JPS597117A - キトサン類を用いた製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｌキトサン類、を用いた製剤に関する。

更に眸細には本発明はキチン及び／又はキトサンと離溶
性薬物との混合共粉砕物よシなる製剤であって、薬物の
溶出性が著しく改善された製剤に関する。

一般に、難溶性薬物を経口投与した場合、バイオアベイ
ラビリティ−すなわち薬物の吸収速度および吸収量は主
として消化管液中における溶出速度に依存することが知
られている。従って難溶性薬物の溶出性を高めてバイオ
アベイラビリティ−が増大されれば薬物の投与量を減少
せしめることかでを、その結果、薬物の副作用も減少せ
しめることが可能となる。

難溶性薬物の溶出性を高める方法として、例ｔｔｆグリ
セオフルビンあるいはフェニトインと結晶セルロースと
を混合共粉砕してその溶出性を増大せしめることが知ら
れている（特開昭５１−３２７１９４公報）。しかしな
がら、かかる結晶セルロースを用いる方法では、薬物の
溶出性が十分に高められるとは言い難い。

他方、甲殻類、昆虫類の組織支持体として自然界に広く
分布するキチンを崩壊剤として用いた錠剤が報告されて
いる（　ＩＪ、　８．　Ｐａｔｅｎｔ　４０８６３３５
）。

しかしながら、キチンあるいはその誘導体であるキトサ
ンと難溶性薬物との関係において、キチンあるいはキト
サンが薬物の溶出性にいかなる影響を与えるかに関し詳
細に検討した例はない。

本発明者はキチンあるいはキトサンと難溶性薬物との関
係について詳細に検討したところ、キチンあるいはキト
サンと難溶性薬物とを単に物理的に混合するのでは表＜
、特に両者を十分に混合するいわゆる混合共粉砕物とす
る仁とによって薬物の非結晶質化が著しく増し、その溶
出性が著しく高められることを見出した。

従ってキチンあるいはキトサンと難溶性薬物との混合共
粉砕物よシ製剤化することによって難溶性薬物の溶出性
が著しく高められた製剤が得られることを知見し、本発
明に到達したものである。

すなわち、本発明はキチン及び／又はキトサンと難溶性
薬物との混合共粉砕物よシなることを特Ａｍとするキト
サン類を用いた製剤である。

本発明で用いられ６中チンは（１→４）−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルカンであり、下記式
で表わされる。

キチンは自然界に広く分布し、甲殻類、昆虫類の組織支
持体として存在し、また真菌類や微生物の細胞中にも存
在する。

キトサンはｊｔ→４）−２−アミノ−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルカンであシ、キチンを脱アセチル化して得る
ことができ下記式で表わされる。

キチン、キトサンのなかでも特にキトサンが薬物の溶出
性゛を高める度合いが強く好ましい。

本発明で用いる難溶性薬物としては経口投与が可能で、
かつ水不溶性もしくは水離溶性薬物が好ましい。かかる
薬物としては、例えばグリセオフルビン、クロラムフェ
ニコール、ノくルミチン酸クロラりフェニコール、ア／
ピシリン。

アモキシタリン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョ
サマイシン、ドリア七チルオレアンドマイシン、エリス
四マイシン、リファンピシンなどの抗生物質；ジフェニ
ルヒダントイン、ノくラメタジオン、アセチルフエネト
ライドなどの抗てんかん薬；ビタミンＤ３，１α−ヒト
四キシヒドロキシビタミンＤ、、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ、、１α、２４−ジヒドロ午シビタミン
ＤＳ＋ビタミン人、ビタミンＥ、ビタミンＢｉ＋ビタミ
ンＢ、などの脂溶性ビタミン；ペクロメタゾンジプｉビ
オネート、ノルテストステロン。

ハイドロコーチシン、エスト四ン、フレドニゾ四ン、フ
ロゲステ四ン、メチルテストステロンなどのステ四イド
剤；プロスタグランジンＥ１゜グロスタグ２ンジンＥ３
．プロスタグランジンＦ！α。

プロスタグランジンｌｌ、あるいはこれらのメチルエス
テル、エチルエステルなどのグロスタグランジン類；メ
フェナム酸、フルフェナム酸。

パライソブチルフェニル酢酸、ノ＜２イソブチルヒドラ
トラピック酸、プロ７エン酸、インドメサシン、アント
ラニル酸、フェニルブタシン。

アザプロパシン、サリチル酸メチルなどの非ス四ティド
系抗炎症薬；パルビタール、フエノノ（ルビタール、エ
チルへ中サノ（ルビタール、メチルヘキサバルビタール
などの〕（ルビツール酸系催眠薬；アネルゲン、クロル
プロマジン、グロメタジン、レポメプロマジン、トリフ
ルオペラジンなどのフェノチアジン系精神安定薬；クロ
ルジアゼポキシド、ジアゼパムなどのペンゾジアゼピン
系精神安定薬；スルフイソキサゾール。

スルファチ゛アゾール、スルフィイソメゾール。

スルフジアジンなどのサルファ剤等を挙げることができ
る。これらのなかでもグリセオフルビンなどの抗生物質
、ジフェニルヒダントインなどの抗てんかん薬が好まし
い。

かかる難溶性薬物と前記キチン及び／又はキトサンとか
ら混合共粉砕物を得、峡混合共粉砕物より製剤を製造す
ることにより、難溶性薬物の溶出性が高められた製剤が
得られる。

本発明で言う混合共粉砕物とは、単なる物理的な混合物
ではなく、難溶性薬物が非結晶化した状態で多量に存在
する程度に、難溶性薬物とキチン及び／又はキトサンと
を共存下に十分に粉砕混合せしめたものをいう。かかる
混合共粉砕物状通常、ボールミル、ノ・ンマーミル、振
動ミル、Ｉ；〜ｌ力゛Ａ１機などによって乾式あるいは
湿式で十分に混合粉砕することによって得ることができ
る。

このようにキチン及び／又はキトサンと難溶性薬物との
混合共粉砕物とすることＫよりて離溶性薬物の結晶部分
が減少し、非晶質部分が増大し、該混合共粉砕物よシ製
剤を製造することによって難溶性薬物の溶出性が着しく
改善され九製剤が得られる。

中チン及び／又紘Φトサンと難溶性薬物とから混合共粉
砕物を得る際のキチン、キトサンと難溶性薬物との使用
量は、使用する薬物の種類によって異なシ、例えばグリ
セオフルビンなどの抗生物質あるいはジフェニルヒダン
トインなどの抗てんかん薬の場合にはキチン、キトサン
に対して５０重量−以下の薬物、他の離溶性薬物の場合
に杜、通常キチン、キトサンに対しｉ。

重量％以下の薬物が用いられる。

かくして得られる混合共粉砕物よ抄製剤を得るＫａ以下
の方法が挙げられる。

すなわち、得られる混合共粉砕物をそのまま、あるいは
必要に応じ所望の賦形剤、滑沢剤、結合剤２着色剤、矯
味矯臭剤の１種又は２種以上を加えて混合し、粉剤とす
ることができる。ここで用いられる賦形剤としては、例
えばデンプン、結晶セルロース、テキストリン、　乳ｍ
、マンニトール、ソルビトールｒ　無水すｙ　酸カルシ
ウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばタルク
、ステアリン酸、ステアリン酸の塩。

ワックスなどが挙げられる。結合剤としては、例えばデ
ンプン、デキストリン、トラガント。

ゼラチン、ポリビニルビ四リドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。

着色剤としては、例えばサンセットイエローの如きター
ル系色素などが挙げられる１、 また、得られる混合共粉砕物をそのｔｔ、あるいは乳糖
、デンプンなどの賦形剤と、必要に応じて滑沢剤、結合
剤１着色剤などを加えて直接圧縮することによって錠剤
とすることがで舞る。

また、通常の方法によって粒化することによって顆粒剤
とすることもでき、を九、顆粒剤を更に粉砕することＫ
よって散剤本しくけ粉剤とすることもできる。

本発明者の研究によれば、キチンあるいはキトサンと難
溶性薬物との混合共粉砕物より粉剤を製した場合、特に
流動性に優れた粉剤力１１られ、また、混合共粉砕物よ
り直接圧縮法によって、硬度、崩壊性において優れた錠
剤が得られることが明らかとされた。従ってキチン及び
／又はキトサンを用いて薬物を混合共粉砕することによ
って、薬物の溶出性が増大し、また一方、製剤化の際の
流動性、硬度、崩壊性をも著しく改善される。

以上に詳述した如く、本発明によればキチン及び／又は
キトサンと難溶性薬物との混合共粉砕物よりなる製剤が
提供され、かかる製剤においては薬物の溶出性が著しく
改善されたものであり、従って薬物のノ（イオアベイラ
ビリテイーが良好な製剤が得られる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ キチン、キトサンはボールミルで５日間粉砕し、２００
メツシユ篩過したものを用い、また結晶セルロースは２
００メツシユ篩過したものを用いて以下の実験を行なっ
た。

すなわち、薬物としてグリセオフルビンを用い、グリセ
オフルビンとキチン、キトサンあるいは結晶セルに一ス
（ＭＯ，Ｏ）との混合物でその重量混合比が１：２．１
：、９である混合物をボールミルで２４時間粉砕して、
グリセオフルビンとキチン、キトサンあるいは結晶セル
ロースの混合共粉砕物（ＧＭ）を調製した。

得られる混合共粉砕物を用いてグリセオフルビンの溶出
試験を日周１ｏ溶出試験法により行なった。試験法にお
いて第１液中のパドルの回また、薬物と中チン、キトサ
ンあるいは結晶セル四−ス（ＭＯＯ）とを混合共粉砕す
ることなく単に孔部で軽く混合して調製したもの物理的
混合物（ＰＭ）の場合も同時に溶出試験を行なった。

薬物とキチン、キトサン、結晶セルロース（ＭＯＯ）の
重量混合比がｌ；２である混合共粉砕物の溶出試験の結
果は第１図に示したとおりである。重量混合比がｌ：９
である混合共粉砕物の結果は第２図に示したとおυであ
る。

キトサン、結晶セルロース（ＭＯＯ）との重量混合比が
１：２である混合共粉砕物を実施例１と同様にして得、
その溶出試験を行なった。結果は第３図に示したとお秒
である。

実施例３ 実施例１で得られるグリセオフルビントキトサンとの混
合共粉砕物（１：ｏ）と乳糖とを種々の量比で量り取シ
、これを高滓製作所製、赤外線吸収スペクトル測定用の
ＫＢｒ錠剤成形器と油圧プレスを使用して１００ＫＬＩ
の圧縮圧で３０秒間圧縮して、直径１３關、厚さ約１．
７ｓ＋ｚの平板錠とした。

この錠剤の硬度を本屋式硬度計を用いて、２０−までの
硬度を相対湿度５５〜６５％で測定した。結果は第４図
に示した通りである。

第４図より、混合粉砕物より得られる錠剤は硬度が高く
、錠剤として優れた性質を有するものであることが判る
。

実施例４ 実施例１で得られるグリセオフルビンとキトサンとの混
合共粉砕物（１：９）と乳糖とを種々の量比で量り取り
これを混合し、得られる混合物の安息角を小西製作所の
安息角測定器を用いて、相対湿度５５〜６５％で測定し
た。結果は第５図に示したとおりである。

また、相対湿度５５〜６５％で最小オリフィス径を測定
した。結果は第６図に示したとおりである。

第５図及び第６図より、本発明の混合共粉砕物は流動性
にすぐれており、錠剤、カプセル剤などの製剤に極めて
有用な組成物となり得ることが示されている。

【図面の簡単な説明】

第１図はグリセオフルビンとキチン、キトサン等（１：
２）からなる混合共粉砕物のグリセオフルビンの溶出テ
ストの結果を示したものであシ、第２図はグリセオフル
ビンとキチン、キトサン等（１：９）からなる混合共粉
砕物であってその量比が異なるもののグリセオフルビン
の溶出テストの結果を示したものであシ、第３図はジフ
ェニルヒダントインとキトサン（１：２）からなる混合
共粉砕物のジフェニルヒダントインの溶出テストの結果
を示したものであシ、第４図はグリセオフルビンとキト
サンとの混合共粉砕物と乳糖からなる錠剤の硬度テスト
の結果を示したものであり、第５図はグリセオフルビン
とキトサンとの混合共粉砕物と乳糖と、の混合物の安息
角の測定結果を示したものであシ、第６図は最小オリフ
ィス径の測定結果を示したものである。 鴬）■ ♂ ｄ「

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　キチン及び／又はキトサンと離溶性薬物との混合共
   粉砕物よりなることを特徴とするキトサン類を用いた製
   剤。 ２．１１Ａ溶性莱物が抗生物質又は抗てんかん薬である
   特許請求の範囲第１項記載のキトサン類を用いた製剤。 １　抗生物質がグリセオフルビンである特許請求の範囲
   第２項記載のキトサン類を用いた製剤。 ４、　抗てんかん薬がジフェニルヒダントインである特
   許請求の範囲第２項記載のキトサン類を用いた製剤。 ＆　キトサンと難溶性薬物との混合共粉砕物よりなる特
   許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のキト
   サン類を用いた製剤。 ａ　製剤の剤屋が粉剤、顆粒剤又は錠剤である特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいずれか１次記載のキトサン類
   を用いた製剤。