CZ419199A3 - Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace - Google Patents

Abstract

Předkládané řešení se týká dosud neznámých sloučenin charakterizovaných vzorcemI, nebojejichtautomemími formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých R] představujejeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé ajsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, I karboxy, C i_4alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino 1 ή ,j'nebo kyano substituenty, aQpředstavuje C9-C2o divalentní uhlovodíkový radikál, který může být nasycený, alifatický nebo větvený, nebo Q představuje C4-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být cyklický nebo nenasycený, aX představuje atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž dusíkmůže být i substituován vodíkemnebo Cμ 4alkylemaR2 představujejeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé ajsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, C i^alkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfámoyl, nebo nitro substituenty; ajejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy. Tyto sloučeniny mají významv humánní i veterinární lékařské praxi jako inhibitory nežádoucí buněčné proliferace.

Description

Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, která vykazuje silnou inhibiční aktivitu na nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako jsou například psoriáza a nádorová onemocnění.

Popis vynálezu

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I

nebo jejich tautomerními formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých R₄ představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trif luorometyl, karboxy, Ci-₄alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q předstávuje C9-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být nasycený, alifatický, nebo větvený, nebo Q představuje C₄C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být cyklický nebo nenasycený, a X představuje atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být i substituován vodíkem nebo Ci-₄ alkylem a R₂ představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny

2.

···· · · ·· obsahující vodík, Ci-₄alkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfamoyl, nebo nitro substituenty.

rtvfy ......

Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomery i jejich směsi.

Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, metansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná, jantarová, benzoová a maleinová.

Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverziblní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, t j . připravit takzvané pro-léky, nejlépe, deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.

Takové deriváty jsou například pyridyl N-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu.

Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.

N-alkyl-N'-kyano-N-pyridylguanidiny, popsané v patentu United Kingdom Patent No. 1489879, jsou silnými aktivátory ···· · · · · · · · »»» · ··« ···· ·· ·· draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou . tyto látky užitečné jako antihypertenzíva. Jak je uvedeno v mezinárodním patentu International Patent No. PCT/DK93/00291, datum registrace 13. září 1993, Publication No. WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxyobsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného U.K. patentu ke vzniku sloučenin vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na ⁸⁶Rb-eflux. z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin definovaných ve výše zmíněném U.K. patentu.

Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferaci různých nádorových buněčných linií v kulturách při nižších .koncentracích než při použití známých sloučenin (srovnej s tabulkou 1 uvedenou níže), což z těchto sloučenin činí potencionálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.

Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI-H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:

Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibičních koncentrací sloučenin (IC₅o) ·

Tabulka 1

Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin následujících příkladů předkládaného vynálezu.

Sloučenina z	MCF-7; IC50(nm)	NYH; IC50(nm)	NCI-H460; IC50(nm)
Příklad č.1	21	4,5	-
Příklad č.3	13	5,9	49
Příklad č.4	18	5, 3	43
Předchozí studie A	920	380	>1000
Předchozí studie B	250	45	67

A: N-kyano-N'-(4-fenoxybutyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 14.

B: N-kyano-N'-(5-fenoxypentyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/ DK93/00291, příklad 18.

Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin A a B z PCT/DK93/00291.

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.

Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin . charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny standardními postupy detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.

Q, Ri, R₂ a X viz výše or

cd

ZE

or

a) DCCD, NH₂CN, Et₃N, CH₃CN, 2 týdny (Obecný postup 1).'

b) DMAP, Et₃N, Pyridin, 10 dnů (Obecný postup 2).

Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny k použití ve farmaceutických preparátech užitečných v léčbě výše zmíněných onemocnění.

Požadované množství sloučeniny charakterizované vzorcem (I) (tímto považované za aktivní složku) pro terapeutický efekt se samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu podání a typu. savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny charakterizované vzorcem (I) pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 na kilogram tělesné. váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně.

Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1' mg až 10000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.

Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou ve koncentraci od 0,1% do 99% jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a 1 g aktivní látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50% w/vi. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například 2% w/w, aktivní složky.

Termínem „dávkovači jednotka,, je míněna jednotka, tj . jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachováni fyzikální a chemické stability jednotkové dávky tvořené buď aktivním materiálem jako takovým, nebo jeho směsí s pevnými nebo tekutými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.

Preparáty veterinární i pro použití v humánní medicíně, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou tvořeny aktivní složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalšími složkami. Nosič (e) musí být „přijatelné,, ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.

Preparáty zahrnují formy vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárniho, intravenózního a intraperitoneálního) podání.

Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod známých ve farmacii. Všechny metody zahrnuji krok navázání aktivní složky na nosič, který tvoří jednu nebo více složek. Obecně mohou být preparáty., jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.

Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné k perorálnímu podání, mohou být ve formě, oddělených jednotek jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, každá obsahujíc předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granul, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.

Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahující aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.

• · * « · »

8,

Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.

Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty,. pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky,, například metylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifikující látky a podobně.

Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou zmíněných patologických látky, které mohou vést buňky.

obvykle aplikovány v léčbě výše stavů, například antineoplastické k synergickým účinkům na nádorové

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:

Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina č.	Příklad č.	Ri	3- nebo 4- pyridyl	Q	X	r2
101	1	H	4	(CH2)n	0	H
102	2	H	4	(CH2)17	0	H
103	3	H	4	(CH2)1o	0	H
104	4	H	4	(CH2) 9	0	H
105	5	6-OMe	3	(CH2)U	0	H
106	6	2-C1	3	(CH2)h	0	H
107	7	H	4	tt	0	4-C1

#: (CH₂) ₂CH=CH(CH₂)₂, E-izomer.

· ·· · 99 9 9 · * · *

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 · ♦ · ··· ···

Q 9 9 9 9 9 9

-%·· 9 999 9999 99 99

Všechny body tání jsou neopraveny. Pro ³H a ¹³C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (δ) pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimetylsulfoxidu relativně k vnitřnímu chloroformu (^ΧΗ NMR δ 7,25, ¹³C NMR δ 76,81), nebo tetrametylsilanu (δ 0,00) (pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d),. triplet (t), kvartet (q), nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě (pokud není uváděno rozpětí)(s singlet, b rozpětí). Chromatografie byla provedena na silica gelu. Jsou používány následující zkratky a vzorce: CH₃CN (acetonitril), DMAP (dimetylaminopyridin) , CH₂C1₂ (dichlormetan) , CDC1₃ (deuterochloroform), MeOH (metanol), NH₃, (aq.) (amoniak), MeOD. (tetradeuterometanol) a DMSO-ds (hexadeuterodimetylsulfoxid) .

Obecný postup 1: Konverze sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem II na sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I.

Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol) byla suspendována v acetonitrilu (12 ml) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol), a. poté byl přidán kýanamid (10 mmol) a trietylamin (0,07 ml) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 týdnů.

Reakční směs byla zfiltrována a promyta acetonitrilem. Bílá pevná látka obsahující produkt byla rozetřena s dicyklohexylthioureu v chloroformu a směs byla přes noc inkubována a poté zfiltrována , což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaném obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.

Obecný postup 2: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem III se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem

IV vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I.

ř ♦ »

I · · ·· · 4 iq:. :

·· · · «

Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), trietylamin (0,12 ml) a 4-dimetylaminopyridin (15 mg) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml). Reakční směs byla míhána po dobu 10 dnů při pokojové teplotě.

Produkt byl buď precipitován éterem za vzniku čisté sloučeniny ve formě bílých krystalů, nebo odpařen ve vakuu za vzniku hrubého produktu.

Příklad 1:

N-kyano-N'-_ (11-fenoxyundecyl)-_ N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 101) .

Obecný postup 1.

Výchozí sloučenina II: N-(11-fenoxyundecyl)- . N'-4pyridylthiourea. .

Purifikace: Obecný postup.

M.p.. (bod tání) 135-136°C.

¹³C NMR (DMSO-d.₆) :δ 158, 6, 157,2, 149, 9, 145, 9, 129, 3, 120, 2,

1.16,4, 114,5, 114,3, 67, 1, 41,7, 28,9, 28,8, 28,7, 28,.6, 28,0,

26,1, 25,4.

Příklad 2:

N-kyano-Ν'-_(11-fenoxyheptadecyl)- N-4-pyridylguanidin (Sloučenina 102)

Obecný postup 2. Reakční podmínky: 5 hodin při 80°C.

Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.

Výchozí sloučenina IV: 17-fenoxyheptadecylamin.

Purifikace: Obecný postup.

M.p. (bod tání) 134-135°C.

¹³C NMR (CDCl₃/MeOD) :δ 159, 4, 149, 9, 146, 7, 129, 7, 120, 9, 117,3, 115, 6, 114, 9, 68, 3, 42, 9, 30, 0, 29, 9, 29,7, 29, 6, 27,0, 26, 3.

φ ♦· ·· ·· .

«· · · φ « · « • · · · · ·

Přiklad 3:

N-kyano-N'- (11-fenoxydecyl)- M-4-pyridylguanidin (Sloučenina

103)

Obecný postup 2.

Výchozí sloučenina - III:. S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.

Výchozí sloučenina IV: 17-fenoxydecylamin.

Purifikace: Obecný postup.

M.p. (bod tání) 128-129°C.

¹³C NMR (DMSO-ds) : δ 158,7, 157, 3, 150,1, 145,9, 129, 4,. 120,3,

116, 5, 114,6, 67,3, 41,8, 28, 9, 28,8, 28,7, 28,7, 26,2, 25,6.

Příklad 4:

N-kyano-N'- (9-fenoxynonyl)- N-4-pyridylguanidin (Sloučenina

104)

Obecný postup 2.

Výchozí sloučenina III: . S-metyl N-kyano-N'-4-pyridyl.

izothiourea.

Výchozí sloučenina IV: 9-fenoxynonylamin.

Purifikace: Obecný postup.

M.p. (bod tání) 142-144°C.

NMR (DMSO-ds) :δ 9,37, (bs, 1H) , 8, 39 (bd, 2H) , 7,85 (bt, 1H), 7,25 (m, 4H) , 6,90 (m, 3H) , 3,93 (t, 2H) , 3,27 (q, 2H) , 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 145-1,20 (m, 10 H).

Příklad 5:

N-kyano-N'- (11-fenoxyundecyl)- N-5-(2-metoxypyridyl)guanidin (Sloučenina 105)

Obecný postup 2. Reakční podmínky: 96 hodin při 60°C.

Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N’-5- (2-metoxypyridyl) izothiourea.

Výchozí sloučenina IV: 11-fenoxyundecylamin.

Purifikace: Chromatografie (eluent CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq) 90:10:1) s následným rozetřením v CH₂C1₂.

M.p. (bod tání) 97-98°C.

^JH NMR (DMSO-d₆) :δ 161,2, 158, 6, 158,6, 143,3, 137,0, 129,3

128,0, 120,2, 117,3, 114,3, 110, 3 67,2, 53,2, 41,3, 28, 9, 28,9, 28, 9, 28, 8, 28, 7, 28,6, 26, 1, 25, 5.

Příklad 6:

N-kyano-N'- (11-fenoxyundecyl)- N-3-(2-chloropyridyl)guanidin (Sloučenina 106)

Obecný postup 2. Reakční podmínky: 96 hodin při 60°C.

Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-3-(2-chloropyridyl) izothiourea.

Výchozí sloučenina IV: 11-fenoxyundecylamin.

Purifikace: Chromatografie (eluent CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)

98:2:0,2) .

M.p. (bod tání) 149-150°C.

¹³C NMR (DMSO-dg) : δ 158, 6, 157, 8, 147, 7, 147,2, 138, 0, 131,7,

129,3, 123,6, 120, 2, 116, 9, 114,3, 67, 1, 41, 4, 28, 9, 28, 9,

28, 8, 28,8, 28,7, 28, 6, 26, 0, 25,4.

Příklad 7:

-N-(6-(4-chlorofenoxy)-hex-3-enyl)-N'-kyano- N -4-pyridyl) guanidin (Sloučenina 107)

Obecný postup 2. Reakční podmínky: 96 hodin při 60°C.

Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.

0 000 0 0 * 0000

Výchozí sloučenina IV: (E)-6-(4-chlorofenoxy)-hex-3-enylamin. Purifikace: Obecný postup.

Příklad 8:

Kapsle kapsle obsahuje:

N- kyano-Ν' -	(11-fenoxyundecyl)-	N-4-pyridylguanidin (aktivní
sloučenina)		100 mg
Polyetylén	glykol	962 mg
Želatinová	kapsle č. 00 .
Želatina		122 mg

Příklad 9:

Tablety

Výroba 10000 tablet

I N-kyano-N'- (11-fenoxyundecyl)- N-4-pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 10,000 kg .Crosscarmellose sodium 0,300 kg

II Hydroxypropylmetyl celulóza, typ s nízkou viskozitou

0,200 kg

Sorbimacrogol oleát 0,010 kg

Purifikovaná voda q.s.

III Crosscarmellose sodium 0,200 kg

Koloidní bezvodá silica 0,050 kg

Magnesium stearát 0,050 kg

Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě vzduchu 60^LIC až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40% R.H.).

1£.

Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 um.

Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem I

   Ri

   N .NH NH—Q—X nebo. její tautomerní formy, přičemž připojeni pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Ri představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, karboxy, Ci-₄alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, nitro, amino, nebo kyano substituenty, a Q představuje C₉-C₂₀ divalentní uhlovodíkový radikál, který může být nasycený, alifatický, nebo větvený, nebo Q představuje C₄-C₂o divalentní uhlovodíkový radikál, který může být cyklický nebo nenasycený, a X představuje atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž dusík může být i substituován vodíkem nebo Ci-₄ alkylem a R₂ představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-₄alkyl, nebo alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormetyl, kyano, karboxamido, sulfamoyl, nebo nitro substituenty; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
2. 2. Sloučenina charakterizovaná vzorcem I patentového nároku 1, v které' je pyridinový kruh připojen v poloze 4, a v kterém Ri představuje vodík a Q představuje C₉-C₂₀ divalentní uhlovodíkový radikál, který může být nasycený, alifatický, nebo větvený, nebo Q představuje C₄-C_2O divalentní uhlovodíkový radikál, který může být nenasycený, a X představuje atom kyslíku, a R₂ představuje jeden . nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, ·*

   Ci-₄alkyl, nebo alkoxy, halogen; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy.
3. 3. Sůl definovaná v.patentovém nároku 1, kde sůl je vybrána ze skupiny obsahující sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou metansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále solemi lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonnými solemi, Ci-₆ alkylaminy, Ci-₆ alkanoaminy, prokainem, cykloalkylaminy, .benzylaminy. a heterocyklickými aminy.
4. 4.. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, která je vybrána ze skupiny tvořené sloučeniny:

   N-kyano-N'- (11-fenoxyundecyl)- N-4-pyridylguanidin;

   W-kyano-N'- .(10-f enoxydecyl) - N-4-pyridylguanidin;

   N-kyano-N'- (9-fenoxynonyl)- N-4-pyridylguanidin; a jejich solemi a čistými enanciomerními formami.
5. 5. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu definovanou v jakémkoli’ z patentových nároků 1-4, a to buď samotný, nebo dohromady s nezbytnými přídatnými látkami.
6. 6. Metoda léčby pacientů potřebujících léčbu, která je charakterizována podáním účinného množství jedné nebo více sloučenin definovaných v jakémkoli z patentových nároků. 1-5 řečeným pacientům, a pokud je to nezbytné společně nebo souběžně s jednou nebo více jinými terapeuticky účinnými látkami.
7. 7. Metoda definovaná v patentovém nároku 6 pro léčbu a profylaxi nemocí charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.

   «· · ·*··
8. 8. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované vzorcem I a definované v patentovém nároku 1, v které

   c) sloučenina je podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě;

   b) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IV v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4dimetylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě.
9. 9. Použití sloučeniny definované v patentovém nároku 1 ve výrobě léku pro terapii a profylaxi řady onemocnění charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferací, buněk kůže a nádorových buněk.