CZ295221B6

CZ295221B6 - Kompozice a její použití

Info

Publication number: CZ295221B6
Application number: CZ2003217A
Authority: CZ
Inventors: Federico Mailland
Original assignee: Polichem S. A.
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2005-06-15
Also published as: RS50213B; HK1053067A1; EP1303249A1; HU228525B1; CN1449273A; DE60102302T2; RU2245715C2; EP1303249B1; BG65953B1; ES2215918T3; BRPI0112725B8; WO2002007683B1; SI1303249T1; JP2004504333A; IL193224A; SK285949B6; PL363070A1; HRP20030037B1; HUP0301496A2; KR100530263B1

Abstract

Řešení se týká kompozice, obsahující a) alespoň jedno antimykotické činidlo a b) alespoň jedno filmotvorné činidlo, přičemž složkou b) je derivát chitosanu, zvolený z množiny, zahrnující hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany. Řešení se dále týká použití ve vodě rozpustného filmotvorného činidla, zvoleného z množiny, zahrnující hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany, jako přísady do laku na nehty.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kompozice, obsahující alespoň jedno antimykotické činidlo a alespoň jedno fílmotvorné činidlo, a jejího použití jako laku na nehty. Vynález je dále řízen na použití ve vodě rozpustného filmotvomého činidla jako přísady do laku na nehty.

Dosavadní stav techniky

Mykóza nehtu a přilehlých tkání (onychomykóza) je široce rozšířena nemocí a není v mnoha případech úspěšně léčitelná. Onychomykóza je často způsobena dermatofyty, ale může být také způsobena kvasinkami a mikroorganismem Candida. Onychomykóza zahrnuje dermatofytové infekce nehtové destičky, jakož i infekce nehtů, způsobené libovolnou houbou, včetně kvasinek a plísní. Nejčastějšími příčinami dermatofytových infekcí nehtů jsou Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes a Epidermophyton floccosum.

Rozvoj onychomykózy je podporován poruchami krevního oběhu, nadměrným pocením (hyperhidróza), nošením gumových rukavic nebo podrážek, poraněními, způsobenými manikúrou a častým stykem s vodou a mýdly. Obvykle postiženou skupinou populace jsou sportovci a lidé, pracující v lékařské oblasti.

Možné způsoby léčení onychomykózy zahrnují systemické léčení, kdy se antimykotické činidlo podává orálně, chirurgické nebo chemické ošetření zasažených nehtů, jakož i topické ošetření nehtů, kdy se antimykotické činidlo aplikuje lokálně na nehty. Oproti ostatním způsobům léčení onychomykózy je upřednostňováno topické léčení vzhledem k tomu, že není agresivní, nemá tolik vedlejších účinků a působí lokálně na nehty.

V minulosti byl navržen určitý počet kompozic pro topickou aplikaci účinné látky. Tak například v dokumentu WO 00/15 202 jsou popsány produkty pro topickou aplikaci na nehty, které mohou být použity pro léčení onychomykózy. Takový produkt je prostý vody aobsahuje jedno nebo více účinných činidel, Cj-C^alkylester kyseliny mléčné, kyselinu vinnou nebo kyselinu citrónovou jako nosič a případně fyziologicky přijatelné pomocné látky. Výhodnou topickou aplikační formou jsou roztoky, i když mohou být rovněž použity tinktury, emulze, gely, krémy a pasty.

Dalším způsobem topického podání, které bylo nedávno navrženo, je zahrnutí antimykotického činidla do laku na nehty, který se potom aplikuje na nehty a přilehlé nehtové tkáně. U těchto dříve navržených kompozic se vyskytují problémy, související s tím, že takto nelze účinně léčit urputné onychomykózy, což je pravděpodobně způsobeno nedostatečnou biodostupností účinného činidla potom, co došlo k vyschnutí laku a na nehtu se vytvořila pevná kompozice.

V poslední době byly navrženy laky na nehty, u kteiých byla snaha řešit tento problém. Tak například dokument WO 99/39 680 popisuje protiplísňový lak na nehty. Tento lak je vhodný pro léčení onychomykózy a obsahuje účinné množství ciclopiroxu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tento lak na nehty je vyznačen ve vodě nerozpustným filmotvomým polymerem, který chrání ošetřovaný nehet vytvořením tvrdého, čirého a vůči vodě odolného filmu. Podobně je v dokumentu RP 226 984 popsán antimykotický lak na nehty, obsahující l-hydroxy-2-pyridon, například ciclopirox-olamin, v kombinaci sve vodě nerozpustným filmotvomým činidlem, fyziologicky přijatelným rozpouštědlem a přísadami, které se obvykle používají v kosmetické oblasti.

I když tyto konvenční laky ne nehty mohou být vhodné pro prevenci a léčení mykózy nehtů a přilehlých tkání, mají dermatologické a estetické nedostatky. Tak například, když je takový lak

-1 CZ 295221 B6 na nehty nanášen, může pálit, zejména v případě, kdy je nanášen na okolí nehtového lůžka. Pro odstranění tohoto laku na nehty je zapotřebí použít organická rozpouštědla, která mohou být negativní účinek na přilehlou exponovanou pokožku. Proto tyto laky na nehty nemusí být vhodné pro pacienty s citlivou pokožkou. Kromě toho tento lak na nehty tvoří lesklý, lepivý a zářivý film, který nemusí být příjemný pro všechny pacienty, trpící mykózou. V důsledku lesklého charakteru mají konvenční antimykotické laky na nehty tendenci snadno se odlupovat. Kromě toho jsou tyto tradiční formulace laků na nehty v důsledku povahy jejich složek nepropustné pro vlhkost a vzduch. To vede k okluzivní medikaci, která není žádoucí při léčení mykózy.

Vzhledem k výše uvedenému je proto cílem vynálezu poskytnout kompozici, tvořící lak na nehty, která by neměla výše uvedené nedostatky, která by byla snadno formulovatelná, připravitelná a skladovatelná a která by poskytovala dobrý antimykotický účinek.

Podstata vynálezu

Výše uvedených cílů je dosaženo kompozicí, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje

a) alespoň jedno antimykotické činidlo a

b) alespoň jedno ve vodě rozpustné fílmotvomé činidlo.

Kromě toho je předmětem vynálezu použití uvedené kompozice jako laku na nehty.

Předmětem vynálezu je rovněž použití ve vodě rozpustného fílmotvomého činidla jako přísady do laku na nehty.

Kompozice podle vynálezu obsahuje jako složku a) alespoň jedno antimykotické činidlo. Toto antimykotické činidla může být zvoleno z množiny, zahrnující všechna známá antimykotická činidla syntetického nebo přírodního původu. Toto antimykotické činidlo může být ve volné formě, tj. ve formě volné kyseliny nebo báze, nebo ve formě jejich solí. Příklady takových antimykotických činidel zahrnují:

- l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny a jejich soli, například ciclopirox, ripopirox, piroctone, ciclopirox-olamin a l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny, popsané v dokumentu

US 4 957 730;

- imidazolové deriváty a jejich soli, například Clotrimazole, Econazole, Isoconazole, Ketoconazole, Miconazole, Tioconazole, Bifonazole, Fenticonazole a Oxiconazole;

- polyenové deriváty a jejich soli, například Nystatin, Natamycin a Amphotericin;

- allylaminové deriváty a jejich soli, například Naphtifíne a Terbinafíne;

- triazolové deriváty a jejich soli, například Fluconazole, Itraconazole, Terconazole a Voriconazole;

- morfolinové deriváty a jejich soli, například Amorolfíne a morfoliny, popsané v dokumentu US-A-5 120 530;

- griseofulvin a příbuzné sloučeniny, například griseofulvin;

- kyseliny a jejich deriváty, například kyselina undecylenová a její soli, zejména zinečnatá a vápenatá sůl kyseliny undecylenové;

- tolnaftát a jeho soli; a

- flucytosine a jeho soli.

Antimykotické činidlo je výhodně zvoleno z množiny, zahrnující l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny a jejich soli.

-2CZ 295221 B6

Antimykotické činidlo může být rovněž zvoleno z přírodních zdrojů, které představují zejména rostlinné extrakty. Příklady takových extraktů zahrnují olej zkustovnice cizí (Melaleuca altemifolia), levandulový olej (Lavandula offícinalis chaix) a extrakt z listů Azadirachra indica.

Antimykotické činidlo může být použito samotné nebo v kombinaci s dalšími antimykotickými činidly. V případě antimykotického činidla přírodního původu je výhodné použít tato antimykotická činidla v kombinaci. Výhodnou směsí je kombinace oleje z kustovnice cizí, levandulového oleje a listového extraktu z Azadirachta indica.

Množství antimykotického činidla (složka a)) bude záviset na jeho struktuře a na jeho antimikrobiální účinnosti, rychlosti uvolňování antimykotického činidla z filmu, jeho difuzních charakteristikách a jeho penetrační schopnosti pronikat do nehtu. Obecně může být použito v kompozici podle vynálezu účinné množství antimykotického činidla, tj. množství, které účinně zahubí infekční mikroorganismus, které bude několikrát až desetkrát až stokrát větší než střední inhibiční koncentrace (MIC). Takto je výhodné, aby množství složky a) bylo v rozmezí 0,1 až 15 % hmotnosti, výhodněji v rozmezí 0,3 až 15 % hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice podle vynálezu rovněž obsahuje jako složku b) alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvomé činidlo. Toto ve vodě rozpustné filmotvomé činidlo může být zvoleno z množiny, zahrnující všechna o sobě známá ve vodě rozpustná filmotvomá činidla. Definičně (o tom viz DIN 55945(12/1988)) jsou filmotvomá činidla složkami pojivá, které jsou zodpovědné za vytvoření filmu, tj. tenké vrstvy nebo povlaku.

Pojem „ve vodě rozpustný“ v tomto kontextu znamená, že filmotvomé činidlo je zcela kompatibilní s vodou tak, že při teplotě 20 °C je jeden díl filmotvomého činidla rozpustný ve 100 dílech vody nebo v menším množství vody, výhodně v 50 dílech vody nebo v menším množství vody, výhodněji ve 30 dílech vody nebo v menším množství vody a nejvýhodněji v 10 dílech vody nebo v menším množství vody.

V důsledku přítomnosti ve vodě rozpustného filmotvomého činidla je možné použít široké spektrum rozpouštědel, zajišťujících snadnou aplikaci účinného činidla a rovněž zjednodušujících skladování formulace. Poněvadž uvedené filmotvomé činidlo může být použito v kombinaci s širokým spektrem rozpouštědel, může být formulace zvolena tak, že kombinace, tvořící lak na nehty podle vynálezu, nepálí, je snadno odstranitelná, aniž by musela být použita organická rozpouštědla, a může být aplikována na nehtové lůžko a jeho okolí, kde jsou příznivé podmínky pro množení plísňových buněk v důsledku přítomnosti hyphae. Kompozice podle vynálezu je proto vhodná jako lak na nehty i v případě, kdy pacient trpí citlivou kůží, která by jinak nepříznivě reagovala na některá organická rozpouštědla. Kromě toho poskytuje ve vodě rozpustné filmotvomé činidlo v případě, že je použito v kompozici podle vynálezu, nelesklý, nelepkavý a velmi plastický film, který má matný a přirozený vzhled, který upřednostňuje převážná část pacientů, trpících mykózou. Další výhodou je, že nárokovaná kompozice v případě, že je použita jako lak na nehty, je propustná pro vlhkost a vzduch a představuje tak účinný prostředek pro léčení mykóz.

Jako filmotvomé činidlo, použitelné v rámci vynálezu, mohou být typicky použity makromolekulami sloučeniny syntetického nebo přírodního původu, které jsou ve vodě rozpustné nebo které byly derivatizované funkčními skupinami s cílem učinit tyto sloučeniny ve vodě rozpustnými. Výhodně se použijí ve vodě rozpustné deriváty přírodně se vyskytujících polymerů nebo deriváty přírodně se vyskytujících polymerů. Obzvláště výhodné je použít ve vodě rozpustné deriváty chitosanu, přičemž chitosan je deacylačním produktem chitinu a je sám o sobě ve vodě rozpustný. Chitin je přírodní látkou, tvořící například vrchní krunýř korýšovitých a četného hmyzu.

Obzvláště vhodné jsou hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany. Hydroxyalkylchitosany zahrnují chitosany, které jsou derivatizované alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

-3 CZ 295221 B6 obsahujícími 1 až 3 hydroxy-skupiny. Jako příklad může být uveden hydroxypropylchitosan. Karboxymethylchitosany zahrnují chitosany, které jsou derivatizované alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obsahujícími 1 až 3 karboxy-skupiny. Jako příklad je možné uvést karboxymethylchitosan.

Ve vodě rozpustné fílmotvomé činidlo (složka b)) může být použito v libovolném množství za předpokladu, že toto množství zajistí tvorbu filmu nárokované kompozice. Typicky se množství složky b) pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnosti, výhodněji v rozmezí 0,3 až 8 hmotnosti, nej výhodněji v rozmezí 0,5 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice podle vynálezu dále obsahuje obvykle jako složku c) alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo. Toto rozpouštědlo je typicky rozpouštědlem na vodné bázi, aby se zabránilo častému a opakovanému agresivnímu účinku organických rozpouštědel na nehty a přilehlou pokožku. Takové fyziologicky přijatelné rozpouštědlo zahrnuje vodu a směsi vody sko-rozpouštědly.

Ko-rozpouštědlo, které může být použito v kombinaci s vodou v kompozici podle vynálezu, není nijak zvlášť kritické a zvolí se z obvyklých o sobě známých fyziologicky bezpečných organických rozpouštědel. Typickým ko-rozpouštědlem je hydrofílní rozpouštědlo, které je výhodně zvoleno z alkoholů.

Vhodnými alkoholy jsou nerozvětvené nebo lineární alkoholy, obsahující 1 až 3 hydroxy-skupiny a 2 až 6 uhlíkových atomů, přičemž uvedené hydroxy-skupiny mohou být částečně konvertovány na ethery. Obzvláště vhodnými alkoholy jsou ethanol, 1-propanol, 2-propanol (izopropanol). Mimořádně vhodné jsou ethanol a izopropanol. Výhodně je celkové množství ko-rozpouštědla, použitého v kombinaci s vodou, přítomnou v kompozici podle vynálezu, dostatečně těkavé ktomu, aby bylo dosaženo přijatelné doby sušení laku na nehty. Obvyklé doby sušení, tj. čas, který je potřebný ktomu, aby byl lak na dotek suchý, jsou kratší než asi pět minut, výhodně kratší než asi dvě minuty.

V případě, že se použije voda v kombinaci s jedním nebo více ko-rozpouštědly, je důležité, aby jednotlivá rozpouštědla byla vzájemně kompatibilní a tvořila čirý roztok, který je stabilní proti odlučování fází v průběhu času. Kromě toho by rozpouštědlový systém, použitý v rámci vynálezu, měl nejen poskytovat jednotné odpařovací rychlosti a dobrou stabilitu, nýbrž by měl také umožňovat dobré tokové viskozitní charakteristiky za účelem snadného nanášení laku na nehty.

Uvedené alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo (složka c)) je obvykle použito v množství, vhodném pro zajištění výše uvedených vlastností. Je výhodné, aby složka c) byla přítomna v kompozici podle vynálezu v množství 40 až 99,8 % hmotnosti, výhodněji v množství 60 až 99 % hmotnosti, nejvýhodněji v množství 80 až 95 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Obsah vody ve složce c) se typicky pohybuje od 5 do 60 % hmotnosti, výhodně od 10 do 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost složky c), aby se dosáhlo požadovaných vlastností. Takto je ko-rozpouštědlo, použité v kombinaci s vodou, typicky přítomno v množství 20 až 95 % hmotnosti, výhodně v množství 60 až 90 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost složky c), za účelem dosažení výše uvedených vlastností.

Kompozice podle vynálezu může dále obsahovat vedle antimykotického činidla ještě další účinné činidlo, například antibiotická činidla, protizánětlivá činidla, antiseptická činidla nebo/a lokální anestetická činidla.

Příklady antibiotických činidel, která mohou být použita v kompozici podle vynálezu, zahrnují amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, chloramphenicol, ciprofloxacin, kyselinu klavulanovou, clindamycin, doxycyclin, enoxacin, flucloxacillin, kanamycin, lincomycin, minocyclin, nafcillin, kyselinu nalidixovou, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, fenoxymethylpenicillin, tetracyclin a meclocycline-sulfosalicylát.

-4CZ 295221 B6

Tato antibiotická činidla mohou být použita v množstvích, která jsou obvyklá v dané oblasti. Antibiotická činidla se obvykle použijí v množství 0,1 až 10 % hmotnosti.

Protizánětlivá činidla, která mohou být použita v kompozici podle vynálezu, zahrnují steroidní a nesteroidní protizánětlivá činidla.

Příklady steroidních protizánětlivých činidel zahrnují 21-acetoxypregnenolone, alclometasone nebo jeho dipropionátovou sůl, algestone, amcinonide, beclomethasone nebo jeho dipropionátovou sůl, netamethasone a jeho soli, včetně například betamethasone-benzoátu, betamethasonedipropionátu, betamethasone-fosfátu a -acetátu a betamethasone-valerátu; clobetasol nebo jeho propionátovou sůl, clocortolone-pivalát, hydrocortisone a jeho soli, včetně například hydrocortisone-acetátu, hydrocortisone-butyrátu, hydrocortisone-cypionátu, hydrocortisone-fosfátu, hydrocortisone-natrium-fosfátu, hydrocortisone-sodium-sukcinátu, hydrocortisone-tevutátu a hydrocortisone-valerátu; cortisone-acetát, desonide, desoximetasone, decamethasone a jeho soli, například acetát a natrium-fosfát; diflorasone-diacetát, fludrocortisone-acetát, flunisolide, fluocinolone-acetonid, fluocinonide, fluorometholone, flurandrenolide, halcinonide, medrysone, methylprednisolone a jejich soli, například acetát, a natrium-sukcinát; mometasone-fuorát, paramethasone-acetát, prednisolone a jeho soli, například acetát, diethylaminoacetát, natriumfosfát, natrium-sukcinát, tebutát, trimethylacetát; prednisone, triamcinolone a jeho deriváty, například acetonid, benetonid, diacetát a hexacetonid.

Příklady nesteroidních protizánětlivých činidel zahrnují kyselinu acetylsalicylovou, indomethasin, suprofen, phenylbutazone, sulindac, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, poroxicam a diclofenac.

Tato protizánětlivá činidla mohou být použita v příslušných množstvích, která jsou obvyklá v dané oblasti. Protizánětlivá činidla se obvykle používají v množství od 0,1 do 5 % hmotnosti.

Příklady antiseptických činidel, která mohou být použita v kompozici podle vynálezu, zahrnují benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, cetrimoniumbromid, chlorhexidin, dequaliniumchlorid, triclocarban, triclosan, kyselinu salicylovou, kyselinu benzoovou a jejich soli, kyselinu p-hydroxybenzoovou a její estery.

Tato antiseptická činidla mohou být použita v množstvích, která jsou obvyklá v dané oblasti. Antiseptická činidla se obvykle používají v množství od 0,01 do 5 % hmotnosti.

Příklady lokálních anestetických činidel, která mohou být použita v kompozici podle vynálezu, zahrnují benzocaine, butamben a jeho pikrát, piperocaine-hydrochlorid, oxybuprocaine-hydrochlorid, tetracaine-hydrochlorid, lidocaine-hydrochlorid, cinchocaine-hydrochlorid, oxatacaine, propiocaine-hydrochlorid, bupivacaine-hydrochloride, mepivacaine-hydrochlorid, dyckloninhydrochlorid, fomocaine-hydrochlor, quinisocaine-hydrochlorid, polydocanol a benzylalkohol.

Tato lokální anestetická činidla mohou být použita v příslušných množstvích, která jsou obvyklá v daném oboru. Lokální anestetická činidla se obvykle používají v množství od 0,3 do 10 % hmotnosti.

Kromě toho může kompozice podle vynálezu obsahovat další konvenční přísady, které jsou obvykle přítomné v kosmetických nebo medikamentózních lacích na nehty a kterými jsou zejména přísady, zlepšující penetraci. Tyto přísady, podporující penetraci, zahrnují libovolnou sloučeninu, o které je v daném oboru známo, že zlepšuje penetraci farmakologicky účinné látky skrze pokožku nebo skrze nehet. Jinými slovy, přísady, podporující penetraci, zlepšují hloubkovou difúzi účinné látky. Vhodné přísady, podporující penetraci, zahrnují ethylacetát, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylacetamid a přísady, podporující penetraci, popsané v dokumentu WO 99/39 680. Obzvláště výhodnou přísadou, podporující penetraci, je ethylacetát.

-5CZ 295221 B6

Přísady, podporující penetraci, mohou být použity v množství od 0 do 10 % hmotnosti, výhodně v množství od 0,1 do 8 % hmotnosti a nejvýhodněji v množství od 1 do 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Jako další pomocnou farmaceutickou látku může kompozice podle vynálezu obsahovat cetylstearylalkohol. Bylo zjištěno, že přítomnost cetylstearylalkoholu účinně brání případné krystalizaci antimykotického činidla. Tato krystalizace antimykotického činidla není žádoucí z estetického hlediska, poněvadž při ní dochází k tvorbě bílých skvrn v laku na nehty. Co je ale důležitější, došlo by ke drastickému snížení biodostupnosti antimykotického činidla v případě, že by antimykotické činidlo vykrystalizovalo.

Je výhodné použít cetylstearylalkohol v množství od 0 do 5 % hmotnosti, výhodněji v množství od 0,1 do 3 % hmotnosti a nejvýhodněji v množství od 0,5 do 1,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Další konvenční přísady, obvykle přítomné v kosmetických nebo medikamentózních lacích na nehty, mohou zahrnovat látky, zpožďující sedimentaci, chelatizující činidla, antioxidanty, křemičitany, aromatizující látky, smáčedla, lanolinové deriváty, světelné stabilizátoiy a antibakteriální látky.

Kompozice podle vynálezu může být připravena o sobě známými postupy, které se normálně používají v oblasti laků na nehty. Takto mohou být alespoň jedno antimykotické činidlo a alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvomé činidlo uvedeny do styku s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel a s ostatními kapalnými složkami buď současně nebo odděleně za použití normálních směšovacích technik. Není zde třeba dodržovat nějaké určité pořadí přidání jednotlivých složek. Je výhodné provádět směšování za míchání s cílem zajistit úplné rozpuštění všech složek. Je-li některá z přísad v pevné formě, potom je výhodné přidávat takovou přísadu do kapalných složek postupně, aby se zabránilo tvorbě žmolků.

Kompozice podle vynálezu se nanáší na nehet ve formě filmu, aby se předešlo onychomykóze nebo/a aby se dosáhlo léčení onychomykózy nebo jiných plísňových onemocnění nehtů. Obvykle se tento lak na nehty nanáší opakovaně po dobu několika týdnů nebo několika měsíců v závislosti na vážnosti infekce, na množství účinného činidla a na stavu nehtů pacienta. Tento lak na nehty může být rovněž opakovaně aplikován profylakticky, aby se zabránilo vzniku onychomykózy nebo jiné plísňové nemoci nehtů. Antimykotické činidlo dobře proniká do tkáně nehtu a do škáry a nemůže být odtud snadno vypuzeno. Proto není třena aplikaci laku na nehty opakovat příliš často. Obecně bude nanesený lak na nehty obsahovat dostatečné množství účinného činidla ktomu, aby do nehtu a škáry difundovalo jeho účinné množství, takže aplikace antimykotického činidla lze opakovat pouze jednou nebo dvakrát denně při zajištění její účinnosti.

Výhodná fílmotvorná činidla vykazují překvapivý synergický účinek v případě, že jsou použita s antimykotickými činidly. Tento účinek je obzvláště výrazný při použití hydroxyalkylchitosanů a karboxyalkylchitosanů. Dále k tomuto účinku dochází v případě, kdy se jako antimykotické činidlo použije ciclopirox nebo jeho sůl.

Zatímco fílmotvorná činidla samotná nevykazují antimykotický účinek v případě, že jsou takto testována v příslušných systémech, zlepší se účinek samotného antimykotického činidla, výhodně ciclopiroxu, v případě, že se v rámci vynálezu toto antimykotické činidlo použije v kombinaci s filmotvornými činidly.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části. Všechny zde uvedené procentní podíly jsou hmotnostními procentními podíly.

-6CZ 295221 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Připraví se kompozice, tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 8 % ciclopiroxu.

Ciclopirox8 g

Ethanol 73g

Purifikovaná voda 13g

Ethylacetát4 g

Hydroxypropylchitosan1 g

Cetylstearylalkohol1 g

Celkem 100g

Tato formulace byla připravena za použití vhodné uzavřené nádoby, opatřené míchadlem. Do této nádoby se přidá ethanol, deionizovaná voda a ethylacetát k vytvoření směsi. Potom se přidá cetylstearylalkohol a po jeho rozpuštění se přidá ciclopirox. Konečně se přidá hydroxypropyl- chitosan a rezultující směs se míchá po dobu 24 hodin až do rozpuštění pevného podílu.

Získaná kompozice, tvořící lak na nehty, má čirý a homogenní vzhled dokonce i po prolongovaném skladování. Kromě toho je tento lak schopen vytvořit matný, nelepivý a plastický film, který silně lne k nehtům. Při nanášení tento lak, který je propustný pro vzduch a vlhkost, nepálí ani nezpůsobuje podráždění přilehlé kůže nebo okolí nehtového lůžka.

Příklad 2

Připraví se kompozice, tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 8 % ciclopirox-olaminu.

Ciclopirox-olamine8 g

Ethanol 57g

Purifikovaná voda 33g

Hydroxypropylchitosan1 g

Cetylstearylalkohol1 g

Celkem100 g

Tato kompozice byla připravena postupem, popsaným v příkladu 1, přičemž získaný lak na nehty má stejné vlastnosti, jaké byly uvedeny v příkladu 1.

Příklad 3

Připraví se kompozice, tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 5 % amorolfin-hydrochloridu.

Amorolfin-hydrochlorid 5 %

Hydroxypropylchitosan 1 %

Ethanol 70 %

Ethylacetát 4 %

Cetylstearylalkohol 1 %

Purifikovaná voda do 100 %

Příklad 4

Ciclopirox	8%
Karboxymethylchitosan	1%
Ethanol	60%
Ethylacetát	2%
Cetylstearylalkohol	0,5 %
Purifíkovaná voda do	100%

Příklad 5

Připraví se kompozice, tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedení níže a která obsahuje 8 % ciclopiroxu a 2 % lidocain-hydrochlorid-monohydrátu.

Ciclopirox	8%
Lidocain-hydrochlorid-monohydrát	2%
Hydroxypropylchitosan	1 %
Ethanol	70%
Ethylacetát	4%
Cetylstearylalkohol	1%
Purifíkovaná voda do	100%

Příklad 6

Připraví se kompozice, tvořící lak na prsty, která má níže uvedené složení a která obsahuje 8 % ciclopiroxu a 1,46 % meclocyclin-5-sulfosalicylátu.

Ciclopirox

Meclocyclin-5-sulfosalicylát Hydroxypropylchitosan Ethanol

Ethylacetát Cetylstearylalkohol

Purifíkovaná voda do

8%

1,46% 1 %

70%

4% %

100 %

-8CZ 295221 B6

Příklad 7

Připraví se kompozice, tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 8 % ciclopiroxu, 0,15 % dvoj sodné soli dexamethason-fosfátu a 0,5 % neomycin-sulfátu.

Ciclopirox 8 %

Dvoj sodná sůl dexamethason-fosfátu 0,15 %

Neomycin-sulfát 0,5 %

Hydroxypropylchitosan 1 %

Ethanol 70 %

Cetylstearylalkohol 1 %

Isopropanol 5 %

Purifíkovaná voda do 100 %

Příklad 8

Připraví se kompozice, tvořící lak na nehty, jejíž složení je uvedeno níže a která obsahuje 0,2 % miconazol-nitrátu.

Miconazol-nitrát 0,2 %

Hydroxypropylchitosan 1 %

Ethanol 73 %

Ethylacetát 4 %

Cetylstearylalkohol 1 %

Purifíkovaná voda do 100%

Příklad 9

Penetrační studie

Lak, obsahují ciclopirox z příkladu 1, se nanese na nehty prstů u ruky tří dospělých dobrovolníků, přičemž se stanoví koncentrace účinného činidla v nehtu srovnáním hodnot pro pravou ruku (bez mytí) bezprostředně po nanesení s hodnotami pro levou ruku po mytí po šesti hodinách. Získané výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1. Výsledky této studie ukazují na dobrou penetraci do nehtů, poněvadž 18 až 35 % aplikované dávky antimykotického činidla bylo ještě přítomno v nehtech po mytí rukou po 6 hodinách. Z těchto výsledků lze usazovat, že kompozice podle vynálezu je vhodná jako antimykotický lak na nehty, i když je filmotvomé činidlo rozpustné ve vodě.

Příklad 10

Standardními postupy na standardních plotnách byla testována inhibice patogenů, odpovědných za onychomykózu u lidí. Srovnání antimykotického účinku samotného ciclopiroxu (8 %) a samotného hydroxypropylchitosanu (1 %) s kombinací těchto dvou sloučenin (8 % respektive 1 %), pokud jde o růst Tricophytes Mentagrophytes na Sabourand-Dex. při 30 °C, poskytlo následující výsledky (množství nanesená v každém z případů: 10, 20 a 30 mikrolitrů): hydroxypropylchitosan žádná inhibice ciclopirox: dobrá inhibice ciclopirox s hydroxypropylchitosanem: lepší inhibice než se samotným ciclopiroxem.

-9CZ 295221 B6

Tabulka 1

σ> σ> «ο σ>cv ο Φ ο 'tcó CM Ν-' ιό<ό

CM <Ο τ~ COCM

Μ

Λ £

<8 Μ

C55 v- ® v“ ΧΓ «3 C0 Ο ιθ Λ

CM Γ9 V U7 b*'

»<β > 0 ιΉ

Μ8 > « α

'«5 >

rM > rtJ Μ a

+4 Μ Μ CU

Mt	®	b*	CM	▼**
	CM	<O	«0	•b*
V	CM	cm'	XT

<ο co <ρ σ> σ> Μ* V5 <O CM b* Ó Ο Ο ▼”·«-·

co o	CM o	8	05 05	05 xr
co	ri	tri	IO	<ri
b-	co	co	CO
σ>	co	b-	v*	00
o		O	cd	oi

<p v	CM	CM	T“
O CD	U3	b*	eo
CM Xt	xř	tÓ	cd

a>	co	CD	IO	CM
CO	b~	b*	CO	v*
6	O	Ó		v*

či.
		0
		>0
	•M	M
	0	£3	0
	>υ	<u	>o
	•0	0	M	ht
	>		c	Φ
o	0		0	>o
0	n		4J	Ή
H	rt	0	0	rt
<8	át	u	u	(5
	3	CU	0*	JE

Poznámka: z levé ruky byl 6 hodin po aplikaci smyt lak na nehty

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice, v y z n a č e n á t í m , že obsahuje

a) alespoň jedno antimykotické činidlo a

b) alespoň jedno ve vodě rozpustné filmotvorné činidlo, přičemž složkou b) je derivát chitosanu, zvolený z množiny, zahrnující hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany.
2. Kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že složka a) je přítomna v množství 0,1 až 15 % hmotnosti.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že složka a) je zvolena z množiny, zahrnující l-hydroxy-2-pyridonové sloučeniny, imidazolové deriváty, polyenové deriváty, allylaminové deriváty, triazolové deriváty, morfolinové deriváty, griseofulvinové sloučeniny, kyselinové sloučeniny, tolnaftát, flucytosine a jejich soli.
4. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že složkou a) je ciclopirox nebo jeho sůl.
5. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že složka b) je přítomna v množství 0,1 až 10 % hmotnosti.
6. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že složkou b) je hydroxypropylchitosan.
7. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že dále obsahuje c) alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo.
8. Použití kompozice podle některého z předcházejících nároků jako laku na nehty.
9. Použití ve vodě rozpustného fílmotvomého činidla, zvoleného z množin, zahrnující hydroxyalkylchitosany a karboxyalkylchitosany, jako přísady do laku na nehty.
10. Kompozice podle některého z nároků 1, 2, 5, 6 nebo 7, vyznačená tím, že složkou a) je miconazol nebo jeho sůl.
11. Kompozice podle některého z nároků 1, 2, 5, 6 nebo 7, vyznačená tím, že složkou a) je amorolfin nebo jeho sůl.