BE1024559B1 - Werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur - Google Patents

Abstract

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze omvat het maken van een eerste premix door het dispergeren van het corticosteroïde in een vettige fase en het maken van een tweede premix door het dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase. Verder omvat de werkwijze het achtereenvolgens toevoegen en mengen van de eerste premix, de tweede premix, en het zuur in een hoofdmix omvattende water. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.

Description

(30) Voorrangsgegevens :

(73) Houder(s) :

PURNA PHARMACEUTICALS NV

2870, PUURS

België (72) Uitvinder(s) :

PEERAER Yves 2870 PUURS België (54) Werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur (57) De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze omvat het maken van een eerste premix door het dispergeren van het corticosteroïde in een vettige fase en het maken van een tweede premix door het dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase. Verder omvat de werkwijze het achtereenvolgens toevoegen en mengen van de eerste premix, de tweede premix, en het zuur in een hoofdmix omvattende water. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.

Fig. 1

j - eerste cerri!/ ^οΉν·’·! '

BELGISCH UITVINDINGSOCTROOI

FOD Economie, K.M.O., Middenstand & Energie

Publicatienummer: 1024559 Nummer van indiening: BE2017/5107

Dienst voor de Intellectuele Eigendom

Internationale classificatie: A61K 9/10 A61K 47/10 Datum van verlening: 05/04/2018

De Minister van Economie,

Gelet op het Verdrag van Parijs van 20 maart 1883 tot Bescherming van de industriële Eigendom;

Gelet op de wet van 28 maart 1984 op de uitvindingsoctrooien, artikel 22, voor de voor 22 september 2014 ingediende octrooiaanvragen ;

Gelet op Titel 1 Uitvindingsoctrooien van Boek XI van het Wetboek van economisch recht, artikel XI.24, voor de vanaf 22 september 2014 ingediende octrooiaanvragen ;

Gelet op het koninklijk besluit van 2 december 1986 betreffende het aanvragen, verlenen en in stand houden van uitvindingsoctrooien, artikel 28;

Gelet op de aanvraag voor een uitvindingsoctrooi ontvangen door de Dienst voor de Intellectuele Eigendom op datum van 21/02/2017.

Overwegende dat voor de octrooiaanvragen die binnen het toepassingsgebied van Titel 1, Boek XI, van het Wetboek van economisch recht (hierna WER) vallen, overeenkomstig artikel XI.19, § 4, tweede lid, van het WER, het verleende octrooi beperkt zal zijn tot de octrooiconclusies waarvoor het verslag van nieuwheidsonderzoek werd opgesteld, wanneer de octrooiaanvraag het voorwerp uitmaakt van een verslag van nieuwheidsonderzoek dat een gebrek aan eenheid van uitvinding als bedoeld in paragraaf 1, vermeldt, en wanneer de aanvrager zijn aanvraag niet beperkt en geen afgesplitste aanvraag indient overeenkomstig het verslag van nieuwheidsonderzoek.

Besluit:

Artikel 1. - Er wordt aan

PURNA PHARMACEUTICALS NV, Rijksweg 17, 2870 PUURS België;

vertegenwoordigd door

BRANTS Johan Philippe Emile, Pauline Van Pottelsberghelaan 24, 9051, GENT;

een Belgisch uitvindingsoctrooi met een looptijd van 20 jaar toegekend, onder voorbehoud van betaling van de jaartaksen zoals bedoeld in artikel XI.48, § 1 van het Wetboek van economisch recht, voor: Werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur.

UITVINDER(S):

PEERAER Yves, Rijksweg 17, 2870, PUURS;

VOORRANG :

AFSPLITSING :

Afgesplitst van basisaanvraag : Indieningsdatum van de basisaanvraag :

Artikel 2. - Dit octrooi wordt verleend zonder voorafgaand onderzoek naar de octrooieerbaarheid van de uitvinding, zonder garantie van de verdienste van de uitvinding noch van de nauwkeurigheid van de beschrijving ervan en voor risico van de aanvrager(s).

Brussel, 05/04/2018,

Bij bijzondere machtiging:

WERKWIJZE VOOR HET MAKEN VAN EEN VERSTUIFBARE EMULSIE OMVATTENDE EEN CORTICOSTEROÏDE, EEN AMINOGLYCOSIDE EN EEN ZUUR

BE2017/5107

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze omvat het maken van een eerste premix door het dispergeren van het corticosteroïde in een yettige fase en het maken van een tweede premix door het dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase. Verder omvat de werkwijze het achtereenvolgens toevoegen en mengen van de eerste premix, de tweede premix, en het zuur in een hoofdmix omvattende water. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.

STAND DER TECHNIEK

Dexamethason is een corticosteroïde. Het is geschikt om huidontsteking te verminderen. Huidontsteking kan het gevolg zijn van schade, irritatie of infectie van de huid. Het Immuunsysteem laat stoffen vrij die de bloedvaten doen verwijden en ervoor zorgen dat de getroffen regio rood, gezwollen en pijnlijk wordt, Corticosteroïden werken in op een cel door het vrijkomen van dergelijke stoffen te verhinderen, wat de zwelling, roodheid en pijn doet verminderen,

Neomycinesulfaat is een type antibioticum dat een aminoglycoside wordt genoemd. Het wordt gebruikt om infecties te behandelen veroorzaakt door een brede variëteit aan bacteriën. Neomycinesulfaat werkt door te interfereren met de productie van proteïnen die essentieel zijn voor het overleven van de bacteriën. Het bindt met bepaalde componenten in bacteriële cellen, en zorgt ervoor dat de bacteriën abnormale proteïnen produceren die hun normale functie niet kunnen uitoefenen. De productie van deze abnormale proteïnen doodt de bacteriën uiteindelijk en laat de infectie verdwijnen.

Azijnzuur wordt gebruikt om een zure omgeving te creëren die onvoordelig is voor de overleving van bacteriën. Dit helpt tegen elk type infectie.

LfS 2014/0 296 191 beschrijft farmaceutische composities van verschillende actieve BE2017/5107 farmaceutische bestanddelen, voornamelijk lyofleie en hydrofiele actieve bestanddelen omvattende diethyleengiycoimonoethylether of andere akylderivaten daarvan als een primair transportmiddel. In een uitvoeringsvorm omvat de farmaceutische compositie een combinatie van neomycinesulfaat en dexamethason.

In een uitvoeringsvorm omvat de farmaceutische compositie azijnzuur als buffermiddei.

LIS 2011/0 158 920 beschrijft een methode voor het produceren van een bigei, De methode omvat het voorzien van een oleogei omvattende ten minste één vettige fase met ten minste één cellulosepolymeer; hei voorzien van een waterige gei omvattende ten minste één component met een pH-afhankeiijke viscositeit; het mixen van de oieogei en de waterige gel om een bigei te vormen; en hei vervolgens aanpassen van de viscositeit van de bigei onder hoge stroming en het roeren met lage afschuiving om een bigei met de gewenste viscositeit te bekomen. In een uitvoeringsvorm omvat de bigei een steroïciaal middel en een antibacterieel middel.

Verder kan de bigei ook een niet-steroïdaal cosmetisch bestanddeel tegen irritatie omvatten. Dexamethason wordt als voorbeeld van een steroïdaai middel gegeven.

Neomycinesulfaat wordt als voorbeeld van een antibacterieel middel gegeven. Een derivaat van azijnzuur wordt als voorbeeld van een niet-steroïdaai cosmetisch bestanddeel gegeven.

In deze documenten wordt echter geen methode beschreven voor het produceren van een homogene verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. Zo worden er geen stappen yoorzien voor het verzekeren van een homogene opmenging van eik van deze componenten in de uiieindelijke emulsie. Bovendien zijn corticosteroïden zoals dexamethason slecht wateroplosbaar, wat het homogeen opmengen in een waterige mix tegenwerkt.

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor ten minste enkele van bovenvermelde problemen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur volgens conclusie

1. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.

BE2017/5107

Dit is voortieiig omdat door het maken van de eerste premix een homogene opmenging van het corticosteroïde in een vettige fase verzekerd wordt. Door het maken van de tweede premix wordt verder een homogene opmenging van het aminoglycoside in de waterige fase verzekerd. Wanneer deze premixen worden toegevoegd en gemengd In de hoofdmix, zorgt dit ervoor dat het corticosteroïde en het aminoglycoside niet geclusterd blijven en wordt zo een homogene emulsie gecreëerd.

BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuren 1 en 5 tonen flow charts van voorkeursuitvoeringen van de werkwijze volgens de huidige uitvinding.

Figuur 2 toont een schematische weergave van een voorkeursuitvoering van een hoofdvat voor het bewaren, regelen van de temperatuur en mengen van de hoofdm ix.

Figuur 3 toont een schematische weergave van een voorkeursuitvoering van een dispergeerder voor het creëren van een afschuivende kracht bij het mengen van een corticosteroïde in een vettige fase.

Figuur 4 toont een schematische weergave van het werkingsprincipe van de dispergeerder uit figuur 3.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze werd samengevat in de daartoe voorziene sectie. Hieronder wordt de uitvinding in detail beschreven en verder uitgewerkt aan de hand van voorkeursuitvoeringen en een voorbeeld.

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden In de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.

BE2017/5107

Een, de en “het” refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, “een segment betekent een of meer dan een segment.

Wanneer “ongeveer” of “rond in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/--0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term “ongeveer” of “rond” gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt,

De termen “omvatten, “omvattende, “bestaan uit”, “bestaande uit, “voorzien van”, “bevatten”, “bevattende”, “behelzen”, “behelzende”, “inhouden”, “inhoudende” zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiïen of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.

Hef citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.

in wat volgt wordt de werkwijze beschreven voor het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat en het zuur azijnzuur. Een vakman onderlegd in het desbetreffende domein zal appreciëren dat de werkwijze zoals hieronder beschreven ook gebruikt kan worden voor andere corticosteroïden, aminoglycosiden en zuren.

Een niet-lim itatieve voorbeeldlijst van corticosteroïden omvat 11dehydrocorticosteron, 11 -deoxycorticosteron, 11 -ketoprogesteron, 11β,17α,21trihydroxypregnenolon, 11 ß-hydroxypregnenolon, 11 ß-hydroxyprogesteron, 17α,21 -dihydroxypregnenolon, 1 7a-hydroxypregnenolon, 1 7a-hydroxyprogesteron, 18-hydroxy-11 -deoxycorticosteron, 18-hydroxycorticosteron, 1 8hydroxyprogesteron, 21-acetoxypregnenoion, 21 -deoxycortisol, 21-deoxycortison, aclometason, alclometason, aidosteron, allopregnaanacetonide, amcinonide, beclometason, beclomethason, betamethason, betamethasondipropionaat, betamethasonvaleraat, budesonide, cafesioi, chloroprednison, ciciesonide, BE2017/5107 clobetasol, clobetason, clocortolon, cloprednol, cortexolon, corticosteron, cortison, cortivazoi, deacycortivazoi, deacylcortivazoioxetanon, deflazacort, descinoion, desonide, desoximetason, dexamethason, difiorasonacetaat, diflorasondiacetaat, difioreson, diflucortolon, difiuocortolon, difluprednaat, difiyprednaai, enoxolort, fleocinoion, fluclorinide, fluclorolon, fiudrocortison, flugeston, fiumetason, flumethason, flunisohde, iiuocinoionaceïonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortine, fluocortolon, fluoroformylon, fluorometholon, fluperolon, fluperolonacetaat, fiuprednideen, fiuprednidienacetaat, fiuprednisoion, flurandrenolide, fiurandrenolon, fluticason, fiuEicasonfuroaat, formocortal, halcinonlde, halobetasol, haiomeïason, halopredonacetaat, hydrocortison, hydrocortisonbutyraat, isofiupredon, ioteprednol, mazipredon, medryson, meprednison, methylprednisolon, momeïason, mometasonfuroaai, paramethason, prebedioion, prebedioionacetaat, prednicarbaai, prednisolon, prednison, prednival, prednylideen, pregnenolon, progesteron, rimexolon, RU-26988, RU-28362, tixocortol, traionide, triamcinoion en triamcinoionacetonide.

Een niet-lim iïaïieve voorbeeldlijst van aminoglycosiden omvat amikacine, apramycine, arbekacine, astromicine, bekanamycine, dibekacine, dihydrostreptomycine, eisam itrucine, fosfomycine, framycetine (neomycine B),

G418, gentamicine, hygromycine B, isepamicine, kanamycine A, kasugamycine, iegonmycine, iividomycine, micronomicine, neamine (neomycine A), neomycine, neomycinesulfaat, netilmicine, nourseothricine, paromomycine, plazomicine, ribostamycine, sisomicine, strepioduocine, streptomycine, tobramycine, totomycine en verdamicine.

Een n iet -1 i m it at leve lijst van zuren omvat 1 -hydroxy-2-naftoëzuur, 2,2dichloorazijnzuur, 2-hydroxyethaansu!fonzuur, 4-aceetam idobenzoëzuur, 4aminosalicyizuur, α-ketoglutaarzuur, adipinezuur, amandelzuur, appeizuur, ascorbinezuur, asparaginezuur, azijnzuur, barnsteenzuur, benzeensulfonzuur, benzoëzuur, broomwaterstofzuur, butaanzuur, caprinezuur, capronzuur, capryizuur, citroenzuur, cyclaamzuur, ethaan-1,2-disuifonzuur, ethaansulfonzuur, fosforzuur, fumaarzuur, gaiactaarzuur, geniisinezuur, giucoheptonzuur, gluconzuur, glucuronzuur, glutaarzuur, glutaminezuur, glycerofosforzuur, glycolzuur, hippuurzuur, isoboterzuur, kamfer-10-sulfonzuur, kamferzuur, kaneeizuur, koolzuur, iactobionzuur, laurinezuur, laurylzwavelzuur, maieïnezuur, malonzuur, melkzuur, methaansulfonzuur, mierenzuur, naftaieen-1,5-disulfonzuur, naftaieen-2sulfonzuur, nicotinezuur, oliezuur, oxaalzuur, palmitinezuur, pamoïnezuur, Para6 aminosalicylzuur, propionzuur, pyrodruivenzuur, pyrogiuiaminezuur, saiicylzuur, BE2017/5107 salpeterzuur, sebacinezuur, stearinezuur, thiocyaanzuur, tolueensulfonzuur, undecyleenzuur, wijnsteenzuur, zoutzuur en zwavelzuur.

Figuur 1 toont een flow chart van de werkwijze volgens de huidige uitvinding voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende dexamethason, neomycinesulfaat en azijnzuur. In stap 101 wordt een vettige fase in een premixvat gebracht. Vervolgens wordt in stap 102 dexamethason aan de vettige fase toegevoegd en gedispergeerd in de vettige fase voor het vormen van een eerste premix. Er wordt een hoofdmix voorzien omvattende water in stap 103. In stap 104 wordt de eerste premix aan de hoofdmix toegevoegd en In stap 105 wordt de hoofdmix gemengd. In stap 106 wordt een waterige fase voorzien voor het maken van een tweede premix. Deze waterige fase kan In het premixvat voorzien worden.

Deze waterige fase kan ook niet in het premixvat voorzien worden, in stap 1 07 wordt neomycinesulfaat In de waterige fase gedispergeerd voor het vormen van de tweede premix. De tweede premix wordt toegevoegd aan de hoofdmix in stap 108 en eronder gemengd in stap 109. Ten slotte wordt azijnzuur aan de hoofdmix toegevoegd in stap 11 0 en eronder gemengd in stap 111.

Bij voorkeur wordt gewerkt met een hoofdvat voor het bewaren, regelen van de temperatuur en mengen van de hoofdmix. Figuur 2 toont een schematische voorstelling van een dergeiijk hoofdvat. De wand 201 van het hoofdvat omvat een ruimte voor het afkoeien of opwarmen van de hoofdmix, i.e. het hoofdvat is dus dubbelwandig. Verder omvat het hoofdvat een mangat 202 geschikt voor het toevoegen van stoffen, een afsluitbaar afvoerkanaal 203 en een regelsysteem 204.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat het dispergeren van het dexamethason in de vettige fase het uitoefenen van een afschuivende kracht op een combinatie van het dexamethason en de vettige fase.

Dexamethason lost beter op in vet dan in water. Wanneer het dexamethason aan de vettige fase wordt toegevoegd is het bestanddeel nog niet gedispergeerd. Zelfs bij roeren kan het voorkomen dat het dexamethason in clusters in de vettige fase blijft. Om een goede opmenging te bewerkstelligen kan het nodig zijn om het dexamethason in de vettige fase te ‘kneden’, i.e. het vervormen van de vettige fase door het uitoefenen van een afschuivende kracht op de vettige fase.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat het dispergeren van het BE2017/5107 dexamethason in de vettige fase één of meerdere van volgende stappen:

het aanzuigen van een combinatie van het dexamethason en de vettige fase; hef uitoefenen van een centrifugale kracht op de combinatie; hei uitoefenen van een afschuivende kracht op de combinatie; en het duwen van de combinatie door ten minste één vernauwde opening.

Dit is voordelig omdat eik van deze stappen het gedeeltelijk vervormen van de vettige fase omvat, waarbij het gedeeltelijk vervormen het dispergeren van het dexamethason in de vettige fase bewerkstelligt.

Deze vier voorgaande stappen kunnen gerealiseerd worden met een dispergeerder. ten schematische voorstelling van een voorkeursuitvoering van een dispergeerder wordt getoond in figuur 3. De werking ervan wordt geïllustreerd in figuur 4. De dispergeerder omvat een rotatieas 301 voor hef aandrijven van een mengelemenf 302 omvattende bladen. Verder omvat de dispergeerder steunstaven 304 voor het ondersteunen van een cilindervormig persingselement 303 omvattende vernauwde openingen. Door rotatie van het mengelemenf 302:

wordt een combinatie van het dexamethason en de vettige fase aangezogen (werkingssfap 401 in figuur 4A);

ondervindt de combinatie tussen de bladen van het mengelemenf 302 een centrifugale kracht (werkingssfap 402 in figuur 4B en werkingssfap 403 in figuur 4 vj, kan de combinatie tussen de bladen van hef mengelemenf 302 een afschuivende kracht ten opzichte van de combinatie aan de binnenwand van het persingselement 303 ondervinden (werkingssfap 402 in figuur 4B); ondervindt de combinatie een afschuivende kracht door hef duwen van de combinatie door de vernauwde openingen van het persingselement 303 (werkingssfap 403 in figuur 4C); en wordt de ten minste gedeeltelijk opgemengde combinatie terug In de rest van de vettige fase gebracht (werkingssfap 404 in figuur 4D).

Een voorkeursuitvoering van een dergeiijke dispergeerder is de Silverson High Shear Batch Mixer.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat de vettige fase steareth-2 steareth-20 en stearylaicohoi.

BE2017/5107

Steareîh is de verkorte naam voor polyethyleenglycolstearylethers. Het zijn opperviakte-actieve stoffen mei een hydrofiel deel en een lipofiel deel. Het hydrofiele deel omvat een polyethyleenglycolketen en het lipofieie deel is afkomstig van het vetzuur. Sfeareth wordt gevolgd door een getal dat correspondeert met het gemiddeld aantal ethyleenoxide-eenheden in de polyethyleenglycolketens. Omdat stearefh een hydrofiel en een lipofiel deel omvat, is hef uitermate geschikt ais emulgator.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de vettige fase opgewarmd om deze te smelten.

Dit is voordelig omdat de vettige fase dan vloeibaarder is wat het dispergeren van het dexamethason in de vettige fase sterk vereenvoudigd.

In een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat de vettige fase steareth-2, steareth-20 en stearylaicohol in een gewichtsverhouding van ongeveer 2:2:1 en wordt de vettige fase opgewarmd tot een temperatuur van ten minste 65°C en ten hoogste 68 ° C.

Dit is voordelig omdat het samenvoegen van de componenten volgens de vermelde gewichtsverhouding een optimale emulgerende werking bewerkstelligt. Verder is het smeltpunt van de vettige fase bij een vooraf gekende samenstelling ook gekend en weet een operator vooraf tot welke temperatuur hij/zij de yettige fase moet opwarmen om deze ie laten smelten. De componenten en de samenstelling zijn hierbij gekozen om een optimum te vormen tussen een zo iaag mogelijke smelttemperatuur en een zo groot mogelijke emulgerende werking. Een zo iaag mogeiijke smelttemperatuur vergt minder energie bij het opwarmen en heeft minder kans voor het beschadigen van andere componenten, zoals de actieve bestanddelen, als gevolg.

in een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat de eerste premix het dexamethason en de vettige fase in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:25.

Deze gewichtsverhouding is voldoende om de benodigde hoeveelheid dexamethason volledig homogeen in het eindproduct te dispergeren.

in een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de hoofdmix opgewarmd BE2017/5107 tot een temperatuur van ten minste de temperatuur van de eerste premix voor het toevoegen van de eerste premix aan de hoofdmix.

Dit is voordelig omdat bij een iagere temperatuur van de hoofdmix bij het toevoegen en mengen van de eerste premix in de hoofdmix de mogelijkheid bestaat van stolling van de vettige fase en/of hef visceuzer worden van de vettige fase, wat een goede opmenging allesbehalve bewerkstelligt.

In een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt voor de stap van het toevoegen van de eerste premix aan de hoofdmix omvattende water methylhydroxybenzoaat en propyihydroxybenzoaat toegevoegd.

Het toevoegen van parabenen aan de hoofdmix is voordelig omdat deze de goede conservering van het eindproduct bewerkstelligen.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt voor tie stap van het toevoegen van de eerste premix aan de hoofdmix een gedeelte van de hoofdmix overgebracht naar het premixvat en wordt de eerste premix onder het overgebrachte gedeelte gedispergeerd. Daarna wordt de inhoud van het premixvat aan de hoofdmix toegevoegd.

Dit is voordelig omdat het dispergeren van de eerste premix omvattende de emulgatoren onder een gedeelte van de hoofdmix omvattende water reeds een goede emulsie creëert yooraleer de eerste premix aan de hoofdmix wordt toegevoegd.

In een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt na het toevoegen van een premix aan de hoofdmix het premixvat uitgespoeid met gezuiverd water. Het spoelwater wordt vervolgens aan de hooftim lx toegevoegd en eronder gemengd.

Dit is voordelig om resterende actieve bestanddelen uit het premixvat aan de hoofdmix toe te voegen.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de tweede premix met een temperatuur van ten hoogste 50 °C toegeyoegd aan de hoofdmix met een temperatuur van ten hoogste 30°C.

Dit is voordelig omdat het mengen van de vettige fase onder de hoofdm ix reeds werd BE2017/5107 uitgevoerd en omdat deze bovengrenzen van temperaturen geschikt zijn om het neomycinesulfaat niet te beschadigen.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt een substantie (bv. dexamethason of neomycinesulfaat) In een fase (bv. vettige fase of waterige fase) gedispergeerd voor het vormen van een premix bij een dampdruk in onderdruk ten opzichte van de atmosferische druk.

Dit is voordelig voor het ontluchten van deze premix.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de hoofdmix gemengd bij een dampdruk In onderdruk ten opzichte van de atmosferische druk.

Dit is voordelig voor het ontluchten van de hoofdmix.

in wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limIterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.

VOORBEELD

In dit voorbeeld wordt een voorkeursuitvoering van de werkwijze yoor het maken van een lot van 400 kg van de verstuifbare emulsie beschreven aan de hand van de flow chart in figuur 5. De linkerkolom van het schema heeft betrekking op het premixvat en de rechterkolom op het hoofdvat,

In stap 506 wordt een hoofdvat van 550 liter voorzien. Een schematische voorstelling van een voorkeursuitvoering van een hoofdvat wordt getoond in figuur 2. De wand 201 van het hoofdvat is dubbelwandig voor het opwarmen en afkoelen van de hoofdm ix. Verder omvat het hoofdvat een mangat 202 voor het toevoegen van stoffen aan de hoofdmix, een afsluitbaar afvoerkanaal 203 en een regelsysteem 204. Het hoofdvat omvat een schoepvormig roerwerk met een instelbaar toerental. Verder kan de temperatuur van de hoofdmix in het hoofdvat uitgelezen worden op het regelsysteem 204. De tank zelf heeft een conische vorm en bevat geen of nagenoeg geen dood volume, wat het risico op contaminatie vermindert. Verder is er een connectie met een vacuümsysteem voorhanden voor het transfereren van vloeibare stoffen uit het premixvat naar het hoofdvat, alsook voor het ontluchten van de BE2017/5107 hoofdmix in hef hoofdvat.

in stap 501 wordt een verplaatsbaar premixvat van 120 liter voorzien. Dit premixvat is eveneens dubbelwandig voor hef opwarmen en afkoeien van de fasen en de premixen in het premixvat.

Verder wordt er ook een dispergeerder, en bij voorkeur een Silverson Batch High Shear Mixer, voorzien zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving van het huidig document.

in stap 502 worden 4 kg steareth-2, 4 kg steareth-20 en 2 kg stearyialcohol in het premixvat gebracht. Deze vettige fase wordt vervolgens in stap 503 in het premixvat opgewarmd tot een temperatuur van 65-68°G en daarbij gesmolten. De dispergeerder wordt in de vettige fase aangebracht en ingesteld op een toerental van 3000 rpm. in stap 504 wordt vervolgens 0.4 kg dexamethason aan de vettige fase In het premixvat toegevoegd en in stap 505 gedurende 10 minuten onder de vettige fase gedispergeerd voor het vormen van de eerste premix.

in stap 507 wordt 228 kg warm gezuiverd water in het hoofdvat gebracht, indien nodig wordt hef water additioneel opgewarmd tot een temperatuur van 68-70 °C. Via het mangat 202 wordt 0.6 kg methylhydroxybenzoaat en 0,06 kg propyihydroxybenzoaat aan het water in het hoofdvat toegevoegd in stap 508, bij voorkeur zo dicht mogeiijk tegen het oppervlak van hef water. Bij voorkeur wordt het recipiënt waarin het propyihydroxybenzoaat werd afgewogen nagespoeld met de oplossing In de hoofdtank. Dit wordt gedaan om zo weinig mogelijk werkzame stof niet te gebruiken. Bij voorkeur wordt er ook gecontroleerd of er poederresten aan de wand van het hoofdvat of aan het roerwerk kleven. De parabenen worden met het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 20 minuten onder de hoofdmix gemengd in stap 509 zodat in essentie alle parabenen volledig opgeiost zijn.

Er wordt gecontroleerd of de temperatuur van de eerste premix 65-68°C is en de temperatuur van de hoofdmix 68-70 °C is. Verder wordt er nagegaan of het temperatuurverschil tussen de eerste premix en de hoofdmix niet meer dan 3°C bedraagt. Ais dat het geval is wordt 107 kg van de hoofdmix overgebracht naar het premixyat in stap 512. De overbrenging wordt uitgevoerd via het afsluitbaar afvoerkanaal 203. De eerste premix wordt in stap 513 onder het overgebrachte gedeelte gedispergeerd gedurende 5 minuten. Vervolgens wordt de inhoud van het premixvat aan de hooidmix ïoegevoegd in slap 514 en onder de hoofdmix gemengd in stap 515. De overbrenging in stap 514 wordt uitgevoerd mei een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar. De inhoud van het premixvat wordt in stap 515 onder de hoofdmix gemengd gedurende 5 minuten en bij een toerental van het roerwerk van 40 rpm.

in stap 516 wordt vervolgens 107 kg warm gezuiverd water in het premixvat voorzien voor het uitspoelen van het premixvat. De dispergeerder wordt gebruikt voor het uitspoelen van het premixvat. Het spoelwater wordt in stap 517 aan de hoofdmix toegevoegd en in stap 518 onder de hoofdmix gemengd. De overbrenging in stap 517 wordt uitgevoerd met een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar. In stap 519 wordt de hoofdmix in het hoofdvat afgekoeld tot een temperatuur onder de 30°C.

In stap 520 wordt 27 kg koud gezuiverd water in hef premixvat voorzien. Er wordt gecontroleerd of de temperatuur van het water in het premixvat lager is dan 50°C. Als dit het geval is, wordt 2 kg neomycinesulfaat in het premixvat toegevoegd in stap 521 en gedispergeerd met de dispergeerder. Met behulp van een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar wordt deze tweede premix van het premixvat aan de hoofdmix toegevoegd in stap 522 en onder de hoofdmix gemengd in stap 523. Het mengen wordt uitgevoerd met behulp van het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 5 minuten.

Het premixvat wordt In stap 524 uitgespoeld met 17 kg koud gezuiverd water met behulp van de dispergeerder. Het spoelwater wordt in stap 525 aan de hoofdmix toegevoegd en in stap 526 onder de hoofdmix gemengd. Hei overbrengen in stap 525 wordt uitgevoerd met een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar. Het mengen wordt uitgevoerd met behulp van het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 5 minuien.

BE2017/5107 in stap 527 wordt 8 kg azijnzuur aan de hoofdmix toegevoegd en in stap 528 onder de hoofdmix gemengd. Het azijnzuur wordt via hef mangat 202 aan de hoofdmix toegevoegd. Het mengen wordt uitgevoerd met behulp van het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 10 minuten.

In stap 529 wordt yia het afsluitbaar afvoerkanaal 203 een staal van de emulsie uit het hoofdvat in een inox recipiënt gebracht voor het vullen van twee siaalpotten van 200 ml ter controle van de kwaliteit van de emulsie.

Claims (5)

CONCLUSIES BE2017/5107

1. Werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur, waarbij de werkwijze de volgende stappen omvat:

- het voorzien van een hoofdmix omvattende water;

- het toevoegen en dispergeren van het corticosteroïde in een vettige fase in een premixvat, resulterend in een eerste premix;

- het toevoegen en mengen van de eerste premix in de hoofdmix;

- het toevoegen en dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase, resulterend in een tweede premix;

- het toevoegen en mengen van de tweede premix in de hoofdmix omvattende de eerste premix; en het toevoegen en mengen van het zuur in de hoofdmix omvattende de eerste en de tweede premix, met het kenmerk, dat de stap van het toevoegen en dispergeren van het corticosteroïde in de vettige fase in het premixvat de stappen omvat van:

het samenvoegen van steareth-2, steareth-20 en stearylaicohoi in het premixvat in een gewichtsverhouding van ongeveer 2:2:1 voor het vormen van de vettige fase;

- het opwarmen van de vettige fase tot een temperatuur van ten minste 65°C en ten hoogste 68°C om deze te smelten; en

- het toevoegen en dispergeren van het corticosteroïde in de vettige fase, omvattende het uitoefenen van een afschuivende kracht op een combinatie van het corticosteroïde en de vettige fase,

2. Werkwijze volgens voorgaande conclusie 1, met het kenmerk, dat het corticosteroïde dexamethason omvat,

3. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat het aminoglycoside neomycinesulfaat omvat.

4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 3, met het kenmerk, dat het zuur azijnzuur omvat.

5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 4, met het kenmerk, dat het dispergeren van het corticosteroïde in de vettige fase de stappen omvat van;

- het aanzuigen van een combinatie van het corticosteroïde en de BE2017/5107 vettige fase;

- bet uitoefenen van een centrifugale kracht op de combinatie;

- het uitoefenen van een afschuivende kracht op de combinatie; en het duwen van de combinatie door ten minste één vernauwde opening,

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 5_f met het kenmerk, dat de eerste premix het corticosteroïde en de vettige fase omvat in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:25,

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 6, met het kenmerk, dat de hoofdmix voor het toevoegen van de eerste premix wordt opgewarmd tot een temperatuur van ten minste de temperatuur van de eerste premix,

8. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 7, met het kenmerk, dat aan de hoofdmix omvattende water ook methylhydroxybenzoaat en propyihydroxybenzoaat toegevoegd worden voor de stap van het toevoegen van de eerste premix, bij voorkeur met een gewichtsverhouding methylhydroxybenzoaat en propyihydroxybenzoaat van ongeveer 10:1,

9. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 8, met het kenmerk, dat de werkwijze voor de stap van het toevoegen van de eerste premix in de hoofdmix de volgende stappen omvat:

- het overbrengen van een gedeelte van de hoofdmix in het premixvat; en

- het dispergeren van de eerste premix onder het overgebrachte gedeelte,

10. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 9, met het kenmerk, dat de werkwijze de volgende stappen omvat:

het spoelen van het premixvat met gezuiverd water na het toevoegen van een premix aan de hoofdmix; en

- het toevoegen en mengen van het spoelwater in de hoofdmix.

11. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 10, met het kenmerk, dat voor de toevoeging van de tweede premix aan de hoofdmix:

¹⁵

- de tweede premix een temperatuur heeft van ten hoogste 50°C; en

- de hoofdmix afgekoeld wordt tot een temperatuur van ten hoogste 30°C.

BE2017/5107

5 12. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1 tot en met 11, met het kenmerk, dat de hoofdmix gemengd wordt bij een dampdruk in onderdruk ten opzichte van atmosferische druk.

BE2017/5107

F* ι ο _β 1 «,/

BE2017/5107

IQ. o

303

BE2017/5107

BP®®® ® jP8 ÆL t m zi Λ ⁸ □ *^g *

302