PT1595866T - Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica - Google Patents

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Kakigami Takuji
Oka Mitsuru
Katoh Noriyasu
Yoshida Masahiro
Shirai Masahiro
Murase Toru
Sakairi Masao
Yamamoto Takayo
Takeuchi Mitsuaki
Hayashi Yuji
Takeda Motohiro
Makino Mitsuhiro
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
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Description

DESCRIÇÃO "Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica"
Campo técnico A presente invenção refere-se a um composto que tem um efeito inibidor excelente de dipeptidil-peptidase IV (daqui em diante desiqnada abreviadamente por DPP-IV) e é útil para tratamento e prevenção de diabetes de tipo 2, tratamento ou prevenção das suas complicações relacionadas, ou tratamento de outra condição patolóqica associada a DPP-IV, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Técnica anterior A DPP-IV é um tipo de serina-protease que hidrolisa um dipéptido Xaa-Pro ou Xaa-Ala (Xaa pode ser qualquer aminoácido) especificamente a partir da extremidade N de uma cadeia de polipéptido. 0 papel de DPP-IV (também denominada CD26) in vivo e a relação desta enzima com doenças não estão completamente elucidados, mas existem muitos relatos sobre eles. Em particular, recentemente tem sido dada atenção ao papel de DPP-IV como uma enzima participante na inativação do péptido 1 semelhante ao glucaqon (daqui em diante designado abreviadamente por GLP-1). 0 GLP-1 é uma hormona de péptido que, sem induzir secreção de insulina por ele próprio, tem uma ação de aumento da secreção de insulina induzida por glucose. Por conseguinte, é de esperar a sua melhoria da secreção de insulina dependendo do nivel de glucose no sangue com menor possibilidade de hipoglicémia. Adicionalmente, existe também um relato sugerindo que o GLP-1 tem uma ação de supressão do apetite. Contudo, o GLP-1 é clivado rapidamente por DPP-IV, pelo que o próprio GLP-1 dificilmente é aplicável como medicamento. Por conseguinte, têm sido examinados análogos de péptido de GLP-1, mas quaisquer destes análogos são injeções, e não preparações para administração oral.
Nestas circunstâncias, foi antecipada a inibição da enzima de clivagem DPP-IV de modo a prevenir a degradação de GLP-1 melhorando por isso a atividade de GLP-1. Isto envolve administrar oralmente um inibidor de DPP-IV mantendo desse modo intacta a concentração de GLP-1 in vivo para prevenir e tratar a diabetes, particularmente diabetes de tipo 2, pela ação de GLP-1. É também de esperar que este método de tratamento tenha um efeito de prevenção ou tratamento de outras doenças induzidas ou desenvolvidas por tolerância à glucose diminuída, por exemplo, hiperglicemia (hiperglicemia pós-prandial), hiperinsulinemia, complicações diabéticas (doenças renais, neuropatia), metabolismo anormal de lípidos, obesidade. Adicionalmente, é também de esperar o seu efeito na prevenção ou tratamento de doenças que se espera serem aliviadas por melhoria da inibição da ingestão de alimentos de GLP-1, por exemplo, bulimia, obesidade.
Por outro lado, a ação relatada de DPP-IV inclui adicionalmente clivagem de neuropéptidos, ativação de células T, adesão de células tumorais metastáticas ao endotélio e invasão de linfócitos pelo vírus VIH. Em relação à DPP-IV constatou-se e é conhecido que o carater positivo de DPP-IV está aumentado em células T de sangue periférico de pacientes com reumatismo e que a atividade de DPP-IV está elevada na urina de pacientes com nefrite. Por conseguinte, é de esperar que uma substância inibindo DPP-IV tenha um efeito de prevenção ou tratamento de doenças autoimunes (por exemplo, artrite, artrite reumatoide), osteoporose, síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), rejeição de órgãos e tecidos transplantados.
Também já foram apresentados pedidos de patente referentes a inibidores de DPP-IV. Os pedidos WO02/51836, WOOl/96295, US20020193390, US6011155 e a Publicação Nacional de Pedido de Patente Japonesa N.° 9-509921 divulgam derivados de 2-cianopirrolidina, e o pedido WO97/40832 divulga derivados de aminoacil-tiazolidida. O pedido WO 03/037327 divulga derivados de pirrolidina N-substituídos como inibidores de DPP-IV. Para além do grupo de compostos descrito acima, o Annual Report in Medicinal Chemistry, Vol. 36, págs. 191-200 (2001) relata derivados de péptido tais como derivados de aminoacil-pirrolidida, derivados de dipéptido-fosfonato, derivados de dipéptido-borato, derivados de tetra-hidroisoquinolina e derivados de péptido cíclico, e derivados não péptido tais como derivados de N-fenilftalimida, derivados de N-fenil-homoftalimida e derivados de isoquinolina.
Divulgação da invenção
Até agora, têm sido reportados muitos inibidores de DPP-IV, mas não se pode dizer que quaisquer destes compostos sejam suficientes no que se refere a atividade inibidora, estabilidade e segurança, e não são satisfatórios como preparações farmacêuticas. Por conseguinte, existe procura para o desenvolvimento de compostos que tenham um efeito terapêutico ou profilático atribuível a uma ação inibidora de DPP-IV e sejam suficientemente satisfatórios como agentes farmacêuticos.
Face às circunstâncias descritas acima, os presentes inventores realizaram um estudo diligente com o propósito de desenvolverem novos inibidores de DPP-IV. Como resultado, os presentes inventores constataram que um composto representado pela fórmula geral abaixo possuindo um anel bicíclico adequadamente hidrofóbico, em particular um grupo heterocíclico bicíclico, na sua cadeia lateral tem uma potente atividade inibidora de DPP-IV, e desenvolveram o composto para aumentar adicionalmente a sua estabilidade, completando assim a presente invenção.
Isto é, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula seguinte:
(I) onde R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído ou -COOR5 no qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído, ou R1 e R2, em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, representam um grupo cicloalquilo de 3 a 6 membros, R3 representa um átomo de hidrogénio, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, D representa -CONR6-CO- ou -NR6CO-, R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído, E representa -(CH2)m-no qual m é um inteiro de 1 a 3, -CH2OCH2- ou -SCH2-, n é um inteiro de 0 a 3, e A representa um grupo heterocíclico bicíclico de sistema 6-5 representado pela fórmula geral (III)
(III) onde
representa uma ligação simples ou dupla, (1) y representa um átomo de azoto e cada um de z, v e w representa um átomo de carbono ou (2) cada um de v, w e y representa um átomo de azoto e z representa um carbono, R11, R12 e R13 podem estar substituídos em quaisquer átomos de hidrogénio no anel, são iguais ou diferentes e cada um representa 1) um átomo de hidrogénio, 2) um grupo hidroxi, 3) um grupo trifluorometilo, 4) um grupo trifluoroacetilo, 5) um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído com grupo(s) substituinte (s) selecionado(s) de entre átomos de halogéneo, grupos oxo, grupos fenilo, -OR14 ou -OCOR17, 6) um grupo alcoxi Cl-6, ou 7) um grupo arilo C6-10, R14 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-6 ou um grupo benzilo, e R17 representa um grupo alquilo Cl-6; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e neste fascículo um tal composto é aqui depois referido como "o composto da presente invenção". A presente invenção proporciona também um inibidor de DPP-IV compreendendo o composto da presente invenção como ingrediente ativo. 0 inibidor de DPP-IV serve como agente profilático ou terapêutico para doenças cujo estado mórbido se espera aliviar por inibição da atividade de DPP-IV, por exemplo, diabetes (particularmente diabetes de tipo 2), complicações diabéticas e outras.
Melhor modo de realização da invenção 0 inibidor de DPP-IV da presente invenção é descrito abaixo em maior detalhe. 0 composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula seguinte:
(I) onde R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído ou -COOR5 no qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído, ou R1 e R2, em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, representam um grupo cicloalquilo de 3 a 6 membros, R3 representa um átomo de hidrogénio, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, D representa -CONR6-, -C0- ou -NR6CO-, R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído, E representa -(CH2) nino qual m é um inteiro de 1 a 3, -CH2OCH2- ou -SCH2-, n é um inteiro de 0 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Cada símbolo utilizado neste fascículo é aqui depois descrito em mais detalhe. 0 grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído significa que um átomo de hidrogénio arbitrário (ao longo deste fascículo, o termo "arbitrário" refere-se não apenas a um átomo ou grupo mas também a múltiplos átomos ou grupos) do grupo alquilo Cl-6 pode estar substituído por um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo), um grupo oxo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo fenilo, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(02)R19 ou -S (02) NR20R21 onde R14, R17, R18 e R19 cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-6, um grupo fenilo ou um grupo benzilo, R15, R16, R20 e R21 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-6 ou um grupo fenilo, ou R15 e R16, ou R20 e R21, podem estar combinados um com o outro para formar um anel alicíclico de 3 a 6 membros. Exemplos específicos do grupo alquilo Cl-6 incluem grupos alquilo lineares, ramificados ou cíclicos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclo-hexilo e outros. Entre estes grupos, os grupos alquilo Cl-3 são preferíveis. 0 grupo alcoxi Cl-6 opcíonalmente substituído significa que um átomo de hidrogénio arbitrário do grupo alcoxi Cl-6 pode estar substituído por um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo) , um grupo oxo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo fenilo, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(02)R19 ou -S (02)NR20R21 onde R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 têm o mesmo significado como definido acima. Exemplos específicos do grupo alcoxi Cl-6 incluem grupos alcoxi lineares, ramificados ou cíclicos tais como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, ciclobutoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, ciclopentiloxi, hexiloxi, ciclo-hexiloxi e outros. Entre estes grupos, os grupos alcoxi Cl-3 são preferíveis.
Entre os compostos da presente invenção, compostos particularmente preferíveis são descritos abaixo em mais detalhe.
No que se refere à estabilidade, o composto é preferivelmente um composto onde R1 e R2 são preferivelmente grupos alquilo Cl-6, mais preferivelmente grupos alquilo Cl-3, particularmente grupos metilo. R3 é preferivelmente um átomo de hidrogénio, e em relação à ação inibidora de DPP-IV, R4 é preferivelmente um grupo ciano. Adicionalmente, A é preferivelmente um grupo heterocíclico bicíclico de sistema 6-5, 6-6 ou 6-7 opcionalmente substituído contendo pelo menos um heteroátomo entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, em particular preferivelmente um grupo heterocíclico bicíclico de sistema 6-5 opcionalmente substituído contendo 1 a 3 átomos de azoto. Adicionalmente, D é preferivelmente -CONH- ou -C0-, E é preferivelmente -CH2CH2-, e n é preferivelmente 1 ou 2.
Nos compostos preferíveis da fórmula geral (I), grupos bicíclicos particularmente apresentados por A conforme apresentado na reivindicação 1 são descritos abaixo em mais detalhe.
Outro grupo é o caso onde D na fórmula geral (I) é -CONH-, e A é um grupo heterocíclico bicíclico de sistema 6-5 representado pela fórmula seguinte:
(Ill) onde
representa uma ligação simples ou dupla, pelo menos um de y, z, v e w é um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre, R11, R12 e R13 podem estar substituídos em quaisquer átomos de hidrogénio no anel, são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo trifluorometilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo oxo, um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído, um grupo alcoxi Cl-6 opcionalmente substituído ou um grupo arilo C6-10 opcionalmente substituído. Particularmente preferível é o composto onde 1 a 3 grupos de y, z, v e w são átomos de azoto, e o restante é um átomo de carbono. Adicionalmente, o composto onde y é um átomo de azoto enquanto os restantes são átomos de carbono, ou v, w e y são átomos de azoto enquanto z é um átomo de carbono, isto é, indole ou pirazolopirimidina, é geralmente considerado mais preferível em termos de atividade, seletividade pela enzima, perfil ADME (absortividade, estabilidade metabólica, durabilidade do efeito e outros), segurança (mutagenicidade, indução de enzima metabólica, inibição de enzima metabólica, segurança para cada órgão, e outros), estabilidade do composto, e outros. 0 processo para produzir o composto da presente invenção é descrito por referência aos esquemas reacionais seguintes (1 a 3) . (Esquema reacional 1)
(IV-1) (V) (1-1) onde o composto representado pela fórmula geral (IV-1) é o composto onde um átomo de hidrogénio no anel A foi substituído por COOH, e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima. 0 esquema reacional 1 é um passo para obtenção de um composto representado pela fórmula geral (I — 1) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (IV-1) com um composto representado pela fórmula geral (V) ou um seu sal. Exemplos do sal do composto representado pela fórmula geral (V) incluem cloridrato, trifluoroacetato. A reação do composto representado pela fórmula geral (IV-1) com o composto representado pela fórmula geral (V) ou um seu sal prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias utilizando um reagente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida ou o seu cloridrato, N,N'-carbonildi-imidazole ou outro) ativando o ácido carboxilico do composto representado pela fórmula geral (IV-1) sozinho ou em combinação com um aditivo (N-hidroxi-succinimida, hidroxibenzotriazole ou outro) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4- dimetilaminopiridina ou outra) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida ou outro). (Esquema reacional 2)
(VI) (VII) (I) onde X representa um átomo de halogéneo, e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima. O esquema reacional 2 é um passo para obtenção de um composto representado pela fórmula geral (I) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (VI) ou um seu sal com um composto representado pela fórmula geral (VII). Exemplos do sal do composto representado pela fórmula geral (VI) incluem cloridrato, trifluoroacetato. A reação do composto representado pela fórmula geral (VI) ou um seu sal com o composto representado pela fórmula geral (VII) prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potássio ou outra) e de um aditivo (por exemplo, brometo de sódio, iodeto de sódio, iodeto de potássio) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetona ou outro). (Esquema reacional 3)
(VIII) (IX) (I) onde G é um grupo protetor para aminoácido (por exemplo, t-butoxicarbonilo (Boc)), e os outros simbolos têm o mesmo significado como definido acima. O esquema reacional 3 é um passo para obtenção de um composto representado pela fórmula geral (I) por desproteção de um composto obtido fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (VIII) com um composto representado pela fórmula geral (IX) ou um seu sal. Exemplos do sal do composto representado pela fórmula geral (IX) incluem cloridrato, trifluoroacetato. A reação de amidação prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias utilizando um reagente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida ou o seu cloridrato, N, N'-carbonildi-imidazole ou outro) ativando o ácido carboxilico do composto representado pela fórmula geral (VIII) sozinho ou em combinação com um aditivo (N-hidroxi-succinimida, hidroxibenzotriazole ou outro) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ou outra) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida ou outro).
Quando o grupo protetor é por exemplo um grupo Boc, a reação de desproteção prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 50°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 10 minutos a 24 horas utilizando um ácido tal como cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético num solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano ou outro).
Descrevem-se agora os processos para produção dos materiais de partida por referência aos esquemas reacionais seguintes (4 a 7). (Esquema reacional 4)
(X) (VII) (V) onde cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima. O esquema reacional 4 é um passo para obtenção do composto (V) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (X) com um composto representado pela fórmula geral (VII) e depois desproteção do produto. A reação do composto representado pela fórmula geral (X) com o composto representado pela fórmula geral (VII) prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potássio ou outra) e de um aditivo (por exemplo, brometo de sódio, iodeto de sódio ou iodeto de potássio) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida, acetona ou outro).
Quando o grupo protetor é por exemplo um grupo Boc, a reação de desproteção prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 50°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 10 minutos a 24 horas utilizando um ácido tal como cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético num solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano ou outro). (Esquema reacional 5)
dV-2) (XI) (VI) onde G1 representa um grupo protetor para aminoácido (por exemplo, t-butoxicarbonilo (Boc)) ou um átomo de hidrogénio; R22 representa -COOH, -NH2, ou -NH- no anel quando A representa a fórmula geral (II); R23 representa -COOH ou -NH2; um de R22 e R23 representa um ácido carboxilico, e o outro representa uma amina; e os outros simbolos têm o mesmo significado como definido acima. O esquema reacional 5 é um passo para obtenção de um composto representado pela fórmula geral (VI) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (IV-2) ou um seu sal (no caso da amina) com um composto representado pela fórmula geral (XI) ou um seu sal (no caso da amina) (seguindo-se a reação de desproteção quando G1 é um grupo protetor para aminoácido). Exemplos do sal do composto representado pela fórmula geral (IV-2) ou (XI) incluem cloridrato, trifluoroacetato. A reação de amidação prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias, utilizando um reagente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida ou o seu cloridrato, N,N'-carbonildi-imidazole ou outro) ativando o ácido carboxilico sozinho ou em combinação com um aditivo (N-hidroxi-succinimida, hidroxibenzotriazole ou outro) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ou outra) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida ou outro).
Quando o composto representado pela fórmula geral (IV-2) é um ácido carboxilico (R22 é -COOH), o ácido carboxilico pode também ser feito reagir como se segue. Isto é, o ácido carboxilico é convertido no cloreto de ácido correspondente (R22 é convertido em -C0C1) utilizando cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo ou outros, num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida ou outro), e a reação com o composto representado pela fórmula geral (XI) (R23 é -NH2) ou um seu sal prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ou outra).
Quando Gi é, por exemplo, um grupo Boc, a reação de desproteção prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 50°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 10 minutos a 24 horas utilizando um ácido tal como cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético num solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano ou outro). (Esquema reacional 6)
(XII) (IX) (VII) onde J representa -OH ou um átomo de halogéneo, e os outros simbolos têm o mesmo significado como definido acima. O esquema reacional 6 é um passo para obtenção de um composto representado pela fórmula geral (VII) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (XII) com um composto representado pela fórmula geral (IX) e um seu sal. 0 composto representado pela fórmula geral (XII) (após conversão no cloreto de ácido correspondente pela utilização de cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo ou outros, quando J é -OH) é feito reagir com o composto representado pela fórmula geral (IX) ou um seu sal sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ou outra) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida ou outra), de modo a obter o composto representado pela fórmula geral (VII). (Esquema reacional 7)
(XIII) (IV-3) (VIU) onde R24 representa -NH2 ou, quando A representa a fórmula geral (II), R24 representa -NH- no anel, e os outros simbolos têm o mesmo significado como definido acima. 0 esquema reacional 7 é um passo para obtenção de um composto representado pela fórmula geral (VIII) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (XIII) com um composto representado pela fórmula geral (IV-3) e um seu sal. A reação prossegue preferivelmente sob as condições de temperatura de -10 a 80°C, particularmente, de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 horas a 3 dias, utilizando um reagente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida ou o seu cloridrato, N,N'-carbonildi-imidazole ou outro) ativando o ácido carboxilico sozinho ou em combinação com um aditivo (N-hidroxi-succinimida, hidroxibenzotriazole ou outro) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ou outra) num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida ou outro). 0 composto objetivo obtido em cada um dos passos descritos acima pode ser facilmente isolado por métodos de separação e purificação usuais. Como método de isolamento, podem-se utilizar vários tipos de métodos geralmente utilizados, e estes métodos podem ser exemplificados por recristalização, reprecipitação, extração por solvente, cromatografia de coluna. 0 composto da presente invenção pode exibir polimorfismo, e podem ocorrer múltiplos tautómeros. Por conseguinte, a presente invenção abrange quaisquer estereoisómeros, isómeros óticos, polimorfos, tautómeros e misturas arbitrárias dos mesmos. 0 composto da presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido inorgânico (por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico), sais de adição de ácido orgânico (por exemplo, sais com ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido málico, ácido pantoténico, ácido metilsulfúrico), sais com um aminoácido (por exemplo, sais tais como ácido glutâmico, ácido aspártico). A reação de formação do sal de adição de ácido pode ser realizada de acordo com um método convencional. 0 composto da presente invenção pode ser fornecido como inibidor de DPP-IV. Isto é, o composto da presente invenção exibe uma ação inibidora potente de DPP-IV, e é útil para prevenção e tratamento de doenças curáveis por uma ação inibidora de DPP-IV, por exemplo, diabetes (particularmente diabetes de tipo 2), suas complicações relacionadas, obesidade, doenças autoimunes (por exemplo, artrite, artrite reumatoide), osteoporose, síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), rejeição de órgãos e tecidos transplantados.
Dependendo do objetivo, o método de administração do composto da presente invenção pode ser selecionado entre várias formas de administração descritas nas regras gerais para preparações farmacêuticas na Farmacopeia Japonesa. Em particular, o composto da presente invenção é formulado preferivelmente numa preparação farmacêutica para administração oral. Para formulação do composto na forma de comprimidos para administração oral, podem ser selecionados usualmente ingredientes ingeriveis oralmente utilizados na área. Exemplos destes ingredientes incluem excipientes tais como lactose, celulose cristalina, sacarose e fosfato de potássio. Se necessário, podem ser misturados vários aditivos habitualmente utilizados na área da fabricação farmacêutica, tais como um ligante, um agente desintegrante, um lubrificante e um inibidor de agregação. A quantidade do composto da presente invenção a ser incluida na preparação da presente invenção, isto é, na composição farmacêutica da presente invenção, não está particularmente limitada e pode ser adequadamente selecionada dentro de uma vasta gama. A quantidade do composto da presente invenção como ingrediente ativo é selecionada adequadamente dependendo do modo como é utilizada, da idade, sexo e outras condições do paciente, e da gravidade da doença, mas usualmente a quantidade do composto da presente invenção é considerada como cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal. A preparação da presente invenção pode ser administrada de uma só vez ou em 2 a 4 porções divididas por dia. A presente invenção é aqui depois descrita em mais detalhe por referência aos Exemplos e Exemplos de Intermediários. (Exemplo de Intermediário 1) (S) -1-(2'-Cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo
Num procedimento similar ao utilizado numa patente (W098/19998), fez-se reagir amida de L-prolina (10,0 g) com cloreto de cloroacetilo (7,0 ml) e depois submeteu-se a reação de desidratação para dar o composto do titulo (7,7 g, rendimento (Y.): 51%). RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 2,0-2,2 (4H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,6-3,7 (1H, m) , 4,4-4,5 (2H, m) , 4,78 (1H, q) . ESI/MS (m/z): 173 (M+H)+, 171 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 2) (S)-Pirrolidina-2-carbon!trilo
Dissolveu-se amida de L-prolina (23 g) em tetra-hidrofurano (1200 ml), depois adicionou-se trietilamina (22 g) e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo. Adicionou-se cloreto de 2-nitrofenilsulfonilo (42 g) e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se acetato de etilo e água, e separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida, depois adicionou-se éter ao resíduo, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e secaram-se sob pressão reduzida. Dissolveram-se os cristais resultantes (45 g) em piridina (890 ml) e adicionou-se imidazole (23 g) , e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se cloreto de fosforilo (31 ml) gota a gota e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se gelo (1000 g) e éter (2000 ml) e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo resultante em éter (4,1 L) e filtrou-se. Adicionou-se ao filtrado HC1 4 N/l,4-dioxano (130 ml) gota a gota com arrefecimento em gelo e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com éter. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar um cloridrato (20 g, Y.: 88%) do composto do título como cristais amarelo-claros. RMl^H; (CDC13) δ (ppm): 2,2-2,3 (2H, m) , 2,3-2,4 (1H, m) , 2,5-2,6 (1H, m) , 3,5-3,7 (2H, m) , 5,0 (1H, t) . (Exemplo de Intermediário 3)
Dicloridrato de (S)-1-[(2-amino-1,1-dimetiletil)aminoacetil]-pirrolidina-2-carbon!trilo
Dissolveu-se 2-metilpropano-l,2-diamina (5,0 g) em diclorometano (200 ml) e agitou-se durante 15 minutos a 0°C. Adicionou-se uma solução de BOC-ON (15 g) em diclorometano (60 ml) gota a gota e depois agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reacional com clorofórmio com arrefecimento em gelo e depois acidificou-se com solução de ácido cítrico a 10%, e separou-se a fase orgânica. Alcalinizou-se a fase aquosa com solução de hidróxido de sódio 5 N, depois extraiu-se com acetato de etilo, e secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida para dar (2-amino-2-metil-l-propil)carbamato de t-butilo (7,9 g, Y.: 74%). ΚΜΝ^Η; (DMSO-de) δ (ppm): 0,9 (6H, s) , 1,4 (9H, s) , 2,8 (2H, d), 6,7 (1H, t largo).
Suspenderam-se o (2-amino-2-metil-l-propil)carbamato de t-butilo (7,9 g) obtido acima, iodeto de sódio (8,7 g) e carbonato de potássio (8,0 g) em acetona (230 ml). Adicionou-se uma solução de (S)-1-(2'-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo (10 g) em acetona (80 ml) com arrefecimento em gelo, e agitou-se como tal durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reacional durante 15 horas à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, depois removeram-se os insolúveis por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometano :metanol 80:1 -► 60:1 -► 40:1) para dar (S)-{2-[ (2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino]-2-metil-l-propil}carbamato de t-butilo (12 g, Y.: 91%). RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 0,9 (6H, s) , 1,4 (9H, s) , 1,9-2,2 (4H, m) , 2,9 (2H, d), 3,2-3,5 (4H, m) , 3,5-3,7 (1H, m) , 4,7-4,8 (1H, m) , 6,6-6,7 (1H, t largo). ESI/MS (m/z): 325 (M+H)+, 323 (M-H)-.
Dissolveu-se o (S)-{2-[(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino]-2-metil-l-propil}carbamato de t-butilo (4,8 g) obtido acima em diclorometano (50 ml). Adicionou-se HC1 4 N/l,4-dioxano (50 ml) sob arrefecimento em gelo e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,2 g, Y.: 96%) . RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 1,4 (6H, s) , 2,0-2,3 (4H, m) , 3,2 (2H, s largo), 3,5-3,6 (2H, m) , 3,7-3,8 (1H, m) , 4,0-4,2 (2H, m) , 4,9 (1H, q) , 8,5 (2H, s largo), 9,4 (1H, s largo), 9,5 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 225 (M+H)+. (Exemplo de Intermediário 4) Ácido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilico
Dissolveu-se amida de ácido 2-metilpirazolo[1,5- a]pirimidina-6-carboxílico (475 mg) em etanol (5 ml), e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 5 N (2 ml) e agitou-se durante 1 hora a 70°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, adicionou-se água e lavou-se a mistura reacional com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar o composto do título (300 mg, Y.: 63%) como cristais brancos. ESI/MS: 178 (M+H)+, 176 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 5) Ácido 2,5,7-trimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Dissolveram-se 3-amino-5-metilpirazole (970 mg) e diacetoacetato de etilo (1,7 g) em ácido acético (5 ml) e agitou-se a 120°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo etanol (5 ml) e solução de hidróxido de sódio 5 N (2 ml) e agitou-se a 70°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e adicionou-se água à mistura reacional que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,6 g, Y.: 80%) como cristais brancos. RMN-1]!; (DMSO-de) δ (ppm): 2,4 (3H, s) , 2,5 (3H, s) , 2,8 (3H, s), 6,5 (1H, s), 13,8 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 206 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 6) Ácido 7-metoxi-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Dissolveram-se 3-amino-5-metilpirazole (970 mg) e acetomalonato de dietilo (2,0 g) em ácido acético (5 ml) e agitou-se durante 3 horas a 120°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida, e adicionou-se etanol ao residuo, que foram depois arrefecidos até 0°C. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com etanol frio. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar 7-hidroxi-2,5-dimetil-1,3a-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (2,2 g, Y.: 95%) como cristais brancos. ΚΜΝ-^; (DMSO-de) δ (ppm): 1,3 (3H, t) , 2,3 (3H, s) , 2,4 (3H, s) , 4,2 (2H, q) , 6,0 (1H, s) , 12,6 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 236 (M+H)+, 234 (M-H)“.
Suspendeu-se o 7-hidroxi-2,5-dimetil-l,3a-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (235 mg) obtido acima em acetona (5 ml) , e adicionou-se carbonato de potássio (138 mg) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se iodeto de metilo (1,0 ml) à mistura que foi depois levada ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, adicionou-se depois água à mistura reacional que foi extraída com clorofórmio, e lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida e dissolveram-se os cristais resultantes em etanol (5 ml). Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 5 N (1 ml) e agitou-se durante 1 hora a 50°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar o composto do título (162 mg, Y.: 73%) como cristais brancos. ΚΜΝ-^; (DMSO-de) δ (ppm): 2,3 (3H, s) , 2,7 (3H, s) , 3,7 (3H, s) , 6,4 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 222 (M+H)+. (Exemplo de Intermediário 7) Ácido 5,7-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Dissolveram-se 3-amino-5-fenilpirazole (1,6 g) e diacetoacetato de etilo (1,7 g) em ácido acético (5,0 ml) e agitou-se durante 3 horas a 120°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo etanol (10 ml) e solução de hidróxido de sódio 5 N (3 ml) e depois agitou-se durante 1 hora a 70°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,1 g, Y.: 78%) como cristais brancos. RMN-1]!; (DMS0-d6) δ (ppm): 2,6 (3H, s) , 2,9 (3H, s) , 7,2 (1H, s), 7,4 (1H, t) , 7,5 (2H, t) , 8,1 (1H, d), 13,9 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 266 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 8) Ácido 2-metil-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilico
Dissolveram-se 3-amino-5-metilpirazole (389 mg) e (etoximetilideno)trifluoroacetoacetato de etilo (960 mg) em etanol (10 ml) e agitou-se durante 1,5 horas a 70°C. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1 mg) e agitou-se a mistura durante 1 hora adicional. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo etanol (10 ml) e solução de hidróxido de sódio 5 N (3 ml) e depois agitou-se durante 1 hora a 70°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (102 mg, Y.: 42%) como cristais brancos. ΚΜΝ^Η; (DMSO-d6) δ (ppm): 2,6 (3H, s) , 2,9 (3H, s) , 7,2 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,5 (2H, t) , 8,1 (1H, d), 13,9 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 244 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 9) Ácido 2-t-butil-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilico
Dissolveram-se 3-amino-5-t-butilpirazole (1,6 g) e diacetoacetato de etilo (1,7 g) em ácido acético (5 ml) e agitou-se durante 3 horas a 120°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo etanol (10 ml) e solução de hidróxido de sódio 5 N (3 ml) e depois agitou-se durante 1 hora a 70°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,1 g, Y.: 78%) como cristais brancos. ΚΜΝ-^; (DMSO-de) δ (ppm): 2,6 (3H, s) , 2,9 (3H, s) , 7,2 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,5 (2H, t), 8,1 (1H, d), 13,9 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 246 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 10) Ácido 2-t-butil-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Dissolveu-se acetoacetato de etilo (35,4 g) em acetonitrilo (200 ml) e adicionou-se dimetilacetal de dimetilformamida (30,9 g) , e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida para dar 2-dimetilaminometilenoacetoacetato de etilo (50,4 g, Y.: 99%) como um óleo vermelho. ΚΜΝ-^; (CDCls-de) δ (ppm): 1,3 (3H, t) , 2,3 (3H, s) , 3,1 (6H, s largo), 4,2 (2H, q), 7,7 (1H, s).
Dissolveram-se o 2-dimetilaminometilenoacetoacetato de etilo (556 mg) obtido acima e 3-amino-5-t-butilpirazole (418 mg) em etanol (10 ml) e agitou-se durante 1,5 horas a 70°C. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora adicional. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo etanol (10 ml) e solução de hidróxido de sódio 5 N (3 ml) e depois agitou-se durante 1 hora a 70°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (396 mg, Y.: 57%) como cristais amarelos. RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 1,4 (9H, s) , 3,1 (3H, s) , 6,8 (1H, s), 8,8 (1H, s), 13,5 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 232 (M-H)“. (Exemplo de Intermediário 11) Ácido 7-metil-2-fenilpirazolo[l,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Dissolveram-se 3-amino-5-fenilpirazole (477 mg) e 2-N,N-dimetilaminometilenoacetoacetato de etilo (556 mg) em etanol (10 ml) e agitou-se durante 1,5 horas a 70°C. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora adicional. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo etanol (10 ml) e solução de hidróxido de sódio 5 N (3 ml) e depois agitou-se durante 1 hora a 70°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (463 mg, Y.: 61%) como cristais amarelos. RMN-1]!; (DMSO-de) δ (ppm): 3,2 (3H, s) , 7,4 (1H, s), 7,5 (3H, m) , 8,1 (2H, d), 8,9 (1H, s) , 13,6 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 252 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 12) Ácido 7-metoxi-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilico
Dissolveram-se 3-amino-5-fenilpirazole (1,56 mg) e acetomalonato de dietilo (2,00 g) em ácido acético (5,0 ml) e agitou-se durante 3 horas a 120°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se etanol ao resíduo, que foram depois arrefecidos a 0°C. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com etanol frio. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar 7-hidroxi-5-dimetil-2-fenil-l,3a-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (2,73 g, Y.: 92%) como cristais brancos. RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 1,3 (3H, t) , 2,4 (3H, s) , 4,3 (2H, q), 6,7 (1H, s), 7,4 (2H, t) , 7,5 (2H, t) , 8,0 (1H, d).
Suspendeu-se o 7-hidroxi-5-dimetil-2-fenil-l,3a-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (297 mg) obtido acima em acetona (5 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (138 mg) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se iodeto de metilo (1,0 ml) à mistura que foi depois levada ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, e adicionou-se água à mistura reacional que foi extraída com clorofórmio, e lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida e dissolveram-se os cristais resultantes em etanol (5 ml). Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 5 N (1 ml) e agitou-se durante 1 hora a 50°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, e adicionou-se água à mistura que foi depois lavada com acetato de etilo. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N à fase aquosa até esta se tornar ácida, e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar o composto do título (121 mg, Y.: 45%) como cristais brancos. RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 2,7 (3H, s), 3,8 (3H, s) , 7,2 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,5 (2H, dd) , 8,0 (2H, d), 13,5 (1H, s largo). (Exemplo de Intermediário 13) Ácido 5-hidroxi-2-metilpirazolo[l,5-a]pirimidina-6-carboxilico
Adicionaram-se trietilamina (2,02 g) e cloreto de benziloxicarbonilo (1,71 g) gota a gota a uma solução de 3-amino-5-metilpirazole (971 mg) em clorofórmio (20 ml) a 0°C, e agitou-se a mistura durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; n-hexano:acetato de etilo 2:1) para dar (5-metil-2H-pirazol-3-il)carbamato de benzilo (1,65 g, Y.: 67%).
Agitou-se uma solução mista do (5-metil-2H-pirazol-3-il)carbamato de benzilo (600 mg) obtido acima e etoximetilenomalonato de dietilo (1,80 g) durante 18 horas a 100°C. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; n-hexano: acetato de etilo 3:1) para dar 2 — (5 — benziloxicarbonilamino-3-metilpirazol-l-ilmetileno)malonato de dietilo (700 mg, Y.: 67%).
Adicionou-se ácido clorídrico 4 N/l,4-dioxano (2 ml) ao 2-(5-benziloxicarbonilamino-3-metilpirazol-l-ilmetileno)-malonato de dietilo (100 mg) obtido acima e agitou-se durante 22 horas. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e secaram-se sob pressão reduzida para dar 5-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (40 mg, Y. : 73%) .
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 12, o 5-hidroxi-2-metilpirazolo[1,δ η] pirimidina-6-carboxilato de etilo (154 mg) foi hidrolisado para dar o composto do título (136 mg, Y.: quant.). RMN-1!!; (DMSO-de) δ (ppm): 2,3 (3H, s), 6,3 (1H, s) , 8,6 (1H, s) . (Exemplo de Intermediário 14) Ácido 7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 12, o 7-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo foi hidrolisado para dar o composto do titulo. EMN-iH; (DMSO-dg) δ (ppm): 2,3 (3H, s) , 6,3 (1H, s) , 8,8 (1H, s) . (Exemplo de Intermediário 15) Ácido 2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Adicionou-se acetonitrilo (2,04 ml) a uma solução de metóxido de sódio (1,40 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) e levou-se ao refluxo durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, e adicionou-se metoxiacetato de metilo (2,57 ml) à mistura que foi depois levada ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura reacional que foi ajustada a pH 7 com ácido cloridrico 1 N e extraída com éter. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; n-hexano:acetato de etilo 2:1) para dar 4-metoxi-3-oxobutironitrilo (1,14 g, Y.: 39%).
Adicionou-se hidrazina monoidrato (0,49 ml) a uma solução do 4-metoxi-3-oxobutironitrilo (1,14 g) assim obtido em etanol (50 ml), e levou-se ao refluxo durante 17 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometano:metanol 50:1) para dar 5-metoximetil-2H-pirazol-3-ilamina (684 mg, Y.: 53%).
Adicionou-se 2-formil-3-oxopropionato de etilo (775 mg) a uma solução da 5-metoximetil-2H-pirazol-3-ilamina (684 mg) assim obtida em etanol (50 ml), e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a solução reacional sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, que foram depois extraídos com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; n-hexano:acetato de etilo 4:1) para dar 2-metoximetilpirazolo[1,5-a] pirimidina-6-carboxilato de etilo (878 mg, Y.: 69%).
Adicionou-se solução de tribrometo de boro 1 M em diclorometano (0,51 ml) gota a gota a -70°C a uma solução do 2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (20 mg) assim obtido em diclorometano (2 ml) . Aumentou-se a temperatura da mistura sob agitação de -70°C para -50°C durante 4,5 horas e depois aumentou-se de -50°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até 0°C, adicionou-se água à mistura reacional que foi depois extraída com acetato de etilo, e secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida para dar 2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (19 mg, Y.: quant.).
Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 5 N (0,1 ml) a uma solução do 2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (19 mg) assim obtido em tetra-hidrofurano (1 ml), e agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente. Depois adicionou-se água, lavou-se a mistura reacional com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 2 N, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo quente e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (11 mg, Y.: 65%). RMIM-1!!; (DMSO-de) δ (ppm): 4,7 (2H, s) , 6,8 (1H, s) , 8,8 (1H, d) , 9,3-9,4 (1H, m) . (Exemplo de Intermediário 16) Ácido 2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 15, o 2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo foi hidrolisado como o intermediário no Exemplo de Intermediário 15 para dar o composto do titulo. RMN-iH; (DMSO-dg) δ (ppm): 3,4 (3H, s) , 4,6 (2H, s) , 6,8 (1H, s), 8,9 (1H, d), 9,4-9,5 (1H, m) . ESI/MS (m/z) : 206 (M-H)~. (Exemplo de Intermediário 17) Ácido l-metil-lH-indole-3-carboxílico
Dissolveu-se ácido lH-indole-3-carboxílico (960 mg) em N,N-dimetilformamida (15 ml) e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se hidreto de sódio (720 mg) em duas porções divididas, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se outra vez a mistura até 0°C, e adicionou-se uma solução de iodeto de metilo (0,67 ml) em N,N-dimetilformamida (5 ml) lentamente gota a gota, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reacional até 0°C, depois adicionou-se gelo, adicionou-se depois água (50 ml), e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e n-hexano. Secou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (910 mg, Y.: 87%) como cristais amarelos. ΚΜΝ-Ή; (DMSO-de) δ (ppm): 3,9 (3H, s) , 7,2 (1H, dd) , 7,3 (1H, dd) , 7,5 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s) , 11,9 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 174 (M-H)-.
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 17, os compostos foram sintetizados de acordo com o esquema reacional seguinte. Os compostos sintetizados e dados são apresentados na Tabela 1.
(Tabela 1)
(Exemplo de Intermediário 21) Ácido l-metil-lH-indole-7-carboxílico
Dissolveu-se lH-indole-7-carboxilato de metilo (546 mg) em N,N-dimetilformamida (8 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se hidreto de sódio (370 mg) e agitou-se como tal durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,38 ml) lentamente gota a gota, e agueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida.
Adicionaram-se 1,4-dioxano (14 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 N (14 ml) ao composto acima e agitou-se durante 17 horas a 40°C. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Recolheram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com n-hexano e secaram-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (296 mg, Y.: 55%). ΚΜΝ-^; (DMSO-de) δ (ppm): 3,8 (1H, s) , 6,5 (1H, d), 7,1 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, dd) , 7,7 (1H, dd) . ESI/MS (m/z): 176 (M+H)+, 174 (M-H)“.
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 21, os compostos foram sintetizados de acordo com o esquema reacional seguinte. Os compostos sintetizados e dados são apresentados na Tabela 2. (Tabela 2)
(Exemplo de Intermediário 26) Ácido 5-metoxi-l-metil-lH-indole-3-carboxilico
Adicionaram-se cloridrato de 4-metoxifenil-hidrazina (200 mg) e 3,3-dimetoxipropionato de metilo (194 mg) a ácido acético (8,0 ml) e agitou-se durante 4,5 horas a 70°C. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; acetato de etilo:n-hexano 1:5 -► 1:3) para dar 5-metoxi-lH-indole-3- carboxilato de metilo (259 mg, Y.: 97%). ϊΙΜΝ-1!!; (DMSO-de) δ (ppm): 3,8 (3H, s) , 3,9 (3H, s) , 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,0 (1H, s), 11,8 (1H, s largo). ESI/MS (m/z) : 204 (M-H)
Dissolveu-se o 5-metoxi-lH-indole-3-carboxilato de metilo (121 mg) obtido acima em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se hidreto de sódio (47 mg) e agitou-se como tal durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (55 μΐ) gota a gota, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido cloridrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida.
Adicionaram-se 1,4-dioxano (4 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 N (4 ml) ao composto acima e agitou-se durante 18 horas a 40°C. Acidificou-se a mistura com ácido cloridrico 2 N, e recolheram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com água e secaram-se sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (57 mg, Y.: 52%). RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s) , 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,9 (1H, s), 11,9 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 27) Ácido 7-metoxi-l-metil-lH-indole-5-carboxilico
De acordo com um método descrito na literatura (J. Org. Chem., 1996, 61, 5804-5812), o composto do titulo foi obtido a partir de 3-metoxi-4-antranilato de metilo. RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 3,9 (3H, s) , 4,0 (3H, s) , 6,5 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 28) Ácido 1-(2,2-dimetilpropil)-lH-indole-3-carboxílico
Dissolveu-se ácido lH-indole-3-carboxilico (208 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml), depois adicionou-se hidreto de sódio (154 mg) e agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se iodeto de neopentilo (0,25 ml) à solução reacional e agitou-se durante 15 horas a 80°C. Adicionou-se água à mistura reacional que foi depois lavada com acetato de etilo. Ajustou-se a fase aquosa a pH 6 com ácido cloridrico 1 N, extraiu-se com acetato de etilo, e lavou-se o extrato com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; n-hexano:acetato de etilo 4:1) para dar o composto do título (264 mg, Y.: 89%). RMN-iH; (CDCls) δ (ppm): 1,0 (9H, s) , 3,9 (2H, s) , 7,2-7,3 (2H, m) , 7,3-7,4 (1H, m) , 7,9 (1H, s) , 8,2-8,3 (1H, m) . ESI/MS (m/z): 232 (M+H)+, 230 (M-H)". (Exemplo de Intermediário 29) Ácido l-isobutil-lH-indole-3-carboxílico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 28, obteve-se o composto do titulo (121 mg, Y.: 36%) utilizando ácido lH-indole-3-carboxilico (251 mg) e iodeto de isobutilo. RMN-iH; (CDC13) δ (ppm): 0,9 (6H, d), 2,2-2,3 (1H, m) , 3,9 (2H, d), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,3-7,4 (1H, m) , 7,9 (1H, s) , 8,2-8,3 (1H, m). ESI/MS (m/z): 218 (M+H)+, 216 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 30) Ácido 1-(2,2-dimetilpropil)-lH-indole-5-carboxílico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 28, obteve-se o composto do título (473 mg, Y.: 43%) utilizando lH-indole-5-carboxilato de metilo (825 mg) e iodeto de neopentilo. RMN-1H; (CDCI3) δ (ppm): 1,0 (9H, s) , 3,9 (2H, s) , 6,6 (1H, d), 7,1 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, dd) , 8,4 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 232 (M+H)+, 230 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 31) Ácido l-isobutil-lH-indole-5-carboxilico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 28, obteve-se o composto do título (375 mg, Y.: 30%) utilizando lH-indole-5-carboxilato de metilo (1,02 g) e iodeto de isobutilo. RMN-iH; (CDCI3) δ (ppm): 0,9 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m) , 3,9 (2H, d) , 6,6 (1H, d) , 7,1 (1H, d) , 7,3 (1H, d) , 7,9 (1H, dd) , 8,4 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 218 (M+H)+, 216 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 32) Ácido l-benziloximetil-lH-indole-3-carboxílico
Dissolveu-se lH-indole-3-carboxilato de metilo (1,00 g) em N,N-dimetilformamida (12 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se hidreto de sódio (0,46 g) à solução em duas porções divididas, e agitou-se como tal durante 30 minutos. Adicionou-se cloreto de benziloximetilo (2,4 ml) lentamente gota a gota, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida.
Adicionaram-se 1,4-dioxano (20 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 N (20 ml) ao composto acima, e agitou-se a mistura durante 18 horas a 40°C. Acidificou-se a mistura reacional com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir de n-hexano e secou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,3 g, Y.: 83%). ΚΜΝ-Ή; (DMSO-de) δ (ppm): 5,7 (2H, s) , 7,2-7,4 (7H, m) , 7,6 (1H, d) , 8,0 (1H, d) , 8,2 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 282 (M+H)+, 280 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 33) Ácido 1-metoximetil-lH-indole-3-carboxilico
Dissolveu-se lH-indole-3-carboxilato de metilo (500 mg) em N,N-dimetilformamida (7,5 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se hidreto de sódio (340 mg) e agitou-se como tal durante 30 minutos. Adicionou-se cloreto de metoximetilo (0,43 ml) lentamente gota a gota, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida.
Adicionaram-se 1,4-dioxano (15 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 N (15 ml) ao composto acima e agitou-se durante 16 horas a 40°C. Acidificou-se a mistura reacional com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Recolheram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com éter e secaram-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (342 mg, Y.: 58%) . RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 3,1 (3H, s) , 5,6 (2H, s), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, d). ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 34) Ácido l-acetoximetil-lH-indole-3-carboxílico
Dissolveu-se ácido lH-indole-3-carboxílico (400 mg) em N,N-dimetilformamida (6 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se hidreto de sódio (500 mg) à solução em duas porções divididas, e agitou-se a mistura como tal durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de bromometilo (0,32 ml) lentamente gota a gota, e agitou-se a mistura durante 15 minutos a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, e adicionou-se água à mistura que foi depois acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. Secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometano:metanol 50:1) para dar o composto do título (354 mg, Y.: 61%). RMN-1]!; (DMSO-de) δ (ppm): 2,0 (3H, s) , 6,2 (2H, s) , 7,2-7,4 (2H, m) , 7,6 (1H, d), 7,9 (1H, s) , 8,0 (1H, d). ESI/MS (m/z): 233 (M+H)+. (Exemplo de Intermediário 35) Ácido l-benziloximetil-lH-indole-5-carboxilico
Dissolveu-se lH-indole-5-carboxilato de metilo (500 mg) em N,N-dimetilformamida (6,0 ml). Arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se hidreto de sódio (230 mg) e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se benzilclorometiléter (1,2 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a solução reacional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 1,4-dioxano (10 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 N (5 ml) e agitou-se durante 22 horas a 40°C. Acidificou-se a mistura reacional com ácido clorídrico 2 N e depois extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Recolheram-se os precipitados por filtração, lavou-se com n-hexano e secou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (740 mg, Y.: 92%). RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 4,4 (2H, s) , 5,7 (2H, s) , 6,6 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m) , 7,6-7,7 (3H, m) , 7,8 (1H, d), 8,2 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 280 (M-H)“. (Exemplo de Intermediário 36) Ácido l-hidroximetil-lH-indole-5-carboxílico
Suspendeu-se o ácido l-benziloximetil-lH-indole-5-carboxílico (380 mg) obtido no Exemplo de Intermediário 35 em etanol (6,5 ml). Adicionou-se 10% de paládio sobre carbono (190 mg) e agitou-se durante 47 horas a 60°C numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometanormetanol 50:1) para dar o composto do título (120 mg, Y.: 48%). RMN-1!!; (DMSO-de) δ (ppm): 5,5 (2H, s) , 6,5 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, s) . (Exemplo de Intermediário 37) Ácido l-metoximetil-lH-indole-5-carboxílico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo de Intermediário 33, obteve-se o composto do titulo (190 mg, Y.: 70%) a partir de lH-indole-5-carboxilato de metilo (500 mg) e clorometilmetiléter (0,43 ml). RMN-1!!; (DMSO-de) δ (ppm): 5,5 (2H, s) , 6,5 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, s) . (Exemplo de Intermediário 38) Ácido 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-lH-indole-3-carboxilico
Dissolveu-se 5-metoxi-lH-indole-5-carboxilato de metilo (357 mg) em N,N-dimetilformamida (17 ml). Adicionou-se hidreto de sódio (209 mg) em três porções divididas e agitou-se como tal durante 15 minutos. Adicionou-se iodeto de neopentilo (0,35 ml) gota a gota e agitou-se durante 15 horas a 80°C. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia de camada fina preparativa (solvente de desenvolvimento; acetato de etilo:n-hexano 1:3) para dar 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-lH-indole-3-carboxilato de neopentilo (114 mg, Y.: 20%) e 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-lH-indole-3-carboxilato de metilo (130 mg, Y.: 27%).
Adicionaram-se 1,4-dioxano (2,5 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 N (2,5 ml) ao 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-lH-indole-3-carboxilato de neopentilo (114 mg) obtido acima, e agitou-se a mistura durante 15 horas a 40°C. Adicionou-se etanol (3 ml) e agitou-se a mistura durante 24 horas a 70°C. Acidificou-se a mistura reacional com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (73 mg, Y.: 81%). RMN-iH; (DMSO-d6) δ (ppm): 0,9 (9H, s) , 3,7 (3H, s) , 4,0 (2H, s), 6,8 (1H, dd) , 7,4 (1H, d) , 7,5 (1H, d) , 7,8 (1H, s). ESI/MS (m/z) : 262 (M+H)+, 260 (M-H)“. (Exemplo de Intermediário 39) Ácido 1-(2,2-dimetil)propil-5-metil-lH-indole-3-carboxilico A partir de 5-metil-lH-indole-3-carboxilato de metilo, obteve-se o composto do título num procedimento similar como no Exemplo de Intermediário 38. ΚΜΝ-Ή; (DMSO-de) δ (ppm): 0,9 (9Η, s) , 2,4 (3H, s) , 4,0 (2H, s), 7,0 (1H, d) , 7,4 (1H, d) , 7,8 (1H, s), 7,8 (1H, s). ESI/MS (m/z): 246 (M+H)+, 244 (M-H)". (Exemplo de Intermediário 40) Ácido 1-(2,2-dimetil)propil-5-hidroxi-lH-indole-3-carboxilico
Dissolveu-se ácido 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-lH-indole-3-carboxílico (102 mg) em diclorometano (3 ml) e arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se uma solução de tribrometo de boro 1 M em diclorometano (1,2 ml) lentamente gota a gota, e agitou-se a mistura durante 1 hora enquanto a temperatura retornava de -78°C até 0°C. Diluiu-se a mistura reacional com clorofórmio e alcalinizou-se com solução de hidróxido de sódio 1 N, e separou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 2 N, extraiu-se com clorofórmio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (78 mg, Y.: 80%) . RMN-iH; (DMSO-dg) δ (ppm): 0,9 (9H, s) , 3,9 (2H, s), 6,6 (1H, dd) , 7,3-7,4 (2H, m) , 7,8 (1H, s) , 8,9 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 248 (M+H)+, 246 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 41) Ácido 1-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-lH-indole-3-carboxilico
Adicionou-se hidreto de sódio (218 mg) a uma solução de ácido lH-indole-3-carboxílico (400 mg) em N,N-dimetilformamida (4 ml) com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 2,2-dimetilpropionato de clorometilo (373 mg), e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se água e lavou-se a fase aquosa com éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (540 mg, Y.: 79%) como cristais cor-de-laranja. ESI/MS (m/z): 276 (M+H)+, 274 (M-H)“. (Exemplo de Intermediário 42) Ácido l-t-butoxicarbonilmetil-lH-indole-5-carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (115 mg) a uma solução de lH-indole-5-carboxilato de benzilo (600 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se bromoacetato de t-butilo (562 mg) e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se água, e neutralizou-se a fase aquosa e depois extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida para dar l-t-butoxicarbonilmetil-lH-indole-5-carboxilato de benzilo (944 mg, Y.: quant.).
Dissolveu-se o l-t-butoxicarbonilmetil-lH-indole-5-carboxilato de benzilo (800 mg) obtido acima em etanol, depois adicionou-se 5% de paládio sobre carbono (160 mg), e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (670 mg, Y.: quant.). ESI/MS (m/z): 276 (M+H)+, 274 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 43) Ácido l-metil-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxilico
Adicionaram-se diclorometano (2 ml) e trietilsilano (1 ml) a ácido l-metil-lH-indole-5-carboxilico (100 mg). Arrefeceu-se a mistura até 0°C, adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) gota a gota, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida e recolheu-se o precipitado por filtração. Lavou-se o precipitado com éter e secou-se sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (66 mg, Y.: 65%). RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 2,7 (3H, s) , 2,9 (2H, t) , 3,4 (2H, t), 6,4 (1H, d), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, d). ESI/MS (m/z): 178 (M+H)+, 176 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 44) Ácido l-acetil-lH-indole-3-carboxílico
Suspenderam-se ácido lH-indole-3-carboxilico (400 mg) e acetato de sódio (0,96 g) em anidrido acético (4,8 ml) . Agitou-se a mistura a 110°C durante 16 horas e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometanormetanol 50:1) para dar o composto do titulo (170 mg, Y.: 34%). RMN-1]!; (DMS0-d6) δ (ppm): 2,7 (3H, s) , 7,3-7,4 (2H, m) , 8,0- 8,1 (1H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) , 8,4-8,5 (1H, m) . ESI/MS (m/z): 202 (M-H) (Exemplo de Intermediário 45) Ácido l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxílico
Dissolveu-se ácido lH-indole-5-carboxilico (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (15 ml) . Adicionaram-se cloreto de benzilo (1,53 ml) e carbonato de cálcio (3,4 g) à solução e agitou-se durante 39 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se o produto resultante sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os sólidos precipitados, lavaram-se com n-hexano e secaram-se sob pressão reduzida para dar indole-5-carboxilato de benzilo (2,6 g, Y.: 85%) . RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 5,3 (2H, s) , 6,6 (1H, s) , 7,3-7,5 (7H, m) , 7,7 (1H, d) , 8,3 (1H, s) , 11,5 (1H, s largo). ESI/MS (m/z): 252 (M+H)+, 250 (M-H)".
Dissolveu-se o indole-5-carboxilato de benzilo (1,0 g) obtido acima em N,N-dimetilformamida (10 ml) . Após se arrefecer a solução até 0°C, adicionou-se hidreto de sódio (0,32 g) à solução que foi depois agitada durante 30 minutos. Adicionou-se cloreto de acetilo (1,3 ml) e agitou-se a mistura durante 8 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; acetato de etilo:n-hexano 1:7 -► 1:4) para dar 1-acetil-lH-indole-5-carboxilato de benzilo (1,1 g, Y. 97%). ΚΜΝ-Ή; (DMSO-de) δ (ppm): 2,6 (3H, s) , 5,3 (2H, s) , 6,9 (1H, d), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,9 (1H, dd) , 7,9 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d). ESI /MS (m/z): 294 (M+H)+, 292 (M-H)-.
Suspendeu-se o l-acetil-lH-indole-5-carboxilato de benzilo (550 mg) obtido acima em etanol (9 ml). Adicionou-se 10% de paládio sobre carbono, e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados, lavaram-se com éter e secaram-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (180 mg, Y.: 48%) . RMN-1H; (DMSO-de) δ (ppm): 2,1 (3H, s) , 3,1 (2H, t) , 4,1 (2H, t), 7,7-7,8 (2H, m) , 8,0 (1H, d). ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 46) Ácido 1-acetil-lH-indole-5-carboxilico
Suspendeu-se ácido l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxílico (100 mg) em 1,4-dioxano (3 ml), e adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (445 mg) e agitou-se durante 16 horas a 110°C. Removeram-se os sólidos por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia de camada fina preparativa (solvente de desenvolvimento; diclorometano:metanol 20:1) para dar o composto do titulo (98 mg, Y.: 99%). RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 2,6 (3H, s) , 6,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,2 (1H, s) , 8,3 (1H, d) ESI/MS (m/z): 203 (M+H)+, 202 (M-H)". (Exemplo de Intermediário 47) Ácido l-benzoil-lH-indole-5-carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (58 mg) a uma solução de lH-indole-5-carboxilato de benzilo (300 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) com arrefecimento em gelo, e depois agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se cloreto de benzoilo (202 mg) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reacional com diclorometano, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2 N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto sob pressão reduzida para dar l-benzoil-lH-indole-5-carboxilato de benzilo (500 mg, Y.: quant.) como cristais cor-de-laranj a-claro.
Dissolveu-se o l-benzoil-lH-indole-5-carboxilato de benzilo (100 mg) obtido acima em etanol, e adicionou-se 5% de paládio sobre carbono (20 mg) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (50 mg, Y.: 66%) como cristais brancos. ESI/MS (m/z): 266 (M+H)+, 264 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 48) Ácido 1-(2,2-dimetilpropionil)-lH-indole-5-carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (53 mg) a uma solução de lH-indole-5-carboxilato de benzilo (276 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) com arrefecimento em gelo, e agitou- se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se cloreto de 2,2-dimetilpropionilo (162 mg) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água e neutralizou-se a fase aquosa, extraiu-se com diclorometano e secou-se o extrato sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o produto resultante sob pressão reduzida para dar 1-(2,2-dimetilpropionil)-lH-indole-5- carboxilato de benzilo (320 mg, Y.: 87%) como cristais cor-de-laranj a-claro.
Dissolveu-se o 1-(2,2-dimetilpropionil)-lH-indole-5- carboxilato de benzilo (220 mg) obtido acima em etanol e adicionou-se 5% de paládio sobre carbono (44 mg) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (140 mg, Y.: 86%). ESI/MS (m/z) : 246 (M+H)+, 244 (M-H)-. (Exemplo de Intermediário 49) (2-amino-2-metilpropil)amida de ácido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Suspendeu-se ácido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico (0,18 g) em diclorometano (5 ml), e adicionou-se N, N-dimetilformamida (1 gota). Arrefeceu-se a mistura até 0°C, e adicionou-se uma solução de cloreto de oxalilo (10 μΐ) em diclorometano (3 ml) gota a gota durante 10 minutos, e agitou-se a mistura como tal durante 1 hora a 0°C. Depois, agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente para preparar o cloreto de ácido correspondente. Dissolveu-se 2-amino-2-metilpropilamina (0,11 g) em diclorometano e adicionou-se trietilamina (0,33 ml) e arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se a solução de cloreto de ácido preparado gota a gota durante 30 minutos e agitou-se como tal durante 30 minutos. Aumentou-se a temperatura da mistura até à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água e acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 2 N. Após lavagem com clorofórmio, alcalinizou-se a fase aquosa com solução de hidróxido de sódio 5 N e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou- se o produto sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,14 g, Y.: 56%) como cristais amarelos. ESI/MS (m/z): 248 (M+H)+. (Exemplo 1) {2-[(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino]-2- metilpropil}amida de ácido (S)-2,7-dimetilpirazolo[l,5- a]pirimidina-6-carboxílico
Adicionou-se N,N'-carbonildi-imidazole (930 mg) a uma solução de ácido 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6- carboxílico (1,00 g) em tetra-hidrofurano (30 ml), e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura reacional lentamente gota a gota a uma solução de dicloridrato de (S)-1-[(2-amino-l,1- dimetiletil)aminoacetil]pirrolidina-2-carbonitrilo (1,56 g) e trietilamina (3,6 ml) em tetra-hidrofurano (30 ml) com arrefecimento em gelo. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida e adicionou-se diclorometano ao resíduo. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometano:metanol 50:1) para dar o composto do título (690 mg, Y.: 33%). Adicionou-se ácido clorídrico 4 N/l,4-dioxano (0,50 ml) a uma solução do composto resultante (690 mg) e 1,4-dioxano (5,0 ml) a 10°C e agitou-se durante 10 minutos. Precipitaram-se os cristais por adição de éter e depois recolheram-se por filtração. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida para dar um cloridrato (670 mg, Y.: 90%) do composto do título como cristais amarelos. RMN-1]!; (DMSO-de) δ (ppm): 1,37 (6H, s), 2,05-2,31 (4H, m) , 2,47 (3H, s), 2,87 (3H, s) , 3,30-3, 80 (4H, m) , 4,10-4,30 (2H, m) , 4, 84-4, 86 (1H, m) , 6,60 (1H, s) , 8,68 (1H, s) , 8,93-8,97 (3H, m).
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo 1, os compostos foram sintetizados de acordo com o esquema reacional seguinte. Os compostos sintetizados e dados são apresentados nas Tabelas 3 a 9.
(Tabela 3)
(Tabela 4)
(Tabela 5)
(Tabela 6)
(Tabela 7)
(Tabela 8)
(Tabela 9)
(Exemplo 48) {2-[2-(2-Cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino]-2-metilpropil}metilamida de ácido (S)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxílico
Num procedimento similar como utilizado no Exemplo 1, o composto do titulo (210 mg, Y.: 28%) foi obtido a partir de ácido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilico (354 mg) e (S)-1-[2-(1,l-dimetil-2-metilaminoetilamino)acetil]- pirrolidina-2-carbonitrilo (450 mg). RMN-iH; (DMSO-de) δ (ppm): 1,36 (6H, s) , 1, 98 (1H, s largo), 2,00-2,30 (4H, m) , 2,50 (3H, s) , 2,90 (3H, s) , 3,30-3, 80 (4H, m) , 4,10-4,30 (2H, m) , 4,80 (1H, m) , 6,63 (1H, s) , 8,80 (1H, s) , 9,50 (1H, s) . ESI/MS (m/z): 398 (M+H)+, 396 (M-H)-. (Exemplo 61 não de acordo com a presente invenção) (S)-1-{2-[3-(1,3-Di-hidroisoindol-2-il)-1,l-dimetil-3-oxopropilamino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo
Adicionaram-se carbonato de potássio (370 mg) e iodeto de sódio (200 mg) a uma solução de 3-amino-l-(1,3-di- hidroisoindol-2-il)-3-metilbutan-l-ona (0,55 g) em acetona. Adicionou-se (S)—1— (21-cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo (467 mg) com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 8 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano, depois removeu-se a matéria insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometanotmetanol 20:1) para dar o composto do título (0,54 g, 61%). ΚΜΝ-^; (DMSO-de) δ (ppm): 1,39, 1,40 (6H, 2s) , 2,00-2,25 (4H, m) , 2,85-2, 95 (2H, m) , 3,30-4,10 (4H, m) , 4,71, 4,90 (4H, 2s) , 4,85-4,90 (1H, m) , 7,30-7,40 (4H, m) . ESI/MS (m/z): 355 (M+H)+. (Exemplo 142 não de acordo com a presente invenção) (S)-l-{2-[2-(l,3-Di-hidroisoindol-2-il) -2-oxoetilamino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo
Dissolveram-se ácido {t-butoxicarbonil-[2-(1,3-di-hidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]amino}acético (260 mg), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (150 mg) e hidroxibenzotriazole (120 mg) em N,N-dimetilformamida (5,0 ml). Adicionaram-se trietilamina (110 μΐ) e cloridrato de (S)-pirrolidina-2-carbonitrilo (100 mg), e agitou-se a mistura durante 21 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida, depois adicionaram-se ao resíduo acetato de etilo e solução de ácido cítrico a 10%, e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio a 4% e uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (solvente de eluição; diclorometano:metanol 20:1) para dar (S) — [ 2 — (cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-[2-(1,3-di-hidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]carbamato de t-butilo (290 mg, Y.: 90%). ESI/MS (m/z): 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.
Dissolveu-se o (S)-[2-(cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetil]-[2-(1,3-di-hidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]carbamato de t-butilo (280 mg) obtido acima em 1,4-dioxano (1,0 ml) e adicionou-se ácido clorídrico 4 N/l,4-dioxano (1,0 ml), e agitou-se durante 30 minutos com arrefecimento em gelo. Adicionou-se éter e recolheram-se por filtração os cristais precipitados e secaram-se sob pressão reduzida para dar um cloridrato (240 mg, Y.: quant.) do composto do título. ΚΜΝ-Ή; (DMSO-ds) δ (ppm): 2,03-2,19 (4H, m) , 3,36-3, 44 (2H, m) , 3,57, 4,10 (4H, 2s) , 4,74, 4, 84 (4H, 2s) , 4, 86-4, 88 (1H, m) , 7,32-7,39 (4H, m) . ESI/MS (m/z): 313 (M+H)+, 311 (M-H)-. (Exemplo de Teste Farmacológico 1)
No rastreio de inibidores de DPP-IV, utilizou-se o método seguinte usando glicil-prolina-4-metilcumalil-7-amida (Gly-Pro-MCA) como substrato.
Uma substância de teste (40 μΐ) em várias concentrações dissolvida num tampão de medição (tampão Tris-HCl (25 mM), pH 7,4, contendo cloreto de sódio (140 mM), cloreto de cálcio (10 mM), albumina de soro de bovino a 1%) e substrato Gly-Pro-MCA 150 μΜ (40 μΐ) , foram colocados em cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços, depois misturou-se e deixou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois, adicionou-se a cada poço plasma humano (20 μΐ) diluido 30 vezes com o tampão de medição, agitou-se e fez-se reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos no escuro. A reação foi terminada por adição de 100 μΐ de tampão acetato 1 M, pH 4,2, e determinou-se o MCA libertado pela atividade de DPP-IV por medição da fluorescência a 465 nm obtida por excitação a 360 nm. A concentração (IC50) para a qual 50% da atividade de DPP-IV foi inibida pela substância de teste foi determinada com base na atividade de DPP-IV calculada de acordo com a equação seguinte. Os resultados são apresentados na Tabela 10. Utilizou-se isoleucil-tiazolidida (Composto A) descrita numa patente (WO97/40832) como produto químico comparativo.
Atividade inibidora de DPP-IV = 100χ(1-(Fs-Fb)/F100-Fb) F100: intensidade de fluorescência obtida por reação com plasma.
Fb: intensidade de fluorescência de um branco onde a reação foi realizada com a solução de terminação da reação adicionada. Fs: intensidade de fluorescência obtida por adição da substância de teste. (Tabela 10)
A partir dos resultados deste teste, o composto da presente invenção mostrou um valor de IC50 de dezenas de nM, e constatou-se que tinha uma atividade inibidora mais forte de DPP-IV do que o Composto A (a IC50: 225 nM) . (Exemplo de Teste Farmacológico 2)
Ratos Wistar/ST machos (Japan SLC, Inc.) foram aclimatados durante 5 dias ou mais (8 semanas de idade quando utilizados) e depois colocados em jejum de um dia para o outro. Administraram-se oralmente o composto (3 mg/kg) do Exemplo 1, o composto (1 mg/kg) do Exemplo 61 e Composto A (10 mg/kg) num volume de 5 ml/kg em ratos respetivamente, e após 30 minutos, administrou-se oralmente a cada rato solução de glucose a 20% (5 ml/kg) (correspondendo a glucose (1 g/kg)). A partir da extremidade da ponta de cada cauda, colheu-se sangue ao longo do tempo e separou-se o plasma, e mediram-se os níveis de glucose e de insulina no sangue. O nível no sangue foi medido utilizando o Glutest (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. , Ltd.), e o nível de insulina no plasma foi medido utilizando um kit EAI disponível comercialmente (Shibayagi Co. , Ltd.).
Os resultados são apresentados na Tabela 11. O nível de glucose no sangue foi expresso em termos da área sob a curva (AUCo-6o min) (min.mg/dl) a partir dos 0 min após administração de açúcar até aos 60 minutos, onde o nivel de glucose no sangue numa amostra obtida por colheita de sangue antes do teste foi utilizado em substituição do nivel de glucose no sangue aos 0 min. O nivel de insulina no plasma foi indicado pelo nivel de insulina no plasma (pg/ml) 10 minutos após administração do composto. (Tabela 11)
A partir dos resultados deste teste, constatou-se que o composto da presente invenção exibe uma ação depressora da glucose no sangue com base na sua potenciação da secreção de insulina.
Como descrito acima, o composto da presente invenção é um composto que exibe uma atividade inibidora potente de DPP-IV, é quimicamente estável, é excelente em seletividade enzimática sem efeitos secundários, e é assim útil no tratamento de diabetes (particularmente diabetes de tipo 2), suas complicações relacionadas, obesidade.
Lisboa, 2016-09-07

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (D em que cada um de R1 e R2 representa um grupo metilo, D representa -CONH-, n é 1, e A representa um grupo heterocíclico bicíclico de sistema 6-5 representado pela fórmula geral (III) :
    (ΠΙ) onde
    representa uma ligação simples ou dupla, (1) y representa um átomo de azoto e cada um de z, v e w representa um átomo de carbono ou (2) cada um de v, w e y representa um átomo de azoto e z representa um carbono, R11, R12 e R13 podem estar substituídos em quaisquer átomos de hidrogénio no anel, são iguais ou diferentes e cada um representa 1) um átomo de hidrogénio, 2) um grupo hidroxi, 3) um grupo trifluorometilo, 4) um grupo trifluoroacetilo, 5) um grupo alquilo Cl-6 opcionalmente substituído com grupo (s) substituinte (s) selecionado(s) de entre átomos de halogéneo, grupos oxo, grupos fenilo, -OR14 ou -OCOR17, 6) um grupo alcoxi Cl-6, ou 7) um grupo arilo C6-10, R14 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-6 ou um grupo benzilo, e R17 representa um grupo alquilo Cl-6.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o composto é 2-{[2-(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetil]amino}-2-metilpropil)amida de ácido (S)-2-metilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico.
  3. 3. Composição farmacêutica que contém o composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 como ingrediente ativo. Lisboa, 2016-09-07
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101553217A (zh) 2005-07-06 2009-10-07 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－n－甲基－1－萘胺或反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
NZ569608A (en) * 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2007205114B2 (en) * 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20090099248A1 (en) * 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
KR101581289B1 (ko) 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
NZ587911A (en) 2008-03-05 2012-02-24 Nat Health Research Institutes Pyrrolidine derivatives
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8633199B2 (en) * 2008-05-14 2014-01-21 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Medicine consisting of concomitant use or combination of DPP-IV inhibitor and other diabetic medicine
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
CZ2008512A3 (cs) * 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
JPWO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103313968A (zh) 2010-11-15 2013-09-18 Abbvie公司 Nampt和rock抑制剂
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170554A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2865666B1 (en) 2012-06-25 2017-05-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
TW201412745A (zh) 2012-08-28 2014-04-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶
WO2014034871A1 (ja) * 2012-08-30 2014-03-06 株式会社 三和化学研究所 脂質異常症の予防又は治療薬
JP6227352B2 (ja) * 2012-09-27 2017-11-08 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤
JP6309895B2 (ja) * 2012-09-27 2018-04-11 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有製剤
JP6283314B2 (ja) * 2012-09-27 2018-02-21 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
WO2014051024A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有医薬組成物
JP6283316B2 (ja) * 2012-10-26 2018-02-21 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
IN2013MU00848A (pt) * 2013-03-19 2015-05-01 Glenmark Generics Ltd
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2015104602A2 (en) * 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof
IN2014MU01191A (pt) 2014-03-29 2015-10-02 Wockhardt Ltd
WO2015152319A1 (ja) * 2014-04-02 2015-10-08 株式会社 三和化学研究所 ５，７－無置換－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の製造方法
CN104974159A (zh) * 2014-04-08 2015-10-14 辰欣药业股份有限公司 阿纳列汀的制备方法
CN104974160B (zh) * 2014-04-08 2017-12-05 辰欣药业股份有限公司 2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
WO2016012927A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Lupin Limited A process for preparation of anagliptin hydrochloride
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016175092A1 (ja) * 2015-04-27 2016-11-03 株式会社 三和化学研究所 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬
WO2016193988A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing anagliptin and its novel crystalline form-h
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性***PPARγ激动剂
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
IL303655A (en) 2020-12-17 2023-08-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
EP4359384A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Orion Corporation Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
US5416093A (en) * 1991-11-12 1995-05-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Also Published As

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