PT1580188E - Aril-ureias como inibidores de cinases - Google Patents

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PT1580188E
PT1580188E PT05007027T PT05007027T PT1580188E PT 1580188 E PT1580188 E PT 1580188E PT 05007027 T PT05007027 T PT 05007027T PT 05007027 T PT05007027 T PT 05007027T PT 1580188 E PT1580188 E PT 1580188E
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Jacques Dumas
Du-Schieng Chien
Susan Bjorge
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Description

DESCRIÇÃO
ARIL-UREIAS COMO INIBIDORES DE CINASE
Domínio da invenção A presente invenção tem por objecto aril-ureias e processos para sua síntese. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de (i) doenças mediadas por raf, por exemplo, cancro, (ii) doenças mediadas por p38 tais como inflamação e osteoporose e (iii) doenças mediadas por FCEV (factor de crescimento endotelial vascular; VEGF em inglês) como distúrbios da angiogénese.
Antecedentes da invenção A activação da via de transdução do sinal Ras indica uma cascata de eventos que têm um profundo impacto na proliferação, diferenciação e transformação celulares. A cinase Raf, um efector a jusante de Ras, é um mediador- chave detes sinais a partir de receptores da superfície celular para os núcleos das células (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Câncer Res. 1989, 49, 4682). Tem sido demonstrado que a inibição do efeito de ras activo, por inibição da via de sinalização da cinase raf, pela administração de anticorpos para desactivar a cinase raf ou por co-expressão de cinase raf dominante negativa ou MEC (metil-etil cinase ou butanona, em inglês MEK) dominante negativa, o substrato da cinase raf, leva à reversão de células transformadas para o fenótipo de crescimento normal (ver: Daum et al. Trends 1
Biochem. Sei. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28), têm indicado ainda que a inibição da expressão de raf por ARN anti-paralelo bloqueia a proliferação celular nos oncogenes associados à membrana. Da mesma forma, a inibição da cinase raf (por oligodeoxinucleótidos anti-paralelos) tem sido correlacionada, in vitro e in vivo, com a inibição do crescimento de uma variedade de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Assim, os inibidores, de moléculas pequenas, da actividade da cinase Raf são agentes importantes para o tratamento do cancro (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Câncer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.;
Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668). A inibição de p38 tem demonstrado que inibe tanto a produção de citocinas (por exemplo, FNT-α, IL-1, IL-6, IL- 8) como a produção de enzimas proteoliticas (por exemplo, MMP-1, MMP-3) in vitro e/ou in vivo. A proteína cinase activada por um agente mitogénico (PAM, em inglês MAP) está envolvido nas vias de sinalização de IL-1 e de FNT (Lee, J. C.; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T-F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Stricker, J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R. Nature 1994, 372, 739).
Estudos clínicos têm ligado a produção e/ou a sinalização de FNTa a uma série de doenças, incluindo a artrite reumatóide (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344) . Além disso, níveis excessivos de FNToc têm sido implicados numa ampla variedade de doenças inflamatórias e/ou imunomoduladoras, incluindo febre 2 reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, , 349, 170), reabsorção óssea (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoperose da pós-menopausa (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996 , 11, 1043), septicémia (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110) , septicémia gram negativa (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al Proc. Nat'1. Acad. Sei. USA 1991, 88, 10535), síndrome do choque tóxico, (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome da resposta inflamatória sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), doenças inflamatórias intestinais (Stokkers et al. J. Inflamm 1995-6, 47, 97) incluindo a doença de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Supl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) e colite ulcerosa (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111) , reações de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome da insuficiência respiratória do adulto (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), doenças pulmonares fibróticas agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidose pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), doenças respiratórias alérgicas (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicose (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), pneumoconiose dos trabalhadores do carvão (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis-1988, 138, 1589), lesão alveolar (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. BioL 1996, 14, 1044), insuficiência 3 hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53) , doença hepática durante a inflamação aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatite alcoólica grave (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), malária (Grau et al, Immunol. Rev. 1989. 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) incluindo malária por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) e malária cerebral (Rudin et al. Am. J.
Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM; Stephens et al J. Biol. Chem. 1997, 272, 971 ; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881 ), insiuficiência cardíaca ( Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217 ; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), insuficiência cardíaca congestiva (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), ateroesclerose (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), doença de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), encefalite aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesão cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol.
Obsetr. 1990, 170, 32), esclerose múltipla (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J Neuroimmunol. 1996, 66, 115) incluindo desmielização e perda de oligiodendrócitos na esclerose múltipla (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cancro avançado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), neoplasias linfóides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 3 1), pancreatite (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126) incluindo complicações sistémicas na pancreatite aguda (McKay et al Br. J. Surg. 1996, 83, 919), cicatrização prejudicada em inflamações infecciosas e cancro (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásicas (Raza et aL Int. J. Hematol. 4 1996, 63, 265), lúpus eritematoso sistémico ( Maury et al.
Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrose biliar (Miller et al Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465) , necrose intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriase (Christophers. Austr. J Dermatol. 1996, 37, S4), lesões resultantes de radiação (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705) e toxicidade após a administração de anticorpos monoclonais tais como ο OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). Os níveis de FNTa também têm sido relacionados com as reacções de hospedeiro-versus-enxerto (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) incluindo lesões isquémicas de reperfusão (Colletti et al. J. Clin Invest. 1989, 85, 1333) e rejeições do aloenxerto incluindo as do rim (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), fígado (Imagawa et al . Transplantation 1990, O LO 219) , coração (Bolling et al . Transplantation 1992, 53, 283) e pele (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rejeição do alotransplante do pulmão (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluindo rejeição crónica do alotransplante do pulmão (obliterative bronchitis; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059) , bem como as complicações devidas à substituição total da anca (Cirino et al. Life Sei. 1996, 59, 86). O FNTa também tem sido associado a doenças infecciosas (revisão: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluindo a tuberculose (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904); infecção por Helicobacter pylori durante a úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), doença de Chaga resultante da infecção por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efeitos da toxina semelhante a Shiga
resultante da infecção por E. coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), os efeitos da enterotoxina A 5 resultantes de infecção por Staphylococcus (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infecção meningocócica (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sei 1996, 144; 1) e infecções por Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am, J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), vírus da gripe (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), vírus Sendai (Goldfield et al. Proc. Nat'1. Acad. Sei. USA 1989, 87, 1490), vírus da encefalomielite de Theiler (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399) e o vírus da imunodeficiência humana (HIV; Poli. Proc. Nat'1. Acad. Sei. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4. 21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55) .
Pensa-se que há um certo número de doenças mediadas por excesso de actividade ou por uma actividade indesejada da metaloprotease (MMP) que destrói a matriz ou por um desequilíbrio na relação entre as MMP e os inibidores teciduais das metaloproteinases (ITMP, em inglês TIMPs) . Incluem osteoartrite (Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artrite reumatóide (Mullins et al. Biochim.
Biophys-Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis
Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. rthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artrite séptica (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástases de tumor (Reich et al. Câncer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc Nat'l.
Acad. Sei., EUA 1986, 83, 9413), doenças periodontais (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), úlcera da córnea (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sei. 1989, 30, 1569), proteinúria (Baricos et al Biochem. J. 1988, 254, 609), trombose coronária da ruptura da placa
aterosclerótica (Henney et al. Proc. Nat'1. Acad. Sei., EUA 6 1991, 88, 8154), doença da aorta aneurismática (Vine et al. Clin. Sei. 1991, 81, 233), controlo de natalidade (Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491), epidermólise distrofóbica bolhosa (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), perda da cartilagem degenerativa após uma lesão traumática das articulações, osteopénias mediadas pela actividade de MMP, doença da articulação tempero-mandibular e doenças de desmielização do sistema nervoso (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688) .
Como a inibição do p38 leva à inibição da produção do FNTa e da produção de MMP, a inibição da proteína cinase p38 activada por um agente mitogénico (PAM) a enzima providencia uma abordagem ao tratamento das doenças listadas antes, incluindo a osteoporose e doenças inflamatórias como a artrite reumatóide e DPOC (Badger, A. M.; Bradbeer, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C.; Adams. J. L.; Griswold, D. E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996,279, 1453). A vasculogénese envolve a formação de novo dos vasos sanguíneos a partir de precursores de células endoteliais ou angioblastos. As primeiras estruturas vasculares no embrião são formadas por vasculogénese. A angiogénese envolve o desenvolvimento de capilares dos vasos sanguíneos existentes e é o principal mecanismo pelo qual os órgãos, tais como o cérebro e os rins, são vascularizados. Embora a vasculogénese seja restrita ao desenvolvimento embrionário, a angiogénese pode ocorrer no adulto, por exemplo, durante a gravidez, o ciclo menstrual ou a cicatrização de feridas.
Um dos principais reguladores da angiogénese e da vasculogénese tanto no desenvolvimento embrionário como nalgumas doenças dependentes da angiogénese é o factor de crescimento endotelial vascular (FCEV, também chamado 7 factor de permeabilidade vascular, FPV). 0 FCEV representa uma família de isoformas de agentes mitogénicos existentes em formas homodiméricas devido a excisão-união alternativa do ARN. As isoformas do FCEV são altamente específicas para as células endoteliais vasculares (para revisões, ver: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9) . A expressão do FCEV é induzida por hipóxia (Sbweiki et al. Nature 1992, 359, 843), bem como por uma variedade de citocinas e factores de crescimento, tal como a interleucina-1, a interleucina-β, o factor de crescimento epidérmico e o factor de transformação do crescimento.
Até à data, o FCEV e os membros da família do FCEV têm sido relatados por se ligarem a uma ou mais das três cinases da transmembrana do receptor de tirosina (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), o receptor 1 de FCEV (também conhecido como flt-1 (tirosina-cinase-1 como fins) ) , R-2 de FCEV (também conhecido como um domínio de inserção da cinase contendo o receptor (DCR, em inglês KDR) ; o análogo de murino do DCR é conhecido como cinase 1 do fígado fetal (fik-1) e R-3 de FCEV (também conhecido como flt-4) . DCR e flt-1 têm demonstrado que têm propriedades diferentes de transdução do sinal (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135) . Assim, o DCR sofre uma forte fosforilação da tirosina, dependente do ligando, nas células intactas, enquanto o flt-1 exibe uma resposta fraca. Assim, a ligação ao DCT é um requisito crítico para a indução de todo o espectro de respostas biológicas mediadas por FCEV.
In vivo, o FCEV desempenha um papel central na vasculogénese e induz a angiogénese e a permeabilização dos 8 vasos sanguíneos. Uma rxpressão desregulada de FCEV contribui para o desenvolvimento de um certo número de doenças que são caracterizada por angiogéneses anormal e/ou por processos de hiperpermeabilidade. A regulação da cascata de transdução do sinal mediada por FCEV irá assim providenciar um modo útil para o controlo de angiogénese anormal e/ou processos de hiperpermeabilidade. A angiogénese é considerada como um pré-requisito absoluto para o crescimento de tumores para além de cerca de 1-2 mm. Pode fornecer-se oxigénio e nutrientes às células em tumores menores que este limite através da difusão. No entanto, cada tumor é dependente da angiogénese para o crescimento continuado depois de ter atingido um determinado tamanho. As células tumorigénicas, dentro das regiões hipóxicas dos tumores, respondem por estimulação da produção de FCEV, o que estimula a activação de células endoteliais quiescentes para estimular a formação de novos vasos sanguíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'1. Acad. Sei., 1995, 92, 768) . Além disso, a produção de FCEV em regiões do tumor onde não há angiogénese pode prosseguir através da via de transdução de sinais ras (Grugel et al. J. Biol. Chem, 1995, 270, 25915; Rak et al. Câncer Res. 1995, 55, 4575). Estudos de hibridação in situ têm demonstrado que o ARNm de FCEV é fortemente estimulado numa vasta variedade de tumores humanos, incluindo nos carcinomas do pulmão (Mattern et al- Br. J. Câncer 1996, 73, 931), tiróide (Viglietto et al, Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestional (Brown et al. Câncer Res. 1993, 53. 4727; Suzuki et al. Câncer Res. 1996, 56, 3004), rim e bexiga (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovários (Olson et al. Câncer Res. 1994, 54, 1255) e cervical (Guidi et al. J. Nat' 1 Câncer Inst. 1995, 87, 12137), assim como no angiossacroma 9 (Hashimoto et al. Lab. Invest 1995, 73, 859) e em vários tumores intracranianos (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). A neutralizaçaão de anticorpos monoclonais de DCR tem mostrado ser eficaz no bloqueio da angiogénese do tumor (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315). A super-expressão de FCEV, por exemplo, em condições de hipóxia extrema, pode levar à angiogénese intra-ocular, resultando em hiperproliferação dos vasos sanguíneos, levando eventualmente à cegueira. Essa cascata de eventos tem sido observada num certo número de retinopatias, incluindo retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia da retina, retinopatia da prematuridade (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638) e degeneração macular relacionada com a idade (DMI, AMD em inglês; ver, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sei. 1996, 37, 855).
Na artrite reumatóide (AR), o crescimento do pannus vascular pode ser mediado pela produção de factores angiogénicos. Os níveis de FCEV imunorreactivo são altos no fluido sinovial de pacientes com AR, enquanto os níveis de FCEV são baixas no líquido sinovial de pacientes com outras formas de artrite ou com doença articular degenerativa (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149) . O inibidor de angiogénese AGM-170 tem mostrado que impede a neo-vascularização da articulação no modelo de artrite do colagéneo de ratos (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135). O aumento da expressão do FCEV também tem sido exibido na pele psoriática, assim como em distúrbios bolhosos 10 associados à formação de bolhas subepidérmicas, como penfigóide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme (Brown et ai. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744) .
Como a inibição do DCR leva à inibição da angiogénese e à permeabilização mediadas pelo FCEV, os inibidores de DCR serão úteis no tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal e/ou processos de hiperpermeabilidade, incluindo as doenças listadas antes.
Sumário da invenção A presente invenção tem por objecto um composto de fórmula (I)
(I) em que Y Hal R1 R2 Z1 e Z2 X1 a X7 representa OR1 ou NHR2, representa cloro ou bromo, representa H ou alquilo Ci-Cõ representa H, OH, CH3 ou CH2OH, representam, cada um, H ou OH, em que apenas um de Z1 ou Z2 pode representar OH. n com a representam, cada um, independentemente, H, OH ou O (CO)-alquilo C1-C4 e representa 0 ou 1, ressalva de que pelo menos uma das condições a-c seja 11 preenchida, a) Z1 ou Z2 representa OH, b) R2 representa OH, c) n representa 1 ou um seu sal, por exemplo, um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu estereoisómero isolado (colectivamente denominados a seguir como os compostos da presente invenção). 0 termo estereoisómero é entendido como abrangendo diastereoisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, etc.
Um especialista na matéria reconhecerá que alguns dos compostos de fórmula (I) podem existir em diferentes formas geométricas isoméricas. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos e são, portanto, capazes de existirem sob a forma de isómeros ópticos, bem como sob a forma de misturas racémicas ou não racémicas e na forma de diastereoisómeros e misturas diastereoméricas. Todos estes compostos, incluindo os isómeros cis, os isómeros trans, as misturas de diastereómeros, racematos, as misturas de enantiómeros não racémicas, enantiómeros puros e praticamente puros, são considerados dentro do âmbito da presente invenção. Aqui, enantiómeros praticamente puros pretende significar que não está presente mais que 5 % p/p do enantiómero oposto correspondente.
Os isómeros ópticos podem obter-se pela resolução de misturas racémicas, de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou uma base opticamente activos. Exemplos de ácidos apropriados são os ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, di- 12 toluoiltartárico e canforsulfónico. As misturas de diastereoisómeros podem ser separadas nos seus diastereo-isómeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas, por processos conhecidos dos especialistas na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fraccionada. As bases ou os ácidos opticamente activos são libertados a partir dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente, para a separação de isómeros ópticos, envolve o uso de uma coluna de cromatografia quiral (por exemplo, colunas quirais de CLAR) escolhidas de forma optimizada para maximizar a separação dos enantiómeros. As colunas quirais de CLAR apropriadas são fabricadas pela Diacel, por exemplo Chiracel OD e Chiracel OJ. Os compostos opticamente activos, de fórmula (I, pode também ser obtidos através da utilização de matérias-primas opticamente activas.
Considerando os compostos da presente invenção em que n representa 1. Estes compostos incluem particularmente os compostos da presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I ) , Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3, os compostos da presente invenção em que n representa 1, na fórmula (I ) e X1 a X7 representam cada um H, os compostos da presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I) e Z1 e Z2 representam, cada um, H, compostos da presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I) e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H, os compostos da presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I) e pelo menos um de X1 a X7 representa OH ou 0(CO)-alquilo Ci-C4, os compostos da presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I), Y representa NHR2 e R2 representa CH2OH, os compostos da presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I), Y representa NHR2 e R2 representa OH e os compostos da 13 presente invenção em que n representa 1 na fórmula (I) e Y representa OH.
Outros compostos da presente invenção, de interesse, são aqueles em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H. Incluem, particularmente, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I) Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e n representa 0, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa Η, n representa O, Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e n representa 0 e X1 a X7 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e n representa 0 e pelo menos um de X1 a X7 representa OH ou O (CO)-alquilo Ci-C4, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa Η, n representa 0, Y representa NHR2 e R2 representa CH2OH, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1
representa OH e Z2 representa Η, n representa 0. Y representa NHR2 e R2 representa OH e os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e n representa 0 e Y representa OH.
Outros compostos da presente invenção de interesse são aqueles em que, na fórmula (I), Y representa NHR2 e R2
representa OH. Estes compostos incluem, particularmente, os compostos da presente invenção em que na fórmula (I), Y 14
representa NHR2 e R2 representa OH e n representa 0, os compostos da presente invenção em que na fórmula (I), Y
representa NHR2 e R2 representa OH e n representa 0 e X1 a X7 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Y representa NHR2 e R2 representa OH e n representa 0 e Z1 e Z2 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Y representa NHR2 e R2 representa OH e n representa 0 e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e os compostos da presente invenção em que na fórmula (I) Y representa NHR2 e R2 representa OH e n representa 0 e pelo menos um de X1 a X7 representa OH ou O (CO) alquilo Ci-C4.
Compostos da presente invenção de interesse são também aqueles em que, na fórmula (I), Y representa OH. Estes compostos incluem, particularmente, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Y representa OH e n representa 0, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Y representa OH e n representa 0 e X1 a X7 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Y representa OH e n representa 0 e Z1 e Z2 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que na fórmula (I), Y representa OH e n representa 0 e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e os compostos da presente invenção em que, na fórmula (I), Y representa OH e n representa 0 e pelo menos um de X1 a X7 representa OH ou O (CO) alquilo C1-C4.
Os compostos particularmente preferidos incluem: 1-óxido de 4-{4-[ ({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-aminojcarbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridino-carboxamida. 15 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridino-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridino-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil-2-piridino-carboxamida e os seus sais, estereoisómeros e pró-fármacos.
Um subgrupo dos compostos da presente invenção que tem interesse inclui os compostos de fórmula (II) ou um seu sal ou estereoisómero
Ha!
V n Z1 Z2 X'
II em que,
Y
Hal Z1 e Z2 representa OR1 ou NHR2, representa cloro ou bromo, representa H ou alquilo C1-C6 representa H, OH, CH3 ou CH2OH, representam, cada um H ou OH, em que apenas um de Z1 ou Z2 pode representar OH, 16 X2 a X7 representam, cada um, independentemente, H, OH ou 0(CO)-alquilo C1-C4 e n representa 0 ou 1, com a ressalva de que pelo menos uma das condições a-c seja preenchida, a) Z1 ou Z2 representa OH, b) R2 representa OH, c) n representa 1.
Incluem os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 1, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 1 e Z1 e Z2 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 1, Z1 e Z2 representam H e pelo menos um de X4 a X7 representa OH, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 1, Z1 e Z2 representam H e Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 0, os compostos da presente invenção em que , na fórmula (II) , n representa 0 e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 0, Z1 e Z2 representam, cada um, H e pelo menos um de X4 a X7 representa OH, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 0 e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e pelo menos um de X4 a X7 representa OH, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (II), n representa 0 e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3, os compostos da presente invenção em que na fórmula (II) n representa 0 e Z1 representa H e Z2 17 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa Η, Y representa NHR1, R2 representa OH e os compostos da presente invenção em que na fórmula (II), Y representa NHR2, R2 representa OH, n representa 0 e pelo menos um de X4 a X7 representa OH.
Um outro subgrupo dos compostos da presente invenção que tem interesse inclui compostos de fórmula (III) ou um seu sal ou um seu estereoisómero isolado
em que, Y Hal R1 R2 n representa OR1 ou NHR2, representa cloro ou bromo, representa H ou alquilo 0χ-06 representa H, OH, CH3 ou CH2OH, representam, cada um, H ou OH, em que apenas um de Z1 ou Z2 pode representar OH e representa 0 ou 1, com a ressalva de que pelo menos uma das condições a-c seja verificada, a) Z1 ou Z2 representam OH, b) R2 representa OH, c) n representa 1. 18
Incluem compostos da presente invenção em que, na fórmula (III), n representa 1 e Z1 e Z2 representam, cada um, H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (III), n representa 1, Z1 e Z2 representam, cada um, Η, Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (III), n representa 0 e Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H, os compostos da presente invenção em que, na fórmula (III), n representa 0, Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa Η, Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3 e os compostos da presente invenção em que, na fórmula (III), Y representa OH. A presente invenção ainda tem por objecto processos e métodos para preparar os novos compostos da presente invenção. Tais processos e métodos incluem, mas não se limitam à oxidação do anel de piridilo de 4-{4-[ ({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida e 4-{4-[({[4-bromo-3-(tri-fluorometil)fenil]amino}carbonilo)carboxamida]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida para os seus correspondentes 1-óxidos de piridina, a oxidação formal de qualquer um dos azotos da ureia dos compostos da presente invenção para uma N-hidroxiureia, a oxidação de qualquer uma das posições representadas por X1 a X7 dos compostos da presente invenção em que um átomo de hidrogénio é substituído por um grupo hidroxilo, a hidroxilação das N-metil-amidas da 4 —{(4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metil-2-piridino-carboxamida e 4-{4-[ ({ [4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-amino-piridina-carboxamida nas correspondente hidroximetil-amidas, a hidroxilação das referidas N-metil-amidas em ácidos hidroxâmicos, a desmetilação das referidas 19 N-metil-amidas em amidas insubstituídas, a hidrólise das referidas N-metil-amidas em ácidos carboxilicos e as suas combinações. Além disso, a presente invenção tem por objecto a esterificação de grupos hidroxilo nas posições X1 a X7, por exemplo, acetatos.
Os processos de interesse incluem um processo para preparar 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[({[4-cloro-3-(tri-fluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina ou 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]fenoxi}-N-metil-2-apiridina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu estereoisómero isolado compreendendo a oxidação de 4-{4-[ ({[4-cloro-3-(trifluoro-metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina ou 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}- carbonil)carboxamida]fenoxi}-N-metil-2-amino-piridina nos correspondentes 1-óxidos de piridina e um processo para preparar 1-óxido de 4-{4-[({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2-piridina e carboxamida ou 1-óxido de 4-{4-[({[{4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)}-aminocarbonil)amino]fenoxi}2-piridina e carboxamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu estereoisómero isolado compreendendo a oxidação de 4-(4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida ou 4-{4-[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-carboxamida nos 1-óxidos de piridina correspondentes.
Os compostos preparados por estes processos estão incluídos na presente invenção. Também estão incluídos os compostos obtidos por transformação, incluindo a transformação metabólica de 4-(4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]amino-carbonil})amino]fenoxi}-N-metil-2- 20 4-{4- [ ({ [4-bromo-3-(trifluoro- piridina-carboxamida ou metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, quer para: a) substituir um ou mais dos hidrogénios do fenilo com um grupo hidroxilo, b) hidroxilar a N-metil-amida numa hidroximetil-amida ou num ácido hidroxâmico, c) desmetilar a N-metil-amida numa amida insubstituída, d) oxidar um ou mais dos azotos da ureia de =NH para =NOH, e) hidrolisar a N-metil-amida num ácido carboxilico, f) oxidar o azoto da piridina para piridina-l-óxido ou g) uma combinação de a-f, com a ressalva de que se realiza pelo menos uma das etapas b) , d) e f) . São de particular interesse os compostos obtidos por transformação, incluindo a transformação metabólica de 4-(4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino-carbonil})-amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida ou 4—{4—[({[4— bromo-3-N-metil-2-piridina-carboxamida, quer para: a) hidroxilar a N-metil-amida numa hidroximetil-amida ou num ácido hidroxâmico, b) desmetilar a N-metil-amida numa amida insubstituída, c) oxidar um ou mais dos azotos da ureia de =NH para =NOH, d) hidrolisar a N-metil-amida num ácido carboxilico, e) oxidar o azoto da piridina para piridina-l-óxido ou f) uma combinação de a-e, com a ressalva de que se realiza pelo menos uma das etapas 21 a), c) e e) . Entende-se que o termo "piridina-l-óxido", utilizado ao longo do documento inclui 1-oxo-piridina e 1-hidroxi-piridina e que, para os efeitos deste documento, os três termos são considerados intermutáveis. Por exemplo, o Chemlnnovation Software, Inc. Nomenclator™ v. 3.01 identifica compostos de fórmula III em que Y = NHCH3, Hal= Cl, Z1 e Z7 - H e n=l, desenhado nos ChemDraw, como N-[4-cloro-3-(trifluorometl)fhenil]({4-[l-hidroxi-2-(N-metil-carbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida. A presente invenção ainda tem por objecto uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos da presente invenção.
Incluem uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção e um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico. É dada preferência a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}- carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-pidina-carboxamida, 1- óxido de 4-(4-[(([4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino)-carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenoxi}2-piridina-carboxamida ou 1-óxido de 4-4-[({[{4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]}amino-carbonil)-amino]fenoxi}2-piridina-carboxamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos e um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
Os sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, destes compostos estão também dentro do âmbito da presente invenção. 22
Os sais da presente invenção são especialmente os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula (I), tais como, por exemplo, sais de adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos dos compostos de fórmula (I) . Os ácidos inorgânicos apropriados incluem, mas não se limitam aos ácidos de halogéneos (como o ácido clorídrico) , ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados incluem, mas não se limitam aos ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, com os exemplos incluindo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2- ou 3-hidroxibutírico, ácido γ-aminobutírico (GABA), ácido glucónico, ácido glicose-monocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeiaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (tal como ácido glutâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina ou N-acetil-cisteína), ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido metano-sulfónico, ácido 4-tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, fosfoserina e ácido 2- ou 3-glicerofosfórico. A formação de pró-fármacos é bem conhecida na técnica, para melhorar as propriedades do composto original; tais propriedades incluem solubilidade, absorção, bio-estabilidade e tempo de libertação (ver "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (6a edição), editada por Ansel et al., publicada por Williams & Wilkins, páginas 27-29, (1995)). Os pró-fármacos normalmente utilizados para os compostos de oxazolil-fenil-2,4-diamino-pirimidina descritos são concebidos para tirar proveito das principais reacções de biotransformação de fármacos e também devem ser considerados dentro do âmbito da presente invenção. As 23 principais reacções de biotransformação de fármacos incluem N-desalquilação, O-desalquilação, hidroxilação alifática, hidroxilação aromática, N-oxidação, S-oxidação, desaminação, reacções de hidrólise, glicuronidação, sulfatação e acetilação (ver Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (nona edição), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996)). A presente invenção também tem por objecto a utilização de um composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica contendo um composto da presente invenção para o fabrico de um medicamento para tratar e prevenir doenças, por exemplo, doenças inflamatórias e angiogénese e osteoporose em mamíferos.
Isto inclui a utilização de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de osteoporose, inflamação e distúrbios da angiogénese (excepto o cancro) num mamífero. É dada preferência à utilização de uma quantidade eficaz de 1-óxido de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4 —(4 — [(([4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonil)amino]-fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-fenoxi}2-piridina-carboxamida ou 1-óxido de 4—4—[({ [ {4— bromo-3-(trifluorometil)fenil]}amino-carbonil)amino]-fenoxi}2-piridina-carboxamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um seu estereoisómero isolado ou uma sua mistura, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de osteoporose, inflamação e distúrbios da angiogénese (excepto o cancro) num mamífero. 24 A presente invenção também tem por objecto a utilização de um composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos da presente invenção, em combinação com um agente citotóxico, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de cancro ou de outros distúrbios hiper-proliferativos.
Isto inclui a utilização de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de distúrbios hiperproliferativos num mamífero. É dada preferência à utilização de uma quantidade eficaz de 1-óxido de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil)amino]-fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4 —(4 — [(([4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonil)amino]-fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-fenoxi}2-piridina-carboxamida ou 1-óxido de 4 — 4—[ ({ [{4 — bromo-3-(trifluorometil)fenil]}amino-carbonil)amino]-fenoxi}2-piridina-carboxamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um seu estereoisómero isolado ou uma sua mistura para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio hiperprolif erativo num mamífero.
Pode-se administrar, a um mamífero, um ou mais compostos ou composições adicionais, tais como, por exemplo, um composto ou uma composição anticancro, que não é um composto nem uma composição de acordo com a presente invenção, que é, de preferência, um composto ou uma composição citotóxicos. A composição farmacêutica também inclui uma quantidade eficaz de 1-óxido de 4—(4—[({ [4 — cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}- 25 N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4—(4—[(([4— bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida, 1-óxido de 4—{4— [ ({ [4 — cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-fenoxi}2-piridina-carboxamida ou 1-óxido de 4 — 4—[({ [{4 — bromo-3-(trifluorometil)fenil]}amino-carbonil)amino]-fenoxi}2-piridina-carboxamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um seu estereoisómero isolado ou uma sua mistura em conjunto com um composto ou uma composição citotóxicos.
Os agentes anti-proliferativos opcionais que podem ser adicionados à composição incluem, mas não se limitam a compostos listados nos regimes de quimioterapia do cancro na 11a edição do índice Merck, (1996), tal como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina e vindesina.
Outros agentes anti-proliferativos adequados para serem utilizados com a composição da presente invenção incluem, mas não se limitam aos compostos conhecidos por serem usados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman e Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (nona edição), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), tal como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina-cladribina, 26 2',2'-difluoro-desoxi- bussulfarto, dietilestilbestrol, citidinas, docetaxel, eritro-hidroxinoniladenina, etinil-estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluoro-desoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartate (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetil-melamina, uridina e vinorelbina.
Outros agentes anti-proliferativos adequados para serem utilizados com a composição da presente invenção incluem, mas não se limitam a outros agentes anti-cancerígenos, tais como oxaliplatina, gencitabona, gefinitib, taxotero, BCNU, CCNU, DTIC, ara A, ara C, herceptina, actinomicina D, epotilona, irinotecano, raloxifeno e topotecanos.
Descrição do tratamento de distúrbios hiperproliferativos 0 cancro e as doenças hiperproliferativas são definidos como se segue. Estes distúrbios incluem, mas não se limitam a tumores sólidos, como os cancros da mama, do tracto respiratório, do cérebro, dos órgãos reprodutores, do aparelho digestivo, do aparelho urinário, dos olhos, do fígado, da pele, da cabeça e pescoço, da tiróide, da para-tiróide e as suas metástases à distância. Essas doenças também incluem linfomas, sarcomas e leucemias.
Exemplos de cancro de mama incluem, mas não se limitam a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ. Exemplos de cancros do tracto respiratório incluem, mas não se limitam a carcinoma do pulmão de células pequenas e 27 carcinoma do pulmão de células não pequenas, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.
Exemplos de cancros cerebrais incluem, mas se limitam a glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodérmico e pineal.
Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, mas não se limitam ao cancro da próstata e dos testículos.
Os tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, mas não se limitam a cancro endometrial, cervical, do ovário, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.
Tumores do tracto digestivo incluem, mas não se limitam a cancro anal, do cólon, colo-rectal, do esófago, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, do intestino delgado e cancro das glândulas salivares.
Os tumores do tracto urinário incluem, mas não se limitam a cancro da bexiga, do pénis, dos rins, do bacinete e dos uretéres.
Os cancros oculares incluem, mas não se limitam a melanoma intra-ocular e retinoblastoma.
Exemplos de cancros do fígado incluem, mas se limitam a carcinoma hepatocelular (carcinomas das células do fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do dueto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.
Os cancros de pele incluem, mas não se limitam a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancro de pele das células de Merkel e cancro de pele não melanoma. Os cancros da cabeça e do pescoço incluem, mas não se limitam a cancros da laringe/hipofaringe/naso-faringe/orofaringe e cancro dos lábios e da cavidade oral. Os linfomas incluem, mas não se limitam a linfoma relacionado com a SIDA linfoma, linfoma não Hodgkin, linfoma cutâneo das células T, doença de Hodgkin e linfoma 28 do sistema nervoso central.
Os sarcomas incluem, mas não se limitam a sarcoma dos tecidos moles, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma. As leucemias incluem, mas não se limitam a leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielóide crónica e leucemia de células pilosas.
Esses distúrbios têm sido bem caracterizados no homem, mas também existem com etiologia semelhante em outros mamíferos.
Geralmente, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos, em combinação com inibidores da cinase raf de um composto de aril-ureia, servirá para (1) originar uma melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor em comparação com a administração de qualquer agente sozinho, (2) providenciar a administração de quantidades menores dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) providenciar um tratamento quimio-terapêutico que é bem tolerado pelos pacientes, com menos complicações farmacológicas nocivas do que as observadas com quimioterapias com um único agente quimioterapêutico e outras terapias combinadas (4) providenciar o tratamento de um largo espectro de diferentes tipos de cancro em mamíferos, especialmente em seres humanos, (5) providenciar uma maior taxa de resposta entre os pacientes tratados, (6) providenciar um tempo de sobrevivência mais longo dos pacientes tratados, em comparação com os tratamentos padrão de quimioterapia, (7) providenciar mais tempo para a progressão do tumor e/ou (8) produzir resultados eficazes e com tolerabilidade, pelo menos tão bons quanto os dos agentes usados isoladamente, em comparação com casos conhecidos em que combinações de outros agentes do cancro produzem efeitos antagónicos. 29 A presente invenção tem por objecto uma combinação compreendendo (a) um composto de acordo com a presente invenção (b), pelo menos um outro agente quimioterapêutico citotóxico ou citostático; ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de qualquer componente (a) ou (b) . A presente invenção também tem por objecto uma preparação farmacêutica que compreende (1) quantidades de (a), um composto de acordo com a presente invenção (b) , pelo menos um outro agente citotóxico ou citostático em quantidades que são conjuntamente eficazes para tratar um cancro, em que qualquer componente (a) ou (b) também pode estar presente sob a forma de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sais, com (2) uma ou mais moléculas de um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também tem por objecto a utilização de um composto, de acordo com a presente invenção e pelo menos ou outro agente quimioterapêutico que é um agente citotóxico ou citostático, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro. 0 composto de acordo com a presente invenção e o agente citotóxico ou citostático estão em quantidades que, em conjunto, são eficazes, sob o ponto de vista terapêutico, contra doenças hiper-proliferativas, tal como definido antes. Assim, o composto de acordo com a presente invenção é eficaz em cancros mediados pela cinase raf. No entanto, estes compostos também são eficazes para cancros não mediados pela cinase raf.
Numa modalidade preferida, a presente invenção tem por objecto a utilização de um composto, de acordo com a presente invenção, eventualmente em combinação com um 30 agente quimioterapêutico citotóxico ou citostático incluindo, mas não se limitando aos inibidores I e II do ADN de topoisomerase, intercaladores de ADN, agentes de alquilação, agentes de rompimento de microtúbulos, agonistas ou antagonistas de hormonas e de receptores do factor de crescimento, outros inibidores de cinase e antimetabólitos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro num mamífero, especialmente num doente humano.
Numa outra modalidade, a composição que compreende um composto de acordo com a presente invenção ou o agente citotóxico ou citostático, pode ser administrada a um doente sob a forma de um comprimido, um líquido, um gel de uso tópico, um inalador ou sob a forma de uma composição de libertação sustentada.
Numa modalidade da presente invenção, pode-se administrar um composto, de acordo com a presente invenção, simultaneamente com um agente citotóxico ou citostático, a um doente com cancro, na mesma formulação ou, mais vulgarmente, em formulações distintas e, muitas vezes, utilizando diferentes vias de administração. A administração também pode ser sequencial, em qualquer ordem.
Numa outra modalidade, um composto de acordo com a invenção pode ser administrado ao doente em tandem com o agente citotóxico ou citostático, em que um composto de acordo com a invenção pode ser administrado a um doente uma vez ou mais por dia, até 28 dias consecutivos, com a administração concomitante ou intermitente de um agente citotóxico ou citostático ao longo do mesmo período total de tempo. 31
Numa outra modalidade da presente invenção, um composto de acordo com a presente invenção pode ser administrado a um doente numa dose oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica, que pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 200 mg/kg de peso total do corpo.
Numa outra modalidade, o agente citotóxico ou citostático pode ser administrado a um doente numa dose intravenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica, que pode variar de cerca de 0,1 mg a 200 mg/kg de peso corporal do doente.
Além disso, a presente invenção tem por objecto um processo de inibição da proliferação de células de cancro, compreendendo o contacto das células de cancro com uma preparação farmacêutica ou um produto da presente invenção, especialmente um processo para tratar uma doença proliferativa compreendendo o contacto de um indivíduo, das células, dos tecidos ou de um fluido corporal do referido indivíduo, com suspeita de ter cancro, com uma composição farmacêutica ou um produto da presente invenção. A presente invenção também tem por objecto composições contendo tanto um composto de acordo com a presente invenção como outros agentes citotóxicos ou citostáticos, nas quantidades da presente invenção. A presente invenção ainda tem por objecto kits compreendendo doses separadas dos dois agentes quimio-terapêuticos mencionados, em embalagens separadas. As combinações da presente invenção também podem ser formadas in vivo, por exemplo, no corpo de um doente. 32 0 termo "citotóxico" refere-se a um agente que pode ser administrado para matar ou eliminar uma célula cancerosa. 0 termo "citostático" refere-se a um agente que pode ser administrado para suster a proliferação do tumor, em vez de induzir a citorredução citotóxica produzindo uma eliminação das células de cancro a partir da população total de células viáveis do doente. Os agentes quimioterapêuticos descritos aqui, por exemplo, irinotecano, vinorelbina, gencitabina e paclitaxel são considerados agentes citotóxicos. Estes agentes citotóxicos e citostáticos ganharam um uso generalizado como agentes quimioterapêuticos no tratamento de vários tipos de cancro e são bem conhecidos.
Estes e outros agentes citotóxicos/citostáticos podem ser administrados nas formulações e regimes convencionais em que são conhecidos por serem utilizados isoladamente.
Processos gerais de preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados para serem utilizados por meio de reacções e processos químicos conhecidos. No entanto, os processos gerais de preparação que se seguem são apresentados para ajudar o leitor na síntese dos compostos da presente invenção, com exemplos particulares mais detalhados que se apresentam a seguir na secção experimental que descreve os exemplos de trabalho.
Todos os grupos variáveis destes processos são tal como descrito na descrição genérica se eles não estiverem especificamente definidos a seguir. Quando um grupo variável ou um substituinte com um dado símbolo é usado mais do que uma vez numa dada estrutura, é preciso entender 33 que cada um destes grupos ou substituintes pode variar, independentemente, dentro da gama de definições para esse símbolo. Reconhece-se que os compostos da presente invenção com cada grupo funcional opcional reivindicado não podem ser preparados, com cada um dos processos listados a seguir. No âmbito de cada um dos processos, utilizam-se substituintes opcionais que são estáveis nas condições da reacção ou os grupos funcionais que podem participar nas reacções estão presentes numa forma protegida, sempre que necessário e a eliminação desses grupos de protecção é concluída em estágios apropriados por processos bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com processos químicos convencionais e/ou conforme descrito a seguir, a partir de matérias-primas que estejam comercialmente disponíveis ou que se possam produzir de acordo processos químicos convencionais de rotina. Os processos gerais para a preparação dos compostos são dados a seguir e a preparação de compostos representativos está especificamente ilustrada nos exemplos 1 e 2.
As ureias e as hidroxiureias de fórmula (I) podem ser preparadas por uma variedade de processos simples conhecidos na técnica. As abordagens gerais para a formação destes compostos podem ser encontradas em "Advanced Organic Chemistry" por J. Match, John Wiley and Sons, 1985 e em "Comprehensive Organic Transformations", por R. C. Larock VCH Publishers, 1989).
Mais especif icamente, os piridina-l-óxidos (η = 1 na fórmula (I)) da presente invenção podem ser preparados a partir das piridinas correspondentes usando condições de 34 oxidação conhecidas na técnica. A seguir dão-se alguns exemplos: • perácidos tais como ácidos meta-cloroperbenzóicos em dissolventes clorados, como diclorometano, dicloro-etano ou clorofórmio (Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183) . • (Me3SiO)2 na presença de uma quantidade catalítica de ácido perrhénico em dissolventes clorados, como diclorometano (Coperet et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 761 ) • Perfluoro-cis-2-butil-3-propiloxaziridina em várias combinações de dissolventes halogenados (Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831). • Complexo de ácido hipofluórico - acetonitrilo em clorofórmio (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427). • Oxono, na presença de uma base tal como KOH, em água (Robker et al., J Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412). • Monoperoxiftalato de magnésio, na presença de ácido acético glacial (Klemm et al., J. Heterocyclic Chem. 1990, 6, 1537). • Dimetildioxirano em acetona (Boyd et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189).
Os materiais iniciais para as oxidações mencionadas antes são bis-aril-ureias, que contêm uma 2-acil-piridina nas suas cadeias laterais. Preparações específicas destas ureias já estão descritas na literatura de patentes e podem ser adaptadas aos compostos da presente invenção. Por exemplo, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" pedido de patente int. PCT WO 00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" pedido de patente int. PCT WO 0041698. 35
As hidroxiureias de fórmula (I), em que Z1 representa OH e Z2 representa H podem ser preparadas como se segue:
Os nitrobenzenos substituídos, de fórmula (II), que são conhecidos na técnica, são convertidos em hidroxi-anilinas de fórmula (III), usando uma variedade de condições conhecidas na técnica, por exemplo, boro-hidreto de sódio, na presença de catalisadores de metais de transição (Yanada et al., Chem. Lett. 1989, 951 e referências aí citadas) ou N-metildi-hidroacridina, na presença de ácido perclórico (Fukuzumi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 9, 1393 e referências aí citadas).
Na segunda etapa, as hidroxianilinas de fórmula (III) podem ser convertidas nas hidroxiureias correspondentes por reacção com um isocianato ou equivalente, da mesma forma que são preparadas as ureias. Exemplos dessas reacções podem ser encontrados na técnica (Hoffman et al., J. Med. Chem. 1964, 7, 665 e Stoffel et al., Ber. Disch. Chem. Ges. 1972, 105. 3115). 36
Da mesma forma, as hidroxiureias de fórmula (I), em que Z1 representa H e Z2 representa OH podem ser preparadas de acordo com os mesmos processos, substituindo os reagentes de forma adequada.
Em ambos os casos, a preparação do fragmento de arilamina está ilustrada em detalhe na literatura de patentes. Por exemplo, Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" pedido de pat. int. PCT WO 99 32463, Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted. Diphenyl Ureas" pedido de pat. int. WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" pedido de pat. int. WO 99 32111 , Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Reteroaryl-N'-(hetero)arylureas" pedido de pat. int. WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" pedido de pat. int. WO 99 32110, Dumas, J. et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" pedido de pat. int. WO 99 32455 , Riedl, B., et al. , "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" pedido de pat. int. PCT WO 00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" pedido de pat. int. PCT WO 00 41698.
As hidroximetil-amidas de fórmula (I) em que Y representa NHCH2OH podem ser preparadas por hidroxilação das amidas insubstituidas correspondentes (Y = NHZ) por uma variedade de processos conhecidos na técnica, por exemplo, formaldeido aquoso na presença de etanol e de hidróxido de sódio (Weaver et al. , J. Org. Chem. 1951, 16, 1111) ou na 37 presença de carbonato de potássio (Haworth et al., J. Chem. Soc. 1946, 1003).
Os ácidos hidroxâmicos de fórmula (I), em que Y representa NHOH, podem ser preparados por amidação dos ésteres correspondentes (Y = O-alquilo) por uma variedade de processos conhecidos na técnica, por exemplo, hidroxilomina na presença de ácido acético e água (Boshagen, H., Ber. Disch. Chem. Ges. 1967, 100, 954) . Os mesmos compostos podem ser obtidos a partir dos ácidos correspondentes (Y = OH) por activação, numa câmara, do ácido com cloroformiato de etilo, seguida da reacção com hidroxilomina em metanol (Reddy et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41(33), 6285) ou por activação do ácido num 1-acil- imidazol, seguido da reacção com cloridrato de hidroxil-amina (Staab et al., Angewandte Chem., 1962, 74, 407).
Finalmente, as ureias ainda podem ser manipuladas utilizando processos familiares para os especialistas na matéria. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas incluindo um composto da presente invenção e um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico. 0 composto pode ser administrado por via oral, tópica, parentérica, por injecção, por inalação ou nebulização ou por administração rectal em formulações de dose unitária. A administração por injecção inclui, injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica, assim como o uso de técnicas de infusão. Podem estar presentes um ou mais compostos, em associação com um ou mais veículos não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se se desejar, outros ingredientes activos. 38
As composições para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer processo apropriado, conhecido na técnica, de fabrico de composições farmacêuticas. Essas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados no grupo que consiste em diluentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes de conservantes, a fim de originar preparações com um bom sabor. Os comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ácido algínico; e agentes aglutinantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não estar revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a adsorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionar uma acção sustentada durante um período mais longo, por exemplo, pode-se utilizar um material que se atrasa no tempo, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Estes compostos podem também ser preparados numa forma sólida de libertação rápida.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo está misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. 39
As suspensões aquosas contêm os materiais activos misturados com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose sódica, metil-celulose, hidroxipropil-metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou de molhagem podem ser um fosfatido de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol ou produtos ou condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno e sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno e sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etilo ou p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina. Pós dispersiveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água providenciam o ingrediente activo em mistura com um agente de dispersão ou de molhagem, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou agentes de molhagem adequados e agentes de suspensão são exemplificados pelos já mencionados antes. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes. 40
Os compostos também podem estar sob a forma de formulações líquidas não aquosas, por exemplo, suspensões oleosas, que podem ser formuladas suspendendo os ingredientes activos num óleo vegetal, por exemplo óleo de arachis, azeite, óleo de gergelim ou óleo de amendoim ou num óleo mineral, como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Também se pode adicionar agentes edulcorantes, tal como os referidos antes e agentes aromatizantes, para se obter preparações orais com bom sabor. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar sob a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de arachis ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou as suas misturas. Agentes emulsionantes apropriados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatidos de ocorrência natural, por exemplo, sementes de soja, lecitina e ésteres ou derivados de ésteres parciais de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo mono-oleato de polioxietileno e sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno-glicol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações também podem conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. 41
Os compostos também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas pela mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais, mas liquido à temperatura rectal e, portanto, derrete no recto para libertar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau e polietileno-glicóis.
Para todos os regimes de utilização aqui descritos para os compostos da presente invenção, o regime de dosagem oral diária será preferencialmente de 0,01-200 mg/kg de peso corporal total. A dose diária para administração por injecção, incluindo injecções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas e usando técnicas de infusão será, preferencialmente, de 0,01-200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dose diária rectal será preferencialmente de 0,01-200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dose diária tópica será preferencialmente de 0,1-200 mg, administrada entre uma a quatro vezes por dia. O regime de dose diária por inalação será, preferencialmente, de 0, 01 a 10 mg/kg de peso corporal total. As unidades de dosagem utilizadas para providenciar estes regimes de doses podem ser administradas numa base diária, uma ou mais vezes ou por longos períodos, tal como numa base semanal ou mensal.
Será evidente para os especialistas na técnica que o processo particular de administração dependerá de uma variedade de factores, todos considerados por rotina na administração de uma terapêutica. Também será evidente para os especialistas na técnica que o nível específico da dose para um determinado doente depende de uma variedade de factores, incluindo a actividade específica do composto 42 administrado, a idade, o peso corporal, o estado de saúde, o género, a dieta, o tempo e a via de taxa de administração, a taxa de excreção, etc. Será ainda mais evidente para os especialistas na técnica que o curso ideal do tratamento, ou seja, o modo de tratamento e o número de doses diárias de um composto da presente invenção para um número definido de dias, pode ser ajustado pelos especialistas na técnica por meio de ensaios de tratamento convencionais.
Os compostos podem ser produzidos a partir de compostos conhecidos (ou a partir de matérias-primas que, por sua vez, podem ser produzidas a partir de compostos conhecidos), por exemplo, através dos processos gerais de preparação descritos neste documento. A actividade de um determinado composto para inibir as cinases raf, p38 ou DCR (R2 de FCEV) pode ser analisada por rotina, por exemplo, de acordo com os procedimentos divulgados neste documento.
Sem mais elaboração acredita-se que um técnico no assunto pode, usando a descrição anterior, utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. Os exemplos que se seguem são, por isso, para serem interpretados como meramente ilustrativos e não restritivos da parte restante da descrição, em nenhuma forma.
EXEMPLOS
Todas as reacções foram realizadas em material de vidro seco com chama ou seco no forno, a uma pressão positiva de árgon anidro ou azoto anidro e as agitações foram feitas magneticamente salvo indicação em contrário. Os líquidos e as soluções sensíveis foram transferidos via de uma seringa ou uma cânula e introduzidos nos recipientes 43 da reacção através de septos de borracha. Salvo disposição em contrário, a expressão "concentração a pressão reduzida" refere-se à utilização de um evaporador rotativo de Buchi a aproximadamente 15 mmHg. Salvo disposição em contrário, a expressão "em vácuo forte" refere-se a um vácuo de 0,4 -1,0 mmHg.
Todas as temperaturas são indicadas sem correcção em graus Celsius (°C) . Salvo indicação em contrário, todas as partes e percentagens são em peso. Os reagentes e os dissolventes de grau comercial foram utilizados sem mais purificação. A cromatografia em camada fina (CCF) é realizada utilizando placas de gel silica, de 250 pm, F-60a, endurecidas com vídeo, pré-revestidas, da Whatman®. A visualização das placas é feita por uma ou mais das seguintes técnicas: (a) iluminação ultravioleta, (b) exposição a vapor de iodo, (c) imersão da placa numa solução a 10 % de ácido fosfomolíbdico em etanol seguida de aquecimento, (d) imersão da placa numa solução de sulfato de cério seguida de aquecimento e/ou (e) imersão da placa numa solução de etanol ácido de 2,4-dinitrofenil-hidrazina seguida de aquecimento. Cromatografia em coluna (cromatografia rápida) é realizada utilizando gel de silica com uma malha de 230-400 mesh da EM Science®.
Os pontos de fusão (pf) são determinados utilizando um aparelho de ponto de fusão de Thomas-Hoover ou um aparelho automatizado de ponto de fusão Mettler FP66 e não foram corrigidos. Os espectros de infravermelho da transformada de Fourier são obtidos usando um espectrofotómetro Mattson 4020 da série Galaxy. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) do protão (½) são medidos com um 44 espectrómetro GN-Omega 300 (300 MHz) da General Electric, quer com um dissolvente de Me4Si (δ 0,00) ou dissolvente residual protonado (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) como padrão. Os espectros de RMN do carbono (13C) são medidos com um espectrómetro GN-300 Omega (75 MHz) da General Electric com um dissolvente (CDCI3 δ 77,0; MeOD-d3,* δ 49,0; DMSO-de δ 39,5) como padrão. Os espectros de massa (EM) de baixa resolução e os espectros de massa de alta resolução (EMAR) ou são obtidas como espectros de massa do impacto de electrões (IE) ou como espectros de massa de bombardeio rápido com átomos (BRA). Os espectros de massa de impacto de electrões (EM-IE) são obtidos com um espectrómetro de massa 5989A, da Hewlett Packard, equipado com uma sonda de ionização química de desabsorção vacuométrica para a introdução da amostra. Mantém-se a fonte de iões a 250 °C. A ionização por impacto de electrões é feita com uma energia dos electrões de 70 eV e uma corrente de retenção de 300 μΑ. Os espectros de massa de iões secundários de césio líquido (EM-BRA), uma versão actualizada do bombardeamento rápidos de átomos são obtidos utilizando um espectrómetro Concept 1-H da Kratos. Espectros de massas por ionização química (EM-IQ) são obtidos utilizando o MS-Engine (5989A) da Hewlett Packard tendo como gás reagente metano ou amónio (1χ10“4 torr a 2,5*1CT4 torr). Os espectros são rastreados desde 50-800 amu a 2 seg por rastreio. Os espectros de CLAR - electro-pulverização (CLAR EM-EP) são obtidos utilizando uma CLAR 1100 da Hewlett-Packard equipado com uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável, uma coluna C-18 column e um espectrómetro de massa de retenção de iões LCQ da Finnigan com ionização por electropulverização. Os espectros são rastreados desde 120-800 amu utilizando um tempo de ionização variável, de acordo com o número de iões na fonte. A cromatografia em fase gasosa - os espectros de 45 massa selectivos dos iões (CG-EM) são obtidos com um cromatógrafo a gás 5890 da Hewlett Packard equipado com uma coluna de metil-silicone HP-1 (revestimento 0,33 mM; 25 mx 0,2 mm) e um detector selectivo de massa 5971 da Hewlett Packard (energia de ionização 70 eV) . As análises elementares são realizadas pelo Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Todos os compostos apresentaram espectros de RMN, EMBR e qualquer análise elementar ou EMAR consistente com as estruturas atribuídas. EXEMPLO 1
Preparação de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4-piridiloxi)]feniljureia
F
Η H A uma mistura agitada de N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-Ν' -{4-[2-(N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi)]-fenil}ureia (500 mg, 1,08 mmole) , numa mistura de CH2CI2 (2,2 mL) e THF (2,2 mL) , adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (77 % puro, 1,09 g, 4,86 mmole, 4,5 equiv.) e aqueceu-se a mistura resultante 40°C durante 33 h. Concentrou-se a mistura resultante a pressão reduzida e purificou-se o produto impuro por MPLC (Biotage®; gradiente de acetona a 20 %/hexano até acetona a 50%/hexano. A recristalização em AcOEt originou N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-N'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4- 46
piridiloxi)]fenil}ureia sob a forma de um sólido branco (293 mg, 57 %): pf (não corrigido) 232-234 °C; CCF (acetona/hexano a 50 %) Rf 0,13; RMN do (DMSO-d6) δ 11,48 (s largo, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 5,8
Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 2,6 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 5,7 Hz, 2,5 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 2,86 (d, J =5,0 Hz, 3H) ; CLAR EM-IE m/z 481 ((M+H)+) . Anal. calcd para C21H16CIFN4O4: C 52,46 % H 3,33 % N 11,65 %. Encontrado: C 52,22% H 3,39% N 11,49%. EXEMPLO 2
Preparação de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν'-{4-[2-carbamoil-l-oxo-(4-piridiloxi)]feniljureia
Etapa 1: Preparação de 4-cloro-2-pirindinocarboxamida
nh2 o A uma mistura agitada de cloridrato de 4-cloro-2-piridinocarboxilato de metilo (1,0 g, 4,81 mmole) dissolvido em amónia aquosa conc. (32 mL) adicionou-se cloreto de amónio (96,2 mg, 1,8 mmole, 0,37 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional heterogénea, à temperatura ambiente, durante 16 h. Verteu-se a mistura reaccional em AcOEt (500 mL) e água (300 mL) . Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 300 mL) e uma solução saturada de NaCl (1 x 300 mL) , secou-se (MgSCq) , concentrou-se em vácuo para se 47 obter 4-cloro-2-piridinocarboxamida sob a forma de um sólido bege (604,3 mg, 80,3 %): CCF (EtOAc/hexano a 50 %) Rf 0,20; RMN do (DMS0-ds) δ 8, 61 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,20 (s largo, (1H), 8,02 cr C-l 11 CO \—1 Hz, 1H) , 7,81 (s largo, 1H), 7,76 a 7,73 (m, 1 H) .
Etapa 2: Preparação de 4-(4-aminofenoxi)-2-piridino- carboxamida
A 4-aminofenol (418 mg, 3,83 mmole) em DMF (7,7 mL) adicionou-se terc-butóxido de potássio (447 mg, 3,98 mmole, 1,04 equiv.) numa porção. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 2 h e depois adicionou-se uma solução de 4-cloro-2-piridinocarboxamida (600 mg, 3,83 mmole, 1,0 equiv.) em DMF (4 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 80 °C durante 3 dias e verteu-se numa mistura de AcOEt e uma solução saturada de NaCl. Lavou-se sucessivamente a camada orgânica com uma solução saturada NH4CI, em seguida com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgSCL) e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro utilizando cromatografia MPLC (Biotage®; gradiente de AcOEt a 100 % até 10 % seguido de MeOH a 10 %/AcOEt a 50 %/ hexano a 40 %) para se obter a 4-cloro-5- trifluorometilanilina sob a forma de um sólido castanho (510 mg, 58 %) . RMN do XH (DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 5, 7 Hz, 1H) , 8,07 (s largo, 1H) , 7,66 (s largo, 1H) , 7,31 (d, J =
2,7 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 5,7 Hz, 2,7 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,17 (s largo, 48 2Η); CLAR EM-IE m/z 230 (M+H)+.
Etapa 3: Preparação de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-4-piridiloxi)]fenil}ureia
F
Η H
Agitou-se uma mistura de 4-cloro-5-trifluorometi-lalanina (451 mg, 2,31 mmole, 1.1 equiv.) e 1,1'-carbonil-di-imidazol (419 mg, 2,54 mmole, 1,2 equiv.) em dicloroetano (5,5 mL) , em atmosfera de árgon, a 65 °C durante 16 h. Uma vez arrefecida para a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 4-(4-aminofenoxi)-2-piridinocarboxamida (480 mg, 2,09 mmole) em THF anidro (4,0 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 60 °C, durante 4 h. Verteu-se a mistura reaccional em AcOEt e lavou-se a camada orgânica com água (2x) e uma solução saturada de NaCl (lx), secou-se (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se in vacuo. A purificação utilizando cromatografia MPLC (Biotage®; gradiente de AcOEt a 100 % a MeOH/AcOEt a 2 %) originou N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]fenil}ureia como um sólido branco (770 mg, 82 %) : CCF (EtOAc) Rf 0,11, acetato de etilo a 100 % RMN do XH (DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,50 (d, J = 5,6
Hz, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,69 (s largo, 1H) ,
7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,9
Hz, 2H) , 7,14 (m, 1H) ; EM EM-CL (MH+ = 451). Anal. calcd para C20H14CIF3N4O3: C 53,29 % H 3,13 % N 12,43 %. Encontrado: C 53,33 % H 3,21 % N 12,60 %. 49
Etapa 4: Preparação de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-carbamoil-l-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}ureia
F
Η H
Preparou-se N- [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-l-oxo-(4-piridiloxi)]feniljureia (125,6 mg, 51 %) sob a forma de um sólido branco a partir de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)] fenil} ureia (240, 0 mg, 0,53 mmole) , da maneira descrita para o N-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]-Ν'-{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4-piridiloxi)]feniljureia: CCF (MeOH a 5 %/CH2Cl2) R f 0,17/ RMN do XH (DMSO-d6) δ 10,72 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,9
Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 7,2 Hz, 3,8 Hz; 1H) , 7,18 (d, J = 9,0
Hz, 2 H) ; CLAR EM-IE m/z 467 ((M+H)+; Anal. calcd para C20Hi4ClF3N4O4 0, 5H20: C 50, 49 % H 3,18 % N 11,78%.
Encontrado: C 50,69% H 2,86% N 11,47%.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensaio da cinase P38 in vitro:
As propriedades inibidoras dos compostos, in vitro, foram determinados utilizando um ensaio de inibição da cinase p38. A actividade de P38 foi detectada através de um ensaio in vitro da cinase executado em placas de 50 microtitulação de 96 poços. Misturou-se p38 humana recombinante (0,5 pg/mL) com um substrato (proteína básica da mielina, 5 pg/mL) em tampão de cinase (Hepes 25 mM, MgCl2 20 mM e NaCl 150 mM) e um composto. Adicionou-se um pCi/poço de ATP marcado com 33P (10 pM) até a um volume final de 100 pL. A reacção decorreu a 32 °C durante 30 min. e foi parada com uma solução 1M de HC1. A quantidade de radioactividade incorporada no substrato foi determinada pela captura do substrato marcado em papel de filtro de fibra de vidro carregado negativamente usando uma solução a 1 % de ácido fosfórico e lendo com um contador de cintilação. Os controlos negativos incluem substrato mais ATP sozinho.
Produção de FNTa em ratos, induzida por LPS:
As propriedades inibidoras, in vivo, de compostos seleccionados podem ser determinadas utilizando um modelo de produção de FNTa, in vivo, em murinos induzida por LPS. Trataram-se ratos BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) , em grupos de dez, quer com veículo ou com o composto, pela via assinalada. Passada uma hora, administrou-se endotoxina (lipopolissacárido (LPS) de E. coli, 100 pg) intraperitonealmente (i.p.). Após 90 min, os animais foram sacrificados por asfixia com dióxido carbono e obteve-se plasma dos animais, individualmente, por punção cardíaca para tubos heparinizados. As amostras foram clarificadas por centrifugação a 12.500 x g durante 5 min, a 4 °C. Os sobrenadantes foram decantados para novos tubos, que foram armazenados, conforme necessário, a -20 °C. Mediram-se os níveis de FNTa no soro utilizando um kit comercial de ensaios ELISA (Genzyme) para o FNT de murino. Os dois exemplos biológicos anteriores podem ser utilizados para demonstrar que os compostos são inibidores da cinase 51 ρ38 in vitro e in vivo e, portanto, estabelecem a sua utilidade no tratamento de doenças mediadas por p38, como a inflamação e a osteoporose.
Ensaio in vitro da cinase raf:
Num ensaio in vitro da cinase, incubou-se raf com MEK em Tris-HCl 20 mM, a pH 8,2 contendo 2-mercaptoetanol 2 mM e NaCl 100 mM. Esta solução de proteína (20 pL) foi misturada com água (5 pL) ou com compostos diluídos com água destilada a partir de soluções concentradas a 10 mM de compostos dissolvidos em DMSO. A reacção da cinase foi iniciada adicionando25 pL de [γ-33Ρ]ΑΤΡ (1000-3000 dpm/pmole) em Tris-HCl 80 mM, a pH 7,5, NaCl 120 mM, DTT 1,6 mM, MgCl2 16 mM. As misturas reaccionais foram incubadas a 32 °C, geralmente durante 22 min.A incorporação de 33 P na proteína foi analisada pela colheita da reacção em tapetes de fosfocelulose, lavando as contagens de elementos livres com uma solução a 1 % de ácido fosfórico e quantificação da fosforilação pela contagem por cintilação líquida. Para a triagem de alto rendimento, utilizou-se ATP 10 pM e MEK 0, 4 pM. Nalgumas experiências, a reacção da cinase é interrompida pela adição de uma quantidade igual de tampão da amostra Laemmli. As amostras são levadas à ebulição durante 3 min e as proteínas foram resolvidas por electroforese em géis de Laemmli a 7,5 %. Os géis foram fixados, secos e expostos a uma placa de visualização (Fuji). A fosforilação foi analisada usando um sistema de análise de bio-visualização da Fujix . Os compostos dos exemplos 1 e 2 mostram> 50 % de inibição a 10 micromolares neste ensaio, que é uma inibição acentuada da cinase raf in vitro. 52
Ensaio de proliferação de células tumorais:
Para o ensaio de crescimento in vitro, as linhas celulares tumorais humanas, incluindo, mas não se limitado a HCT116 e DLD-1, contendo os genes de K-ras mutados foram utilizados em ensaios padrão de proliferação para a ancoragem dependente do crescimento em plástico ou a ancoragem, independente do crescimento em ágar mole. As linhas de células tumorais humanas foram obtidas na ATCC (Rockville MD) e foram mantidas em RPMI com 10 % de soro bovino fetal inactivado pelo calor e glutamina 200 mM. Meios de cultura celular e os aditivos foram obtidos na Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) , excepto para o soro bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS) . Num ensaio padrão de proliferação para o crescimento dependente da ancoragem, semearam-se 3 X 103 células em placas de cultura de tecidos de 96 poços e permitiu-se que se ligassem durante a noite, a 37 °C, numa incubadora com CO2 a 5 %. Os compostos foram titulados em meios de diluição em série e adicionaram-se às culturas de células de 96 poços. Deixou-se as células a crescer 5 dias normalmente com uma alimentação de meio contendo o composto fresco no terceiro dia.. A proliferação foi monitorizada através da medição da actividade metabólica com um padrão XTT de ensaio colorimétrico (Boehringer Mannheim), medido pela leitura padrão das placas de ELISA a uma DO de 490/560, colhendo as células em tapetes de fibra de vidro usando um equipamento de recolha de células e medindo a incorporação de 3H-timidina através da contagem por cintilação em liquido.
Para o crescimento das células independente da ancoragem, as células foram semeadas em placas a 1 x 103 a 3 x 103 em agarose Seaplaque a 0,4 % em meio RPMI completo, sobrepondo uma camada da base contendo apenas 0, 64 % de 53 agar em meio RPMI completo em placas de cultura de tecido de 24 poços. 0 meio completo mais as diluições em série dos compostos foram adicionados aos poços e incubados, a 37 °C, numa incubadora com C02 a 5 % durante 10-14 dias, com alimentação repetida de meio fresco contendo os compostos a intervalos de 3-4 dias. A formação de colónias foi monitorizada e a massa celular total, a dimensão média da colónia e o número de colónias foram quantificados usando a tecnologia de captura de imagem e o programa informático de análise de imagens (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Os dois ensaios anteriores estabelecem que os compostos de fórmula I são activos para inibir a actividade da cinase raf e inibir o crescimento celular oncogénico:
Ensaio de DCR (R2 de FCEV): O domínio citosólico de cinase da cinase DCR é expresso como uma proteína de fusão 6His em células de insecto Sf9. A proteína de fusão do domínio da cinase DCR é purificada através de uma coluna de quelante de Ni++. . Revestem-se placas de ELISA de noventa e seis poços com 5 pg de poli (Glu4; Tirl) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) em 100 μΐ de tampão de HEPES (HEPES 20 mM, a pH 7,5, NaCl 150 mM, 0,02 % de timerosal) a 4 °C, durante a noite.. Antes da utilização, a placa é lavada com HEPES, tampão de NaCl buffer e as placas são bloqueadas com ASB a 1%, Tween 20 a 0,1 % em tampão de HEPES, NaCl.
Os compostos do ensaio são diluídos em série em DMSO a 100 % a partir de diluições semi-logarítmicas 4 mM a 0,12 M μΜ. Estas diluições são ainda diluídas vinte vezes em H20 para se obter soluções do composto em DMSO a 5 %. Após o carregamento da placa de ensaio com 85 μΐ de tampão de 54 ensaio (HEPES20 mM, a pH 7,5, KC1 100 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 3 mM, glicerol a 0,05 %, Triton X-100 a 0,005 %, mercaptoetanol 1 mM com ou sem ATP 3,3 μΜ) , adiciona-se 5 μΐ dos compostos diluídos a um volume final do ensaio de 100 μΐ. As concentrações finais estão entre 10 μΜ e 0,3 nM em DMSO a 0,25 %. O ensaio é iniciado pela adição de 10 μΐ (30 ng) do domínio da cinase DCR. O conjunto para ensaio é incubado com o composto do ensaio ou apenas com veículo, com uma agitação suave, à temperatura ambiente, durante 60 minutos. Os poços são lavados e as f osfotirosinas (PY) são detectadas com uma anti-fosfotirosina (PY), clone fr Abm 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Os complexos de PY/anti-PY são detectados com um conjugado de IgG/PRS (peroxidase de rábano silvestre) anti-murganho (Amersham International plc, Buckinghamshire, Inglaterra). A fosfotirosina é quantificada pela incubação com 100 μΐ de uma solução de 3,3' , 5, 5'-tetrametilbenzidina (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component de substrato de peroxidase). O desenvolvimento da cor é interrompido por adição de 100 μΐ de uma solução de paragem à base de HC1 a 1 % (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Componente da solução de paragem).
As densidades ópticas são determinadas espectro-fotometricamente, a 450 nm num leitor de placas de 96 poços, SpectraMax 250 (Molecular Devices). No início (sem ATP no ensaio) os valores da DO são subtraídos de todas as DO e calcula-se a percentagem de inibição de acordo com a equação: % de Inibição= DO do controlo de veículo - DO com o composto x 100 DO do controlo de veículo-DO sem a adição de ATP) 55
Determinam-se os valores de CI50 com pelo menos um programa de mínimos quadrados utilizando a concentração do composto versus a percentagem de inibição.
Ensaio mecânico da célula - Inibição da fosforilação da DCR 3T3:
As células NIH3T3 que expressam o receptor de DCR de comprimento total crescem em DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) complementado com soro de bovino recém-nascido a 10 %, glicose de baixo teor, piruvato de sódio a 25 mM/L, cloridrato de piridoxina e 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). Mantêm-se as células em frascos T75 revestidos com colagénio I (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) em atmosfera de CO2 a 5% humidificada, a 37°C. Semeiam-se quinze mil células em cada poço de uma placa de 96 poços revestidos com colagénio I em meio de crescimento DMEM.. Seis horas mais tarde, lavaram-se as células e substituiu-se o meio com DMEM sem soro. Depois da cultura durante a noite para desactivar as células, o meio é substituído por solução salina de Dulbecco tamponada com fosfato (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) com albumina bovina a 0,1 % (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). Após a adição de várias concentrações (0-300 nM) dos compostos de ensaio às células numa concentração final de 1 % em DMSO, as células são incubadas, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. As células são então tratadas com FCEV (30 ng/ml) durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Após a estimulação de FCEV, elimina-se o tampão e faz-se a lise das células pela adição de 150 μΐ de tampão de extracção (Tris 50 mM, a pH 7,8, complementado com glicerol a 10 %, BGP 50 mM, EDTA 2 mM, NaF 10 mM, NaV04 0,5 mM e TX-100 a 0,3 %), a 4 °C, durante 30 minutos. 56
Para avaliar a fosforilação do receptor, adicionou-se 100 microlitros de cada lisado celular aos poços de uma placa de ELISA revestida com 300 ng de anticorpos C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz., CA). Após uma incubação de 60 minutos, a placa é lavada e faz-se a sondagem da DCR ligad, para a fosfotirosina, usando um clone 4G10 do Acm anti-fosfotirosina (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). A placa é lavada e faz-se a incubação dos poços com um conjugado de IgG/PRS (Amersham International plc, Buckinghamshire, Inglaterra) durante 60 minutos. Lavam-se os poços são lavados e quantifica-se a fosfotirosina pela adição de 100 μΐ por poço de uma solução de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 componente de substrato de peroxidase). 0 desenvolvimento da cor é interrompido por adição de 100 μΐ de uma solução de paragem à base de HC1 a 1 % (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Componente da solução de paragem) . As densidades ópticas (DO) são determinadas espectro-fotometricamente, a 450 nm num leitor de placas de 96 poços, (SpectraMax 250 Molecular Devices). No inicio (sem adição de FCEV) os valores da DO são subtraídos de todas as DO e calcula-se a percentagem de inibição de acordo com a equação:
% de inibição = DO do controlo de FCEV - DO com o composto de ensaio X 100 DO do controlo do FCEV - DO sem a adição de FCEV
Determinam-se as CI50 exemplos com um programa de utilizando a concentração do de inibição. nalguns dos materiais dos análise dos mínimos quadrados composto versus a percentagem 57
Ensaio in vivo da inibição do R de FCEV: Modelo de angio-génese de Matrigel®:
Preparação de Matrigel Plugs e fase in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) é um extracto da membrana basal de um tumor de murino composto principalmente por laminina, colagénio IV e proteoglicano de sulfato de heparano. Providencia-se como um liquido esterilizado a 4 °C, mas rapidamente forma um gel sólido a 37° C. Mistura-se o Matrigel liquido, a 4 °C, com células tumorais humanas SK-MEL2 que são transfectadas com um plasmido contendo o gene de FCEV de murino com um marcador seleccionável. As células tumorais crescem in vitro sob a selecção e misturam-se as células com Matrigel liquido frio numa proporção de 2 χ 106 por 0,5 ml. Implanta-se meio mililitro, por via subcutânea, perto da linha média abdominal com uma agulha de calibre 25. Os compostos do ensaio são doseados como soluções em etanol/cremafor EL/solução salina (12,5 %: 12,5 %: 75 %) a 30, 100 e 300 mg/kg po, uma vez por dia, a partir do dia da implantação. Os ratos são sacrificados 12 dias após a implantação e colhem-se os peletes de Matrigel para análise do teor de hemoglobina.
Dosagem da hemoglobina: os peletes de Matrigel são colocados em 4 volumes (p/v) de tampão de lise a 4 °C (Tris 20mM a pH 7,5, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 a 1 % [EM Science, Gibbstown, NJ] e completou-se com um cocktail de inibidor de protease isento de EDTA [Mannheim, Alemanha]) e homogeneizou-se a 4 °C. Incubaram-se os homogeneizados em gelo durante 30 minutos com agitação e centrifugou-se a 14K xg durante 30 minutos, a 4 °C. Os sobrenadantes são transferidos para tubos de microcentrifugação arrefecidos e armazenaram-se a 4 °C DEG para o ensaio da hemoglobina. A hemoglobina de rato (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) é 58 suspensa em água numa autoclave (BioWhittaker, Inc, Walkersville, MD.) a 5 mg/ml. Gera-se uma curva padrão a partir de 500 microgramas/ml até 30 microgramas/ml em tampão de lise (ver antes). A curva padrão e as amostras de lisado são adicionadas a 5 microlitros/poço, em duplicado, com um poliestireno de uma placa de 96 poços. Usando o kit de hemoglobina do plasma da Sigma (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) , reconstitui-se o substrato de TMB em 50 ml de uma solução de ácido acético, à temperatura ambiente. Adiciona-se cem microlitros de substrato a cada poço, seguido de 100 microlitros/poço de uma solução de peróxido de hidrogénio, à temperatura ambiente. A placa é incubada à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Determinam-se as densidades ópticas por espectrofotometria, a 600 nm num leitor de placas de 96 poços, sistema espectrofotométrico de microplacas SpectraMax 250 (Molecular Devices). As leituras iniciais do tampão de lise são subtraídas de todos os poços. O teor total de hemoglobina da amostra é calculado de acordo com a seguinte equação:
Hemoglobina 'botai — Volume do lisado da amostra x (concentração de hemoglobina) A hemoglobina total média das amostras de Matrigel sem células é subtraída da hemoglobona total de cada amostra de Matrigel com células. Calcula-se a percentagem de inibição de acordo com a seguinte equação: % de inibição * Média da hemoglobina total do fármaco - lisados do tumor tratado x 100 (Média da hemoglobina total nos lisados de tumor não tratados)
Os três ensaios anteriores estabelecem que os compostos de fórmula I são activos para inibir a actividade da cinase do receptor de FCEV e para inibir a angiogénese. 59
Ensaio in vivo da actividade antitumoral:
Pode-se realizar um ensaio in vivo do efeito inibidor dos compostos nos tumores (por exemplo, cancros sólidos) mediado pela cinase raf da seguinte forma: injectam-se ratos CDI nu/nu (com 6-8 semanas de idade), por via subcutânea, no flanco, a 1 x 106 células com uma linha celular humana de adenocarcinoma do cólon: os ratos fotatados com uma dose ip, iv ou p.o. com 10, 30, 100 ou 300 mg/Kg começando aproximadamente no dia 10, quando o tamanho do tumor está entre 50-100 mg. Dão-se doses aos animais durante 14 dias consecutivos; a dimensão do tumor é monitorizada com calibradores, duas vezes por semana. O efeito inibitório dos compostos nas cinases p38, raf e R de FCEV e, portanto, no crescimento do tumor (por exemplo, cancros sólidos), pode ainda ser demonstrado in vivo, de acordo com a técnica de Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668-75) .
Os exemplos anteriores podem ser repetidos com o mesmo sucesso, substituindo os reagentes genericamente ou especificamente descritos e/ou as condições operatórias da presente invenção pelos utilizados nos exemplos anteriores. A partir da descrição anterior, um especialista na matéria pode facilmente acertar as caracteristicas essenciais da presente invenção e pode fazer várias mudanças e modificações da presente invenção para adaptá-la a várias condições e utilizações.
Lisboa, 16 de Janeiro de 2012. 60

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I),
    caracterizado pelo facto de Y representar OR1 ou NHR2, Hal representar cloro ou bromo, R1 representar H ou alquilo Ci-Cõ R2 representar H, OH, CH3 ou CH2OH, Z1 e Z2 representarem, cada um, H ou OH, em que apenas um de Z1 ou Z2 poder representar OH. X1 a X7 representarem, cada um, independentemente, H, OH ou 0(C0) alquilo C1-C4 e n representar 0 ou 1, com a condição de pelo menos uma das condições a-c ser verificada, a) Z1 ou Z2 representar OH, b) Y representar NHR2 e R2 representar OH, c) n representar 1 ou um seu sal ou um seu estereoisómero isolado.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de n, na fórmula I representar 1 e quer 1 a) Y representa NHR2 e R2 representa H ou CH3 e quer i) X1 a X7 representam, cada um, H ou ii) Z1 e Z2 representam, cada um, H ou iii) Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H ou iv) X1 a X7 e Z1 representam, cada um H e Z2 representa OH ou v) X1 a X7 e Z2 representam, cada um, H e Z1 representa OH; b) Y representa NHR2 e R2 representa CH2OH ou OH ou c) Y representa OH.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a) n representar 0 e b) quer Z1 representa H e Z2 representa OH ou Z1 representa OH e Z2 representa H e c) ou i) R2 representa H ou CH3 ou ii) X1 a X7 representam, cada um H ou iii) pelo menos um de X1 a X7 representa OH ou iv) pelo menos um de X1 a X7 representa 0(C0) alquilo C1-C4 ou vi) R2 representa CH2OH ou OH ou vii) Y representa OH.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de, na fórmula I a) n representar 0 e 2 b) Y representa NHR2 e R2 representar OH e c) ou i) X1 a X7 representam, cada um H ou ii) Z1 representa H e Z2 representa OH ou iii) Z1 representa OH e Z2 representa H ou iv) pelo menos um de X1 a X7 representa OH ou v) pelo menos um de X1 a X7 representa O(CO) alquilo C1-C4
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula (I) a) n representar 0 e b) Y representar OH e c) ou i) X1 a X7 representarem, cada um, H ou ii) Z2 representa H e Z1 representa OH ou iii) Z1 representa H e Z2 representa OH ou iv) pelo menos um de X1 a X7 representar OH ou v) pelo menos um de X1 a X7 representar 0(C0) alquilo C1-C4
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em: 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)- fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridino-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({ [4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridino-carboxamida. 3 1-óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida. 1-óxido de 4-{4-[({ [4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida. 1- óxido de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil- 2- piridino-carboxamida. 1- óxido de 4-{4-[({ [4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-hidroximetil- 2- piridino-carboxamida e os seus sais e os seus estereoisómeros.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada X1, X2 e X3 representar H.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, na fórmula (II), n representar 1 e ou i) Z1 e Z2 representarem, cada um H ou ii) pelo menos um de X4 5 6 a X7 representarem OH ou iii) Y representar NHR2 e R2 representar H ou CH3.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, na fórmula (II), n representar 0 e ou 4 1 Z1 representar H e Z2 representar OH ou 2 ii) Z1 representar OH e Z2 representar H ou 3 iii) Z1 e Z2 representarem, cada um, H e pelo 4 menos um de X4 a X7 representar OH ou 5 iv) pelo menos um de X4 a X7 representar OH ou 6 v) Y representar NHR2 e R2 representar H ou CH3 7 ou vi) Y representar NHR2 e R2 representar OH.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada X1 - X1 2 3 4 representar H.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de, na fórmula (III) ou a) Y representar NHR2 e R2 representar H ou CH3 e ou: i) n representar 1 e Z1 e Z2 representarem, cada um H ou ii) n representar 0 e Z1 representar H e Z2 representar OH ou Z1 representar OH e Z2 representar H ou b) Y representar OH.
  12. 12. Processo para preparar compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a oxidação de 5 1 —{4 — [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida ou 2 4-{4- [ ({ [4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina-carboxamida ou 3 4-{4- [ ({ [4-cloro-3-trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida ou 4 4 —{4 —[({[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina-carboxamida; em que a oxidação a) substitui um ou mais dos hidrogénios do fenilo nas posições representadas por X1 a X7 por um grupo hidroxilo, que está eventualmente esterifiçado, b) hidroxila a N-metil-amida para uma hidroximetil- amida ou um ácido hidroxâmico, c) desmetila a N-metil-amida numa amida insubstituida, d) substitui um ou mais dos azotos da ureia (=NH) com um grupo hidroxilo para formar uma N-hidroxi-ureia (=NOH), e) hidrolisa a N-metil-amida para um ácido carboxilico, f) oxida o azoto do anel de piridilo para formar o correspondente 1-óxido de piridina ou g) providencia uma combinação de dois ou mais de a) - f) ; com a condições de se realizar pelo menos uma de b) , d) e f) .
  13. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se preparar 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluoro-metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-meti1-2-piridina, 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[ ({ [4-bromo-3-(trifluoro-metil)fenil]amino}carbonilo)carboxamida]-fenoxi}-N-metil-2-amino-piridina, 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[ ({ [4-cloro-3-(trifluoro-metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina, 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[ ({ [4-bromo-3-(trifluoro-metil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-2-piridina ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico destes óxidos ou um estereoisómero isolado destes 6 óxidos .
  14. 14. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 15. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade eficaz de 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[ ({ [4-cloro-3-(tri-fluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina, 1-óxido de carboxamida e 4-(4-[(([4-bromo-3- (trifluorometil)fenil]amino)carbonil)amino]fenoxi}-N-metil-2-piridina, 1-óxido de carboxamida e 4-{4-[({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}2 -piridina, 1-óxido de carboxamida e 4-4-[({[{4-bromo-3-(tri-fluorometil)fenil]}amino-carbonil)amino]fenoxi}2-piridina ou um sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de um destes óxidos, um estereoisómero isolado de um destes óxidos ou uma sua mistura e um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
  16. 16. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e, eventualmente, um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento 7 ou a prevenção de osteoporose, inflamação e distúrbios de angiogénese, excepto cancro, num mamífero.
  17. 17. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de distúrbios hiperproliferativos num mamífero.
  18. 18. Utilização de a) uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e b) um agente anti-proliferativo adicional e, eventualmente, c) um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de distúrbios hiperproliferativos num mamífero, compreendendo a respectiva administração ao referido mamífero.
  19. 19. Utilização, de acordo com a reivindicação 18 caracterizada pelo facto de o agente anti-proliferativo adicional estar dentro de uma composição farmacêutica separada da composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e um veículo opcional, aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
  20. 20. Utilização, de acordo com as reivindicações 18 ou 19 caracterizada pelo facto de o agente anti-proliferativo adicional ser seleccionado no grupo que consiste em asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 8 hexametilmelamina, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina e vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginase, aza-tioprina, 5-azacitidina-cladribina, bussulfarto, di-etilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidinas, docetaxel, eritro-hidroxinoniladenina, etinil-estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxi-progesterona, idarrubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartate (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.
  21. 21. Utilização de a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e b) um agente quimioterapêutico citotóxico ou citoestático e c) eventualmente um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro.
  22. 22. Utilização, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo facto de o agente quimioterapêutico 9 citotóxico ou citoestático administrado estar dentro de uma composição farmacêutica separada da composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações I a 6 e um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
  23. 23. Utilização de um processo, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada pelo facto de o agente quimioterapêutico citotóxico ou citoestático ser seleccionado no grupo que consiste nos inibidores I e II do ADN de topoisomerase, intercaladores de ADN, agentes de alquilação, agentes de rompimento de microtúbulos, agonistas ou antagonistas de hormonas e de receptores do factor de crescimento, outros inibidores de cinase e anti-metabólitos.
  24. 24. Kit caracterizado pelo facto de compreender a) uma dose de um agente citotóxico ou citoestático e b) uma dose de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6.
  25. 25. Processo de preparação de a) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-(N-metilcarbamoil)-1-oxo-(4-piridiloxi)]fenil}ureia
    F Η H caracterizado pelo facto de compreender a oxidação química de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν'- 10 {4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}ureia em solução ou b) N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-carbamoil-l-oxo-(4-piridiloxi)]feniljureia
    compreendendo a oxidação química de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν' -{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]feniljureia em solução.
  26. 26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo facto de se utilizar no tratamento ou na prevenção de osteoporose, inflamação e distúrbios de angiogéneses, à excepção de cancro, num mamífero.
  27. 27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15 caracterizada pelo facto de se utilizar no tratamento ou na prevenção de distúrbios hiperproliferativos num mamífero. Lisboa, 16 de Janeiro de 2012. 11
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
WO2004110990A2 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
RU2006131045A (ru) * 2004-01-30 2008-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные бисарилмочевины
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CA2564325A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7829560B2 (en) * 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
UA91520C2 (en) * 2004-09-29 2010-08-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Thermodynamically stable form of tosylate
CA2584170C (en) 2004-10-13 2013-08-20 Wolfgang Staehle Phenylurea derivatives as inhibitors of tyrosine kinases for the treatment of tumour diseases
CA2584368A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
EP1824843A2 (en) 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2008523071A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
WO2006094626A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
JP5072595B2 (ja) 2005-08-05 2012-11-14 中外製薬株式会社 マルチキナーゼ阻害剤
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
EP2129376B1 (en) 2007-01-19 2013-07-24 Bayer HealthCare LLC Treatment of cancers with acquired resistance to KIT inhibitors
EP2136809A4 (en) * 2007-03-20 2012-01-04 Curis Inc INHIBITORS OF RAF KINASE CONTAINING A ZINC BINDING FRAGMENT
WO2009132397A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 University Of South Australia Methods and agents for modulating the level and/or activity of hif-2 alpha protein
CA2741087A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
MX2011005788A (es) * 2008-12-05 2011-06-21 Arqule Inc Inhibidores raf y sus usos.
FR2945210B1 (fr) * 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
CN101717373B (zh) * 2009-11-09 2012-06-20 东南大学 二芳基脲类衍生物及其用途
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN105181844A (zh) * 2015-09-11 2015-12-23 江苏嘉逸医药有限公司 一种高效液相色谱法测定甲苯磺酸索拉非尼含量和有关物质的方法
CN110072526A (zh) * 2016-08-17 2019-07-30 西奈山伊坎医学院 治疗癌症的激酶抑制剂化合物、组合物和方法
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法

Family Cites Families (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US502504A (en) 1893-08-01 Hermann thoms
DE487014C (de) 1927-10-23 1929-12-09 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Harnstoffderivaten
US1792156A (en) 1928-01-17 1931-02-10 Gen Aniline Works Inc 5-halogen-2-amino-1-alkyloxy and 1-aralkyloxy-benzenes and intermediate products thereof and process of preparing them
DE511468C (de) 1928-01-18 1930-10-30 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 5-Chlor-2-amino-1-methoxybenzol
DE523437C (de) 1928-12-25 1931-05-05 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 5-Chlor- und 5-Brom-2-amino-1-alkyloxy- und 1-aralkyloxybenzolen
US2093265A (en) 1931-03-31 1937-09-14 Ici Ltd Process for the manufacture of diaryl ureas
US2046375A (en) 1931-06-04 1936-07-07 Ici Ltd p-halogen-omicron-alkoxy-aniline derivatives and process of preparing the same
US2288422A (en) 1938-11-11 1942-06-30 Gen Aniline & Film Corp Mixed ureas
US2973386A (en) 1943-01-05 1961-02-28 Harry A Weldon Purification of sym dichloro-bis (2, 4, 6-trichlorophenyl)urea
DE920245C (de) 1950-04-29 1954-11-18 Variapat Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen, farblosen, wasserloeslichen Trifluormethyl- und Sulfosaeuregruppen enthaltenden unsymmetrischen Harnstoffen bzw. Thioharnstoffen
US2683082A (en) 1950-12-09 1954-07-06 Ethyl Corp Nu-aryl-nu'-(p-hydroxyphenyl) ureas as antioxidants for petroleum hydrocarbon fuels
US2722544A (en) 1950-12-26 1955-11-01 Variapat Ag Trifluoromethyl halogenated diphenylcarbamide sulfonic acids and their preparation
US2781330A (en) 1953-02-09 1957-02-12 Monsanto Chemicals Rubber containing urea compound as an anti-exposure cracking agent
NL185660B (nl) 1953-03-06 Great Lakes Chemical Corp Werkwijze voor het bereiden van alkali- of aardalkalimetaalbromiden.
US2745874A (en) 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
NL193403A (pt) 1953-12-22 1924-02-17
GB771333A (en) * 1953-12-22 1957-03-27 Geigy Ag J R Improvements relating to halogen substituted diphenyl urea and thiourea compounds and their use
GB828231A (en) * 1955-10-20 1960-02-17 Geigy Ag J R Improvements relating to insecticidal compounds and their use
US2973286A (en) * 1956-03-30 1961-02-28 Minnesota Mining & Mfg Solvent-resistant pressure-sensitive polyacrylic adhesive tape and method of preparing same
US2877268A (en) 1956-12-24 1959-03-10 Monsanto Chemicals Substituted ureas
US2960488A (en) 1958-04-25 1960-11-15 Eastman Kodak Co Poly-alpha-olefins containing substituted ureas
NL254871A (pt) 1959-08-14
NL277511A (pt) 1961-04-21
US3200035A (en) 1962-06-01 1965-08-10 Ciba Ltd Treatment of synthetic products, especially synthetic fibers
JPS442569Y1 (pt) 1964-02-02 1969-01-31
FR1457172A (fr) * 1964-12-12 1966-10-28 Ferrania Spa Procédé pour la production d'images photographiques en couleurs et matériel photographique correspondant
US3424760A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424762A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines
US3424761A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3743498A (en) 1967-10-31 1973-07-03 Du Pont Method of selectively controlling undesirable vegetation
US3547940A (en) 1967-10-31 1970-12-15 Du Pont Substituted ureido isoxazoles
SE370866B (pt) 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
US3646059A (en) 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
US3754887A (en) 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
BE754782A (fr) 1969-08-14 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives du thiophene a action herbicide
US3823161A (en) 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3860645A (en) 1973-05-23 1975-01-14 Givaudan Corp Bacteriostatic substituted carbanilides
JPS5031039A (pt) 1973-07-27 1975-03-27
US4062861A (en) 1973-07-27 1977-12-13 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylurea derivatives
US4212981A (en) 1973-07-27 1980-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing 3-isoxazolylurea derivatives
US4116671A (en) 1973-07-27 1978-09-26 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylcarbamate derivatives
JPS5821626B2 (ja) * 1973-11-07 1983-05-02 塩野義製薬株式会社 チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ
JPS5076072U (pt) 1973-11-13 1975-07-02
JPS5758341B2 (pt) * 1973-11-15 1982-12-09 Shionogi Seiyaku Kk
JPS5216214Y2 (pt) 1973-11-22 1977-04-12
US4001256A (en) 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
US3931201A (en) 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4009847A (en) 1974-04-17 1977-03-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents
JPS5629871B2 (pt) * 1974-05-22 1981-07-10
JPS546773Y2 (pt) 1974-05-29 1979-03-30
JPS5163170U (pt) 1974-11-12 1976-05-18
JPS5163170A (en) * 1974-11-27 1976-06-01 Shionogi Seiyaku Kk 33 isookisazorirunyosoruino seizoho
JPS5180862U (pt) 1974-12-20 1976-06-28
JPS5180862A (en) * 1974-12-24 1976-07-15 Shionogi Seiyaku Kk Pirijinjudotaino seizoho
US3990879A (en) 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4111683A (en) 1975-06-27 1978-09-05 Chevron Research Company N-alkyl or alkoxy-N'-substituted hydrocarbyl urea
US4173637A (en) 1976-10-29 1979-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-Benzoyl-N'-pyridyloxy phenyl urea and insecticidal compositions thereof
JPS5840946B2 (ja) 1976-10-29 1983-09-08 石原産業株式会社 Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリジルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する殺虫剤
US4071524A (en) 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4183854A (en) 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033U (pt) 1976-12-17 1978-07-15
JPS5432468Y2 (pt) 1977-07-18 1979-10-08
JPS58415B2 (ja) * 1977-08-12 1983-01-06 大塚製薬株式会社 ピロ−ル誘導体
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
DE2817449A1 (de) 1978-04-21 1979-10-31 Bayer Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
GB1590870A (en) 1978-05-31 1981-06-10 Shionogi & Co N-(5-t-butyl-3-isoxazolyl) alkanamide derivatives having herbicidal activity
JPS5562066A (en) 1978-11-03 1980-05-10 Toshihiko Okamoto N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator
JPS5598152U (pt) 1978-12-27 1980-07-08
JPS5598152A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
JPS55124763U (pt) 1979-02-28 1980-09-04
FI800559A (fi) 1979-03-14 1980-09-15 Hoffmann La Roche Urinaemnederivat
JPS55124763A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative
JPS55162772U (pt) 1979-05-07 1980-11-21
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4468380A (en) 1979-12-26 1984-08-28 Eli Lilly And Company Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
CH649078A5 (de) 1980-01-25 1985-04-30 Reanal Finomvegyszergyar Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten.
US4526997A (en) 1981-05-06 1985-07-02 Doherty George O P O Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
US4511571A (en) 1981-10-20 1985-04-16 Ciba Geigy Corporation N-(2-Pyridyloxyphenyl)-N'-benzoyl ureas, pesticidal compositions containing same and pesticidal methods of use
US4473579A (en) 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3211851A1 (de) 1982-03-31 1983-10-06 Basf Ag Dihydrothiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58203957A (ja) 1982-05-25 1983-11-28 Ube Ind Ltd 尿素誘導体の製法
AU1862083A (en) 1982-09-02 1984-03-08 Duphar International Research B.V. Tumor growth inhibitors
CA1254212A (en) 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE3305866A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
DE3540377A1 (de) 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Thienooxazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3541631A1 (de) 1985-11-26 1987-05-27 Bayer Ag Selektiv-fungizide verwendung von thienylharnstoff-derivaten
AU594098B2 (en) 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
EP0230400A3 (de) 1986-01-21 1990-02-14 Ciba-Geigy Ag N-3-(5-Trifluormethyl-pyridyl-2-oxy)-phenyl-N'-benzoylharnstoffe zur Bekämpfung von Helminthen an Nutztieren
JPS62185013A (ja) 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
DE3612830A1 (de) 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
EP0255297B1 (en) 1986-07-31 1993-04-21 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
NZ221964A (en) 1986-10-03 1990-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea compounds and insecticidal compositions
EP0264904A3 (en) 1986-10-23 1988-08-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pharmaceutical compositions containing benzoyl urea derivatives
DE3636190A1 (de) 1986-10-24 1988-04-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n,n-diaryl-harnstoffen
DE3810382A1 (de) 1988-03-26 1989-10-12 Bayer Ag 5-amino-1-phenylpyrazole, verfahren sowie 5-halogen-1-phenylpyrazole als zwischenprodukte zu deren herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2791156B2 (ja) 1988-08-23 1998-08-27 ザ ヌトラスウィート カンパニー 強力甘味料としての置換アリール尿素
JPH0278699A (ja) 1988-09-12 1990-03-19 Green Cross Corp:The ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
FR2639636B1 (fr) 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
JPH02196719A (ja) 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
JPH02237922A (ja) 1989-01-24 1990-09-20 Green Cross Corp:The 抗ウィルス剤
EP0379915A1 (de) 1989-01-26 1990-08-01 Bayer Ag Substituierte Phenoxybenzonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwuchsregulatoren
JP3002204B2 (ja) 1989-03-13 2000-01-24 株式会社東芝 時系列信号認識装置
US4973675A (en) 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
JPH0395153A (ja) 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
JP2876079B2 (ja) * 1989-07-21 1999-03-31 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IL95860A0 (en) 1989-10-13 1991-07-18 Ciba Geigy Ag Thienylthioureas,-isothioureas and-carbodiimides
EP0425443A1 (de) 1989-10-27 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Injizierbares parasitizides Mittel
CN1034934C (zh) 1990-06-19 1997-05-21 明治制果株式会社 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法
KR0133550B1 (ko) 1991-01-21 1998-04-23 요시또시 가즈오 3-벤질리덴-1-카르바모일-2-피롤리돈 유사체
US5185358A (en) 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
WO1993018028A1 (en) 1992-03-12 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht1c antagonists
CA2134359C (en) 1992-05-28 1997-07-01 Ernest S. Hamanaka New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
JP2717481B2 (ja) 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
CN2146707Y (zh) 1992-09-08 1993-11-17 华东冶金学院 高炉软水冷却***检漏装置
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
GB9308802D0 (en) 1993-04-28 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Treatment
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
ES2140561T3 (es) 1993-09-17 2000-03-01 Smithkline Beecham Corp Proteina de union de farmacos.
US5596001A (en) 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
EP1306377A3 (en) 1993-11-08 2003-05-07 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl-oxazoles and their use as cytokines inhibitors
CH686211A5 (de) 1994-01-27 1996-02-15 Ciba Geigy Ag Motten- und Koferschutzmittel.
DE4412334A1 (de) 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
WO1995033458A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5470882A (en) 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5597719A (en) 1994-07-14 1997-01-28 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Interaction of RAF-1 and 14-3-3 proteins
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
ATE220661T1 (de) 1994-10-19 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Antivirale ether von aspartat-protease-substrat- isosteren
AU3698095A (en) 1994-10-28 1996-05-23 Novo Nordisk A/S A process for chemical finishing of insoluble polymers
TW313568B (pt) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JPH11503110A (ja) 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5814646A (en) 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
JPH08301841A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Green Cross Corp:The スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
US5710173A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CA2185737A1 (en) 1995-09-18 1997-03-19 Akira Yoshida Amid and urea derivatives
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US6339045B1 (en) 1995-12-28 2002-01-15 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha N-(unsubstituted or substituted)-4-substituted-6-(unsubstituted or substituted)phenoxy-2-pyridinecarboxamides or thiocarboxamides, processes for producing the same, and herbicides
US6005008A (en) 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5891895A (en) 1996-04-15 1999-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Hydroxypyridine derivatives their production and use
SK286662B6 (sk) 1996-04-23 2009-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
JPH09301858A (ja) 1996-05-13 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤
DE69716424T2 (de) 1996-05-24 2003-02-20 Neurosearch A/S, Ballerup Saure gruppen enthaltende phenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als chloridkanalblocker
PL330849A1 (en) 1996-06-27 1999-06-07 Smithkline Beecham Corp Antagonists of il-8 receptors
JP2000513360A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2000513359A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬
AU3409197A (en) 1996-06-27 1998-01-14 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
EP0973513A4 (en) 1996-10-23 2003-03-19 Zymogenetics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH BONE DEFICIT
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1998022432A1 (fr) 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
FR2755967B1 (fr) 1996-11-21 1999-01-29 Pf Medicament Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5929250A (en) 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU6783698A (en) 1997-04-10 1998-10-30 Pharmacia & Upjohn Company Polyaromatic antiviral compositions
JPH10306078A (ja) 1997-05-08 1998-11-17 Mitsubishi Chem Corp ウレア誘導体
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
CA2290520C (en) 1997-05-23 2009-01-27 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
AU749337B2 (en) 1997-06-27 2002-06-27 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 6-phenoxypicolinic acid, alkylidenehydrazide derivatives, process for producing the same, and herbicide
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AUPP003197A0 (en) 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
WO1999020617A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
JP2001521934A (ja) 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
SK282727B6 (sk) 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
AU765412B2 (en) 1997-12-22 2003-09-18 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU2198999A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
ATE529109T1 (de) * 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
KR100704977B1 (ko) 1997-12-22 2007-04-09 바이엘 코포레이션 대칭성 및 비대칭성 치환디페닐우레아를 이용한 ｒａｆ키나제의 저해
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
ATE346600T1 (de) 1997-12-22 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen
EP1043020A1 (en) 1997-12-25 2000-10-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
CA2284864A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
EP1114039A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP2298311B1 (en) * 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
NZ556598A (en) 1999-01-13 2008-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
DE60006216T2 (de) 1999-01-22 2004-07-15 Kirin Beer K.K. Chinolinderivate und chinazolinderivate
ATE274512T1 (de) 1999-02-12 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Phenylharnstoffe und phenylthioharnstoffe als orexinrezeptorantagonisten
WO2000055152A1 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
EP1165516B1 (en) 1999-03-12 2004-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1964561A1 (en) 1999-03-19 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
WO2000068223A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Aventis Pharma Limited Ureas and their use as cell adhesion modulators
DE19927835A1 (de) 1999-06-18 2000-12-21 Clariant Gmbh Verwendung von verbesserten Cyanpigmenten in elektrophotographischen Tonern und Entwicklern, Pulverlacken und Ink-Jet-Tinten
CA2389360C (en) 1999-11-16 2008-06-03 Steffen Breitfelder Urea derivatives as anti-inflammatory agents
HUP0301932A3 (en) * 2000-05-22 2007-09-28 Leo Pharma As Benzophenones as inhibitors of il-1 beta and tnf-alpha, pharmaceutical compositions containing them and use of them for producing pharmaceutical compositions
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP3768800B2 (ja) 2000-10-31 2006-04-19 キヤノン株式会社 画像形成装置
KR100362390B1 (ko) 2000-12-29 2002-11-23 삼성전자 주식회사 화상형성장치의 현상기-토너 카트리지 조립체
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
PT2305255E (pt) 2001-12-03 2012-09-04 Bayer Healthcare Llc Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003210969A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
JP4927533B2 (ja) 2003-02-28 2012-05-09 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
MXPA05009104A (es) 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
MXPA05009103A (es) 2003-02-28 2006-04-18 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina utiles en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos, por angiogenesis, e inflamatorios.
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti

Also Published As

Publication number Publication date
CA2475818A1 (en) 2003-08-21
JP2010195806A (ja) 2010-09-09
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AU2003209118A1 (en) 2003-09-04
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CN1630638A (zh) 2005-06-22
JP5692696B2 (ja) 2015-04-01
MXPA04007830A (es) 2005-07-01
DK1580188T3 (da) 2012-02-06
ES2378670T3 (es) 2012-04-16
CA2475818C (en) 2011-07-19
EP1580188B1 (en) 2011-10-19
JP4527401B2 (ja) 2010-08-18
US20120136157A1 (en) 2012-05-31
CN1318404C (zh) 2007-05-30
EP1580188B9 (en) 2012-05-23
ATE529406T1 (de) 2011-11-15
WO2003068746A8 (en) 2005-05-06
JP2005523278A (ja) 2005-08-04

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