CN112888443A - 用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的具有延长的作用持续时间的可注射组合物 - Google Patents

Abstract

本申请的目标在于具有延长的作用持续时间的可注射组合物，该组合物用于其在治疗指或趾甲疾病(包括任选地加速指或趾甲生长)中的使用，或者用于其用于加速指或趾甲生长的用途。

Description

用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾 甲生长的具有延长的作用持续时间的可注射组合物

本申请的目标在于具有延长的作用持续时间的可注射组合物，该组合物用于其在治疗指或趾甲疾病(包括任选地加速指或趾甲生长)中的使用，或者用于其用于加速指或趾甲生长的用途。

现有技术

在可以影响指或趾甲或者肢端的各种不同的疾病中，可以提及炎性疾病，例如银屑病，或扁平苔癣；指或趾甲的肿瘤，例如血管球肿瘤、黏液瘤性肿瘤、黏液样皮肤囊肿；感染，例如甲沟炎、指头脓炎、真菌病和其他真菌性疾患例如甲癣(也称为指或趾甲真菌病或甲真菌病)，甲萎缩，白甲病，甲弯曲，凹甲，指或趾甲的黑甲，甲下角化过度，脆甲症，甲沟炎，化学、感染、炎症或其他创伤来源的疾病例如斑秃，达里埃(Darrier)病，和本领域技术人员已知的其他常见疾病，不限于真菌性真菌病。

真菌病和其他真菌感染还可以影响皮肤、粘膜和毛发。

甲癣是最常见的指或趾甲疾患，它涉及总人口的6-9％。它在儿童中是罕见的，并且其频率随年龄而增加，它因此影响70岁以上人群的50％。由于其常常降低的活动性以及其多重药疗法，这些人今天没有得到适当治疗。

仅在美国，估计患病率就超过3500万人。

存在许多增加患甲癣的倾向的因素：可能的遗传易感性，微伤，相关疾病(银屑病、糖尿病、足部血液循环差、免疫抑制等)，某些药物治疗(免疫抑制剂、化学疗法、肾上腺皮质激素等)，与年龄相关的因素，和特别是环境因素(尤其是热和潮湿、大量出汗、连续穿着密闭的鞋子、赤脚在公共地面上行走)。

甲癣是甲床、母质或甲板的真菌感染。甲癣的第一临床特征为远端甲脱离(甲板与甲床分开)、甲下角化过度和脱了色的营养不良的指或趾甲。

患有甲癣的患者通常由于其指或趾甲的缺陷而感到尴尬，并且该病理学状况的公认的重要影响之一是社会影响以及自信心的丧失。

该疾病的症状最初仅是美学的(其中在指或趾甲上出现斑点)，但是如果该疾病不进行治疗，那么感染可能扩展并且伴随有身体症状，其有时可能限制活动性，其中在行走时有困难(甚至丧失灵巧)，并且可能与疼痛相关联。该疾病还可能间接地减少外周循环并且引起静脉淤滞，这可以在糖尿病患者中加重病理学状态例如溃疡。

指或趾甲的真菌感染还可能扩展至身体的其他部分并且潜在地扩展至其他人。

在指或趾甲真菌病或者甲癣的情况下，可以清查出各种不同的致病真菌物种。最常见且在超过70％的病例中的是皮肤癣菌，特别是红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、指间发癣菌(Trichophyton interdigitale)或须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)。

其余的30％是假丝酵母类型的酵母，通常为***滑假丝酵母(Candidaparapsilosis)、季氏假丝酵母(Candida guilliermondii)、白假丝酵母(Candidaalbicans)，或者非皮肤癣菌的霉菌例如曲霉属物种(Aspergillus spp)、帚霉属物种(Scopulariopsis spp)、短茎霉属物种(Brevicaulis spp)、镰孢属物种(Fusarium spp)、枝顶孢属物种(Acremonium spp)和新小柱孢属物种(Neoscytalidium spp)。

通常可以提及其他皮肤癣菌病原体，例如絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、堇色发癣菌(Trichophyton violaceum)、石膏状小孢霉(Microsporumgypseum)、断发癣菌(Trichophyton tonsurans)、舍恩莱发癣菌(Trichophytonschoenleinii)或苏阿德发癣菌(Trichophyton souadenense)。

存在五种清查出的并且与严重程度相关联的甲癣亚型。然而，远端甲下甲癣(DLSO)代表了最常清查出的情况，即使患者倾向于很晚去咨询他们的医生，当甲癣的突进部分开始接近指或趾甲基部的区域从而危及母质本身时。直至那时，他们很少将其指或趾甲形态学更改与指或趾甲疾病联系起来。

尽管最平常的病理学状况是甲癣，但是本发明的目标使得能够还治疗所有真菌病，但也治疗指或趾甲疾病(甲病)例如上面指出的那些，和特别是银屑病或指头脓炎，以及改善和重建与前面提及的病理学状况相关或不相关的指或趾甲形态学改变(甲营养不良)。本发明的目标还可以一般性地治疗本领域技术人员已知的所谓的肢端疾病。

在这些感染的情况下，最常使用的目前的药物治疗包括，在皮肤真菌病或受影响区域的美学恢复的情况下，在几个月甚至整个一年中每日施用局部药用形式和/或口服形式以根除真菌。

很可能且经常被证实的是，为了治疗是最终的或为了避免任何复发，需要治疗超过一年。然而，以目前的每日施涂或服用的治疗，这在实践中是不可设想的。

用于治疗指或趾甲真菌病的抗真菌剂优选地可以包括：制霉菌素、两性霉素B、阿巴芬净、苯扎氯铵、卡泊芬净、溴化十六烷基三甲铵、氯碘羟喹、硫酸铜、卤普罗近、棘白菌素类、氟胞嘧啶、Mycobactovir、Novexatine、纳他霉素、西吡氯铵、苄胺布替萘芬、苯并硼唑类(Benzoxaboroles)(硼酸的环状衍生物)、阿巴康唑、阿拉康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、依柏康唑、益康唑、Eficonazole、芬替康唑、氟康唑、Fosravuconazole、异康唑、伊替马唑、艾沙康唑(Isavuconazole)、酮康唑、利阿唑、Lianozole、氯利康唑、咪康唑、噁二唑、奥昔康唑、泊沙康唑、普米康唑、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻唑、噻苯达唑、噻二唑、甲巯咪唑、吡罗克酮乙醇胺、氯咪巴唑、噻康唑、伏立康唑、胺碘酮、萘替芬、他伐硼罗(Tavaborole)、布替萘芬、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、一氧化氮、奥昔氯生钠、聚维酮碘、硫代碳酸托萘酯、舒苯汀、吡啶硫酮锌，和更特别地选自特比萘芬、环吡酮、环吡酮胺、伊曲康唑和阿莫罗芬。

通过口服途径的治疗可以包括例如酮康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑；棘白菌素类例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶、灰黄霉素和特比萘芬；两性霉素B，和特别地酮康唑、伊曲康唑、盐酸特比萘芬、氟康唑、灰黄霉素、特比萘芬，和在医院急救治疗的情况下，泊沙康唑或者泊沙康唑和伏立康唑。这些抗真菌剂还可以用于本发明的实施。然而，这些口服抗真菌剂与轻微的(偏头痛、皮疹、味觉或光敏感性丧失)或严重的(例如心脏或肝脏问题)全身作用相关联，这强烈地限制了其使用，尤其是最受影响的患者群体中。

用抗真菌剂例如氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯、舍他康唑、依柏康唑、芬替康唑、奥昔康唑、克霉唑、联苯苄唑的局部疗法是对于其中禁忌口服抗真菌剂疗法的患者的一种备选方案。

所有这些抗真菌剂也可以用于本发明的实施。

为了治疗在理论上容易接近但对于大多数患者来说难以应用(例如到达待治疗的区域的其身体能力的限制)的局部皮肤真菌病。使用诸如乳剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂、粉剂、气雾剂和洗剂的药物形式。包含一种或多种抗真菌剂的涂油也是经常使用的治疗，尽管具有许多副作用，例如：刺激、发痒、皮疹、炎症、接触性皮炎、在施用区域附近的皮肤的灼伤、以及指或趾甲的改变(脱了色的指或趾甲、脆的指或趾甲或者易断的指或趾甲)。

这些局部施涂在受感染区域上的药物形式不允许直接到达经常分布在指或趾甲的各种不同角蛋白层中的所有真菌，并且不仅在其表面上，和由于掺入到制备物中的治疗性试剂的制真菌和杀真菌效应，通常也不允许令人满意地控制感染。当结果是令人满意的之时(少于20％的病例)，在可以持续几周至几个月的治疗期后获得真菌的根除和指或趾甲的健康的形态学外观的重建。

由于其难以接近，指或趾甲真菌病现今仍然是最难以治疗的疾病之一。这是因为，真菌可以从用局部产品不可能治疗的甲床开始在指或趾甲上移殖建群，并且逐渐地蔓延，从而影响指或趾甲的角化结构。如果感染没有及时被阻止，那么它竟可能在整个指或趾甲(直至母质)上移殖建群，其中对于患者(例如对于糖尿病患者)具有严重的全身性后果。此外，在美国仅5％的患有甲癣的人群和8％的欧洲人群治疗其甲癣。绝大多数的患病人群没有尝试解决该感染，这可以导致迟的救济并且进而因此使治疗的困难复杂化。

其中母质由于疾病进展而被感染或受到感染威胁的晚期真菌病的情况(其是本发明的首要焦点之一)通常经常牵涉使用口服治疗、局部治疗和激光类型的其他治疗，其不能很好地穿透直至感染的基部，并且因此不能在该特别的指或趾甲更新的地方进行照料。

因此，在指或趾甲水平上，通过使用传统的局部治疗难以到达真菌。这就是为什么已经开发了***以用于促进指或趾甲的直接治疗和促成治疗性试剂穿过指或趾甲。

所设想的治疗性溶液之一为例如在国际申请WO 2010/086723中所描述的治疗性指或趾甲油。它们包含成膜试剂和在施涂后蒸发从而让活性成分沉积在指或趾甲上的溶剂。

例如，国际申请WO 2007/147052描述了尤其包含特比萘芬的组合物，其用于在通过局部施涂来治疗甲癣中进行使用。该组合物由包含非聚合物结晶抑制剂、成膜试剂和挥发性溶剂的释放载体组成。

国际申请WO 2011/79234描述了抗真菌局部组合物，其包含抗真菌试剂、两性离子表面活性剂或其具有电荷的衍生物、羧酸、低分子量醇和水。

还可以提及已由美国食品与药品管理局批准用于轻度至中度甲癣的局部治疗的Valeant Pharmaceuticals公司的

指或趾甲油(8％的环吡酮溶液)的情况。

这些指或趾甲油应当非常有规律地进行施涂，并且通常包含最多10％的治疗性试剂(除了对于Pfizer的

产品外，其竟能达到28％的噻康唑)。这些药物提出了指或趾甲真菌病的在表面上的局部治疗，但是不攻击感染巢穴，也不对其传播产生屏障或主动约束。此外，经过指或趾甲的渗透是非常弱的，并且仅极小一部分的剂量直接到达至待治疗的区域。

考虑环境的影响和大量有机溶剂的使用也是重要的。最近，为了弥补这个缺点，减少了有机溶剂的量的新型成膜组合物已问世；但是，它们既未改变使用剂量，也未改变治疗持续时间。

对于开发提高治疗性试剂的透甲渗透的***已经付出了大量的研究努力。

最近，从透皮***得到启发，已开发出可以通过离子电渗进行施用的制剂，如例如在申请WO2008/121709中所描述的。

为了使活性成分与感染的接触最大化，还存在一些建议，其牵涉借助于激光射线在多个地方将指或趾甲穿孔并且使包含治疗性试剂的制剂沉积。

在国际专利申请WO 02/11764中和最近在申请WO2011/071137中描述了这样的方法。这些非常侵入性的和疼痛的方法也是昂贵的。它们提供了靶向在指或趾甲下方的感染的优点，但是不攻击例如归因于真菌感染的接触传染特征的可能的旁侧感染。

通常，甲癣还与邻近区域例如手指、脚趾、脚和手的真菌病相关联。此外，由于在指或趾甲上所开的孔的大小，该类型的施用仅允许提供无限小的量的活性成分，这不具有能够在数周或数月内治疗指或趾甲而无需更新产品的长效效应。

在母质的水平上，不可能设想在活组织中在深处有效地起作用的令人满意的局部治疗。当在该水平上存在感染时，母质将会继续产生受感染的患病的指或趾甲。在这些真菌病晚期情况下，应该考虑口服服用的药物(其可以优选地与局部形式相组合)，尽管其有副作用。

如上面所指出的，由于来自缺乏可接近性、效力、治疗的频次和持续时间的限制，医生迄今为止还没有除了求助于通过口服途径的全身治疗的备选方案之外的其他选项。

通常，以片剂剂型的这些口服形式每日以高剂量施用经过限于3个月的持续时间(单独地或者与包含每天施加的抗真菌试剂的局部形式相联合地)，并且迫使对患者进行有规律的检查。

这些口服治疗引起整个机体的长持续时间的高暴露，并且具有引起重大的副作用(尤其是肝脏毒性)的缺点，这限制了其在该疾病的最晚期的情况下的常规使用。

在所有情况下，并且无论治疗为何，都应该等待指或趾甲完全重新长出(对于手，6个月；和对于脚趾，12个月)以能够获得完全缓解；这强制性地规定在整个治疗持续时间内进行每日监测的极端纪律。缓解是指不存在感染和返回至正常的美学外表，根据本领域技术人员的缓解的必需标准。

因此，现今还不存在用于治疗甲癣或者指或趾甲疾病的易于使用的药物。目前的治疗通常不允许获得痊愈，因为它依赖于在一年持续时间内严格遵守每日治疗或者采取具有副作用风险的治疗的极限，并且还经常依赖于患者的能力。

一旦妨碍日常活动的美学外观看起来已消失或者减弱，患者就会经常自行停止其治疗，而在这些情况下，往往残留着真菌菌落，其然后快速增殖并且导致感染的重回和复发(不存在真菌学治愈)。

如上面所指出的，目前治疗失败的原因之一是缺乏遵守或顺应性，即患者未遵照在采取这些药物治疗中的其医生的处方和与之相关联的卫生膳食规定。所述治疗是强制性的，和有时是复杂的。这是因为，例如，对于具有减少的活动性的老年患者来说每日使用难以施涂到受感染的脚的趾甲上的局部形式(这需要特别的身体能力)是非常复杂的。

遵守是药物疗法成功的一个关键要素，和更特别地在对于其来说在受感染部位的水平上持久地具有抗真菌产品的存在是重要的这些治疗中。

这种不遵守被认为是这些治疗失败的主要原因之一。

这些失败的另一个原因与服用能够确保在母质水平上在指或趾甲产生时不存在感染的单独口服形式的时间极限有关。此外，口服形式是皮肤癣菌病或者其他皮肤、毛发或者指或趾甲感染的唯一的全身治疗。此外，当所讨论的病原微生物(一种微观真菌)表现出抗性或者当局部治疗不可能时，使用全身抗真菌剂。然而，仅在极端情况下才开这些治疗的处方，并且并不适合于所有人群。

在医院急救治疗和面对严重的真菌感染例如曲霉病或皮肤粘膜假丝酵母病时以及在免疫受损的患者中的真菌病中，护理***通过静脉内途径的可注射抗真菌治疗。作为例子，存在两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑的静脉内溶液。

已经存在已知的通过在手指或足趾末端的水平上和在指或趾甲周围进行注射来施行的治疗。银屑病的治疗可以例如导致在损伤中注射抗炎的糖皮质激素。例如，当在指或趾甲的近端褶皱中，沿着侧褶皱和每一侧面，在母质中，或者在甲床中施用曲安西龙时，牵涉局部麻醉，因为已知这些区域是非常敏感的。这种样式的治疗经常引起副作用例如指或趾甲萎缩或者甲下出血。

已提交了一些专利申请，其旨在借助于为了植入到指或趾甲和其周围组织中以治疗各种指或趾甲病理学状态而配制的生物可降解的药物释放***来治疗指或趾甲疾病和特别是甲癣。

该类型的一种***描述在申请WO2006/086888(等价于美国申请US2008/0299165)中。

所述***包括也可以以固体形式进行配制的组合物，尤其是在后来的国际申请WO2007/139804和WO 2011/086723的情况下。

然而，在疾病的情况下和尤其是在甲癣的情况下，将可固化的或固体的制剂植入到指或趾甲下或者周围组织中具有许多缺点并且可以经证实是非常疼痛的。

这是因为，在这些特殊的区域中没有足够地存在空间以施用具有足够用于在数月内进行治疗的体积的组合物。也不希望在患病或受感染区域中或在其附近进行侵入性注射动作，这将会增加创伤，甚至促进感染扩散。

这些是特别地受神经支配和有血管分布或太过邻近关节的区域，在其中***针和施用可固化或固体形式具有创伤损伤和瘢痕形成的问题，甚至可以引发与例如关节炎有关的其他病理学状况，这不利于受感染组织的痊愈，其是治疗的目标。

也不可能增加在这些区域中所注射的可固化或固体形式的数目，也不可能容易地重复这些注射。

这是因为，在合并的病理学状况存在下，经常需要各种不同的活性成分和尤其是各种不同的抗真菌剂以治疗这些病理学状况，并且位于指或趾甲下方或者周围组织中的有限空间不允许注射联合了足够量的几种活性成分的这些治疗。

这是因为，现今公认，指或趾甲疾病治疗失败的额外原因之一是它们经常由各种不同类型的病原体引起并且经常具有相关联的后果，例如炎症或其他疾病。

作为非限制性例子，某些真菌有时对于特比萘芬具有抗性，而其他一些对于环吡酮具有抗性。然而，如上面所指出的，对于患者现今还不存在用于同时且特异地治疗这些真菌病而不使机体暴露于高剂量的具有一定毒性的治疗性活性成分的手段。

在这些专利申请中所提出的解决办法的另一个缺点是不靶向甲母质的上游区域，其是在内部提供的治疗(可注射的或口服的)的优先目标。

对于在外部提供的治疗(例如，局部治疗或者指或趾甲油)，该上游区域也未被靶向。

由于所提及的所有原因，现今，大部分的罹患指或趾甲疾病的人群没有任何治疗。

总之，看起来对由指或趾甲疾病和特别是甲癣的治疗所提出来的治疗问题，例如缺乏顺应性、缺乏效力、治疗的持续时间和频次，迄今为止还未找到令人满意的解决办法。

发明简述

因此，本发明目的在于用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外和还在关节区域之外地，优选地在倒数第二个指或趾节中(远离肌腱和其骨***区域)，通过皮下途径进行施用。

本发明的目标尤其在于用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，在手指或足趾中，优选地除了最后一个指或趾节之外和还在关节区域之外地，优选地在倒数第二个指或趾节中(远离肌腱和其骨***区域)，通过皮下途径进行施用。

上面所描述的根据本发明的组合物可以在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物可以在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中，通过皮下途径进行施用。

附图简述

图1：体外释放的图：根据实施例1制备的各种不同组合物之间的比较。

图2：体外释放的图：根据实施例18制备的各种不同组合物之间的比较。

图3：根据实施例2和实施例6的组合物的体外释放的图。

图4：根据实施例16的组合物的体外释放的图。

图5：在35℃下温育的***滑假丝酵母菌株的种子上植入根据实施例1(1)的化合物后琼脂平板的晕圈的照片。

图6：在35℃下温育的***滑假丝酵母菌株的种子上植入根据实施例2的化合物后琼脂平板的晕圈的照片。

图7：在35℃下温育的红色发癣菌菌株的种子上植入根据实施例19的化合物后琼脂平板的晕圈的照片。

图8：在35℃下温育75天的红色发癣菌菌株的种子上根据实施例1(3)的植入物的抑制晕圈的活性曲线。

图9：在35℃下温育168天的***滑假丝酵母菌株的种子上根据实施例2的植入物的抑制晕圈的活性曲线。

图10a：在27℃和35℃下温育115天的***滑假丝酵母菌株的种子上根据实施例19的植入物的抑制晕圈的活性曲线。

图10b：在35℃下温育135天的红色发癣菌菌株的种子上根据实施例19的植入物的抑制晕圈的活性曲线。

图11：在体内植入84天后，在实施例18(3)中所描述的组合物的植入物的照片。

图12：根据实施例1(4)的装置的随时间而释放的活性成分的量。

图13：根据实施例18(3)的装置的随时间的剩余的曲线。

图14：根据实施例25的装置的随时间的剩余的曲线。

图15：根据实施例26的组合物的体外释放的图。

图16：根据实施例27的组合物的体外释放的图。

图17a：按照实施例1(4)而获得的植入物的照片–侧视图。

图17b：按照实施例1(4)而获得的植入物的照片–剖面图。

图18：按照实施例7而获得的植入物的照片–侧视图。

图19：按照实施例8而获得的植入物的照片–侧视图。

图20：按照实施例16而获得的植入物的照片–侧视图。

图21：按照实施例18(3)而获得的植入物的照片–侧视图。

图22：按照实施例26而获得的植入物的照片–侧视图。

图23：根据实施例27而获得的植入物的照片–侧视图。

图24：优选的植入区域的示意性侧面图。

发明详述

更特别地，“处于其近端侧的指或趾甲的边缘”是指由角质层所限定的母质和甲弧影的那一侧的指或趾甲的近端区域。

“受影响的区域”或“待治疗的区域”是指最小区域，肢端，例如手指指甲或脚趾趾甲，其可以扩展至超过一个肢端、指或趾甲、手指或者脚趾，直至可能触及患者的所有肢端、指或趾甲、手指和脚趾。

施用或再施用优选地将会在伸肌腱两侧的背侧侧上面之上和在这些区域的血管-神经束的上方进行。

因此，本发明的目标在于用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

根据本发明的组合物的施用区域优选地位于倒数第二个指或趾节中，优选地在关节区域之外，并且优选地所述施用区域远离肌腱和其骨***区域。

可以使用的生物相容的固体聚合物或共聚物可以选自乳酸聚合物(PLA)、乙醇酸聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己酸内酯(PCL)、乳酸和己内酯的共聚物、聚乙交酯-共-丙交酯-共-己内酯(PLGC)、聚酐、1,3-双(羧基苯氧基丙烷)(PCPP)与癸二酸(SA)之间的共聚物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚磷酸酯、聚(氧乙烯)、聚(氧丙烯)、聚二噁烷或聚二噁烷酮、氨基酸聚合物例如聚精氨酸以及这些聚合物的共聚物和混合物。

优选的生物相容的聚合物或共聚物为生物可降解聚合物，更特别地乳酸聚合物(PLA)、乙醇酸聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。

优选地包含乳酸和/或乙醇酸的生物可降解固体聚合物的生物降解释放出乳酸和/或乙醇酸，其是潜在地产生酸性介质的酸，所述酸性介质可以有利于指或趾甲疾病的治疗和/或促进指或趾甲生长。

根据本发明的组合物也可以包含其他可注射赋形剂，例如氨基酸，例如组氨酸、赖氨酸或精氨酸，优选地精氨酸。

换言之，本发明的首要目标为固体组合物，其包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，任选地其他可注射赋形剂，和任选地一种或多种活性成分，该组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长，这通过下述方式来进行：在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，和优选地在倒数第二个指或趾节中，通过皮下途径进行施用。

因此，本发明的首要目标尤其为固体组合物，其包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，任选地其他可注射赋形剂，和任选地一种或多种活性成分，该组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，和优选地在倒数第二个指或趾节中，通过皮下途径进行施用。

因此，本发明的目标为促进指或趾甲疾病的治疗，和特别地局部真菌病的治疗。特别地，本发明的目标为提出指或趾甲疾病的具有延长的持续时间的局部区域的、内部的、肠胃外的(即可注射的)治疗。

更特别地，本发明可以在于长效的或具有延长的释放的新型药用形式的新型局部区域使用，所述新型药用形式是活性成分高度浓缩的，但是相应于相比于通过通常的全身途径所递送的剂量而言或者相比于用局部区域使用的局部形式可得的剂量而言低的抗真菌试剂的日剂量。

本发明尤其使得能够照料由真菌引起的感染，尤其是依靠通过在离受感染的指或趾甲至少1cm处并且在携带该指或趾甲的最后一个指或趾节之外进行皮下内部注射或者通过在甲板和甲床之间的外部***来施用抗真菌试剂，按照出乎意料的且不同于常规使用剂量的使用剂量，以非常低的剂量和非常降低的频次，具有优异的效力。

此外，令人惊讶地，本申请的发明人还发现，在于在携带有甲癣的指或趾甲部位之外但在邻近该部位的地方皮下注射一个或多个植入物的干预，使得能够有效地治疗指或趾甲疾病和特别是甲癣，而不仅不需要施用在该类型的治疗中传统地使用的高剂量的抗真菌剂，而且还是在完全不存在活性成分例如抗真菌剂的情况下。

根据指或趾甲疾病的类型，可以在携带该指或趾甲的指或趾节之外在离受感染的指或趾甲至少1cm处施用一个或多个不包含活性成分(例如，在根据本发明的组合物中所考虑的那些)的此类植入物，并且其使得能够治疗指或趾甲疾病，特别是甲癣和指或趾甲形态学改变或甲营养不良。

在这种情况下，不必需但可能，将这些以不包含活性成分，尤其是抗真菌剂(其也构成根据本发明的组合物)的植入物形式的医学装置与一种或多种抗真菌剂相联合，不论它们是按照本发明在患病指或趾甲附近进行施用还是以全身方式进行施用。

然而，将会可以掺入相比于对于这些治疗所必需的剂量而言非常低的总剂量的一种或多种这些分子，以便避免所植入的所述医学装置的污染或真菌病的传播。这些非常低的剂量的受控释放也将会允许在指或趾甲感染进展和威胁甲母质时保护母质。

在对于构成根据本发明的组合物并且不包含或仅包含非常少的活性成分的装置可以治愈甲癣所采用的机制的尝试解释可以不构成任何限制的情况下，可以假定此类装置的植入可以引起炎症过程和/或对于异物的微观力学反应，其中作为应答具有常规生物学因子(其将会使植入区域和周围组织再生)的动员。

这些过程(例如血管舒张、巨噬细胞的存在)也可以由与生物可降解和缓慢可吸收的所植入的装置(其由例如由乳酸和/或乙醇酸所形成的生物可降解聚合物(更通常地称为PLA或PLGA)构成)的消除过程有关的酸性环境而引发，该酸性环境可以导致动员机体的天然的防御、消除和/或瘢痕形成手段，其能够引起受感染的附近的指或趾甲的痊愈。

此外，由于位于待治疗的区域附近的该微环境，生物可吸收的可植入装置产生了一个屏障，其还通过阻止该疾病传播到受感染区域以外并且产生保护作用的物理屏障的该微观力学效应而避免了重叠感染、污染或移殖建群复发。

因此，本申请的发明人令人惊讶地且有利地发现，可以通过下述方式来有利地治疗指或趾甲疾病，和尤其是甲癣：在皮肤下植入固体长效制剂，其不是植入在指或趾甲下或者在紧挨着的周围组织中，而是在离患病指或趾甲一定距离处在允许更容易、更舒适和非致病的该类型注射的部位中。

此外，本发明是使得能够以注射或植入物(即通过穿过皮肤下)在有血管分布和受神经支配的组织中施用与这些延长的治疗的需求相容的活性成分的剂量的唯一解决办法。这也是使得能够通过使治疗扩散入确保指或趾甲的营养供给和生长的脉管通道中来到达甲母质的深层区域的唯一解决办法。

以这种方式，本发明还提供了以与只能非常困难地到达母质的该深层区域的其他疗法相联合的共同治疗来进行使用的可能性。

令人惊讶地和出人意料地，本发明提供了在单次施用中以治疗开始时的初始量释放与治疗的需求相容的活性剂的剂量的可能性，作为非限制性的例子，取决于患者，其可以相应于低于在施用后第一周所施用的总剂量的10％的非常低的剂量，随后为根据疾病程度和其进展速度以更低或更高水平的释放期。因此，根据本发明可能的是，根据患者的需求覆盖各种不同的释放制度。

在本申请的范围内，“治疗”包括疾病的预防、保护、控制、处理或减缓。还包括在由母质所构成的指或趾甲的产生或深根处的基底治疗，复发风险的降低，传播的减慢，疾病扩展的停止，以及减轻疼痛的事实。这是因为，本发明提供了保护甲母质的独特可能性作为该治疗的完美无缺的特征，其与在那里已经或尚未安置的感染的根除相关或不相关，这对于所有人群，已经处于口服或局部治疗中的人群，由于其病理学状况而处于高的感染或复发风险中的人群，或者由于其日常体育活动而处于高风险中或罹患非真菌学指或趾甲形态学畸变的人群具有很大益处。

在本发明的范围内，指或趾甲疾病的治疗还包括加速健康指或趾甲的生长，特别地在甲癣的情况下；或者在指或趾甲疾病，特别是甲癣已经完全或几乎完全使该生长中断的情况下恢复该生长。此外，在美学上和在形态学上健康的指或趾甲的重建是两项强制性的临床标准之一，所述临床标准由本领域技术人员为了确认痊愈以及不存在真菌污染而建立并且被包括在国际规章条例的建议中。

这是因为，用于指或趾甲疾病的治疗的效力的主要问题之一与指或趾甲长出的缓慢有关，在“患病的”指或趾甲的情况下更加慢。因此，本发明的目标在于可以使用能够重建和/或加速健康的指或趾甲长出的赋形剂或活性成分，单独地或者与其他赋形剂或其他活性成分相联合地。

本发明的目标还在于加速健康的指或趾甲生长，特别地在不存在甲癣的情况下。

根据本申请的发明由于两个基本特征而区别于现有技术：

一方面：

-要么，它们特别地不包含任何活性成分，和在治疗甲癣的情况下，它们不包含抗真菌剂，

-要么，它们仅包含非常低的总剂量的活性成分，特别是抗真菌剂，该剂量为仅旨在避免所植入的所述组合物的污染或保护甲母质或避免真菌病的传播的剂量，例如低于50％，优选地低于20％，优选地低于5％，更优选地低于2％，更加优选地低于1％，

-要么，它们包含明显低于为了治疗，特别是用抗真菌剂治疗甲癣而常规使用的剂量的剂量，例如低于50mg/待治疗的区域；

另一方面，本发明使得能够照料由真菌引起的疾患，尤其是通过在离受感染的指或趾甲至少1cm处进行施用。

当它们存在时，抗真菌试剂是按照出人意料的且不同于常规使用剂量的使用剂量，尤其是以非常低的剂量并具有优异的效力。

在例如特比萘芬的情况下，对于用于治疗指或趾甲疾病的口服形式所开出的使用剂量通常为250mg/天，持续6至12周(根据受感染区域)，代表了在12周的治疗持续时间期间21g活性成分的总剂量，对于在临床研究时仅38％的完全痊愈的结果。

用相同的活性成分，根据本发明的组合物允许在48周和更长时间内的延长的治疗，以低于2g的特比萘芬的总剂量(即至少10倍低于目前的这些口服形式的剂量)，优选地低于200mg的特比萘芬的总剂量(即100倍低于目前的这些口服形式的剂量)，更有利地低于60mg的特比萘芬的总剂量(即350倍低于目前的这些口服形式的剂量)，更加有利地低于20mg/年的特比萘芬的总剂量(即至少1000倍低于目前的这些口服形式的剂量)，和更加有利地低于5mg/年的特比萘芬的总剂量(即至少4000倍低于目前的这些口服形式的剂量)。

某些活性剂例如伊曲康唑可以按照200mg/天在48周内开出处方，对于不超过15％的用67g的全身施用的活性成分完全照料好的患者的结果。

在所有前面提及的情况下，通过根据本发明的组合物所施用的剂量可以添加至这些治疗或者与之相组合以改善痊愈百分比。

本申请的目标还在于用包含一种或多种用于治疗肢端疾病的活性成分的组合物来治疗指或趾甲疾病，其中包含各种不同活性成分的这些根据本发明的组合物可以在时间上交替地并且以最合适的频次进行施用。作为例子，将可能的是，在第一治疗阶段期间施用包含活性成分例如特比萘芬的组合物，随后为第二治疗阶段，其中患者将会接受包含第二活性成分例如环吡酮的组合物，这之后将可以是第三治疗阶段，其中患者将会被再施用以重又包含第一活性成分的组合物，或包含第三活性成分(例如，环吡酮胺或伊曲康唑)的组合物，并且这直至完全痊愈。还可能的是，一次性地施用包含几种活性成分的组合物，并且每个治疗阶段使它们与可能包含单一或几种不同活性成分的组合物交替轮换。

同样地，还可能的是，同时施用一个或多个植入物，每个植入物包含一种(或更多)不同的活性成分；并且然后，同时与一个或多个植入物交替轮换，每个植入物包含一种(或更多)活性成分，其可以与所植入的起初的种活性成分不同或并非不同。

另一方面，不是全身性地在指或趾甲下或者在紧挨着的周围组织中，而是在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处和优选地在最后一个指或趾节或者关节区域之外，优选地在倒数第二个指或趾节中，施用根据本发明的组合物。

赋形剂和活性成分的递送剂量与所注射的固体制剂的总大小成正比。

这些新的施用区域使得能够从比与指或趾甲的创伤的和特别敏感的区域太过邻近地或者在指或趾甲的创伤的和特别敏感的区域中所施行的那些体积更大、更容易，更舒适和疼痛更少的制剂开始，递送比与现有技术相容的那些更高的日剂量。

将可以例如注射一种或多种具有大于0.5mm的直径和大于1cm的长度的固体制剂。对于在指或趾甲下或者在紧挨着的周围组织中进行施用，这样大小的固体制剂需要直径大于0.9mm的针。容易理解，该针将会与在这些过小的区域中的注射不相容，并且对于患者将会是极其疼痛的。

因此，容易看到，在根据本发明的组合物中所考虑的形式和体积绝不会与在现有技术中所提出的治疗方法的施用区域相容。

因此，本发明的目标在于用于其在治疗指或趾甲的疾病和/或形态学改变中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，其中这些组合物包含一种或多种活性成分。特别地，本发明涉及包含一种或多种选自下列的活性成分的组合物：

-抗感染药，其选自：

抗真菌剂，

抗生素，和

抗寄生虫药；

-抗炎药，其选自：

甾类抗炎药，

非甾类抗炎药，和

詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

-环孢菌素类；

-维生素D或维生素D的衍生物；

-免疫抑制剂；

-氨基酸，优选地精氨酸；

-加速指或趾甲生长的活性成分，其优选地选自：

***素类，

壳聚糖、羟丙基壳聚糖，

丙戊酸，

问荆(Echisetum arvense)(木贼)、透明质酸、生物素、生长激素(GH)、米诺地尔、非那雄胺；

-促进血液循环的活性成分，其选自：

血管舒张药，和

抗血小板聚集剂；

-局部***，

该组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

因此，本发明的目标在于上面所描述的和优选地包含一种或多种选自下列的活性成分的组合物：

-抗真菌试剂，其选自制霉菌素、两性霉素B、阿巴芬净、苯扎氯铵、卡泊芬净、溴化十六烷基三甲铵、氯碘羟喹、硫酸铜、卤普罗近、棘白菌素类、氟胞嘧啶、Mycobactovir、Novexatine、纳他霉素、西吡氯铵、苄胺布替萘芬、苯并硼唑类(硼酸的环状衍生物)、阿巴康唑、阿拉康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、依柏康唑、益康唑、Eficonazole、芬替康唑、氟康唑、Fosravuconazole、咪唑、异康唑、伊替马唑、艾沙康唑、酮康唑、利阿唑、Lianozole、氯利康唑、咪康唑、噁二唑、奥昔康唑、泊沙康唑、普米康唑、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻唑、噻苯达唑、奥特康唑(oteseconazole)、噻二唑、甲巯咪唑、噻康唑、伏立康唑、精氨酸、胺碘酮、萘替芬、他伐硼罗、布替萘芬、氟胞嘧啶、Viabecline、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、一氧化氮、奥昔氯生钠、聚维酮碘、吡罗克酮乙醇胺、氯咪巴唑、硫代碳酸托萘酯、舒苯汀、吡啶硫酮锌，和更特别地选自特比萘芬、环吡酮、环吡酮胺、伊曲康唑、咪康唑和阿莫罗芬。

优选地，所述抗真菌剂选自特比萘芬(其任选地以盐酸盐的形式)、环吡酮、环吡酮胺、阿莫罗芬和咪康唑。

尤其对于治疗由假单胞菌引起的感染，根据本发明的组合物可以包含抗生素，优选地氟醌醇类(Fluoroquinoles)和四环素类。

本发明的组合物还可以包含抗寄生虫药，其可以选自：依马菌素(Emamectine)，司拉克丁，吡虫啉，莫昔克丁，米尔贝肟(Milbemycin oxime)，氯芬奴隆，夫马洁林，抗阿米巴药：利福平、两性霉素B；驱蠕虫药：芬苯达唑、三氯苯达唑、氟苯达唑、阿巴克丁、苏拉明、左旋咪唑、氯硝柳胺、硝唑沙奈、羟氯扎胺、氨基乙腈衍生物、螺吲哚类、硫酸石榴碱和青蒿素。

-对于治疗真菌病和特别是甲癣，可以有利的是，通过使用本发明的组合物与一种或多种上面所提及的抗真菌产品同时地施用抗炎药。

可以与所述抗真菌剂同时地施用的甾类抗炎药可以选自下列：氢化可的松，甲波尼龙，***龙，***，安西奈德，布***，***，氟氯奈德，醋酸氟轻松，哈西奈德，倍氯米松，倍他米松，氟可龙，卤米松，莫米松，二丙酸阿氯米松，二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松，丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索，乙酸氟泼尼定，糠酸莫米松，环索奈德，醋酸可的松，以乙丙酸酯、乙酸酯、丁丙酸酯、丁酸酯和戊酸酯形式的氢化可的松，泼尼卡酯，和替可的松匹伐酯，优选地***或曲安西龙。

可以与所述抗真菌剂同时地施用的非甾类抗炎药可以选自下列：乙酰水杨酸和赖氨酸乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、芳基链烷酸、洛芬类(Profenes)、吲哚衍生物、昔康类(Oxicams)、CINODs、磺酰苯胺类(Sulfonanilides)、Coxibs组、保泰松、尼氟酸和芬那酸类(Phenamic Acids)。

可以施用的另一种类型的抗炎药为詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂。

-对于治疗炎性疾病和特别是伴随或不伴随有炎症现象的银屑病，还可以使用前面所提及的抗炎药。

除了一种或多种抗炎药之外，指或趾甲疾病的治疗和特别是炎性疾病例如银屑病的治疗可以借助于本发明的组合物来进行，所述组合物包含一种或多种环孢菌素类，优选地环孢菌素A，维生素D或维生素D的衍生物，优选地卡泊三醇或帕立骨化醇。

本发明的组合物还可以包含免疫抑制剂，优选地氨甲蝶呤，类视黄醇类，优选地他扎罗汀，或者化合物例如蒽林(或地蒽酚)和尿素。

根据本发明的组合物还可以包含一种或多种氨基酸，优选地精氨酸。

根据本发明的组合物还可以包含一种或多种加速指或趾甲生长的活性成分，其优选地选自***素类。可以使用的***素类可以优选地选自***素F2α的衍生物或PGF2α的前药，和尤其是拉坦前列素、曲伏前列素或比马前列素，更加优选地拉坦前列素或比马前列素。

为了促进指或趾甲生长，还可以使用壳聚糖、羟丙基壳聚糖、丙戊酸、问荆(木贼)、透明质酸、生物素、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺。

本发明的组合物还可以包含一种或多种促进血液循环的活性成分例如血管舒张药和抗血小板聚集剂。所述血管舒张药可以选自(苯磺酸、甲磺酸或马来酸)氨氯地平、硝苯地平、地尔硫

维拉帕米、银杏(Ginkgo biloba)、伊洛前列素、内皮素、Nacitentan、波生坦、烟酸(尼克酸)、精氨酸、一氧化氮、***、二硝酸异山梨醇酯、前列环素(PGI2)和其他***素类、组胺、缓激肽。

-尤其地，对于治疗糖尿病脚并发症、伯格病、雷诺病、下肢动脉炎，可以使用抗血小板聚集剂例如氯吡格雷。

本发明的组合物还可以包含局部***，其可以选自利多卡因、阿替卡因、布比卡因、左布比卡因、甲哌卡因、普鲁卡因和罗哌卡因。

优选地，使用包含丙戊酸的组合物，丙戊酸是一种普遍已知并且在治疗由于角蛋白缺乏而引起的疾病例如雄激素性脱发中所使用的物质。

特别地，本发明的目的在于上面所描述的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用的组合物，其特征在于，所述指或趾甲疾病为甲癣，并且所述组合物包含一种或多种上面所提及的活性成分，其选自下列：

-抗真菌试剂，其优选地选自特比萘芬(其任选地以盐酸盐的形式)、环吡酮、环吡酮胺、阿莫罗芬、咪康唑和伊曲康唑，

-甾类或非甾类抗炎药，其优选地选自***和曲安西龙，

-环孢菌素类，

-氨基酸，优选地精氨酸，

-加速指或趾甲生长的活性成分，尤其是壳聚糖、羟丙基壳聚糖，

-血管舒张药，

-局部***物，

-抗生素，

-抗寄生虫药，尤其是依马菌素、伊维菌素和司拉克丁。

被用于治疗上面所指出的炎性疾病和特别是银屑病的根据本发明的组合物可以有利地包含一种或多种环孢菌素类例如环孢菌素A或G，优选地环孢菌素A。

因此，本发明的目的还特别地在于上面所描述的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用的组合物，其特征在于，所述指或趾甲疾病为伴随或不伴随有炎症现象的银屑病，并且所述组合物包含一种或多种活性成分，其优选地选自下列：

-甾类抗炎药，其选自：氢化可的松，甲波尼龙，***龙，***，安西奈德，布***，***，氟氯奈德，醋酸氟轻松，哈西奈德，倍氯米松，倍他米松，氟可龙，卤米松，莫米松，二丙酸阿氯米松，二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松，丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索，乙酸氟泼尼定，糠酸莫米松，环索奈德，醋酸可的松，以乙丙酸酯、乙酸酯、丁丙酸酯、丁酸酯和戊酸酯形式的氢化可的松，泼尼卡酯，和替可的松匹伐酯，优选地***或曲安西龙，

-非甾类抗炎药，其选自：乙酰水杨酸和赖氨酸乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、芳基链烷酸、洛芬类、吲哚衍生物、昔康类、CINODs、磺酰苯胺类、Coxibs组、保泰松、尼氟酸和芬那酸类，

-詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂，

-一种或多种环孢菌素类，优选地环孢菌素A，

-维生素D或维生素D的衍生物，优选地卡泊三醇或帕立骨化醇，

-血管舒张药，

-免疫抑制剂，优选地氨甲蝶呤，

-类视黄醇类，优选地他扎罗汀，

-化合物，例如蒽林(或地蒽酚)和尿素，

-加速指或趾甲生长的活性成分，其选自***素类，优选地拉坦前列素或比马前列素，

-壳聚糖、羟丙基壳聚糖，

-丙戊酸，

-血管舒张药，

-局部麻醉剂，

-精氨酸。

对于治疗糖尿病脚并发症、伯格病、雷诺病、下肢动脉炎，可以向根据本发明的组合物添加抗血小板聚集剂例如氯吡格雷，以及血管舒张药，其选自(苯磺酸、甲磺酸或马来酸)氨氯地平、精氨酸、硝苯地平、地尔硫

维拉帕米、银杏、伊洛前列素、内皮素、Nacitentan、波生坦、烟酸(尼克酸)、一氧化氮、精氨酸、***、二硝酸异山梨醇酯、前列环素(PGI2)和其他***素类，或者例如组胺和缓激肽。

当仅寻求指或趾甲生长时，根据本发明的组合物可以包含一种或多种活性成分，其选自环孢菌素类、***素类，优选地上面所提及的环孢菌素类和***素类，壳聚糖，羟丙基壳聚糖，和/或丙戊酸。

特别地，本发明的目标还在于上面所描述的用于其用于加速指或趾甲生长的用途的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种活性成分，其选自下列：

-环孢菌素类，优选地环孢菌素A，

-***素类，其优选地选自拉坦前列素或比马前列素，

-问荆(木贼)、壳聚糖、羟丙基壳聚糖、透明质酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-氨基酸，优选地精氨酸，

-血管舒张药，其选自例如银杏、一氧化氮和精氨酸，

-丙戊酸。

特别地，本发明的目标还在于加速指或趾甲生长的非治疗性方法，其特征在于，所述方法包括施用组合物，所述组合物如上面所定义，并且包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固定聚合物，一种或多种选自下列的活性成分：

-环孢菌素类；

-***素类；

-问荆(木贼)、壳聚糖、羟丙基壳聚糖、透明质酸、精氨酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-血管舒张药，

-丙戊酸，

和任选地，一种或多种选自下列的活性成分：

-抗感染药，其选自：

抗真菌剂，

抗生素，和

抗寄生虫药；

-抗炎药，其选自：

甾类抗炎药，

非甾类抗炎药，和

詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

-维生素D或维生素D的衍生物；

-免疫抑制剂；

-氨基酸，优选地精氨酸；

-促进血液循环的活性成分，其选自：

血管舒张药，和

抗血小板聚集剂；

-局部***，

并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

特别地，本发明的目标还在于上面所定义的组合物用于加速指或趾甲生长的用途。

总之，对于治疗真菌病和特别是甲癣，可以有利的是，通过使用本发明的组合物与一种或多种上面所提及的抗真菌产品同时地施用抗炎药，优选地甾类抗炎药。

根据本发明的组合物可以优选地包含：

一种或多种抗真菌产品，其选自下列产品：环吡酮胺、阿莫罗芬、咪唑类、托萘酯、联苯苄唑、布替萘芬、噻康唑、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、酮康唑、环吡酮胺、环吡酮、咪康唑，和更特别地选自特比萘芬、环吡酮、环吡酮胺、伊曲康唑和阿莫罗芬；

一种或多种可以与所述抗真菌剂同时地施用的抗炎药，其优选地选自：

-甾类抗炎药，其选自：氢化可的松，甲波尼龙，***龙，***，安西奈德，布***，***，氟氯奈德，醋酸氟轻松，哈西奈德，倍氯米松，倍他米松，氟可龙，卤米松，莫米松，二丙酸阿氯米松，二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松，丙酸氯倍他索和丁酸氯倍他索，乙酸氟泼尼定，糠酸莫米松，环索奈德，醋酸可的松，以乙丙酸酯、乙酸酯、丁丙酸酯、丁酸酯和戊酸酯形式的氢化可的松，泼尼卡酯，和替可的松匹伐酯，优选地***或曲安西龙，

-非甾类抗炎药，其选自：乙酰水杨酸和赖氨酸乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、芳基链烷酸、洛芬类、吲哚衍生物、昔康类、CINODs、磺酰苯胺类、Coxibs组、保泰松、尼氟酸和芬那酸类，

-詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

一种或多种血管舒张药，其可以选自(苯磺酸、甲磺酸或马来酸)氨氯地平、硝苯地平、精氨酸、地尔硫

维拉帕米、银杏、伊洛前列素、内皮素、Nacitentan、波生坦、烟酸(尼克酸)、一氧化氮、***、二硝酸异山梨醇酯、前列环素(PGI2)和其他***素类、组胺、缓激肽；

局部***，例如利多卡因。

根据本发明的组合物可以具有与新的特别施用区域和与机体的局部反应的引发相容的任何形状或大小，其能够在活性成分例如抗真菌剂不存在下治疗指或趾甲疾病，或者具有递送对于在治疗指或趾甲疾病和/或加速或重建指或趾甲生长或重新长出中是在治疗上有效的来说足够量的活性成分的能力。

所述组合物可以以植入物或者圆柱状管、棒或线的形式呈现，该植入物任选地具有尖锐末端。它们还可以以颗粒、圆盘或薄片的形式。

本发明的组合物可以例如借助于针或者借助于完全避免使用针并且用其将所述组合物直接注射到患者的皮肤下的装置来进行施用。该类型的装置、可以如此进行施用的组合物以及其制备方法例如描述在国际申请WO 96/08289中。

根据本发明的组合物可以例如相当PLA和PLGA的单纤丝或多纤丝缝合线，其优选地具有至少10mm和直至25mm的长度。这些柔韧的线可以借助于针来放置并且具有能够贴合手指形状的优点。

依照本发明的组合物可以采取的各种不同形式(植入物、线)，可以例如在手指或足趾的每一侧植入两个或更多个植入物或线，任选地对称地和优选地在倒数第二个指或趾节的外部背侧部分上。

以线的形式，本发明的组合物可以具有更大的长度，大于25mm，和例如10cm，以便能够从同一个针开始通过将它们切割为所希望的长度来植入，例如在待治疗的手指或足趾的每一侧或者在同一个手指或足趾中一个接一个地。

直接固定至具有曲度的针的以线形式的根据本发明的组合物的另一个有利的表现形式可以使得能够将其引入到皮肤下，并且在放置可以根据治疗的需求和根据手指或足趾的形态而可变的长度后将其重新取出。

根据该有利的施用方法，在施用时，进行植入直至与针相对的线的末端消失在皮肤下和然后在皮肤的表面处切断该线就足够了。可以重新进行从同一个线和同一个针开始的这些线段的植入。该装置的另一个优点是允许用与线的直径相当而不是如在其中线被事先包含在针内部的情况下那样更大的针直径来进行植入。这减少了疼痛，改善了治疗的舒适性以及其在与该线直接接触的组织中的原位保持。

有利地，所述组合物可以包含具有牙签形状的尖端，并且具有足以允许其穿透经过皮肤而进入到皮下层中的硬度。

特别地，本发明的目标还在于上面所描述的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，其特征在于，所述组合物以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，其任选地具有尖锐末端；并且除了最后一个指或趾节之外地在手指或足趾中施用所述组合物。根据本发明，“加速指或趾甲生长”或“指或趾甲生长的加速”是指重建、允许和/或提高指或趾甲生长的速度这一事实。

根据本发明的一个优选的实施方案，根据本发明的组合物以植入物的形式呈现，所述植入物包含一种或多种活性成分和一种或多种生物相容的、生物可降解的或生物可吸收的聚合物。

“生物相容的”是指不引起周围组织的刺激的聚合物。

“生物可降解的”在酶或水解的作用下随时间而降解的聚合物。

“生物可吸收的”意味着，构成所述组合物的聚合物被周围组织代谢和吸收。

在本发明的一个优选的实施方案中，使用乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)。每种单体的百分比可以从0至100％变化。例如，它可以是大约50/50，但是也可以是大约100-0％、85-15％、75-25％、65-35％和55-45％或者更低。

所述聚合物和共聚物可以通过酸性官能团或酯官能团在其末端进行加帽。

优选的具有延长的释放的固体聚合物为L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、乙交酯、乙醇酸、己内酯、聚二噁烷酮的聚合物以及所有相应的共聚物。

优选的PLA聚合物为具有0.16至2dL/g，优选地0.20至1.8dL/g，和优选地0.5至1.2dL/g的粘度的聚(D,L-丙交酯)。

优选的PLGA共聚物为具有0.15至7dL/g，优选地0.25至3dL/g的级别，和优选地0.50至1.8dL/g的级别的粘度的85:15共聚物。

活性成分的载量可以在0％和99％之间变化，特别地低于85％，优选地低于75％，优选地它在20％和70％之间。特别地，它可以为20％、30％、35％、40％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％或70％。

如上面所指出的，根据本发明的组合物可以不包含任何活性成分(“安慰剂”组合物)。它们也可以包含非常低剂量的活性成分例如抗真菌剂以避免所植入的所述组合物的污染，保护区域，或者避免真菌病的传播。在最后一种情况下，浓度可以为0.01％左右。

每个植入物(其是本发明的组合物的优选形式)的活性成分(优选地，盐酸特比萘芬、环吡酮胺或环吡酮、伊曲康唑)的量可以为0至6.5mg，更特别地0.01至2.5mg的产品。该活性成分的量可以为例如0.01、0.02、0.04、0.16、0.20、0.30、0.5、0.78、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、1.60、1.70、1.80、1.90、2.00、2.10、2.20、2.30、2.40、2.50、2.60、2.70、2.80、2.90、3.00、3.10、3.20、3.30、3.40、3.50、3.60、3.70、3.80、3.90、4.00、4.10、4.20、4.30、4.40、4.50、4.60、4.70、4.80、4.90、5.00、5.10、5.20、5.30、5.40、5.50、5.60、5.70、5.80、5.90、6.00、6.10、6.20、6.30、6.40或6.50mg。

特别地，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其特征在于，所述具有延长的释放的固体聚合物为聚酯，优选地乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或乳酸聚合物(PLA)，并且活性成分的载量低于或等于85％，和优选地为20至70％，按重量计。

特别地，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.04至6.50mg的盐酸特比萘芬或特比萘芬，和PLGA。

特别地，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.04至6.50mg的环吡酮或环吡酮胺，和PLGA。

特别地，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.04至6.50mg的伊曲康唑，和PLGA。

根据本发明的组合物可以具有至多大约30mm³的总体积/植入物或注射，其体积可以为大约5mm³至大约30mm³，优选地大约10mm³至30mm³。然而，它们可以具有大于30mm³的总体积。

植入物的直径可以为0.1至1mm，优选地0.1至0.9mm，更优选地0.3至0.8mm，和尤其是，所述直径可以为0.1、0.25、0.3、0.4、0.45、0.50、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.65、0.70、0.75、0.85或0.90mm。

每次注射的植入物的长度可以为最大25mm，它优选地为4至15mm，它可以例如为4、6、8、9或10mm。总长度可以大于25mm，并且将植入物切割成对于每次植入所需要的尺寸。

因此，本发明的目标在于用于其在治疗指或趾甲真菌病(也称为甲癣)中的使用的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种抗真菌剂，并且所述组合物以具有25mm，优选地4至15mm的最大注射长度和0.1至1mm，优选地0.3至0.8mm的直径的植入物的形式呈现，所述植入物旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

换言之，本发明的目标因此在于以具有25mm，优选地4至15mm的最大注射长度和0.1至1mm，优选地0.3至0.8mm的直径的植入物的形式的组合物，所述植入物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物和一种或多种抗真菌剂，所述组合物用于其在治疗甲癣中的使用，这通过下述方式来进行：在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

因此，本发明的目标还在于上面所描述的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，其特征在于，所述组合物以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，其任选地具有尖锐末端；并且将所述组合物施用在手指或足趾中，除了最后一个指或趾节之外，在手指或足趾的第一和第二指或趾节，优选地第二指或趾节中，和在大拇指或大脚趾的第一指或趾节中；并且在相同的手指或足趾中同时施用一种或多种组合物，优选地一至八种组合物，更优选地一至六种组合物。

特别地，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其特征在于，所述治疗是连续的，优选地当整个指或趾甲受到影响时持续48周的最少持续时间，当指或趾甲的少于一半受到影响时持续24周的最少持续时间，或者当指或趾甲的少于四分之一受到影响时持续12周的最少持续时间，或者当少于10％的指或趾甲受到影响时持续6周，优选地少于6周的持续时间。

为了避免任何疑惑，明确的是，当在要求保护的应用中使用它们时，根据本发明的组合物可以包含一种或多种选自任何上面所提及的活性成分的活性成分。

可能的是，在相同的植入物或相同的线中混合各种不同的活性成分。也可能的是，制备具有每种活性成分的植入物或线，并且将两种或更多种这些植入物和线的施用相组合，按照每个患者的特殊需求，例如根据在其真菌病中所牵涉的真菌的类型，或者为了与引起该真菌病的真菌同时地治疗与该真菌病相关的炎症。

根据本发明的组合物的施用通过皮下途径来施行。如上面所指出的，可以使用适合于实现该施用的装置，并且此类装置的一个例子描述在国际申请WO 96/08289中。

因此，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其用于其在手指或足趾的第一或第二指或趾节，优选地倒数第二个指或趾节即第二指或趾节中，和在大拇指或大脚趾的第一指或趾节中通过皮下途径的施用。

因此，根据本发明的组合物通过远离手指或足趾末端和在离角质层大于1cm的距离处来进行施用或注射，并且特别地，所述组合物在远端指或趾节之外，在手指或足趾的中间或近端指或趾节或者(对于脚)近端趾节或者第一或第二指或趾节，优选地第二指或趾节中，和在大拇指或大脚趾的第一指或趾节中，通过皮下途径进行施用。

优选地，在手指或足趾的侧面背侧部分上或者在倒数第二个指或趾节的背侧且非掌面的每一侧上，在该指或趾节的中间在离限定了其的两个关节等距离处，施用这些组合物。

本发明的新的且创造性的特征尤其在于这样的事实，即根据本发明的组合物的施用或注射不在指或趾甲下方或者在指或趾甲的紧接邻近处进行(正如这用对于这些类型的治疗已知的注射来实行那样，或者正如这在几个现有技术的申请中被建议那样，尤其是在下列文献中：专利USP 8747820、国际申请WO2011/087867或WO2006/063350)，而是在携带该指或趾甲的指或趾节之外在离指或趾甲的近端大于1cm的距离处。

如上面所指出的，在指或趾甲的患病区域或者其紧邻环境之外在活组织中的施用或注射避免了干扰由于真菌病而受创伤的区域，使痊愈延迟的干扰。此外，该未受影响的区域是更大的，并且在那里进行行注射比在指或趾甲区域中更容易且疼痛少得多，并且如果需要，该空间允许施用几个植入物。

另一个方面，在指或趾甲下方或者在指或趾甲的紧接邻近处小的注射可用体积通常不允许递送对于所考虑的治疗来说足够的活性物质的剂量：这不允许靶向构成母质的指或趾甲生长或更新的基部。

因此，本发明的目标在于上面所描述的组合物，其特征在于，在相同的手指或足趾中同时施用一种或多种组合物，优选地一至六种组合物，更优选地1至4种组合物。

在指或趾甲上游的该区域使得能够将注射的治疗优选地或优先地引向在指或趾甲的深部源头处的母质，在对于外部局部形式也不可接近的区域中。这使得能够考虑真菌病的基底治疗，例如在整个指或趾甲或者指或趾甲的很大部分被感染的情况下，而不具有口服形式的缺点，和因此在长得多的时间段内直至能够在多于一年后覆盖需求以避免复发或再感染。

为了实行该注射或该沉积，而同时避免该治疗对于患者来说是疼痛的，将可以事先实行皮下植入区域的局部麻醉(局部的或可注射的)。

具体的施用治疗将可以由专业的皮肤科医生或足病医生或者经授权的医疗人员根据区域立即且迅速地进行。它对于患者避免了任何局部治疗，例如用霜剂，这是对于应用于病人来说经常随年龄而变得困难、时间长并且复杂的治疗。这确保了治疗的监测，其不再依赖于病人的遵守。

所述沉积将可以是在皮肤下或真皮内的。

相比于有时包含指或趾甲的穿孔的激光治疗而言，根据本发明的组合物的治疗使得能够以少得多的束缚和非常低的花费获得更好的结果。

然而，最近已开发出了指或趾甲疾病和特别是甲癣的新的治疗方法。这些治疗在于通过由激光对于甲板的光生物学热效应来引起孢子的破裂和真菌的破坏。所述治疗通常要重复至少3次，其中在每次治疗之间间隔4至6周。

在激光治疗期间，将具有受控波长的激光束引向甲床，从而在为了破坏真菌菌落而确定的波长下通过热效应在指或趾甲下方产生热。

用该技术获得的结果已经报告在例如下面的出版物中：Novel LASER Therapy intreatment of Onychomycosis,Jasmina Kozarev等人,Journal of the Laser andHealth Academy,Vol.2010,No.1,p.1。

可以使用几种商业激光射线发生仪器，仪器PinPointe^TM、FootLASER^TM或ND:YAG，或者特别地仪器S30 PODYLAS^TM。经常使用的波长为870、930或者特别地1064nm。

然而，这些激光治疗不允许总是到达深层受感染区域，并且因此其效力可以是有限的而且其昂贵的花费可能是对于其使用的限制。此外，治疗的效力直接取决于执业医师对于激光施加的严格操作步骤的遵守。

因此，根据本发明的组合物可以有用地与激光治疗相组合以到达对于激光不可接近的深层受感染区域并且改善其效力。

显然，虽然对于这些治疗可以考虑重复注射，但是最合适的方法是仅一次沉积注射或最少注射的那种，其然后将会局部地释放所述活性成分，尤其是抗真菌剂，经过与完全治疗相容的足够时期，优选地几个月至1年。

有利地，因此由于本发明而可能的是，根据感染的严重程度，每年、每半年、每季度、每月或每周施用一次0至50mg的活性成分/受影响区域这样的剂量，或者不同的活性成分的剂量。

可能的是，根据真菌的类型和其他伴随的指或趾甲疾病，增多用于相同的治疗的治疗和施用并且因此最佳地覆盖患者的需要，而无需施用高剂量或者通过口服或局部途径所使用的常规治疗剂量。

还可能的是，根据患者的需要和其病理学状况，调整出以单次或多次用药方式在剂量和随时间而释放出的量这两个方面都合适的释放特性谱。

优选地，借助于本发明的组合物的活性成分的施用进行至少48周。优选地，该施用进行多于48周。

优选地，该施用代替在严重真菌病的情况开始时通过口服途径递送的以高剂量的常规治疗，并且可以在整个治疗期间继续直至痊愈，甚至在一年后或者在当其他治疗(例如局部治疗)被中断时，以避免母质再感染和复发风险，并且在远端甲癣进展时保护母质。

因此，本发明的目标在于上面所描述的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用的组合物，其特征在于，在相同的手指或足趾中同时施用一种或多种组合物，并且所述治疗是连续的，优选地持续48周的最少持续时间。优选地，所述施用每个月、每三个月或每六个月发生，并且递送所述治疗至少十二个月，甚至十八个月。

本发明的另一个目标是治疗其中整个指或趾甲未被触及但是仅一部分被感染或患病的某些指或趾甲疾病。在这些特殊的情况下，治疗持续时间将会少于48周；例如，最少治疗持续时间将会为24周，如果少于指或趾甲一半的面积被该疾病影响，或者最少治疗持续时间将会为12周，如果少于指或趾甲四分之一的面积被该疾病影响，或者最少治疗持续时间少于12周，如果少于指或趾甲十分之一的面积被该疾病影响或可能被感染。

因此，本发明的目标在于上面所描述的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用的组合物，其特征在于，在相同的手指或足趾中同时施用一种或多种组合物，并且所述治疗包括一个或多个间隔，在此期间从这些准时施用开始递送所述治疗。

通过皮下注射植入物或线来进行的施用可以用在具有比所述植入物或线更大的直径的空心针的内部所荷载的固体组合物来进行。因此，这些施用可以从单个针开始用固定在具有与所述植入物或线相同的直径的实心针的另一端处的固体组合物来进行。

相对于口服治疗而言，根据本发明的该治疗方法和尤其是抗真菌治疗的其他益处之一是限制了在整个机体中在其中它们是不希望的区域中活性产品的量，并且因此也大大减少了用于相同治疗的产品的总量。

此外，这使得能够控制因来自药物抛弃物和废物的突现的分子而造成的环境污染风险，这构成了日益增长且难以避免的严重威胁，但在根据本发明的方法中在上游好得多地被控制，以直至1000倍甚至直至5000倍低的用于相同治疗的这些分子的量，100％的有用的药物剂量，和没有因未被患者使用而被去除的产品，正如这经常是关于常规治疗的片剂或瓶中液体的剩余物的情况。

用随时间以延长方式释放其活性成分的长效或受控组合物而获得的根据本发明的治疗方法的其他益处之一是使得能够具有在其作用位点持久存在的活性成分。另外，知晓这些分子中的某些能够在指或趾甲水平上积累，这有助于其在根据本发明的用途中的效力和减少剂量的可能性。

因此，本发明的目标也在于与其他治疗例如口服、局部或激光治疗相联合的这些组合物的用途，用于尤其确保在母质深层水平上治疗感染以确保所需要的治疗持久地原位存在，或者在这些治疗后延长治疗以避免复发或者保护所述区域(在具有快速进展的感染期间)或者处于高并发症风险中的人群。

本发明的另一个目标为提出通过***到甲板和甲床之间(当它们被分开或可容易分开时)，从这些相同的固体组合物开始来进行指或趾甲疾病的具有延长的持续时间的外部局部区域治疗。

因此，发明人发现，这些疾病也可以通过将一种或多种具有重大优点的根据本发明的固体组合物***到甲板和甲床之间来以外部方式进行治疗。一方面，它提供了容易且精确定位的优点，这是由于对于穿过真菌的丝状菌丝的网状物和曲折的其***来说可容易地操作的具有受控的形状和大小的其固体整块形式。此外，一旦在环境的或在该水平上经常提供的湿度的影响下与受感染组织相接触，所述组合物就将会通过变得柔韧而迅速地完全适合可得的体积并且***并因此避免产生可能阻碍健康指或趾甲重新长出的固体物理屏障。这是因为，当根据本发明的组合物与水性介质接触经过长时间时，它们变得柔韧，并且直至成为液体或半固体，这是构成所述组合物的聚合物的生物降解的初步阶段。

因此，本申请的目标还在于用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的固体组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解固体聚合物和任选地一种或多种活性成分；并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在通过***到在甲床和甲板之间的空间中来进行施用；并且任选地，所述组合物与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的并且包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物和任选地一种或多种活性成分的这些相同的组合物同时地或在时间上错开地进行使用。

根据情况，该***的外部方法将可以要么分开地要么与本发明的固体组合物的植入的内部使用相组合地进行使用，以达到相同的结果。

这两种内部和外部长效治疗方法可以任选地相组合，并且在相同制剂中或在分开施用的不同制剂中释放一种或多种活性成分，根据每个患者的需求。

发明人已发现，在将它***到因为没有血管分布而具有较少交换的较少被冲洗的区域例如皮下组织中时，该类型的长效制剂使得能够获得延长得多的长效效应，其中原位保持活性成分。因此，可考虑，其在植入到皮肤下方时例如每3个月需要进行更新的相同制剂在***到甲床上方时可以在一年内产生治疗效应。因此，将可以进行该类型的外部治疗仅一次，从而获得治疗，直至完全痊愈。

在甲床的水平上，在可能由于真菌病的感染而与角化甲板分开的区域中或者在由于真菌病而变厚并且难以通过外部局部治疗而接近的甲板本身中，将可能的是，通过***相同的活性成分来将治疗联合。有利地，根据本发明的组合物由于其组成、其大小和其刚性而具有这样的特点，即能够用或不用施用装置而***到在指或趾甲和甲床之间的甲下空间中。

受感染的指或趾甲经常经历这种角化甲板相对于甲床而言略微抬起和变厚的现象，称为甲脱离和甲营养不良。这些甲脱离和甲营养不良是由于通过对真菌病的感染的炎症应答而引起的过快的甲床细胞的更新。该甲脱离对于施用包含抗感染活性剂的制剂可以是有利的，其中在指或趾甲和甲床之间产生空间以允许活性剂直接在受感染区域中更有效地释放，而同时保持是非侵入性的和因此无疼痛的。

此外，该甲脱离在最初并不直接与真菌学感染相关的甲营养不良的情况下也可以是享有优先权的真菌感染的攻击地点。当这可能时，也适当的是，通过施行预防性治疗来保护如此患病的指或趾甲。

特别地，发明人已发现，没有借助于锐利的钻孔尖头来产生事先通道的需求，可以将所述组合物直接推送到自由空间中，而无需为此产生待治疗的区域的创伤和无需求助于工具，所述工具能够产生组织伤口或者具有无用空间(其可能促进高暴露于污染源和外部水性介质)的过大开口。

特别地，发明人已发现，如果将仪器用于所述组合物的***，那么它理想地配备有弄钝的不锋利的末端。它可以是空心的并且在其内部包含所述组合物以借助于活塞或芯轴通过逆向置放而置放在精确地方。它也可以是实心的并且因此使得能够在渗入到该空间中的真菌的残留物和菌丝中间产生适合于所述组合物的尺寸的通过通道。

发明人已发现，经如此***和置放的一种或多种根据本发明的用于覆盖全部待治疗的表面的组合物以延长的方式继续保持在所述空间中，并且由于其延长的释放***和其软化而允许真菌的菌丝和纤丝完全直接暴露于伴随的抗真菌治疗性试剂，而不阻碍指或趾甲生长，如此产生了移动的但不与外部相接触的抗真菌剂储库。

根据本发明的这些外部长效治疗不需要每日施加，而是每周或每月或每季度或每半年或每年施加，如新的可注射治疗那样。

可以在与可注射内部治疗相同的时刻和以与之相同的间隔频次将它们施用给患者。也可以以比内部治疗更少的频次来施用它们。

因此，本发明的目标还在于一种或多种根据本发明的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解聚合物和一种或多种活性成分，其特征在于，所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在通过***到在甲床和甲板之间的空的或制备出的空间中来进行施用；并且任选地，所述组合物与在离指或趾甲的近端大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的并且包含一种或多种生物可降解聚合物的固体组合物同时地或在时间上错开地进行使用。

换言之，本发明的目标因此还在于包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解单体或聚合物和一种或多种抗真菌剂的固体组合物，所述组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：通过直接***到在甲床和甲板之间的空的空间之中或者***到事先推入到在甲床和甲板之间存在的菌丝网状物和碎片中事先产生的具有植入物的尺寸的通道中的空间之中来进行施用，任选地与在离指或趾甲的近端大于1cm的距离处，优选地除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的并且包含一种或多种生物可降解聚合物的固体组合物同时地或在时间上错开地。

本发明的另一个目标为提出通过***到甲板和甲床之间(当它们被分开或可容易分开时)用其他长效或受控的液体或非固体组合物来进行指或趾甲疾病的具有延长的持续时间的外部局部区域治疗。表述“非固体组合物”包括液体组合物。

发明人还已发现，这些疾病也可以通过将液体或非固体的长效或受控的制剂***到甲板和甲床之间来以外部方式进行治疗，所述制剂将会适合可得的体积并且不产生可能阻碍健康指或趾甲重新长出的固体物理屏障。

根据情况，该方法将可以要么分开地要么与本发明的固体组合物的使用相组合地进行使用，以达到相同的结果。

这两种内部和外部长效形式可以任选地相组合，并且在相同制剂中或在分开施用的不同制剂中释放一种或多种活性成分，根据每个患者的需求。

在甲床的水平上，在可能由于真菌病的感染而与角化甲板分开的区域中或者在由于真菌病而变厚并且难以通过外部局部治疗而接近的甲板本身中，将可能的是，通过下述方式来将治疗联合：***或渗入以液体或非固体形式的具有相同活性成分的悬浮液，其可以是通过各种不同的手段(热、光、溶剂等)可聚合的、可固化的或不可如此的，这例如从在水性或非水性溶剂中形成胶化网状物的单体开始来实现，其将会形成水凝胶、有机凝胶或任何其他可以包含和释放活性剂的凝胶。

可以用于包含用于具有延长或长效的效应的该类型的外部施用或***的活性成分的聚合物的一个例子可以属于聚甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、羧甲基纤维素、透明质酸家族，或者任何其他的形成生物可降解或生物不可降解的水凝胶的聚合物，在单独的、彼此相联合的或与其他赋形剂一起配制的制剂中。

可以用于包含形成有机凝胶的活性成分的用于局部地和穿过皮肤或者指或趾甲进行施用的没有长效效应的制剂的一个例子描述在Mediquest Therapeutics的专利WO2009/097471和WO 2006/042059中。

可以用于包含用于外部施用的活性成分的相关联的聚合物或制剂的另一个例子描述在Gecko Biomedical的专利WO2016202985中，其将可以具有粘合剂的作用，所述粘合剂将会随着其生物降解而释放活性成分。在这种情况下，如前面的生物聚合物那样，所述聚合可以在施用后原位进行。

可以包含用于外部施用的活性成分的制剂的另一个例子描述在Hallux的专利US2010/0048724中。在此，所建议的施用区域在甲板和甲床之间，但是所考虑的组合物不是长效的并且因此意味着频繁和重复的施用，这对于该治疗区域未提供令人满意的应答，在所述治疗区域中优选的是不频繁地进行干预。

最后，以悬浮液包含活性成分的聚合物将可以以非水性的并且非固体也不可固化的形式，其例如从PLGA开始来制备，根据专利WO2004/067602、WO2005/100439、WO2006/018524、WO2007/085729、WO2008/049631、WO2009/138589、WO2012/06619和WO2012/066194。该不是固体也不包含有机溶剂并且不变干的制剂可能具有延长的局部效应，而不阻碍指或趾甲重新长出。这些悬浮液和这些治疗构成了发明的另一个目标。

根据本发明的这些新的长效治疗不需要每日施加，而是每周或每月或每季度施加，如新的可注射治疗那样。

可以在与可注射内部治疗相同的时刻和以与之相同的间隔频次将它们施用给患者。

内部治疗可以在整个所需要的持续时间内继续进行，任选地作为通过在甲板的水平上或在甲床的水平上***的长效外部治疗的补充并且与之同时地。

因此，本发明的目标还在于用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长的液体或非固体组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，其特征在于，所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在通过***到在甲床和甲板之间的空的或制备出的空间中来进行施用；并且任选地，所述组合物与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的并且包含一种或多种生物可降解聚合物的固体组合物同时地或在时间上错开地进行使用。

换言之，本发明的目标因此还在于包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解单体或聚合物和任选地一种或多种抗真菌剂的液体或非固体组合物，所述组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：通过***到在甲床和甲板之间的空的或制备出的空间中来进行施用，任选地与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的并且包含一种或多种生物可降解聚合物的固体组合物同时地或在时间上错开地。

用于通过经由***到在甲床和甲板之间的空间中来进行施用而可使用的生物可降解非固体组合物的聚合物可以例如选自描述在例如国际专利申请号WO 2008/049631中的聚合物。

因此，这些聚合物可以优选地选自具有非常低的分子量，并且任选地在一个末端处用包含5至18个碳原子的烷基基团进行加帽(代替其羧基末端)的生物可降解聚合物，其选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)酸和其混合物。

这些因此包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物的非固体和不可固化的组合物可以使用与包含聚合物(优选地以基于PLGA的形式)的这些本发明的固体组合物相同的活性成分。

这些用于生物可降解的非固体(也称为半固体)组合物的聚合物或共聚物的分子量优选地为700至3000道尔顿，优选地800至2000道尔顿。

本发明的目标尤其在于上面所描述的包含一种或多种生物可降解的非固体聚合物的组合物，其特征在于，所述具有延长的释放的非固体聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)酸和其混合物，并且这些聚合物或共聚物的分子量优选地为700至3000道尔顿，优选地800至2000道尔顿。

本发明的目标还在于具有抗真菌作用的指或趾甲油，其包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自制霉菌素、两性霉素B、阿巴芬净、苯扎氯铵、卡泊芬净、溴化十六烷基三甲铵、氯碘羟喹、硫酸铜、卤普罗近、棘白菌素类、氟胞嘧啶、Mycobactovir、Novexatine、纳他霉素、西吡氯铵、苄胺布替萘芬、苯并硼唑类(硼酸的环状衍生物)、阿巴康唑、阿拉康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、依柏康唑、益康唑、Eficonazole、芬替康唑、氟康唑、Fosravuconazole、异康唑、伊替马唑、艾沙康唑、酮康唑、吡罗克酮乙醇胺、氯咪巴唑、利阿唑、Lianozole、氯利康唑、咪康唑、噁二唑、奥昔康唑、泊沙康唑、普米康唑、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻唑、噻苯达唑、奥特康唑、噻二唑、甲巯咪唑、噻康唑、伏立康唑、胺碘酮、萘替芬、他伐硼罗、布替萘芬、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、一氧化氮、奥昔氯生钠、聚维酮碘、硫代碳酸托萘酯、舒苯汀、吡啶硫酮锌，和更特别地选自特比萘芬、盐酸特比萘芬、环吡酮、环吡酮胺、伊曲康唑和阿莫罗芬，所述指或趾甲油用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：与在离指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的包含一种或多种生物可降解聚合物的固体组合物同时地或在时间上错开地，和/或与通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用一种或多种上面所描述的包含一种或多种生物可降解聚合物的非固体组合物同时地或在时间上错开地，施涂在指或趾甲上。

如在上面所指出的，所使用的指或趾甲油包含一种或多种抗真菌剂，其可以选自上面所提及的抗真菌剂。这些指或趾甲油包含最多10％的治疗性试剂，除了Pfizer的

外，其可以包含直至28％的活性成分。

例如可以使用已由FDA批准的Valeant Pharmaceuticals的

指或趾甲油(环吡酮溶液，8％)。

本发明的目标还在于抗真菌药用组合物，其包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自制霉菌素、两性霉素B、阿巴芬净、苯扎氯铵、卡泊芬净、溴化十六烷基三甲铵、氯碘羟喹、硫酸铜、卤普罗近、棘白菌素类、氟胞嘧啶、Mycobactovir、Novexatine、纳他霉素、西吡氯铵、苄胺布替萘芬、苯并硼唑类(硼酸的环状衍生物)、阿巴康唑、阿拉康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、依柏康唑、益康唑、Eficonazole、芬替康唑、氟康唑、奥特康唑、Fosravuconazole、异康唑、伊替马唑、艾沙康唑、酮康唑、利阿唑、Lianozole、氯利康唑、咪康唑、噁二唑、奥昔康唑、吡罗克酮乙醇胺、氯咪巴唑、泊沙康唑、普米康唑、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻唑、噻苯达唑、噻二唑、甲巯咪唑、噻康唑、伏立康唑、胺碘酮、萘替芬、他伐硼罗、布替萘芬、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、Viabecline、一氧化氮、奥昔氯生钠、聚维酮碘、硫代碳酸托萘酯、舒苯汀、吡啶硫酮锌，和更特别地选自特比萘芬、环吡酮、环吡酮胺、伊曲康唑和阿莫罗芬，所述抗真菌药用组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的包含一种或多种生物可降解聚合物的固体组合物同时地或在时间上错开地，和/或与通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用一种或多种上面所描述的包含一种或多种生物可降解聚合物的非固体组合物同时地或在时间上错开地，和/或与将上面所描述的具有抗真菌作用的指或趾甲油施涂在指或趾甲上同时地或在时间上错开地，通过口服或注射途径进行施用。

本发明的目标还在于具有抗真菌作用的指或趾甲油，其包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、他伐硼罗、特比萘芬、盐酸特比萘芬、托萘酯、阿莫罗芬、环吡酮、环吡酮胺、特比萘芬、盐酸特比萘芬或咪康唑，所述指或趾甲油用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用和/或用于加速指或趾甲生长，这通过下述方式来进行：与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中，通过皮下途径施用一种或多种组合物同时地或在时间上错开地，和/或与通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用一种或多种上面所描述的固体、液体或非固体组合物同时地或在时间上错开地，施涂在指或趾甲上。

通过口服途径使用的抗真菌剂可以选自上面所提及的列表，和优选地选自酮康唑、伊曲康唑、盐酸特比萘芬、氟康唑、灰黄霉素，和在医院急救治疗的情况下，泊沙康唑或伏立康唑。

如上面所指出的，使用指或趾甲油的治疗和/或口服治疗具有缺点，对于这些缺点，在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的包含一种或多种生物可降解聚合物的组合物提供了非常有利的治疗解决办法。

然而，在某些情况下，可能令人感兴趣的是，将这些通过指或趾甲油和/或口服途径的治疗与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种上面所描述的包含一种或多种生物可降解固体聚合物的组合物相组合，持续有限的持续时间并且以任选地减少的剂量。

因此，可以为了增强(加强)其效力而组合这些不同的治疗。因此，可以例如向上面所描述的通过口服途径的治疗增添包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物和任选地一种或多种活性成分的组合物的使用。

因此，本发明的目标在于用于其在治疗指或趾甲真菌病中的使用的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种选自PLA和PGLA的聚合物，0.04至6.5mg的盐酸特比萘芬、特比萘芬、环吡酮或环吡酮胺、伊曲康唑；并且所述组合物以具有4至15mm的长度和0.3至0.8mm的直径的植入物的形式呈现，所述植入物旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

本发明的目标还在于如上面所描述的组合物，其特征在于，所述组合物优选地以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，该植入物任选地具有尖锐末端，并且在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，施用所述组合物，以用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过与下列操作同时地或在时间上错开地进行施用来进行：

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用一种或多种根据本发明的固体组合物，所述固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用非固体组合物，所述非固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-将具有抗真菌作用的指或趾甲油施涂在指或趾甲上，所述指或趾甲油包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、盐酸特比萘芬、托萘酯、阿莫罗芬、环吡酮、环吡酮胺或咪康唑，和/或

-通过口服或注射途径施用抗真菌药用组合物，所述抗真菌药用组合物包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自唑类衍生物例如酮康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑；棘白菌素类例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶、灰黄霉素和特比萘芬；两性霉素B，和/或

-用通过光生物学热效应引起真菌的破坏的激光进行治疗。

本发明的目标还在于如上面所定义的组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，其特征在于，所述组合物优选地以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，该植入物任选地具有尖锐末端，并且在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中施用所述组合物，以用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过与下列操作同时地或在时间上错开地进行施用来进行：

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用固体组合物，所述非固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用液体或非固体组合物，所述液体或非固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-将具有抗真菌作用的指或趾甲油施涂在指或趾甲上，所述指或趾甲油包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、盐酸特比萘芬、托萘酯、阿莫罗芬、环吡酮、环吡酮胺、噻康唑或咪康唑，和/或

-通过口服或注射途径施用抗真菌药用组合物，所述抗真菌药用组合物包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自唑类衍生物例如酮康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑；棘白菌素类例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶、灰黄霉素和特比萘芬；两性霉素B，和/或

-用通过光生物学热效应引起真菌的破坏的激光进行治疗。

本发明的目标还在于如上面所描述的组合物，其特征在于，所述组合物优选地以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，该植入物任选地具有尖锐末端，并且在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中施用所述组合物，以用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过与下列操作同时地或在时间上错开地进行施用来进行：

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用非固体组合物，所述非固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-将具有抗真菌作用的指或趾甲油施涂在指或趾甲上，所述指或趾甲油包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯、阿莫罗芬、环吡酮、盐酸特比萘芬、环吡酮胺、噻康唑或咪康唑，和/或

-通过口服或注射途径施用抗真菌药用组合物，所述抗真菌药用组合物包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自唑类衍生物例如酮康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑；棘白菌素类例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶、灰黄霉素和特比萘芬；两性霉素B，和/或

-用通过光生物学热效应引起真菌的破坏的激光进行治疗。

为了破坏真菌而使用激光束是本领域技术人员已知的并且在上面进行了描述。

申请人还发现了根据一个有利的方法使得能够获得某些根据本发明的所述组合物的制备条件。这是因为，根据本发明的组合物的局部区域施用的限制之一为，施用区域为有限的空间并且因此极大地限制了可以施用的制剂的量。此外，因此非常重要的是可以在那里施用具有高的活性成分含量的制剂，这与向活性物质添加有助于控制以对于长持续时间的作用来说足够的量缓慢释放活性剂的药学成分并且因此避免不得不以过于接近的频次(少于一个月，甚至一周)重复施用的需要相矛盾。

此外，对于本领域技术人员来说明显的是，将在具有延长的释放的药用组合物中的活性成分的含量(或者核心加载)提高得越高，越难以获得受控的析出和因此延长的作用持续时间。

令人惊讶地和出人意料地，在我们的新组合物中所找到的解决办法是联合大量的以颗粒形式的活性物质，并且使它们在制备过程中保持联合但隔离，通过少量的将可以覆盖其颗粒以便隔离它们的聚合物(甚至用低百分比的在混合物中的该聚合物)。

已观察到，在某些制备条件下，可能的是获得以植入物的固体形式的此类制剂，所述植入物由被聚合物环绕的所述物质颗粒构成，其表面上的外观因此是粗糙的、多纤维的或不光滑的并且其横截面显现出活性物质的这种装配，以被不透明的、白色的和具有多纤维外观的聚合物环绕的透明的、结晶的或玻璃状的颗粒的形式。

令人惊讶地/出人意料地，该装配使得能够获得受控的和延长的长效效应，例如在几个月内，随着活性物质颗粒暴露于在施用位点处的生物组织或周围环境，以便产品然后可以被释放，在聚合物将会生物吸收时。

此外，所获得的组合物的生物相容的和生物可吸收的不光滑表面允许良好粘附至皮下组织或周围环境，其中不规则性因此增加了在植入或***时与组织的接触面积并且因此确保了在所希望的位置处的局部区域保持。

根据本发明的组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来制备，以获得包含生物可降解聚合物的无菌的肠胃外药用形式。

优选地，但非限制性地，所述组合物的各种不同组成成分可以，在称重、筛滤和混合后(对于非固体形式)，经历挤出熔融、注射模塑、3D打印或压实的过程以获得具有所希望的几何形状和延长效应的固体形式的最终形式。

优选地，在熔融-挤出的过程期间，将会有利地选择温度以使在未熔化的固体活性物质周围的聚合物或聚合物混合物熔融，因此允许部分地或完全地覆盖活性物质以获得所希望的延长的释放的效应。该熔融操作与挤出操作同时进行，具有或不具有拉伸，以允许各种不同组分的这种抽丝。

与组合物相关的操作条件的选择使得能够控制各种不同成分的内部和外部组织构造并因此确保其活性。

令人惊讶地，在没有用溶剂进行预处理操作或在其混合之前将固体颗粒干燥的情况下，根据本发明的组合物的混合物使得能够获得均匀的组合物。

依据聚合物的等级和制造商，聚合物以粒化小丸、“纤丝”或即用型粉末的固体形式提供，其在大多数情况下通过聚合物的低温研磨来获得。

在不以粉末状态提供聚合物以用于其与活性物质或其他组分直接混合的情况下，有利地可以在成型之前应用旨在降低其表观密度并且促成粉末混合的操作。

作为非限制性例子，本领域技术人员可以选择低温研磨聚合物，压实聚合物，和在低于或等于25℃的温度下将其干燥颗粒化，甚至进行在有机溶剂中的颗粒化或挤出研磨步骤。

一旦将聚合物化为粉末状态并且与或不与其他成分相混合，就将混合物引入到挤压机的腔室中，在那里它然后在挤出过程期间被直接地和迅速地带至其熔融温度。

同样地，在成分之一不是以固体状态直接可得的情况下，将会通过应用本领域技术人员已知的用于将其制成盖伦氏形式的技术之一来仅将它化为此。

活性物质与乳酸和/或乙醇酸的聚合物或共聚物或者乳酸和/或乙醇酸的聚合物和/或共聚物的混合物的混合物形成在活性物质存在下的熔融的混合物糊剂。

因此，根据一个方法，将所述混合物进料到挤出螺杆中，从而混合物液化-熔融和转运至挤出喷嘴的时间被减少，并且少于30分钟，和优选地少于15分钟。

根据制备方法的该有利的变化形式，可能的是在没有混合物的预处理，因此没有水性或有机溶剂和/或没有混合物的冷干和没有在挤出前为了压缩的不同的预热的情况下进行操作，这使得能够控制(如有必要)所述混合物的低的水合状态，并且在可以高于100℃，优选地110℃至185℃，和更优选地125℃至175℃或者137℃至173℃的温度下，例如在大约170℃下在短的加热时间(少于15分钟，优选地5至10分钟)内挤出，而没有活性成分的降解。

在挤出的情况下，由于螺杆的混合和挤出喷嘴的直径，该热布置将可以直接给出所希望的形状。还可能的是，借助于调节挤出物的直径的拉丝机进行固体形式和尤其是其直径的控制。

在这种情况下并且根据所希望的直径，拉丝机将可以在环境温度下在挤压机的出口处起作用。挤出物还将可以通过处于升高的温度(等于或低于挤出温度)下的恒温室以允许更大的拉伸和尤其是获得非常小的直径(例如，小于0.1mm或者小于0.05mm)。

然后，将可以将该连续挤出物切割至提供所希望的析出特性谱的大小(交换面积)，例如通过低温研磨或者借助于挤出出口处的铡刀。

根据所希望的形状、剂量和析出特性谱，该制备方法将也可以应用于具有低载量(低于20％，尤其是0.1至10％)或高载量(大于50％，和尤其是60至80％)的活性成分的形式。

那么，可以将植入物放置在注射装置中并且在施用前用γ-辐射进行照射。

所述注射装置可以预填充并且已经包含植入物，或者可以紧在施用前装填。同样地，在需要每个手指/脚趾或者每个人注射几个植入物时，在包装和经济方面可能令人感兴趣的是使用可重复使用的装置。在这种情况下，将植入物直接包含在用于施用的针中，其在每次施用时可以更换。

在没有设想将所述装置用于重复使用的情况下，可以为其配备锁闭***以阻止其可能被再次利用。该***还可以将针从使用者的视线中隐藏起来以减小因针刺受伤的可能风险。

在本发明的另一个实施方案中，本申请的目标在于治疗指或趾甲疾病的方法，所述方法包括使用具有延长的作用持续时间的可注射组合物，更特别地一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，其特征在于，所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

实验部分

I-一般程序

A-制备实施例的组合物的一般程序

在下面的实施例中给出的根据本发明的组合物从本领域技术人员已知的制药学方法开始来获得。

根据各种不同组合物所做的用途，批次大小可以从几毫克至几百克(甚至千克)变动。

有利地，将在下面的实施例中所使用的生物可降解聚合物、聚合物或(共)聚物的混合物事先在600微米的筛孔上进行筛滤或者在SPEX 6775Freezer/

类型的制冷磨机中进行研磨。

在该实验规程结束时，回收精细且均匀的粉末并且可以将其用在各种不同的制备程序中。

随后，分开地称量聚合物或(共)聚物混合物、活性成分、各种不同的赋形剂或者活性成分和赋形剂的混合物。

然后，借助于T 2F型

类型的翻转混合器(搅拌混合器或搅拌器)以49转/分钟的速度混合所述组分10分钟。

在下面的实施例中的百分比(％)以质量表示(m/m)。

(1)挤出

在混合了构成所述组合物的粉末后，然后使混合物经历连续熔融-挤出过程，在配备有螺距为8mm的螺杆、压力控制、具有可变直径的拉丝模或喷嘴和在拉丝模出口处的连续拉伸***的单螺杆挤压机上，以调节植入物的直径。

在该过程中的温度根据组合物和活性成分进行调整，并且在随后的每个实施例中进行详细说明。也可以根据所希望的最终直径来调节所述拉伸。

在对活性成分含量和纯度进行化学分析后，将植入物切割至所希望的长度并且用25kGy的γ-辐射进行灭菌。

(2)压缩

在该制备过程中，为了减小所使用的聚合物的表观体积，施行干法颗粒化的第一步骤。然后，将所述组分混合并且用于向压缩机械的料斗进料。

借助于压力机，例如Korsch PH106DMS类型的旋转压缩机械，压缩聚合物或(共)聚物混合物、活性成分或活性成分混合物。

根据在压缩期间所使用的冲头的大小和形状，可能的是获得具有可变的尺寸、活性成分载量和质量的植入物。

然后，将所获得的植入物用25kGy的γ-辐射进行灭菌。

(3)3D打印

按照在上面在(1)中所描述的方法通过挤出而获得的挤出物可以是柔韧的并且因此被卷成线或纤丝。可能的是制备直径为1.75mm的挤出物，以便能够与FDP(熔融沉积建模)类型的3D打印机，例如PRUSA i3 HD一起进行使用，所述打印机具有下列特征：

-纤丝的直径：1.75mm

-挤出层的高度：0.10mm

-挤出机热端包V5：PEEK-黄铜喷嘴，0.35mm的直径

-电子：ARDUINO MEGA 2560*RAMPS v1.4

-平台：具有温度调节的玻璃床。

一旦打印出并且冷却，在分析之前，用镊子将植入物回收在玻璃平台上。然后，将所获得的植入物用25kGy的γ-辐射进行灭菌。

B-分析植入物的一般程序

在B(1)至(6)中在下面所叙述的程序中，在反相高效液相色谱仪(RP-HPLC)，例如Waters公司的Alliance***上进行分析。所述检测用UV/可见光检测仪，例如Waters的26952489UV/可见光检测仪，在根据活性成分的可变的波长下来进行。

该色谱仪配备有Waters X Bridge C18,20x4.6mm,5μm类型的前置柱和Waters XBridge C18,150x4.6mm,5μm类型的柱子。将柱温保持在35℃。

(1)用于测定纯度、鉴定和定量特比萘芬的RP-HPLC方法

样品制备

空白：乙腈/Milli-Q水(25/75，v/v)

在乙腈/Milli-Q水(25/75，v/v)溶液中以30μg/mL的特比萘芬的浓度制备标准品。

将待分析的样品溶解在乙腈/Milli-Q水(25/75，v/v)溶液中，然后稀释至大约30μg/mL的特比萘芬的浓度。

HPLC色谱法的条件

从2个流动相开始来施加洗脱梯度：

流动相A：THF/ACN/柠檬酸盐缓冲液，pH4.5(10/20/70)(v/v/v)

流动相B：乙腈

t(分钟)	A(％)	B(％)
			0	80.0	20.0
25.0	55.0	45.0
			26.0	80.0	20.0
31.0	80.0	20.0

-流量：0.9mL/分钟

-注射体积：30μL

-分析时间：32分钟。

特比萘芬主峰的检测在280nm/226nm的波长下进行。为了定量和评价纯度，仅使用280nm的波长。

活性剂含量和纯度的结果从参考标准品的色谱图和特比萘芬的色谱图开始来进行测定，在大约13.5分钟的保留时间处。

(2)用于定量特比萘芬的简化方法

体外测试

为了评价在植入物中所包含的活性成分的释放特性，在37℃下进行体外释放测试7天，然后在7天之后将温度提高至55℃，在生理学上可接受的介质(0.9％NaCl)中。测试来自相同批次的最少3个独个样品。

将事先称量的植入物直接引入到包含5mL生理介质的储库中。在预先确定的时间处提取100μL的溶液并且储存在环境温度下直至分析。

所述预先确定的时间为下列：t＝0、t＝1小时、t＝5小时、t＝1天、t＝2天、t＝4天、t＝7天、t＝8天、t＝9天和t＝15天。

样品制备

样品直接进行分析，或者可以根据浓度先验地进行稀释(用乙腈/Milli-Q水(25:75，v/v)溶液进行稀释)。

空白：乙腈/Milli-Q水(25:75，v/v)

在乙腈/Milli-Q水(25:75，v/v)混合物中以30μg/mL的特比萘芬的浓度制备标准品。

HPLC色谱法的条件

从2个流动相开始来施加洗脱梯度：

流动相A：THF/ACN/柠檬酸盐缓冲液，pH4.5(10/20/70)(v/v/v)

流动相B：乙腈/Milli-Q水(95/5，v/v)

t(分钟)	A(％)	B(％)
			0	80.0	20.0
4.0	10.0	90.0
			6.0	80.0	20.0
10.0	80.0	20.0

-流量：0.9mL/分钟

-注射体积：30μL

-分析时间：10分钟。

特比萘芬主峰的检测在280nm的波长下进行。

活性成分含量和纯度的结果从参考标准品的色谱图和特比萘芬的色谱图开始来进行测定，在大约6.4分钟的保留时间处。

(3)用于测定纯度、鉴定和定量环吡酮的方法

样品制备

空白：乙腈/Milli-Q水(15/85，v/v)

在乙腈/Milli-Q水(15/85，v/v)溶液中以25μg/mL的环吡酮的浓度制备标准品。

将样品在乙腈/Milli-Q水(15/85，v/v)溶液中稀释至大约25μg/mL的环吡酮的浓度。

按照下面的程序制备样品、空白和标准品(在注射入HPLC***中之前)：

●800μL的样品

●400μL的0.1M NaOH

●80μL的硫酸二甲酯

●涡旋混合(搅拌器)(15秒)

●在37℃下温育(15分钟)

●80μL的三乙胺

●涡旋混合(15秒)。

HPLC色谱法的条件

从2个流动相开始来施加洗脱梯度：

流动相A：Milli-Q水

流动相B：乙腈

t(分钟)	A(％)	B(％)
			0	85	15
25	50	50
			26	20	80
27	85	15
			32	85	15

-流量：1.0mL/分钟

-注射体积：60μL

-分析时间：32分钟。

环吡酮主峰的检测在UV@305nm的波长下进行。

活性剂含量和纯度的结果从参考标准品的色谱图和环吡酮的色谱图开始来进行测定，在大约20.2分钟的保留时间处。

(4)用于定量环吡酮的简化方法

体外测试

为了评价在植入物中所包含的活性成分的释放特性，在生理学上可接受的介质(PBS pH 7.4)中在37℃下进行体外释放测试7天。测试来自相同批次的最少3个独个样品。

将事先称量的植入物直接引入到包含15mL生理介质的储库中。在预先确定的时间处提取100μL的溶液并且储存在5℃下直至分析。

所述预先确定的时间为下列：t＝0、t＝1小时、t＝5小时、t＝1天、t＝2天、t＝4天和t＝7天。

样品制备

空白：乙腈/Milli-Q水(15/85，v/v)

在乙腈/Milli-Q水(15/85，v/v)溶液中以25μg/mL的环吡酮的浓度制备标准品。

从所述体外测试直接注射样品。

按照下面的程序制备样品、空白和标准品(在注射入HPLC***中之前)：

●800μL的样品

●400μL的0.1M NaOH

●80μL的硫酸二甲酯

●涡旋混合(大概15秒)

●涡旋混合(15秒)

●80μL的三乙胺

●涡旋混合(15秒)。

HPLC色谱法的条件

从2个流动相开始来施加洗脱梯度：

流动相A：Milli-Q水

流动相B：乙腈

T(分钟)	A(％)	B(％)
			0	85	15
4	0	100
			5	0	100
6	85	15
			9	85	15

-流量：1.0mL/分钟

-注射体积：60μL

-分析时间：9分钟。

环吡酮主峰的检测在305nm的波长下进行。

活性剂含量和纯度的结果从参考标准品的色谱图和环吡酮的色谱图开始来进行测定，在大约5.3分钟的保留时间处。

(5)用于测定纯度、鉴定和定量阿莫罗芬的RP-HPLC方法

体外测试

为了评价在植入物中所包含的活性成分的释放特性，在37℃下进行体外释放测试7天，然后在7天之后提高至55℃，在生理学上可接受的介质(0.9％NaCl)中。测试来自相同批次的最少3个独个样品。

将事先称量的植入物直接引入到包含5mL生理介质的储库中。在预先确定的时间处提取100μL的溶液并且储存在环境温度下直至分析。在提取该体积后不再次充满介质。

所述预先确定的时间为下列：t＝0、t＝1小时、t＝5小时、t＝1天、t＝2天、t＝4天、t＝7天、t＝8天、t＝9天和t＝15天。

样品制备

空白：乙腈/Milli-Q水(25/75，v/v)

在乙腈/Milli-Q水(25/75，v/v)溶液中以200μg/mL的阿莫罗芬的浓度制备标准品。

将样品在乙腈/Milli-Q水(25/75，v/v)溶液中稀释至大约200μg/mL的阿莫罗芬的浓度。

HPLC色谱法的条件

从2个流动相开始来施加洗脱梯度：

流动相A：THF/ACN/柠檬酸盐缓冲液，pH4.5(10/20/70)(v/v/v)

流动相B：乙腈

-流量：0.9mL/分钟

-注射体积：30μL

-分析时间：32分钟。

阿莫罗芬主峰的检测在224/265nm的波长下进行。对于定量和评价纯度，仅使用265nm的波长。

活性剂含量和纯度的结果从参考标准品的色谱图和阿莫罗芬的色谱图开始来进行测定，在大约12.6分钟的保留时间处。

(6)用于测定纯度、鉴定和定量伊曲康唑的RP-HPLC方法

体外

为了评价在植入物中所包含的活性成分的释放特性，在37℃下进行体外释放测试7天，然后在7天之后将温度提高至55℃，在生理学上可接受的介质(0.9％NaCl)中。测试来自相同批次的最少3个独个样品。

将事先称量的植入物直接引入到包含5mL生理介质的储库中。在预先确定的时间处提取100μL的溶液并且储存在环境温度下直至分析。在提取该体积后不再次充满介质。

所述预先确定的时间为下列：t＝0、t＝1小时、t＝5小时、t＝1天、t＝2天、t＝4天、t＝7天、t＝8天、t＝9天和t＝15天。

样品制备

空白：THF/ACN/流动相A(15/10/75)(v/v/v)

在THF/ACN/流动相A(15/10/75)(v/v/v)溶液中以50μg/mL的伊曲康唑的浓度制备标准品。

用THF/ACN/流动相A(15/10/75)(v/v/v)溶液将样品稀释至大约50μg/mL的伊曲康唑的浓度。

HPLC色谱法的条件

从2个流动相开始来施加洗脱梯度：

流动相A：THF/ACN/柠檬酸盐缓冲液，pH4.5(10/20/70)(v/v/v)

流动相B：乙腈

t(分钟)	A(％)	B(％)
			0	80	20
25	55	45
			26	80	20
31	80	20

-流量：0.9mL/分钟

-注射体积：25μL

-分析时间：32分钟。

伊曲康唑主峰的检测在265nm的波长下进行。

活性剂含量和纯度的结果从参考标准品的色谱图和伊曲康唑的色谱图开始来进行测定，在大约19.0分钟的保留时间处。

C-根据本发明的组合物的体外抗真菌活性的评价

在下面的实施例1、2、6、8、10、12、18和19中所描述的组合物的随时间的抗真菌活性(或抑制能力)通过在琼脂中组合物的扩散测试(在培养皿中的生长抑制)来进行评价，所述扩散测试在分离的红色发癣菌菌株、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)和/或***滑假丝酵母(甲癣的人临床样品)的种子上进行。在培养基中由所述组合物所释放的抗真菌试剂或多或少地抑制接种物的展开；然后将该数据与相应的MIC进行比较。

在扩散测试之前，通过依照标准实验规程CLSI M38-A2在液体培养基中进行微量稀释来实现最小抑制浓度(MIC)以了解对于在琼脂测试中所使用的抗真菌试剂的敏感性。在该实验规程中，抗真菌试剂的MIC相应于80％的抑制(涉及真菌菌株的生长的控制)。

方法：将在实施例1、2、6、8、10、12、18和19中所描述的组合物的样品放置在培养皿(改进的Müller-Hinton)的中央并且进行温育。在预先确定的时间(以“天”)处测量抑制区域的增长变化(以mm表示的直径)。

该实验按照标准实验规程CLSI M44-A2来进行-在改进的Müller Hinton培养基中。

平板的温育平行地在两个温育温度(27℃和/或35℃)下在潮湿的室中进行。

D-稳定性的程序

使经γ-辐照的根据实施例1和实施例18制备的植入物在ICH稳定性条件下进行稳定化，以选自下列的不同条件：5℃,25℃/60％的相对湿度，和40℃/75％的相对湿度。

活性剂的剂量和纯度在各种不同的参考时间处按照在上面在B中所描述的方法来进行评价。

E-体内测试程序

将根据实施例1、实施例3和实施例18制备的植入物皮下植入到Sprague-Dawley雄性大鼠中。

所述植入用配备有20G Henke Sass Wolf针(0.9mm外径，0.6mm内径，16mm的长度)的预装填的1ml的

注射器(Becton Dickinson)来进行。

在植入所述植入物后，对于在实施例1中所描述的植入物在相应于7天、28天、56天、91天和112天的时间处，对于在实施例3中所描述的植入物在相应于24天和84天的时间处，和对于在实施例18中所描述的植入物在相应于7天、30天和84天的时间处，从动物皮下组织中取出所述植入物并且按照在上面在B(1)至B(4)中所描述的方法通过RP HPLC-UV来分析活性成分的含量。

II-详细说明的实施例

实施例1

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备4个批次的在PLGA85:15中以各种不同的浓度包含特比萘芬的植入物。

挤出的条件为下列：

切割出具有10mm的长度和0.56mm的直径的植入物。

然后，按照在上面在B(1)和/或B(2)中所描述的方法对所述批次进行分析性评价。

体外释放测试如在上面在B(2)中所描述的那样来进行。结果显示在图1中。

体外抗真菌活性评价如在上面在C中所描述的那样来进行。图5显示了在***滑假丝酵母中在35℃下植入根据实施例1(1)的组合物后琼脂平板的照片。

体内测试如在上面在E中所描述的那样来进行。体内测试的结果显示在图12中。

在1个月、3个月和6个月时，在5℃、25℃/60％的相对湿度和40℃/75％的相对湿度下，按照在上面在D中所描述的方法来测定批次(3)的稳定性。盐酸特比萘芬含量以及所获得的活性剂的纯度和剂量的结果为下列：

在9个月和12个月时，在5℃下，按照在上面在D中所描述的方法来测定批次(4)的稳定性。特比萘芬含量以及所获得的活性剂的纯度和剂量的结果为下列：

实施例2

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含盐酸特比萘芬和PLGA85:15的植入物。

切割出具有25mm的长度和0.80mm的直径的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.80mm的直径的植入物。

体外释放测试用具有10mm的长度的植入物来进行，如在上面在B(2)中所描述的那样。结果显示在图3中。

体外抗真菌活性评价按照在上面在C中所描述的方法来进行。图6显示了在***滑假丝酵母中植入根据实施例2的化合物后琼脂平板的照片。结果概括在图9中。

实施例3

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含***和PLGA 75:25的植入物。

切割出具有6mm的长度和0.45mm的直径的植入物。

体内测试如在上面在E中所描述的那样来进行。

实施例4

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含60％的环吡酮胺和40％的PLGA 85:15的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.60mm的直径的植入物。

实施例5

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含50％的咪康唑和50％的PLGA 85:15的植入物。

切割出具有9mm的长度和0.58mm的直径的植入物。

实施例6

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含阿莫罗芬和PLGA 85:15的植入物。

切割出具有10.90mm的长度和0.58mm的直径的植入物。

依照在上面在B(5)中所描述的方法来进行分析。

API含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量
			46.30	100	1.54

体外释放如在上面在B(5)中所描述的那样来进行。结果显示在图3中。

体外抗真菌活性评价如在上面在C中所描述的那样来进行。

实施例7

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含30％的木贼和70％的PLGA 85:15的植入物。

挤出的条件为下列：

然后，切割出具有10mm的长度和0.4-0.8mm的直径的植入物。图15显示了用双目放大镜拍摄的在实施例7中制成的植入物的照片。

实施例8

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含伊曲康唑和PLGA 85:15的植入物。

然后，切割出具有6mm的长度和0.7mm的直径的植入物。

依照在上面在B(6)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量
			60.90	99.3	1.9

图16显示了用双目放大镜拍摄的在实施例8中制成的植入物的照片。

实施例9

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含12％的乳酸盐、PLGA 85:15和盐酸特比萘芬的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.8mm的直径的植入物。

依照在上面在B(1)和B(2)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			58.20	99.53	2.15

体外释放如在上面在B(2)中所描述的那样来进行。

实施例10

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含50％的PLGA 85:15和50％的L-乳酸盐的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.8mm的直径的植入物。

实施例11

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含12％的PLGA 50:50、28％的PLGA 85:15和60％的盐酸特比萘芬的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.6mm的直径的植入物。

依照在上面在B(1)和B(2)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			59.60	99.53	1.65

实施例12

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含100％的PLGA 85:15的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.80mm的直径的植入物。

抗真菌活性试验如在上面在C中所描述的那样来进行，用两个菌株：克鲁斯假丝酵母和***滑假丝酵母。抑制晕圈的结果在下表中以在植入物周围的毫米数来给出。

t	10天	14天	20天	28天
					克鲁斯假丝酵母	4mm	-	3mm	3mm
***滑假丝酵母	4 mm	5mm	3mm	3mm

实施例13

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含12％的PLA 202S、28％的PLGA 85:15和60％的盐酸特比萘芬的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.55mm的直径的植入物。

依照在上面在B(1)和B(2)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			59.30	99.53	1.51

实施例14

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含50％的PLA 202S和50％的PLGA 85:15的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.55mm的直径的植入物。

实施例15

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含25％的壳聚糖和75％的PLGA 85:15的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.60mm的直径的植入物。

实施例16

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含20％的壳聚糖、PLGA 85:15和盐酸特比萘芬的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.60mm的直径的植入物。

依照在上面在B(1)和B(2)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			8.80	99.63	0.33

体外扩散测试如在上面所描述的那样来进行。结果显示在图4中。

实施例17

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含米诺地尔和PLGA 85:15的植入物。

切割出具有8mm的长度和0.75mm的直径的植入物。

实施例18

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备数个批次的在PLGA85:15中包含各种不同浓度的环吡酮的植入物。

(1)

依照在上面在B(3)和B(4)中所描述的方法来进行分析。

	含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
				(1)	15.50	97.60	0.15
(2)	34.	98.10	0.52
				(3)	59.690	98.40	2.50
(4)	65.80	98.20	1.80

体外释放测试如在上面在B(4)中所描述的那样来进行。结果显示在图2中。

体外抗真菌活性评价如在上面在C中所描述的那样来进行。

体内测试如在上面在E中所描述的那样来进行。

图11显示了在植入84天后在上面在18(3)中所描述的组合物的植入物的照片。

体内植入的结果概括在图13中。

在1个月、3个月和6个月时，在5℃、25℃/60％的相对湿度和40℃/75％的相对湿度下，如在上面在D中所描述的那样来测定批次(2)的稳定性。环吡酮含量以及所获得的活性剂的纯度和剂量的结果为下列：

在1个月、3个月和6个月时，在5℃、25℃/60％的相对湿度和40℃/75％的相对湿度下，按照在上面在D中所描述的方法来测定批次(3)的稳定性。环吡酮含量以及所获得的活性剂的纯度和剂量的结果为下列：

实施例19

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含环吡酮和PLGA 85:15的植入物。

切割出具有7mm的长度和1mm的直径的植入物。

依照在上面在B(3)和B(4)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			55.00	98.9	1.98

体外抗真菌活性评价按照在上面在C中所描述的方法来进行。图7显示了在***滑假丝酵母中在35℃下植入根据实施例19的化合物后琼脂平板的照片。

结果概括在图10a和10b中。

实施例20

按照在上面在A(2)中所描述的方法制备50％PLGA 85:15和50％PLA 202S的混合物。将冲头以这样的配置进行放置：即1.4mm，对于4的厚度。该批次包括19个植入物。

该过程使用220-250N的压缩力以产生20-25N的喷射力。

所获得的植入物具有下列特征：

质量(mg)	长度(mm)	直径(mm)	密度(g/mL)	体积(μL)
					1.05	1.61	0.91	1.11	1.05

实施例21

按照在上面在A(3)中所描述的打印方法制备包含100％的PLGA85:15的纤丝。

然后，将该具有1.55-1.75mm的直径的纤丝用于如在上面在A(3)中所描述的那样进行3D打印。打印的条件为下列：

-挤出温度：190℃

-玻璃(床)温度：50℃

-进料：60％的最大进料

-速度：80％的最大速度

植入物以10个为一批进行打印，并且尺寸为10mm×0.4mm的直径。

实施例22

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含环吡酮和PLA 202H的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.8mm的直径的植入物。

依照在上面在B(3)和B(4)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			41.90	99.95	2.37

实施例23

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含大约30％(w/w)的精氨酸和PLGA 85:15的植入物。

切割出具有10mm的长度和0.9mm的直径的植入物。

实施例24

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的植入物，其包含大约30％(w/w)的环吡酮和30％(w/w)的盐酸特比萘芬以总计获得具有60％(w/w)的活性成分含量的与PLGA 85:15的混合物。

切割出具有10mm的长度和0.8mm的直径的植入物。

实施例25

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的在PLGA85:15中包含大约60％(w/w)的盐酸特比萘芬的植入物。

挤出的条件为下列：

切割出具有10mm的长度和0.56mm的直径的植入物。

然后，按照在上面在B(1)和/或B(2)中所描述的方法对所述批次进行分析性评价。

体内测试如在上面在E中所描述的那样来进行。体内测试的结果显示在图14中。

实施例26

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的在PLGA85:15中包含大约60％(w/w)的盐酸特比萘芬的植入物，其具有较大的大小(16.1g，即6000单位的理论当量)。

挤出的条件为下列：

切割出具有10mm的长度和0.56mm的直径的植入物。

然后，按照在上面在B(1)和/或B(2)中所描述的方法对所述批次进行分析性评价。

体外释放测试如在上面在B(2)中所描述的那样来进行。结果显示在图15中。

实施例27

按照在上面在A(1)中所描述的方法制备一个批次的包含大约60％(w/w)的环吡酮和PLGA 85:15的植入物，其具有较大的大小(3.9g，即1441单位的理论当量)。

切割出具有10mm的长度和0.56mm的直径的植入物。

依照在上面在B(3)和B(4)中所描述的方法来进行分析。

含量(％m/m)	活性剂纯度(％)	植入物剂量(mg)
			58.8	99.0	1.64

体外释放测试如在上面在B(2)中所描述的那样来进行。结果显示在图16中。

Claims (19)

1.用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

2.包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物和任选地一种或多种活性成分的组合物，该组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

3.根据权利要求1或2的用于其用途的组合物，该组合物包含一种或多种选自下列的活性成分：

-抗感染药，其选自：

抗真菌剂，

抗生素，和

抗寄生虫药；

-抗炎药，其选自：

甾类抗炎药，

非甾类抗炎药，和

詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

-环孢菌素类；

-维生素D或维生素D的衍生物；

-免疫抑制剂；

-氨基酸，优选地精氨酸；

-加速指或趾甲生长的活性成分，其优选地选自：

***素类，

壳聚糖、羟丙基壳聚糖，

丙戊酸，

问荆(木贼)、透明质酸、生物素、生长激素(GH)、米诺地尔、非那雄胺；

-促进血液循环的活性成分，其选自：

血管舒张药，和

抗血小板聚集剂；

-局部***。

4.根据权利要求1或2之一的用于其在治疗指或趾甲疾病，优选地甲癣中的使用的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种选自下列的活性成分：

-抗真菌剂，

-甾类抗炎药，

-非甾类抗炎药和詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂，

-加速指或趾甲生长的活性成分，其优选地选自***素类、问荆(木贼)、壳聚糖，羟丙基壳聚糖、透明质酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-氨基酸，优选地精氨酸，

-局部***，

-血管舒张药，

-抗生素，

-抗寄生虫药。

5.根据权利要求1或2之一的用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用的组合物，其特征在于，所述指或趾甲疾病为伴随或不伴随有炎症现象的银屑病，并且所述组合物包含一种或多种选自下列的活性成分：

-甾类抗炎药，

-非甾类抗炎药，

-詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂，

-环孢菌素类，

-氨基酸，优选地精氨酸，

-维生素D或维生素D的衍生物，

-免疫抑制剂，

-类视黄醇，

-化合物，例如蒽林(或地蒽酚)和尿素，

-一种或多种加速指或趾甲生长的活性成分，其优选地选自：***素类、问荆(木贼)、壳聚糖、羟丙基壳聚糖、透明质酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-血管舒张药，

-局部***。

6.组合物用于加速指或趾甲生长的用途，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分，并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

7.根据权利要求6的组合物用于加速指或趾甲生长的用途，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和一种或多种选自下列的活性成分：

-环孢菌素类；

-***素类；

-问荆(木贼)、壳聚糖、羟丙基壳聚糖、透明质酸、精氨酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-血管舒张药，

-丙戊酸，

和任选地，一种或多种选自下列的活性成分：

-抗感染药，其选自：

抗真菌剂，

抗生素，和

抗寄生虫药；

-抗炎药，其选自：

甾类抗炎药，

非甾类抗炎药，和

詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

-维生素D或维生素D的衍生物；

-免疫抑制剂；

-氨基酸，优选地精氨酸；

-促进血液循环的活性成分，其选自：

血管舒张药，和

抗血小板聚集剂；

-局部***，

并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

8.加速指或趾甲生长的非治疗性方法，其特征在于，所述方法包括施用组合物，所述组合物在权利要求6或7之一中进行定义，并且包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，一种或多种选自下列的活性成分：

-环孢菌素类；

-***素类；

-问荆(木贼)、壳聚糖、羟丙基壳聚糖、透明质酸、精氨酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-血管舒张药，

-丙戊酸，

和任选地，一种或多种选自下列的活性成分：

-抗感染药，其选自：

抗真菌剂，

抗生素，和

抗寄生虫药；

-抗炎药，其选自：

甾类抗炎药，

非甾类抗炎药，和

詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

-维生素D或维生素D的衍生物；

-免疫抑制剂；

-氨基酸，优选地精氨酸；

-促进血液循环的活性成分，其选自：

血管舒张药，和

抗血小板聚集剂；

-局部***，

并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

9.在前述权利要求之一中所定义的组合物，其特征在于，所述组合物以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，该植入物任选地具有尖锐末端，并且所述组合物在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

10.在前述权利要求之一中所定义的组合物，其特征在于，具有延长的释放的生物可相容的，优选地生物可降解或生物可吸收的聚合物，优选地聚酯，和更加优选地乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或乳酸聚合物(PLA)，并且活性成分的载量按重量计为0％至99％，优选地低于或等于85％，和更加优选地20％至70％。

11.在前述权利要求之一中所定义的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.04至6.5mg的环吡酮、环吡酮胺、特比萘芬或盐酸特比萘芬、或者伊曲康唑，和PLGA。

12.以植入物的形式的根据权利要求1至5之一的用于其用于治疗指或趾甲真菌病的用途的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和任选地一种或多种抗真菌剂，并且所述组合物以具有25mm，优选地4至15mm的最大长度和0.1至1mm，优选地0.3至0.8mm的直径的植入物的形式呈现，所述植入物旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

13.加速指或趾甲生长的非治疗性方法，其特征在于，所述方法包括施用以植入物的形式的在权利要求6或7之一中所定义的组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解固体聚合物，和一种或多种选自下列的活性成分：

-环孢菌素类；

-***素类；

-问荆(木贼)、壳聚糖、羟丙基壳聚糖、透明质酸、精氨酸、生物素、丙戊酸、生长激素(GH)、米诺地尔和/或非那雄胺，

-血管舒张药，

-丙戊酸，

和任选地，一种或多种选自下列的活性成分：

-抗感染药，其选自：

抗真菌剂，

抗生素，和

抗寄生虫药；

-抗炎药，其选自：

甾类抗炎药，

非甾类抗炎药，和

詹纳斯激酶(JAK)的抑制剂；

-维生素D或维生素D的衍生物；

-免疫抑制剂；

-氨基酸，优选地精氨酸；

-促进血液循环的活性成分，其选自：

血管舒张药，和

抗血小板聚集剂；

-局部***，

并且所述组合物以具有25mm，优选地4至15mm的最大长度和0.1至1mm，优选地0.3至0.8mm的直径的植入物的形式呈现，所述植入物旨在在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径进行施用。

14.在前述权利要求之一中所定义的组合物，其特征在于，所述组合物以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，其任选地具有尖锐末端；并且将所述组合物施用在手指或足趾中，除了最后一个指或趾节之外，在手指或足趾的第一和第二指或趾节，优选地第二指或趾节中，和在大拇指或大脚趾的第一指或趾节中；在相同的手指或足趾中同时施用一种或多种组合物，优选地一至八种组合物，更优选地一至六种组合物，更加优选地一至四种组合物；并且所述治疗是连续的，优选地当整个指或趾甲受到影响时持续48周的最少持续时间，当指或趾甲的少于一半受到影响时持续24周的最少持续时间，当指或趾甲的少于四分之一受到影响时持续12周的最少持续时间，或者当少于10％受到影响时持续6周的最大持续时间。

15.在前述权利要求之一中所定义的固体组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解固体聚合物，和任选地一种或多种活性成分；并且所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在通过***到在甲床和甲板之间的空间中来进行施用；并且任选地，所述组合物与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种根据权利要求1至6或8至11中任一项的组合物同时地或在时间上错开地进行使用。

16.根据权利要求1的用于其用途的液体或非固体组合物，所述组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，其特征在于，所述组合物以装置的形式呈现，所述装置旨在通过***到在甲床和甲板之间的空间中来进行施用；并且任选地，所述组合物与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地在手指或足趾中除了最后一个指或趾节之外地，通过皮下途径施用一种或多种根据权利要求1至7或9至12中任一项的组合物同时地或在时间上错开地进行使用。

17.具有抗真菌作用的指或趾甲油，其包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、他伐硼罗、特比萘芬、盐酸特比萘芬、托萘酯、阿莫罗芬、环吡酮、环吡酮胺、特比萘芬、盐酸特比萘芬或咪康唑，所述指或趾甲油用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中，通过皮下途径施用一种或多种根据权利要求1至7或9至12中任一项的组合物同时地或在时间上错开地，和/或与通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用一种或多种根据权利要求15或16之一的固体、液体或非固体组合物同时地或在时间上错开地，施涂在指或趾甲上。

18.抗真菌药用组合物，其包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自唑类衍生物例如酮康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑；棘白菌素类例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶、灰黄霉素、盐酸特比萘芬和特比萘芬；两性霉素B，所述抗真菌药用组合物用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过下述方式来进行：与在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中，通过皮下途径施用一种或多种根据权利要求1至7和9至12中任一项的组合物同时地或在时间上错开地，和/或与通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用一种或多种根据权利要求15或16之一的固体、液体或非固体组合物同时地或在时间上错开地，和/或与将根据权利要求17的具有抗真菌作用的指或趾甲油施涂在指或趾甲上同时地或在时间上错开地，通过口服或注射途径进行施用。

19.根据权利要求1至7和9至12之一的组合物，其特征在于，所述组合物优选地以植入物、圆柱状管或线的形式呈现，该植入物任选地具有尖锐末端，并且在离处于其近端侧的指或趾甲的边缘大于1cm的距离处，优选地除了最后一个指或趾节之外地，在手指或足趾中施用所述组合物，以用于其在治疗指或趾甲疾病中的使用，这通过与下列操作同时地或在时间上错开地进行施用来进行：

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用固体组合物，所述固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-通过***到在甲床和甲板之间的空间中来施用根据权利要求16的非固体组合物，所述非固体组合物包含一种或多种具有延长的释放的生物可降解或生物不可降解聚合物，和任选地一种或多种活性成分，优选地一种或多种抗真菌剂，和/或

-将根据权利要求17的具有抗真菌作用的指或趾甲油施涂在指或趾甲上，所述指或趾甲油包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、他伐硼罗、特比萘芬、盐酸特比萘芬、环吡酮胺、托萘酯、阿莫罗芬、环吡酮、噻康唑或咪康唑，和/或

-通过口服或注射途径施用抗真菌药用组合物，所述抗真菌药用组合物包含一种或多种抗真菌剂，所述抗真菌剂优选地选自唑类衍生物例如酮康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或伏立康唑；棘白菌素类例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶、灰黄霉素、盐酸特比萘芬和特比萘芬；两性霉素B，和/或

-用通过光生物学热效应引起真菌的破坏的激光进行治疗。

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