RU2245715C2

RU2245715C2 - Композиция лака для ногтей

Info

Publication number: RU2245715C2
Application number: RU2003105232/15A
Authority: RU
Inventors: Федерико МЕЙЛЛЕНД (IT); Федерико МЕЙЛЛЕНД
Original assignee: Полишем С.А.
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2005-02-10
Also published as: RS50213B; HK1053067A1; EP1303249A1; HU228525B1; CN1449273A; DE60102302T2; EP1303249B1; BG65953B1; ES2215918T3; BRPI0112725B8; WO2002007683B1; SI1303249T1; JP2004504333A; IL193224A; SK285949B6; PL363070A1; HRP20030037B1; HUP0301496A2; KR100530263B1; CZ2003217A3

Abstract

Изобретение относится к области медицины и косметики и касается композиции, включающей а) по меньшей мере одно противогрибковое средство и б) по меньшей мере одно водорастворимое пленкообразующее вещество, где компонент б) является производным хитозана, выбранным из гидроксиалкилхитозанов и карбоксиалкилхитозанов; лака для ногтей, включающего указанную композицию, и лака для ногтей, включающего, по меньшей мере, одно водорастворимое пленкообразующее вещество, выбранное из гидроксиалкилхитозанов и карбоксиалкилхитозанов. Лак обладает высоким противогрибковым действием и лишен многих дерматологических и эстетических недостатков. 3 с. и 20 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей, по меньшей мере, одно противогрибковое средство и, по меньшей мере, одно пленкообразующее вещество, и к ее применению в качестве лака для ногтей. Кроме того, настоящее изобретение направлено на использование водорастворимого пленкообразующего вещества в качестве добавки в лаке для ногтей.

Микоз ногтя и ногтевого валика (онихомикоз) является широко распространенной болезнью и во многих случаях не может быть удовлетворительно излечен. Онихомикоз часто вызван дерматофитами, но также может быть вызван дрожжевыми грибками и грибами рода Candida. Он включает инфицирование ногтевой пластинки дерматофитами, а также инфицирование ногтей любыми грибками, включая дрожжевые грибки или плесень. Наиболее обычными случаями дерматофитовых инфекций ногтей являются Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes и Epidermophyton floccosum.

Развитию онихомикоза способствует нарушение кровообращения, избыточное потоотделение, ношение резиновых перчаток или обуви с резиновой подошвой, маникюрные травмы и частый контакт с водой и мылом. Обычно поражаемые профессиональные группы включают спортсменов и людей, работающих в области медицины.

Возможные способы лечения онихомикоза включают системную терапию, посредством которой противогрибковое средство применяют орально, хирургическое лечение или химическую обработку пораженных ногтей, а также местное лечение ногтей, в соответствии с которым противогрибковое средство местно наносят на ногти. Местное лечение более благоприятно по сравнению с другими способами, поскольку оно не такое агрессивное, не обладает столькими побочными эффектами и действует местно на ногти.

Ранее был предложен ряд композиций для местного применения активного вещества. Например, в WO 00/15202 описываются продукты местного применения для ногтей, которые можно использовать для лечения онихомикоза. Продукт не содержит воду и включает одно или несколько активных веществ, С₁-С₄ алкильный эфир молочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты в качестве носителя и необязательно физиологически приемлемые вспомогательные вещества. Предпочтительной формой местного введения являются растворы, но также возможно использование настоев, эмульсий, гелей, кремов и паст.

Другой способ местного введения, который предложили недавно, состоит во включении противогрибкового средства в лак для ногтей, который затем наносят на ногти и ногтевые валики. В более ранних композициях возникли проблемы, заключающиеся в невозможности эффективного лечения тяжелого онихомикоза, что, возможно, обусловлено недостаточной биодоступностью активного вещества после того, как лак высох и образовал твердую композицию.

Совсем недавно были предложены лаки для ногтей с целью попытки преодоления указанных выше проблем. Например, WO 99/39680 описывает противогрибковый лак для ногтей. Данный лак подходит для лечения онихомикоза и включает эффективные количества циклопирокса и его фармацевтически приемлемых солей. Лак характеризуется нерастворимым в воде пленкообразующим полимером, который защищает подвергаемый лечению ноготь посредством образования твердой, прозрачной и водостойкой пленки. Аналогичным образом в ЕР-А-226984 описывается противогрибковый лак для ногтей, содержащий 1-гидрокси-2-пиридон, например циклопироксоламин, в комбинации с нерастворимым в воде пленкообразующим веществом и физиологически приемлемый растворитель, а также обычные для косметики добавки.

Хотя данные традиционные лаки для ногтей могут подходить для профилактики и лечения микоза ногтей и ногтевого валика, они обладают определенными дерматологическими и эстетическими недостатками. Например, при нанесении лака он может вызвать жжение, в частности когда наносится на околоногтевое ложе. Для удаления лака необходимо использовать органические растворители, которые могут иметь негативное влияние на подвергающиеся воздействию соседние участки кожи. Поэтому данные лаки для ногтей могут не подходить для пациентов с чувствительной кожей. Более того, лак для ногтей дает блестящую, липкую и глянцевидную пленку, которая может не нравиться всем пациентам, страдающим от микоза. Из-за своей глянцевидной природы продаваемые противогрибковые лаки для ногтей также имеют тенденцию легко растрескиваться. Кроме того, обычные рецептуры лаков для ногтей благодаря природе своих компонентов непроницаемы для влаги и воздуха. Это ведет к окклюзионному лекарственному воздействию, которое нежелательно при терапии микозов.

Поэтому цель настоящего изобретения состоит в предложении композиции лака для ногтей, которая преодолевает вышеотмеченные недостатки, рецептуру которой легко составлять, готовить и хранить и которая обеспечивает хорошее противогрибковое действие.

Данная цель достигается композицией, включающей:

a) по меньшей мере одно противогрибковое средство и

b) по меньшей мере одно водорастворимое пленкообразующее вещество.

Кроме того, настоящее изобретение нацелено на применение указанной композиции в качестве лака для ногтей.

Настоящее изобретение также нацелено на применение водорастворимого пленкообразующего вещества в качестве добавки в лаке для ногтей.

Композиция по настоящему изобретению включает в качестве компонента a), по меньшей мере, одно противогрибковое средство. Противогрибковое средство может быть выбрано из любого известного синтетического или природного противогрибкового средства. Активное вещество может быть в свободной форме, т.е. в виде свободной кислоты или свободного основания, или в форме солей.

Примеры включают:

соединения 1-гидрокси-2-пиридона и их соли, например циклопирокс, рилопирокс, пироктон, циклопироксоламин и соединения 1-гидрокси-2-пиридона, описанные в патенте США №4957730;

производные имидазола и их соли, например клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол, фентиконазол и оксиконазол;

производные полиена и их соли, например нистатин, натамицин и амфотерицин;

производные аллиламина и их соли, например нафтифин и тербинафин;

производные триазола и их соли, например флюконазол, итраконазол, терконазол и вориконазол;

производные морфолина и их соли, например аморолфин и морфолины, описанные в патенте США 5120530;

гризеофульвин и родственные соединения, например гризеофульвин;

кислотные соединения, например ундециленовую кислоту и ее соли, в частности цинковые и кальциевые соли ундециленовой кислоты;

толнафтат и его соли;

флуцитозин и его соли.

Противогрибковое средство предпочтительно выбрано из соединений 1-гидрокси-2-пиридона и их солей.

Противогрибковое средство также можно выбрать из природных источников, в частности из растительных экстрактов. Примеры данных экстрактов включают чайное масло (Melaleuca alternifolia), лавандовое масло (Lavandula officinalis chaix) и экстракт листьев азадирахты индийской (Azadirachta indica).

Можно использовать одно противогрибковое средство или в комбинации с другими противогрибковыми средствами. В частности, если противогрибковое средство имеет природное происхождение, предпочтительно использовать его в комбинации. Предпочтительной смесью является комбинация чайного масла, лавандового масла и экстракта листьев азадирахты индийской.

Количество противогрибкового средства (компонент а)) будет различаться в зависимости от его структуры и его противомикробной активности, скорости выделения из пленки, диффузионных характеристик и проницаемости через ноготь. Как правило, в композиции по настоящему изобретению можно использовать эффективное количество противогрибкового средства, т.е. количество, которое эффективно для уничтожения инфицирующих микроорганизмов, которое обычно будет превышать среднюю ингибирующую концентрацию (MIC) в несколько десятков и до нескольких сотен раз. Таким образом, предпочтительно, чтобы количество компонента a) находилось бы в диапазоне от 0,1 до 15 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 15 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% от общей массы композиции.

Композиция по настоящему изобретению также включает в качестве компонента b), по меньшей мере, одно водорастворимое пленкообразующее вещество. Водорастворимое пленкообразующее вещество может быть выбрано из любого водорастворимого пленкообразующего вещества, известного из уровня техники. По определению (см., например, DIN 55945 (12/1988) пленкообразующие вещества являются компонентами связующего вещества, которые необходимы для образования пленки, т.е. тонкого слоя или покрытия.

Термин “водорастворимый” в данном контексте означает, что пленкообразующее вещество полностью совместимо с водой, так что при 20°С одна часть пленкообразующего вещества растворима в 100 частях или менее, предпочтительно 50 частях или менее, более предпочтительно 30 частях или менее, наиболее предпочтительно 10 частях или менее воды.

Благодаря присутствию водорастворимого пленкообразующего вещества является возможным использование разнообразных растворителей, таким образом, обеспечивая легкое нанесение лекарственного препарата и, кроме того, упрощая хранение рецептуры. Поскольку пленкообразующее вещество можно использовать в комбинации с разнообразными растворителями, можно выбрать рецептуры, так чтобы композиция лака для ногтей по настоящему изобретению не вызывала жжение, легко удалялась без использования органических растворителей и ее можно было бы наносить на околоногтевое ложе, где размножению клеток грибка благоприятствует присутствие гифов. Поэтому композиция по настоящему изобретению подходит в качестве лака для ногтей, даже если пациент страдает от чувствительной кожи, которая может неблагоприятно реагировать на определенные органические растворители. Кроме того, при использовании в композиции по настоящему изобретению водорастворимое пленкообразующее вещество предоставляет неблестящую, нелипкую и очень пластичную пленку, которая выглядит матовой и естественной, что нравиться большинству пациентов, страдающих от микоза. Дополнительное преимущество состоит в том, что заявляемая композиция, при использовании в качестве лака для ногтей проницаема для влаги и воздуха, таким образом, предоставляя эффективное средство для лечения микозов.

В качестве пленкообразующего вещества, используемого по настоящему изобретению, типично можно применять макромолекулярные соединения синтетической и естественной природы, которые являются растворимыми в воде или в которые введены функциональные группы для придания растворимости в воде. Предпочтительно используются водорастворимые производные встречающихся в природе полимеров или производные встречающихся в природе полимеров. Особенно предпочтительно использовать водорастворимые производные хитозана, причем последний является продуктом деацилирования хитина и сам в воде нерастворим. Хитин является природным веществом, составляющим, например, панцирь ракообразных и многих насекомых.

Особенно подходящими являются гидроксиалкилхитозаны и карбоксиалкилхитозаны. Гидроксиалкилхитозаны включают хитозаны, в которые введены С_1-6 алкильные группы, обладающие 1-3 гидроксигруппами. В качестве примера можно указать гидроксипропилхитозан. Карбоксиметилхитозаны включают хитозаны, в которые введены С_1-6 алкильные группы, обладающие 1-3 карбоксигруппами. В качестве примера можно указать карбоксиметилхитозан.

Водорастворимое пленкообразующее вещество (компонент b)) можно использовать в любом количестве до тех пор, пока может быть обеспечено образование пленки заявляемой композиции. Типично количество компонента b) находится в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 8 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% от общей массы композиции.

Композиция по настоящему изобретению дополнительно включает обычно в качестве компонента c), по меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель. Типично растворитель представляет собой растворитель на основе воды для того, чтобы избежать частого и повторяющегося воздействия агрессивных органических растворителей на ногти и соседние с ногтем участки кожи. Таким образом, физиологически приемлемый растворитель включает воду и смеси воды с сорастворителями.

Сорастворитель, который можно использовать в комбинации с водой в композиции по настоящему изобретению, не является особенно критичным, а просто выбран из обычных физиологически безопасных органических растворителей, известных из уровня техники. Типично сорастворитель представляет собой гидрофильный растворитель, и предпочтительно его выбирают из спиртов.

Подходящие спирты являются разветвленными или линейными спиртами, имеющими от 1 до 3 гидроксильных групп и от 2 до 6 атомов углерода, посредством чего гидроксигруппы могут быть частично конвертированы в эфирные. Особенно подходящими спиртами являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол (изопропанол). Особенно подходящими являются этанол или изопропанол. Предпочтительно общее количество сорастворителя, используемого в комбинации с водой, присутствующее в композиции по настоящему изобретению, является достаточно переменным, чтобы обеспечить приемлемые времена сушки лака для ногтей. Обычные времена сушки, т.е. время, когда он становиться сухим на ощупь, равны примерно менее пяти минутам, предпочтительно примерно менее двум минутам.

Когда вода используется в комбинации с одним или несколькими сорастворителями, важно, чтобы индивидуальные растворители являлись бы совместимыми друг с другом и образовывали бы прозрачный раствор, который устойчив к расслаиванию на фазы с течением времени. Более того, системы растворителей, используемые по настоящему изобретению, должны давать не только одинаковые скорости испарения и хорошую стабильность, но также давать хорошие характеристики текучести для облегчения нанесения лака для ногтей.

По меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель (компонент с)) обычно используют в количестве, подходящем для придания вышеуказанных свойств. Предпочтительно, чтобы компонент с) присутствовал в композиции по настоящему изобретению в количестве от 40 до 99,8 мас.%, более предпочтительно от 60 до 99 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 95 мас.% от общей массы композиции. Чтобы придать желательные свойства, содержание воды в компоненте с) типично составляет от 5 до 60 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.% от массы компонента с). Поэтому для того чтобы придать вышеуказанные свойства, сорастворитель, используемый в комбинации с водой, типично присутствует в количестве от 20 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 90 мас.% от массы компонента с).

Композиция по настоящему изобретению, кроме противогрибкового средства, может дополнительно содержать другие активные вещества, например, антибиотики, противовоспалительные средства, антисептики и/или местные анестетики.

Примеры антибиотиков, которые можно перечислить в композиции по настоящему изобретению, включают амоксициллин, ампициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клавулановую кислоту, клиндамицин, доксициклин, эноксацин, флуклоксациллин, канамицин, линкомицин, миноциклин, нафциллин, налидиксовую кислоту, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин и меклоциклин сульфосалицилат.

Данные антибиотики можно использовать в соответствующих количествах, обычных для этой области. Обычно антибиотики применяются в количестве от 0,1 до 10 мас.%.

Противовоспалительное средство, которое можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают стероидные и нестероидные противовоспалительные средства.

Примеры стероидных противовоспалительных средств включают 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон или его дипропионатные соли, алгестон, амцинонид, беклометазон или его дипропионатные соли, бетаметазон и его соли, включая, например, бетаметазон бензоат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон натрий фосфат, бетаметазон натрий фосфат и ацетат, и бетаметазон валерат; клобетазол или его пропионатные соли, клокортолон пивалат, гидрокортизон и его соли, включающие, например, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон ципионат, гидрокортизон фосфат, гидрокортизон натрий фосфат, гидрокортизон натрий сукцинат, гидрокортизон тебутат и гидрокортизон валерат; кортизон ацетат, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон и их соли, например ацетат и натрий фосфат; дифлоразон диацетат, флудрокортизон ацетат, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуорометолон, флурандренолид, халцинонид, медризон, метилпреднизолон и его соли, например ацетат, натрий сукцинат; мометазона фуроат, параметазон ацетат, преднизолон и его соли, например ацетат, диэтиламиноацетат, фосфат натрия, сукцинат натрия, тебутат, триметилацетат; преднизон, триамцинолон и его производные, например ацетонид, бенетонид, диацетат, гексацетонид.

Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают ацетилсалициловую кислоту, индометацин, супрофен, фенилбутазон, сулиндак, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам и диклофенак.

Данные противовоспалительные средства можно использовать в соответствующих количествах, обычных для данной области. Противовоспалительные средства обычно используют в количестве от 0,1 до 5 мас.%.

Примеры антисептиков, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цетримоний бромид, хлоргексидин, деквалиний хлорид, триклокарбан, триклозан, салициловую кислоту, бензойную кислоту и их соли, п-гидроксибензойную кислоту и ее сложные эфиры.

Данные антисептики можно использовать в соответствующих количествах, обычных для данной области. Антисептики обычно используют в количестве от 0,01 до 5 мас.%.

Примеры местных анестетиков, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают бензокаин, бутамбен и его пикрат, пиперокаин гидрохлорид, оксибупрокаин гидрохлорид, тетракаин гидрохлорид, лидокаин гидрохлорид, цинхокаин гидрохлорид, оксетакаин, пропипокаин гидрохлорид, бупивакаин гидрохлорид, мепивакаин гидрохлорид, диклонин гидрохлорид, фомокаин гидрохлорид, хинизокаин гидрохлорид, полидоканол и бензиловый спирт.

Данные местные анестетики можно использовать в соответствующих количествах, обычных для данной области. Местные анестетики обычно используют в количестве от 0,3 до 10 мас.%.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать другие традиционные добавки, обычно присутствующие в косметических или медицинских лаках для ногтей, в частности промоторы проникновения. Промоторы проникновения включают любое соединение, известное в данной области, которое может увеличить проникновение фармакологически активного соединения через кожу или через ноготь. Другими словами, промотор проникновения увеличивает глубину диффузии лекарственного средства. Подходящие промоторы проникновения включают этилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид и промоторы проникновения, описанные в WO 99/39680. Этилацетат особенно предпочтителен.

Промоторы всасывания можно использовать в количестве от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 8 мас.%, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мас.% от общей массы композиции.

В качестве дополнительного вспомогательного вещества композиция по настоящему изобретению может содержать цетилстеариловый спирт. Было обнаружено, что присутствие цетилстеарилового спирта эффективно предотвращает возможную кристаллизацию противогрибкового средства. Кристаллизация противогрибкового средства нежелательна по эстетическим причинам, поскольку в лаке для ногтей происходит образование белых пятен. Более важно то, что биодоступность противогрибкового средства будет чрезмерно уменьшаться, если противогрибковое средство выкристаллизовывается.

Предпочтительно использовать цетилстеариловый спирт в количестве от 0 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 3 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.% от общей массы композиции.

Другие традиционные добавки, обычно присутствующие в косметических или медицинских лаках для ногтей, могут включать замедлители седиментации, хелатообразующие вещества, антиокислители, силикаты, душистые вещества, смачивающие вещества, производные ланолина, стабилизаторы против действия света и антибактериальные вещества.

Композицию по настоящему изобретению можно приготовить типичными процедурами, обычно применяемыми при производстве лаков для ногтей. Конкретно, по меньшей мере, одно противогрибковое средство и, по меньшей мере, одно водорастворимое пленкообразующее вещество можно привести в контакт с растворителем или смесью растворителей и другими жидкими компонентами одновременно или по отдельности посредством обычных методом перемешивания. Никакой особый порядок добавления соответствующих ингредиентов не требуется. Предпочтительно использовать перемешивание, чтобы обеспечить полное растворение ингредиентов. Если какие-либо ингредиенты находятся в твердой форме, является особенно предпочтительным постепенно добавлять такой ингредиент к жидким компонентам для того, чтобы предотвратить комкообразование.

Композицию по настоящему изобретению наносят в виде пленки на ноготь для профилактики и/или лечения онихомикоза и других грибковых заболеваний ногтей. Обычно лак для ногтей наносят многократно в течение периода, равного нескольким неделям или нескольким месяцам в зависимости от серьезности инфицирования, количества активного вещества и состояния ногтей пациента. Лак для ногтей также можно многократно наносить профилактически для предотвращения онихомикоза и других грибковых заболеваний ногтей. Противогрибковое средство хорошо проникает в ткань ногтя и кожу и не может легко выводиться. Поэтому нет необходимости очень часто повторять нанесение противогрибкового лака для ногтей. Обычно нанесенный лак для ногтей будет содержать достаточное количество активного элемента, который будет диффундировать в ноготь или кожу, поэтому для достижения эффекта требуемое нанесение противогрибкового средства надо повторять только один раз или два раза в день.

Предпочтительные пленкообразующие вещества по настоящему изобретению показывают удивительное синергетическое действие при использовании с противогрибковыми средствами. Данный эффект, в частности, выражен с гидроксиалкилхитозанами и карбоксиалкилхитозанами. Далее, данный эффект, в частности, присутствует, когда в качестве противогрибкового средства используется циклопирокс или его соль.

В то время как сами пленкообразующие вещества не показывают противогрибковое действие при испытании в соответствующих системах, действие самого противогрибкового средства, предпочтительно циклопирокса, в настоящем изобретении усиливается при использовании в комбинации с пленкообразующими веществами.

Следующие примеры иллюстрируют композицию по настоящему изобретению и ее использование в качестве лака для ногтей. Все количества в % являются масс.%.

Пример 1

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 8% циклопирокса в рецептуре лака.

Циклопирокс 8 г

Этанол 95% 73 г

Очищенная вода 13 г

Этилацетат 4 г

Гидроксипропилхитозан 1 г

Цетилстеариловый спирт 1 г

Всего 100 г

Рецептуру готовят с использованием подходящего закрытого сосуда, снабженного мешалкой. В данный сосуд добавляют этанол, деионизированную воду и этилацетат, чтобы получить смесь. После этого добавляют цетилстеариловый спирт и после его растворения добавляют циклопирокс. Наконец, добавляют гидроксипропилхитозан и полученную в результате смесь перемешивают в течение 24 часов или до растворения.

Полученная композиция лака для ногтей имеет прозрачный и однородный вид даже после продолжительного хранения. Кроме того, лак способен образовывать матовую, нелипкую и пластичную пленку, которая может прочно прилипать к ногтям. При нанесении проницаемый для влаги и воздуха лак не вызывает жжения или воспаления соседних участков кожи или околоногтевого ложа.

Пример 2

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 8% циклопироксоламина в рецептуре лака.

Циклопироксоламин 8 г

Этанол 57 г

Очищенная вода 33 г

Гидроксипропилхитозан 1 г

Цетилстеариловый спирт 1 г

Всего 100 г

Готовят композицию, как показано в примере 1, и полученный в результате лак для ногтей показывает такие же свойства, как указывается в примере 1.

Пример 3

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 5% гидрохлорида аморолфина в виде основания в рецептуре лака.

Гидрохлорид аморолфина в

виде основания 5%

Гидроксипропилхитозан 1%

Этанол 70%

Этилацетат 4%

Цетилстеариловый спирт 1%

Очищенная вода до 100%

Пример 4

Циклопирокс 8%

Карбоксиметилхитозан 1%

Этанол 60%

Этилацетат 2%

Цетилстеариловый спирт 0,5%

Очищенная вода до 100%

Пример 5

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 8% циклопирокса и 2% лидокаина гидрохлорида моногидрата в рецептуре лака.

Циклопирокс 8%

Лидокаин гидрохлорид моногидрат 2%

Гидроксипропилхитозан 1%

Этанол 70%

Этилацетат 4%

Цетилстеариловый спирт 1%

Очищенная вода до 100%

Пример 6

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 8% циклопирокса и 1,46% меклоциклин-5-сульфосалицилата в рецептуре лака.

Циклопирокс 8%

Меклоциклин-5-сульфосалицилат 1,46%

Гидроксипропилхитозан 1%

Этанол 70%

Этилацетат 4%

Цетилстеариловый спирт 1%

Очищенная вода до 100%

Пример 7

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 8% циклопирокса, 0,15% двузамещенной натриевой соли фосфата дексаметазона и 0,5% сульфата неомицина в рецептуре лака.

Циклопирокс 8%

Двузамещенная натриевая соль

фосфата дексаметазона 0,15%

Неомицина сульфат 0,5%

Гидроксипропилхитозан 1%

Этанол 70%

Цетилстеариловый спирт 1%

Изопропанол 5%

Очищенная вода до 100%

Пример 8

Готовят показанную ниже композицию лака для ногтей, содержащую 0,2% нитрата миконазола в рецептуре лака.

Миконазола нитрат 0,2%

Гидроксипропилхитозан 1%

Этанол 73%

Этилацетат 4%

Цетилстеариловый спирт 1%

Очищенная вода до 100%

Пример 9

Исследование проницаемости

Содержащий циклопирокс лак по примеру 1 наносят на ногти пальцев трех взрослых добровольцев и концентрацию активного ингредиента в ногте измеряют, сравнивая значения для правой руки (немытая) непосредственно после нанесения со значениями для левой руки после мытья через 6 часов. Результаты показаны в таблице 1. Показана хорошая проницаемость в ногти, поскольку от 18 до 35% нанесенной дозы противогрибкового средства все еще присутствует в ногтях после мытья рук через 6 часов. Поэтому можно показать, что композиция по изобретению подходит в качестве противогрибкового лака для ногтей, даже если пленкообразующее вещество растворимо в воде.

Пример 10

Ингибирование болезнетворных микроорганизмов, ответственных за онихомикоз у человека, испытывают стандартными процедурами на стандартных пластинках.

Сравнение противогрибкового действия циклопирокса (8%) по отдельности и гидроксипропилхитозана (1%) по отдельности с действием комбинации данных двух соединений (8 и 1% соответственно) по отношению к росту Tricophytes Mentagrophytes на Sabourand Dex. при 30°С дает следующие результаты (наносимое количество в каждом случае 10, 20 и 30 мкл):

гидроксипропилхитозан:	нет ингибирования
Циклопирокс:	хорошее ингибирование
циклопирокс гидроксипропилхитозаном:	лучшее ингибирование, чем в случае одного циклопирокса

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Сравнение противогрибкового действия циклопирокса (8%) по отдельности в традиционном водонерастворимом лаке для ногтей, одного гидроксипропилхитозана (1%) в лаке для ногтей и комбинации данных двух соединений (8 и 1% соответственно) по отношению к росту Tricophytes Mentagrophytes на Sabourand. Dex. при 30°С дает следующие результаты

Процент ингибирования роста Т. Mentagrophytes после 14-дневной инкубации

	30 мкл	20 мкл	10 мкл
Контроль (без обработки)	0	0	0
гидроксипропилхитозан	0	0	0
циклопирокс	100%	100%	75%
циклопирокс и гидроксипропилхитозан	100%	100%	100%

Сравнение противогрибкового действия миконазола (2%), гидроксипропилхитозана (1%) по отдельности в лаке для ногтей и комбинации данных двух соединений (2 и 1% соответственно) по отношению к росту Tricophytes Mentagrophytes на Sabourand Dex. при 30°С дает следующие результаты.

	30 мкл	20 мкл	10 мкл
Контроль (без обработки)	0	0	0
гидроксипропилхитозан	0	0	0
миконазол	90%	72%	43%
миконазол и гидроксипропилхитозан	100%	100%	95%

Сравнение противогрибкового действия аморолфина (5%) в водонерастворимом лаке для ногтей, гидроксипропилхитозана (1%) по отдельности в лаке для ногтей и комбинации данных двух соединений (5 и 1% соответственно) по отношению к росту Tricophytes Mentagrophytes на Sabourand Dex. при 30°С дает следующие результаты.

	30 мкл	20 мкл	10 мкл
Контроль (без обработки)	0	0	0
гидроксипропилхитозан	0	0	0
миконазол	100%	100%	-85%
миконазол и гидроксипропилхитозан	100%	100%	100%

Определение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) по видимому росту микроорганизмов на стандартной питательлной среде.

Значение MIC определяли для тербинафина и гидроксипропилхитозана по ингибированию роста Scopulariopsis brevicaulis (штамм DSMZ 9122).

Готовили водно-спиртовые растворы, содержащие различные количества тербинафина и гидроксипропилхитозана.

Проба 1: тербинафин 1% + гидроксипропилхитозан 0,3% в водноспиртовом растворе;

Проба 2: тербинафин 4% + гидроксипропилхитозан 0,3% в водноспиртовом растворе;

Проба 3: тербинафин 8% + гидроксипропилхитозан 0,3% в водноспиртовом растворе;

Проба 4: тербинафин 8% в водноспиртовом растворе;

Проба 5: гидроксипропилхитозан 0,3% в водноспиртовом растворе;

Рабочие растворы проб с концентрацией 8% по тербинафину готовились до концентраций 0,8, 0,4, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025%.

Рабочие растворы проб с концентрацией 4% по тербинафину готовились до концентраций 0,4, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025 и 0,012%.

Рабочие растворы проб с концентрацией 1% по тербинафину готовились до концентраций 0,1, 0,05, 0,025, 0,012, 0,006, 0,003, 0,0015, 0,0007 и 0,0003%.

Гидроксипропилхитозан тестировался при концентрациях 0,1, 0,05, 0,025 и 0,012 и 0,006%.

Микроорганизмы выращивали на агаре сабуро при температуре 35±1°С до плотности приблизительно 0,4·10⁴ - 5,0·10⁴ БОЕ/мл.

Испытуемые пробы объемом 0,1 мл вносили в культуры и пробирки (по 1 мл) инкубировали при 35°С в течении 7 дней.

Результаты определения MIC приведены в таблице.

Испытуемый образец	Значение MIC	Диапазон MIC
Тербинафин 8%	0,4%	0,2% - 0,4%
Тербинафин 8% + НРСН 0,3%	0,2%	0,1% - 0,2%
Тербинафин 4% + НРСН 0,3%	0,1%	0,05% - 0,1%
Тербинафин 1% + НРСН 0,3%	0,05%	0,025% - 0,05%
НРСН 0,3%	нет эффекта
Примечание: НРСН - Гидроксипропилхитозан

Как следует из приведенных данных, гидроксипропилхитозан обеспечивает синергизм действия тербинафина.

Синергическое действие карбоксиметилхитозана в композиции с маслом чайного дерева (MELAUEUCA ALTERNIFQUA)

Готовили водно-спиртовые растворы, содержащие различные количества карбоксиметилхитозана и масла чайного дерева.

Экспериментальная инфекция представляла собой суспензию Т. rubrum и Т. mentagrophytes в физиологическом растворе с концентрацией 1·10³ БОЕ/мл. На фрагменты ногтей, предварительно обработанные тестируемыми соединениями, наносили суспензию микроорганизмов, а после удаления избытка суспензии фрагменты помещали в агар и инкубировали в течение 21 дня. Зоны ингибирования роста грибков контролировали. Часть фрагментов ногтей на 7, 14 и 21 дни помещали в стерильный агар для подтверждения факта ингибирования роста микроорганизмов.

Тестируемые пробы

Проба 1: 5% масло чайного дерева + 0,3% карбоксиметилхитозан в водно-спиртовом растворе.

Проба 2: 5% масло чайного дерева в водно-спиртовом растворе.

Проба 3: 0,3% карбоксиметилхитозан в водно-спиртовом растворе. Рициновое масло (1%) добавляли к пробам 1 и 2 для стабилизации масла чайного дерева.

Результаты экспериментов приведены в таблице.

Проба	Штамм	Зона ингибирования, мм, на день контроля							Рост после переноса фрагментов в чистый агар
Проба	Штамм	D3	D6	D9	D12	D15	D18	D21	D7	D14	D21
1	Т. mentagrophytes	34	28	27	26	26	22	22	-	-	-
1	Т. rubrum	>40	>40	>40	>40	>40	>40	>40	-	-	-
2	Т. mentagrophytes	0	0	0	0	0	0	0	+	+	+
2	Т. rubrum	2	3	3	3	2	0	0	-	+	+
2	Т. mentagrophytes	0	0	0	0	0	0	6	+	+	+
2	Т. rubrum	0	0	0	0	0	0	0	+	+	+
без обработки	Т. mentagrophytes	0	0	0	0	0	0	0	+	+	+
без обработки	Т. rubrum	0	0	0	0	0	0	0	+	+	+

Проба 1 (5% масло чайного дерева + 0,3% карбоксиметилхитозан) демонстрирует максимальную зону ингибирования, подтвержденную отсутствием роста дерматофитов после переноса.

Проба 2 (5% масло чайного дерева) демонстрирует небольшую зону ингибирования и отсутствие роста после переноса на день 7 в случае Т. rubrum. Иигибирования Т. mentagrophytes не отмечено.

Проба 3 (0,3% карбоксиметилхитозан) не демонстрирует ингибирования, так же как и контроль.

Карбоксиметилхитозан в композиции с маслом чайного дерева (melaueuca alternifqua) демонстрирует синергическое действие.

ТАБЛИЦА 1
Значения концентрации (мкг/мг ногтя)
Субъект	V01		V02		V03		Среднее		Отношение
Рука	Левая	Правая	Левая	Правая	Левая	Правая	Левая	Правая	%
Палец Большой	0,39	2,06	0,97	3,98	0,46	1,74	0,61	2,59	23,39
Указательный	0,78	4,64	1,83	3,02	0, 58	2,28	1,06	3,31	32,09
Средний	0,76	4,52	0,78	5,06	0,66	2,67	0,73	4,08	17,96
Безымянный	1,35	5,72	3,16	5,99	1,29	4,82	1,93	5,51	35,09
Мизинец	1,12	3,81	2,84	3,49	1,79	4,71	1,92	7,34	26,12
Замечание: левая рука была вымыта через 6 часов после нанесения лака

Claims

1. Композиция, включающая a) по меньшей мере одно противогрибковое средство и b) по меньшей мере одно водорастворимое пленкообразующее вещество, где компонент b) является производным хитозана, выбранным из гидроксиалкилхитозанов и карбоксиалкилхитозанов.

2. Композиция по п.1, где компонент а) присутствует в количестве 0,1 - 15 мас.%.

3. Композиция по п.1, где компонент а) выбран из соединений 1-гидрокси-2-пиридона, производных имидазола, производных полиена, производных аллиламина, производных триазола, производных морфолина, соединений гризеофульвина, кислотных соединений, толнафтата, флуцитозина или их солей.

4. Композиция по п.1, где компонент а) является циклопироксом или его солью.

5. Композиция по п.1, где компонент b) присутствует в количестве 0,1 - 10 мас.%.

6. Композиция по п.1, где компонент b) является гидроксипропилхитозаном.

7. Композиция по п.1, дополнительно включающая с) по меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель.

8. Композиция по п.2, где компонент а) выбран из соединений 1-гидрокси-2-пиридона, производных имидазола, производных полиена, производных аллиламина, производных триазола, производных морфолина, соединений гризеофульвина, кислотных соединений, толнафтата, флуцитозина или их солей.

9. Композиция по п.2, где компонент а) является циклопироксом или его солью.

10. Композиция по п.3, где компонент а) является циклопироксом или его солью.

11. Композиция по п.2, где компонент b) присутствует в количестве 0,1 - 10 мас.%.

12. Композиция по п.3, где компонент b) присутствует в количестве 0,1 - 10 мас.%.

13. Композиция по п.2, где компонент b) является гидроксипропилхитозаном.

14. Композиция по п.3, где компонент b) является гидроксипропилхитозаном.

15. Композиция по п.2, дополнительно включающая с) по меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель.

16. Композиция по п.3, дополнительно включающая с) по меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель.

17. Композиция по п.4, дополнительно включающая с) по меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель.

18. Композиция по п.5, дополнительно включающая с) по меньшей мере, один физиологически приемлемый растворитель.

19. Лак для ногтей, включающий композицию по п.1.

20. Композиция по п.1, где компонент а) является миконазолом или его солью.

21. Композиция по п.1, где компонент а) является аморолфином или его солью.

22. Композиция по п.1, где компонент а) является тербинафином или его солью.

23. Лак для ногтей, включающий по меньшей мере одно водорастворимое пленкообразующее вещество, выбранное из гидроксиалкилхитозанов и карбоксиалкилхитозанов.