸気を含むコンディショニングガスを供給するように構成されている。

特定の実施形態において、本明細書に記載のシステムは、水溶性材料と非水溶性材料の混合物である粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）を処理するように構成されており、コンディショニングガス供給ゾーンは、約２０℃〜３０℃の範囲の温度並びに相対湿度が５０〜７５％及び非水性溶媒の蒸気圧が約５０％〜７５％の範囲である、コンディショニングガスを供給するように構成されている。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状材料をコンディショニングするためのシステムは、約２５℃の温度及び相対湿度が約６５％であるコンディショニングガスを供給するように構成されたコンディショニングガス供給ゾーンを含んでいてもよい。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状材料をコンディショニングするためのシステムは、粒子状材料（例えば、微細化結晶性材料）とコンディショニングガスの混合物を、コンディショニングゾーン内に約０．５〜６０秒の滞留時間で維持するように構成されたコンディショニングゾーンを含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載の粒子状材料をコンディショニングするためのシステムは、粒子状結晶性材料とコンディショニングガスの混合物を、コンディショニングゾーン内に約１〜約１０秒の滞留時間で維持するように構成されたコンディショニングゾーンを含んでいてもよい。さらにより具体的な実施形態において、本明細書に記載の粒子状材料をコンディショニングするためのシステムは、粒子状結晶性材料とコンディショニングガスの混合物を、コンディショニングゾーン内で約３秒の滞留時間で維持するように構成されたコンディショニングゾーンを含んでいてもよい。

粒子状結晶性材料を微細化するためのデバイスを含む送出ゾーン（すなわち、微細化ゾーン）を含む、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状結晶性材料を微細化するためのデバイスは、ジェットミル又は本明細書に記載の任意の他の適切なシステム若しくはデバイスであってもよい。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状材料をコンディショニングするためのシステムは、グリコピロニウム（グリコピロラートを含める）、デキシピロニウム、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリナート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、トロスピウム、イパトロピウム、アトロピン、ベンザトロピン、オキシトロピウム、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾンを含める）、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、及び化合物Ａのうち少なくとも１つのから選択される粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）から選択される材料をコンディショニングするように構成されていてもよい。

本明細書に記載のシステムの特定の実施形態において、システムは、本明細書において詳細に述べるプロセス条件のいずれかを使用して粒子状グリコピロラート材料をコンディショニングするように構成されていてもよい。特定のそのような実施形態において、本明細書に記載のシステムは、結晶性グリコピロラート材料を微細化するように構成することができる。そのような実施形態において、システムはグリコピロラートを微細化するためのジェットミルを有する微細化ゾーンを含んでいてもよい。特定のそのような実施形態において、ジェットミルガスは送出ガスであってもよく、混合ゾーン内で約１部のジェットミルガスと約１〜４部のコンディショニングガスが混合される比で、コンディショニングガスと混合される。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムは、約１５０標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約３００ＳＣＦＭまでの範囲の流量でコンディショニングガスを混合ゾーンへ供給するように構成されたコンディショニングガス供給ゾーンを含んでいてもよい。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムは、材料が混合ゾーンへ導入される又はコンディショニングガスと混合される前に、粒子状材料を送出ガス内に同伴、懸濁、又はエアロゾル化させるように構成されていてもよい。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムは、約３５標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約２００ＳＣＦＭまでの範囲の流量で粒子状材料を送出ガス中に送るように構成されていてもよい。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムは、分散ヘッド組立体を含む混合ゾーンを含むように構成されていてもよく、分散ヘッド組立体でコンディショニングガス及び微細化結晶性材料が混合される。そのような実施形態において、分散ヘッド組立体はコンディショニングガス及び粒子状結晶性材料の混合を制御するように構成された混合ヘッドを含んでいてもよい。本明細書に記載のシステムが混合ヘッドを含む場合、混合ヘッドは、コンディショニングガスを注入ノズルへ送るように構成された注入ノズル入口と、微細化結晶性材料を注入ノズルへ送るように構成された送出ガス入口とを含むように構成されていてもよい。

粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムである、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、収集ゾーンはサイクロン式収集機を含んでいてもよい。

粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムである、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、システムは約０．１μｍ〜約１０μｍの範囲の粒径を有する微細化結晶性材料を処理するように構成されていてもよい。

粒子状結晶性材料（例えば、微細化結晶性材料）をコンディショニングするためのシステムである、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、システムはコンディショニング済み粒子を収集するための保持室を含んでいてもよい。特定のそのような実施形態において、システムは、第２のコンディショニングガスを調製する及び／又は保持室へ送り、保持室内で結晶性粒子の第２のコンディショニングを実現するのに十分な時間、第２のコンディショニングガスをコンディショニング済み結晶性粒子と混合するように構成されていてもよい。あるいは、保持室を含む、粒子状結晶性材料をコンディショニングするためのシステムの実施形態において、保持室は、コンディショニング済み材料を単に受け入れるように、又は第１のコンディショニングシステムから第２のコンディショニングシステムへのコンディショニング済み材料の移行を容易にするように構成されていてもよい。保持室を含む本明細書に記載のシステムの実施形態のいずれかにおいて、保持室はコンディショニング済み材料を絶えず流動状態で維持するように構成されていてもよい。

グリコピロラート（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）を粗大結晶活性剤として製造業者（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ、ＶＡ ２３８０５）から受領した。次いでグリコピロラート（ＧＰ）をジェットミル処理により微細化して粒径分布を減少させた。

窒素コンディショニングガスがプロセス内コンディショニングシステムに供給され、流量、温度、及び湿度に関して制御される、プロセス内コンディショニングシステムを使用して、微細化ＧＰの一部はコンディショニングも行った。コンディショニングガスは液滴蒸発室を通って加湿され、その後混合ゾーンへ導かれた。混合ゾーンにおいて、コンディショニングガスを、微細化ＧＰを含むジェットミル処理済みエアロゾルと混合した。次いでエアロゾルはコンディショニングゾーンに入り、そこで微細化ＧＰのアニーリングが行われた。コンディショニングゾーンを通る粒子の滞留時間は、コンディショニングゾーン室の形状及び／又はコンディショニングゾーン室を通るガス流量によって調整した。コンディショニングゾーンを通過後、微細化ＧＰ粒子はサイクロン式収集ゾーンへ到達し、ここで固体粒子は気相から分離され収集容器へ輸送された。バッチ処理が完了するとすぐに、収集機を取り外しサンプリングのためにグローブボックスへ移した。サンプリングは＜５％の相対湿度環境で行われた。次いで試料を粒径分布及びアモルファス含量について分析した。

標準ジェットミル処理済み微細化ＧＰ粒子及びプロセス内コンディショニング後の微細化ＧＰ粒子をサンプリングし粒径分布を表１に示した。表１の粒径分布は、処理直後にサンプリングされたＧＰの粒径を反映している。表１に示すように、プロセス内コンディショニングは微細化ＧＰ粒子の粒径分布に影響を与えない。

本明細書に記載のプロセス内のコンディショニングシステムに従って微細化ＧＰ粒子の実験バッチを調製した。実験バッチの各々について、ジェットミル処理パラメーター及びプロセス内コンディショニングに使用されるコンディショニングパラメーターを表２に示す。バッチ１Ａは標準微細化ＧＰの対照バッチであり、コンディショニングされていないが、周囲温度の乾燥窒素ガスを使用して処理された。すべてのバッチの粉末供給速度は公称で６６ｇ／ｈｒに設定した。

表３は、レーザー回折によって処理直後に測定され、２５℃及び６０％の相対湿度に１日さらした後に再び測定された、実験バッチの粒径分布を記載する。

図５に示すように、１Ａ対照バッチの粒径分布の解析は、１日の曝露後に微細化ＧＰ粒子の粒径分布が著しく増加していることにより証明される、標準微細化ＧＰの不安定性を裏付ける。

図６Ａは曝露前の１Ａ対照試料の電子顕微鏡像であり、粗い表面及び縁部並びにより大きい形状の変動性を有するアモルファスモルフォロジーを示している。図６Ｂは曝露後の１Ａ対照試料の電子顕微鏡像であり、不安定なアモルファス状微細化ＧＰ材料が微細化ＧＰ粒子の融合及び凝集を生じさせることを示している。

対照的に、表２に記載されるプロセス内コンディショニングパラメーターに従ってコンディショニングされた２Ｄバッチの解析は、粒径の安定性を示した。図７に示すように、初期のサンプリング、並びに２５℃及び６０％相対湿度で１日曝露した後において、粒径分布は本質的に同一であった。２Ｃ、２Ｅ、２Ｆ、及び２Ｇ試料の粒径分布の安定性について同様の結果が見られた（図示せず）。

プロセス内コンディショニング済み試料２Ｅの電子顕微鏡像は、コンディショニング済み微細化ＧＰ粒子の改善された安定性を示す。図８Ａに示すように、コンディショニング済み微細化ＧＰ粒子は、滑らかな表面及び明確な縁部を有する結晶性モルフォロジーを示す。図８Ｂで見られるように、コンディショニング済み微細化ＧＰ粒子は、熱及び湿度に曝露した後であっても改善された安定性を示し、融合及び凝集がない。したがって、本明細書で開示されるプロセス内コンディショニングシステムは、微細化ＧＰ粒子の安定性を改善し、粒子の融合及び凝集を防ぐ。

実施例２及び３
実施例２及び３は、アニーリングを促進するために気化した有機溶媒（エタノール）を含有するコンディショニングガスを使用した、水不溶性分子のプロセス内コンディショニングの例を提供する。ブデソニド及びプロピオン酸フルチカゾンを代表的な化合物として選択した。対応するエタノール収着等温線を測定することによりエタノール雰囲気下でアモルファス部分の結晶化を促進することになる条件を選択することによって、アニーリング条件を決定した。

７５ｐｓｉｇの研削圧力及び８０ｐｓｉｇの噴射圧力に設定された実験室スケールのジェットミルを使用して、ブデソニド（１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−，（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−，（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）を微細化した。結晶性ブデソニドをおよそ２５±１０％ｇ／ｈｒの粉末供給速度でジェットミルへ供給した。２つのバッチの微細化ブデソニドを製造した。１つにはさらなる処理を施さず、一方２つめは本明細書に従ってアモルファス含有物を除去するためにコンディショニングを行った。

バッチ１（アニールリング未処理／コンディショニング未処理）は、いかなる熱による又は蒸気によるコンディショニングも受けなかった。窒素ガスを乾燥状態でシステムへ供給し（すなわち、有機溶媒を使用しなかった）、微細化材料を周囲温度のもとで収集した。バッチ１を収集し、サンプリングのためにパージしたアイソレータへ移した。

本明細書に従い、エタノール蒸気を含むコンディショニングガスを使用してバッチ２（アニーリング処理／コンディショニング処理）のコンディショニングを行い、コンディショニングゾーン中の目標の相対飽和度を７５％とした。コンディショニングガスを得るために、噴霧器のガス流量を３０ｓｔｄ．Ｌ／ｍｉｎ（ＳＬＰＭ）、液体流量を３２ｇ／ｍｉｎに設定して、０．２１”噴霧器ノズルを使用して、エタノール（９５％ｗ／ｗ）を窒素ガス中に噴霧した。コンディショニングガス流量を２０５ＳＬＰＭに設定し、加湿器入口の温度を１８５℃、コンディショニングゾーン出口の温度を３０℃とした。８０ｐｓｉｇの噴射圧力で７５ｐｓｉｇのジェットミル研削圧力を供給し、２３５ＳＬＰＭの全コンディショニングガス流量（噴霧器ガス流を含む）と共に、１２２ＳＬＰＭの公称ミクロナイザーガス流量が得られた。このプロセス構成におけるコンディショニングガス対微細化ガス（送出ガスとも呼ばれる）の比（ＣＭＲ）は１．９：１であり、公称の全システムガス流量は３５７ＳＬＰＭであった。バッチ２を０．５Ｌステンレス鋼収集機に収集し、パージした（＜５％ＲＨ）アイソレータへ移し、解析のためにサンプリングした。

Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折により粒径分布について微細化ブデソニドの両方のバッチを解析し、結果を表４に示した。表４で見られるように、バッチ２（アニーリング処理）は微細化後に良好な物理的安定性を示したが、バッチ１（アニーリング未処理）はサイズ分布の顕著なシフトによって特徴づけられる潜在的な凝集を示した。

両方のバッチについての、蒸気収着によるアモルファス含量及び粒子モルフォロジーも評価した。図９は、微細化ブデソニドの両方のバッチについての２５℃におけるエタノール蒸気収着等温線を示す。図９で見られるように、バッチ１（アニーリング未処理、上図）は実質的にアモルファスのままであったが（６０％ｐ／ｐ_oで重量減少）、一方バッチ２（アニーリング処理、下図）は安定であり、結晶化の事象を示さなかった。図１０はバッチ１及びバッチ２の材料のＳＥＭ像を示し、図１０を参照することにより分かるように、バッチ２（右）のアニーリング処理材料は、バッチ１（左）のアニーリング未処理材料よりも滑らかな表面及びより丸みを帯びた縁部を示した。

６５ｐｓｉｇの研削圧力及び７４ｐｓｉｇの噴射圧力に設定された実験室スケールのジェットミルを使用して、プロピオン酸フルチカゾン（Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート，１７−プロパノアート）を微細化した。結晶性フルチカゾンをおよそ２５±１０％ｇ／ｈｒの粉末供給速度でジェットミルへ供給した。２つのバッチの微細化フルチカゾンを製造した。１つにはさらなる処理を施さず、一方２つめは本明細書に従ってアモルファス含有物を除去するためにコンディショニングを行った。

バッチ１（アニールリング未処理／コンディショニング未処理）は、いかなる熱による又は蒸気によるコンディショニングも受けなかった。窒素ガスを乾燥状態でシステムへ供給し（すなわち、有機溶媒を使用しなかった）、微細化材料を周囲温度のもとで収集した。バッチ１を収集し、サンプリングのためにパージしたアイソレータへ移した。

本明細書に従い、エタノール蒸気を含むコンディショニングガスを使用してバッチ２（アニーリング処理／コンディショニング処理）のコンディショニングを行い、コンディショニングゾーン中の目標の相対飽和度を７５％とした。コンディショニングガスを得るために、噴霧器のガス流量を３０ｓｔｄ．Ｌ／ｍｉｎ（ＳＬＰＭ）、液体流量を３２ｇ／ｍｉｎに設定して、０．２１”噴霧器ノズルを使用してエタノール（９５％ｗ／ｗ）を窒素ガス中に噴霧した。コンディショニングガス流量を２０５ＳＬＰＭに設定し、加湿器入口の温度を１８５℃、コンディショニングゾーン出口の温度を３０℃とした。システムへ供給される所与の研削圧力及び噴射圧力において、２３５ＳＬＰＭの全コンディショニングガス流量（噴霧器ガス流を含む）と共に、公称で１０８ＳＬＰＭのマイクロナイザーガス流が得られた。このプロセスにおけるコンディショニングガス対微細化ガス（送出ガスとも呼ばれる）の比（ＣＭＲ）は２．２：１であり、全ガス流量は３４３ＳＬＰＭであった。バッチ２を０．５Ｌステンレス鋼収集機に収集し、パージした（＜５％ＲＨ）アイソレータへ移し、解析のためにサンプリングした。

Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折により粒径分布について微細化フルチカゾンの両方のバッチを解析し、結果を表５に示した。表５で見られるように、バッチ２（アニーリング処理）は微細化後に良好な物理的安定性を示したが、バッチ１（アニーリング未処理）はサイズ分布のシフトによって特徴づけられる凝集を示した。

両方のバッチについての、蒸気収着によるアモルファス含量及び粒子モルフォロジーも評価した。図１１は、微細化フルチカゾンの両方のバッチについての２５℃におけるエタノール蒸気収着等温線を示す。図１１で見られるように、バッチ１（アニーリング未処理、上図）は実質的にアモルファスのままであったが（６０％ｐ／ｐ_ｏで重量減少）、一方バッチ２（アニーリング処理、下図）は安定であり、結晶化の事象を示さなかった。図１２はバッチ１及びバッチ２の材料のＳＥＭ像を示し、図１２を参照することにより分かるように、バッチ２（右）のアニーリング済み材料は、バッチ１（左）のアニーリング未処理材料よりも滑らかな表面及びより丸みを帯びた縁部を示した。

大スケールのプロセス内微細化、及び２台収集機プロセスを利用した本明細書によるコンディショニングシステムにより、１バッチ当たりおよそ１ｋｇで、微細化グリコピロラート（ＧＰ）の３つのスケールアップバッチを製造した。最初の２つのロットは１つの未処理結晶性ＡＰＩロットを使用して製造したが、一方３つめは同じ供給業者からの異なるロットを使用した。同じ４”ジェットミルを利用した同じプロセス構成、及び同じコンディショニング環境（すなわち、４０℃のコンディショニングゾーン出口温度において目標が５５％ＲＨ）を使用して、すべてのバッチを別々の日に製造した。

およそ３６ＳＣＦＭのマイクロナイザーガス流において、６８ｐｓｉｇの噴射圧力及び４８ｐｓｉｇの研削圧力でジェットミルを動作させ、システムを定常状態平衡にさせた。さらに、マイクロナイザーガスは微細化材料の送出ガスとしても機能した。コンディショニングガス流量はおよそ７８ＳＣＦＭで供給され、加湿器の出口温度は５７℃であった。水を７５．１ｍｌ／ｍｉｎの液体流量で０．２１”噴霧器ノズルへ供給した。コンディショニングガス対微細化ガスの比（ＣＭＲ）は２．２：１に設定された。生成物を８Ｌステンレス鋼収集機に収集し、これは収集機環境が露点温度未満に低下するのを防ぐために熱ジャケットを使用して加熱された。

システムが定常状態に達するとすぐに、公称で１ｋｇ／ｈｒの速度で粉末をジェットミルへ供給した。各運転の途中で収集機の交換を行い、残留蒸気によるいかなる処理後の影響のリスクも防ぐために各回の交換前に収集機をパージするステップを行った。サンプリング、及び周囲水分によるいかなる処理後の影響も防ぐための包装のために、収集機をパージしたアイソレータ（＜５％ ＲＨ）へ移した。

Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折により粒径分布についてすべてのバッチを解析し、結果を表６に示した。収集機１台当たりｎ＝３の繰り返しを評価した（平均値を示す）。表６で見られるように、各バッチで得られる粒径分布は良好なバッチ間の再現性を示した。

収集機１台当たりｎ＝２の繰り返しを使用して、動的蒸気収着によりアモルファス含量についてもすべてのバッチを解析した。結果を表７に示しており、これは各バッチで得られるアモルファス含量も良好なバッチ間の再現性を示したことを反映している。

実施例４で用いた大スケール微細化／アニーリングシステムを使用して、スクロース（サッカロース；α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−β−Ｄ−フルクトフラノシド）を微細化及びコンディショニングした。公称で０．５ｋｇ／ｈｒの粉末供給速度で粒子状スクロースを４”ジェットミルへ供給した。２つのバッチの微細化スクロースを製造した。１つめについて、４”ジェットミルを８０ｐｓｉｇの噴射圧力及び７０ｐｓｉｇの研削圧力に設定した。２つめについて、４”ジェットミルを８０ｐｓｉｇの噴射圧力及び７６ｐｓｉｇの研削圧力に設定した。両方のバッチに分配するのに、同一のロットの未処理の投入材料を使用した。各バッチのプロセス条件を表８に示す。

スクロースＡ（アニーリング未処理／コンディショニング未処理）はいかなる熱による又は蒸気によるコンディショニングも受けなかった。窒素ガスを乾燥状態でシステムへ供給し、システムを周囲温度で動作させた。公称でおよそ４５．０ＳＣＦＭのマイクロナイザーガス流において、８０ｐｓｉｇの噴射圧力及び７０ｐｓｉｇの研削圧力でジェットミルを動作させた。およそ６１．０ＳＣＦＭのコンディショニングガス流量（周囲温度、０％ ＲＨ）を供給した。コンディショニングガス対微細化ガスの比（ＣＭＲ）は１．４：１に設定された。生成物を８Ｌステンレス鋼収集機に収集し、熱ジャケットは使用しなかった。

公称で０．５ｋｇ／ｈｒの供給速度で粉末をジェットミルへ供給した。収集機の交換は各運転の途中で行われた。サンプリング、及び周囲水分によるいかなる処理後の影響も防ぐための包装のために、収集機をパージしたアイソレータ（＜５％ＲＨ）へ移した。

４０℃のコンディショニングゾーン出口温度において５５％の目標ＲＨで、スクロースＢ（アニーリング処理／コンディショニング処理）をコンディショニングした。およそ４９．４ＳＣＦＭの公称マイクロナイザーガス流において、８０ｐｓｉｇの噴射圧力及び７６ｐｓｉｇの研削圧力でジェットミルを動作させ、システムを定常状態平衡にさせた。コンディショニングガス流量はおよそ６１．８ＳＣＦＭで供給され、加湿器の出口温度は１５７．２℃であった。水を７６．２ｍｌ／ｍｉｎの液体流量で０．２１”噴霧器ノズルへ供給した。コンディショニングガス対微細化ガスの比（ＣＭＲ）は１．４：１に設定された。生成物を８Ｌステンレス鋼収集機に収集し、これは収集機環境が露点温度未満に低下するのを防ぐために熱ジャケットを使用して加熱された。

システムが定常状態に達するとすぐに、０．５ｋｇ／ｈｒの速度で粉末をジェットミルへ供給した。残留蒸気によるいかなる処理後の影響のリスクも防ぐために各回の交換前にシステムをパージするステップを含め、各運転の途中で収集機の交換を行った。サンプリング、及び周囲水分によるいかなる処理後の影響も防ぐための包装のために、収集機をパージしたアイソレータ（＜５％ ＲＨ）へ移した。

Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折により粒径分布について両方の微細化スクロースバッチを解析した。解析の結果を表９及び図１５に示す。スクロースＡは曝露後に試験しなかったが、しかし安定性に関して材料の融合が目視により確認され、不安定な粉末であることを実証した。スクロースＢを２５℃／６０％ＲＨの環境にさらし、曝露後であっても良好な安定性を示した。図１５は、スクロースＢが新しく作られた後、及び次いで２５℃／６０％ＲＨの環境にさらされた後の、スクロースＢで見られる粒径分布を示す。

微細化スクロースの両方のバッチについての、蒸気収着によるアモルファス含量及び粒子モルフォロジーも評価した。図１３は、微細化スクロースの両方のバッチについての２５℃における水蒸気収着等温線を示す。図１３で見られるように、スクロースＡ（アニーリング未処理、上図）は実質的にアモルファスのままであったが（３０％ｐ／ｐ_oで重量減少）、一方スクロースＢ（アニーリング処理、下図）は安定であり、結晶化の事象を示さなかった。図１４はスクロースＡ及びスクロースＢの材料のＳＥＭ像を示し、図１４を参照することにより分かるように、スクロースＢ（右）のアニーリング処理材料は、スクロースＡ（左）のアニーリング未処理材料よりも滑らかな表面及びより丸みを帯びた縁部を示した。

化合物Ａである、新規二官能性ムスカリン拮抗薬及びベータ２アゴニスト（ＩＵＰＡＣ：７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；ジ［［（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ノルボルナン−１−イル］メタンスルホン酸］塩）を、第１及び第２のコンディショニングステップを使用した微細化及びその後の溶媒除去のために選択した。化合物Ａは製造後に約５％の残留イソプロピルアルコール溶媒を保持していた。１”ジェットミルを含む、本明細書によるプロセス内のコンディショニングシステムを使用して、化合物Ａを微細化及びコンディショニングした。溶媒交換を促進して、残留イソプロピルアルコールを低減又は除去し、イソプロピルアルコールを水により直接又はエタノール及び２番目に水により置き換えるように、プロセス条件を選択した。３つのバッチの微細化化合物Ａを以下の表１０に記載のように製造した。３つのすべてのバッチに分配するのに、同一のロットの未処理の投入材料を使用した。

バッチ１（アニーリング未処理）はいかなる熱による又は蒸気によるコンディショニングも受けなかった。窒素ガスを乾燥状態でシステムへ供給し、システムを周囲温度で動作させた（すなわち、熱又は溶媒蒸気を使用しなかった）。全コンディショニングガス流量は２５５ＳＬＰＭであった。所与のミリング圧力における微細化ガス流量は約１１０ＳＬＰＭであり、２．３：１のコンディショニングガス対微細化ガスの比（ＣＭＲ）及び３６５ＳＬＰＭの全ガス流を得た。バッチ１を収集し、サンプリングのためにパージしたアイソレータへ移した。

コンディショニングゾーン中に６９％の相対湿度（ＲＨ）で水蒸気を供給するコンディショニングガスを使用して、バッチ２（２９℃／６９％ＲＨにおける水蒸気によるコンディショニング）をコンディショニングした。噴霧器のガス流量を３５ｓｔｄ．Ｌ／ｍｉｎ（ＳＬＰＭ）、液体流量を７ｇ／ｍｉｎに設定して、０．２１”噴霧器ノズルを使用して水を窒素ガス中に噴霧することによりコンディショニングガスを形成させた。コンディショニングガス流量を２２０ＳＬＰＭに設定し、加湿器入口の温度を１００℃、コンディショニングゾーン出口の温度を２９℃とした。噴霧器を含む全コンディショニングガス流量は２５５ＳＬＰＭであった。所与のミリング圧力における微細化ガス流量は約１１０ＳＬＰＭであり、２．３：１のコンディショニングガス対微細化ガスの比（ＣＭＲ）及び３６５ＳＬＰＭの全ガス流を得た。バッチ２を０．５Ｌステンレス鋼収集機に収集し、パージした（＜５％ＲＨ）アイソレータへ移し、解析のためにサンプリングした。

コンディショニングゾーン中の目標の相対飽和度を７５％として、エタノール蒸気を含むコンディショニングガスを使用して、バッチ３（３０℃／５３％ＲＳにおけるエタノールによる第１のコンディショニング；３０℃／６７％ＲＨにおける水による第２のコンディショニング）をコンディショニングした。噴霧器のガス流量を３５ｓｔｄ．Ｌ／ｍｉｎ（ＳＬＰＭ）、液体流量を２８ｇ／ｍｉｎに設定して、０．２１”噴霧器ノズルを使用してエタノール（９５％ｗ／ｗ）を窒素ガス中に噴霧することによりコンディショニングガスを形成させた。コンディショニングガス流量を２２０ＳＬＰＭに設定し、加湿器入口の温度を１５０℃、コンディショニングゾーン出口の温度を３０℃とした。所与のミリング圧力における微細化ガス流量は約１１０ＳＬＰＭであり、２．３：１のコンディショニングガス対微細化ガスの比（ＣＭＲ）及び３６５ＳＬＰＭの全ガス流を得た。エタノールによるコンディショニングが完了するとすぐに、エタノール液体流を停止し、水蒸気を含有するコンディショニングガスを供給するようにプロセスを調整した。加湿器入口の温度を１００℃に設定し、３０℃のＣＺ出口温度及び収集機温度において水を７ｇ／ｍｉｎの流量でシステムへ供給した。水蒸気を含有する６７％ＲＨのコンディショニングガスにより、収集機中で材料に２回目のコンディショニングを施した。バッチ３を０．５Ｌステンレス鋼収集機に収集し、パージした（＜５％ＲＨ）アイソレータへ移し、解析のためにサンプリングした。

Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折により粒径分布について３つのすべてのバッチを解析し、結果を表１１に示した。コンディショニング済み化合物Ａの粒径分布は良好な再現性を示し、コンディショニング済み化合物Ａの粒径分布はアニーリング未処理微細化材料と一致する。

異なるバッチの材料の残留溶媒含量も解析した。表１２はＧＣ分析により評価される各バッチの材料の残留溶媒含量を示す。第１の（エタノール）及び第２の（水）コンディショニングを使用して残留溶媒は部分的に除去される。第２のコンディショニングプロセスを使用して処理された材料は、ＩＰＡの置き換えがより多かった。

３．８％のエタノール残留含量を有する化合物Ａ（ＩＵＰＡＣ：７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１−オキサ−４，９−ジアゾスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；ジ［［（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ノルボルナン−１−イル］メタンスルホン酸］塩）を受領した。この材料は、溶媒交換／除去によりイソプロピル（ＩＰＡ）及びエタノール（ＥｔＯＨ）の存在を低減するために本明細書に従いあらかじめ微細化及びコンディショニングしておいた。水蒸気を含む別のコンディショニングガスに材料をさらし、コンディショニングゾーン中でおよそ１．５時間、コンディショニングガスと混合した。表１３に示すように、残留ＩＰＡ及びＥｔＯＨはほぼ完全に除去され、材料の水分含量は増加した。

Claims (45)

1. １つの微細化結晶性材料をコンディショニングする方法であって、
   微細化結晶性粒子を送出ガス内でエアロゾル化するステップであって、前記微細化結晶性粒子がアモルファス材料及び残留溶媒の一方又は両方を含有する、ステップと；
   室内で（in a chamber）、微細化結晶性粒子を、キャリアガス及び溶媒蒸気を含むコンディショニングガスと連続的に混合するステップと；
   エアロゾル化微細化結晶性粒子を、前記微細化結晶性粒子のアニーリングを生じさせるのに十分な時間でコンディショニングガスと接触を維持するステップであって、前記アニーリングがアモルファス材料の存在の低減又は残留溶媒の量の低減の一方又は両方をもたらす、ステップと；
   微細化結晶性粒子をコンディショニングガスから分離するステップと
   を含む、方法。
2. 微細化結晶性粒子が約０．１〜６００秒間コンディショニングガスと混合される、請求項１に記載の方法。
3. 微細化結晶性粒子が約２〜６秒間コンディショニングガスと混合される、請求項１に記載の方法。
4. 微細化結晶性粒子が約３秒間コンディショニングガスと混合される、請求項２に記載の方法。
5. 微細化結晶性粒子が水溶性であり、コンディショニングガス中に含まれる溶媒蒸気が水性溶媒蒸気であり、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び相対湿度が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスが供給される、請求項１に記載の方法。
6. 微細化結晶性粒子が非水溶性であり、コンディショニングガス中に含まれる溶媒蒸気が有機溶媒蒸気であり、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び非水性溶媒の相対飽和度が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスが供給される、請求項１に記載の方法。
7. 微細化結晶性粒子が水溶性材料と非水溶性材料の混合物であり、コンディショニングガス中に含まれる溶媒蒸気が水性溶媒蒸気及び有機溶媒蒸気を含み、約１０℃〜１００℃の範囲の温度並びに水性溶媒の相対湿度が約０．０５％〜９５％の範囲及び非水性溶媒の相対飽和度が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスが供給される、請求項１に記載の方法。
8. 微細化結晶性粒子がジェットミルを使用して製造され、送出ガスがジェットミルを出るガス流を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. コンディショニングガスが、約１〜１０部のコンディショニングガスと約１部のエアロゾル化微細化結晶性粒子の比で、エアロゾル化微細化結晶性粒子と混合される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 約２０標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約５００ＳＣＦＭまでの範囲の流量でコンディショニングガスを供給すること、及び約２０ＳＣＦＭから７５ＳＣＦＭまでの流量で送出ガスを供給することにより、コンディショニングガスが送出ガスと混合される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 微細化結晶性粒子が約０．１μｍ〜約１００μｍの範囲の粒径を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. コンディショニングガスが、微細化結晶性粒子と混合される間、約２５標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約３００ＳＣＦＭまでの範囲の流量で供給される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. エアロゾル化微細化結晶性粒子が、コンディショニングガスと混合される間、約２５標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約２００ＳＣＦＭまでの範囲の流量で供給される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. コンディショニングガスが窒素ガスを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 微細化結晶性粒子が密室内でコンディショニングガスと混合される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. １つの微細化結晶性材料のプロセス内コンディショニングのためのシステムであって、
    １つの結晶性材料を微細化するためのデバイスを含む微細化ゾーンと；
    微細化ゾーンと流体連通している混合ゾーンであって、該微細化結晶性材料が微細化ゾーンから混合ゾーンへ送られそこでコンディショニングガスと混合される、混合ゾーンと；
    混合ゾーンと流体連通しているコンディショニングガス供給ゾーンであって、所望の温度及び溶媒蒸気濃度でコンディショニングガスを混合ゾーンへ供給して該微細化結晶性材料と混合させる、コンディショニングガス供給ゾーンと；
    混合ゾーンと流体連通しているコンディショニングゾーンであって、少なくとも１つの微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物がコンディショニングゾーンに送られ所望の滞留時間の間維持される、コンディショニングゾーンと；
    コンディショニング済み微細化結晶性材料がコンディショニングガスから分離されコンディショニング済み活性剤が収集される、分離及び収集ゾーンと
    を含む、システム。
17. 微細化結晶性材料が水溶性であり、コンディショニングガス供給ゾーンが、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び相対湿度が約０．０５％〜９５％の範囲であるコンディショニングガスを供給するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
18. 微細化結晶性材料が非水溶性であり、コンディショニングガス供給ゾーンが、約２０℃〜１００℃の範囲の温度及び流動するコンディショニングガス流中の非水性溶媒の相対飽和度が約０．０５％〜９０％の範囲であるコンディショニングガスを供給するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
19. 微細化結晶性材料が水溶性材料と非水溶性材料の混合物であり、コンディショニングガス供給ゾーンが、約２０℃〜３０℃の範囲の温度並びに流動するコンディショニングガス流中の相対湿度が５０〜７５％及び非水性溶媒の相対飽和度が約５０％〜７５％の範囲であるコンディショニングガスを供給するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
20. コンディショニングガス供給ゾーンが、約２５℃の温度及び相対湿度が約６５％であるコンディショニングガスを供給するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
21. コンディショニングゾーンが、少なくとも１つの微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物を約０．５〜６０秒の滞留時間でコンディショニングゾーン内に維持するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
22. コンディショニングゾーンが、少なくとも１つの微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物を約１〜約１０秒の滞留時間でコンディショニングゾーン内に維持するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
23. コンディショニングゾーンが、少なくとも１つの微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物を約３秒の滞留時間でコンディショニングゾーン内に維持するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
24. 微細化ゾーンが、少なくとも１つの結晶性材料を微細化するように構成されたジェットミルを含む、請求項１６に記載のシステム。
25. コンディショニングガス供給ゾーンが、約１５０標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約３００ＳＣＦＭまでの範囲の流量でコンディショニングガスを混合ゾーンへ供給するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
26. 微細化ゾーンが、約３５標準立方フィート毎分（ＳＣＦＭ）から約２００ＳＣＦＭまでの範囲の流量で、少なくとも１つの微細化結晶性材料をエアロゾル化粒子状材料として混合ゾーンへ送るように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
27. 混合ゾーンが分散ヘッド組立体を含み、コンディショニングガス及び微細化結晶性材料が分散ヘッド組立体で混合される、請求項１６に記載のシステム。
28. 分散ヘッド組立体が、コンディショニングガス及び少なくとも１つの微細化結晶性材料の混合を制御するように構成された混合ヘッドを含む、請求項２７に記載のシステム。
29. 混合ヘッドが、コンディショニングガスを注入ノズルへ送るように構成された注入ノズル入口を含み、混合ヘッドが、微細化結晶性材料を注入ノズルへ送るように構成された送出ガス入口を含み、注入ノズルが、コンディショニングガスを少なくとも１つの微細化結晶性材料と混合させるように構成されている、請求項２８に記載のシステム。
30. 微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物のコンディショニングゾーンにおける滞留時間は、コンディショニングゾーンの形状を調整することにより改変することができる、請求項１６に記載のシステム。
31. 微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物のコンディショニングゾーンにおける滞留時間は、微細化結晶性材料とコンディショニングガスの混合物が混合ゾーンからコンディショニングゾーンへ送られる速度を調整することにより改変することができる、請求項１６に記載のシステム。
32. 分離及び収集ゾーンがサイクロン式収集機を含む、請求項１６に記載のシステム。
33. 微細化ゾーンが、約０．１μｍ〜約１０μｍの範囲の粒径を有する微細化結晶性材料を供給するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
34. 微細化ゾーンが安全バリア内に収容されている、請求項１６に記載のシステム。
35. コンディショニング済み微細化結晶性粒子を保持室で収集するステップをさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
36. 第２のコンディショニングガスを調製するステップと、コンディショニング済み微細化結晶性粒子が保持室中に維持されている間に第２のコンディショニングガスを前記コンディショニング済み微細化結晶性粒子と混合するステップとをさらに含み、第２のコンディショニングガスとコンディショニング済み微細化結晶性粒子の前記混合が、微細化結晶性粒子の第２のコンディショニングを実現するのに十分な時間で行われる、請求項３５に記載の方法。
37. コンディショニング済み粒子が絶えず流動状態で保持室内で維持される、請求項３５及び３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 微細化粒子の第２のコンディショニングが、アモルファス材料の存在の低減又は残留溶媒の量の低減の一方又は両方をもたらす、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 第２のコンディショニングガスを調製するステップと、コンディショニング済み微細化結晶性粒子が保持室中に維持されている間に第２のコンディショニングガスを前記コンディショニング済み微細化結晶性粒子と混合するステップとをさらに含み、第２のコンディショニングガスとコンディショニング済み微細化結晶性粒子の前記混合が、微細化結晶性粒子の第２のコンディショニングを実現するのに十分な時間で行われる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
40. 微細化粒子の第２のコンディショニングが、アモルファス材料の存在の低減又は残留溶媒の量の低減の一方又は両方をもたらす、請求項３９に記載の方法。
41. 微細化結晶性粒子がグリコピロニウム又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項１に記載の方法。
42. 微細化結晶性粒子が、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸若しくはトリフェニル酢酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸塩から選ばれる薬学的に許容可能な塩を含む、請求項４１に記載の方法。
43. グリコピロニウムの薬学的に許容可能な塩が、３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドである、請求項４２に記載の方法。
44. 微細化結晶性粒子が、ブデソニド又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項１に記載の方法。
45. 溶媒の蒸気が、溶媒の飽和蒸気圧未満の蒸気圧で維持された溶媒を含む、請求項１に記載の方法。