JP2000513360A - Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト - Google Patents

Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト

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JP2000513360A JP10503451A JP50345198A JP2000513360A JP 2000513360 A JP2000513360 A JP 2000513360A JP 10503451 A JP10503451 A JP 10503451A JP 50345198 A JP50345198 A JP 50345198A JP 2000513360 A JP2000513360 A JP 2000513360A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８(ＩＬ−８)により媒介される病状の治療における式(Ｉ)で示されるフェニル尿素の使用に関する。式(Ｉ)の可変基を本明細書において定義する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ−８レセプターアンタゴニスト 発明の分野 本発明は、新規フェニル尿素化合物群、その製造方法、ＩＬ−８、ＧＲＯα、 ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８媒介疾患の治療におけるそ の使用、ならびにかかる治療において用いるための医薬組成物に関する。 発明の背景 インターロイキン−８(ＩＬ−８)には、好中球誘引物質／活性化タンパク質− １(ＮＡＰ−１)、単球由来好中球走化性因子(ＭＤＮＣＦ)、好中球活性化因子( ＮＡＦ)およびＴ−細胞リンパ球走化性因子等多くの異なる名称が適用されてき た。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセット に対する化学誘引物質である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたは ＬＰＳに暴露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含 む有核細胞の大部分により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰ等の走化性因子に暴露 された場合は好中球自体により産生される。M.Baggiolini et al，J ．Clin．Inv est． 84，1045(1989)；J．Schroder et al，J ．Immunol．139，3474（1987）お よびJ ．Immunol．144，2223(1990)；Strieter，et al，Science 243，1467（198 9）およびＪ．Biol．Chem．264，10621(1989)；Cassatella et al，J ．Immunol ．148 ，3216(1992)。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、また、ケモカインαファ ミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは、また、様々な名称 で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγ と呼ばれてきた(黒色腫増殖促進活性)。Richmond et al，J．Cell Physiology 1 29，375（1986）およびChang et al，J ．Immunol 148，451(1992)を参照。ＣＸ Ｃモチーフの直前にあるＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインの すべ ては、ＩＬ−８ Ｂレセプターに結合する。 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は 、ｉｎ ｖｉｔｒｏで多くの機能を刺激する。それらは、すべて、好中球に対す る化学誘引特性を有することを示したが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リン パ球および好塩基球走化活性を示した。さらに、ＩＬ−８は、正常な個体および アトピー性個体の両方由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することがで きる。ＧＲＯ−αおよびＩＬ−８は、さらに、好中球からのリソゾーム酵素放出 およびレスピラトリーバーストを誘発することができる。ＩＬ−８は、また、デ ノボタンパク質合成を用いずに好中球上でのＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８) の表面発現を増加させることが示された。これは、好中球の血管内皮細胞への増 加した付着に寄与する。多くの公知の疾患は、大量好中球浸潤により特徴付けら れる。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の 蓄積および活性化を促進させるので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関 節リウマチを含む広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係していた。 Baggiolini et al，FEBS Lett ．307，97(1992)；Miller et al，Crit ．Rev．Imm unol．12 ，17(1992)；Oppenheim et al，Annu ．Rev．Immunol．9，617(1991)；S eitz et al.，J ．Clin．Invest．87，463(1991)；Miｌler et al.，Am ．Rev．Re spir．Dis．146 ，427(1992)；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993)。さらに 、ＥＬＲケモカイン(ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有す るもの)は、また、止血に関係していた。Strieter et al，Science 258，1798(1 992)。 ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ −２は、セブン−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク質結合ファミリーのレセプ ターに結合し該レセプターを活性化させることにより、特にＩＬ−８レセプター 、最も顕著にはＢ−レセプターに結合することにより、好中球形状変化、走化性 、顆粒放出およびレスピラトリーバーストを誘発する。Thomas et al.，J ．Biol ．Chem．266 ，14839(1991)；およびHolmes et al.，Science 253，1278(1991)。 このレセプターファミリーのメンバーに対する非ペプチド小分子アンタゴニスト の開発には先例がある。参考のために、R．Freidinger in:Progress in Drug Research ，Vol．40，pp．33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993を参照。した がって、ＩＬ−８レセプターは、新規抗炎症薬の開発のための有望な目標を表す 。 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８レセプター(ホモロジー７７％)は、以下のように 特徴付けられた：高い親和性をもってＩＬ−８のみを結合するＩＬ−８Ｒα、な らびにＩＬ−８に対しておよびＧＲＯ−α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ− ２に対して高い親和性を有するＩＬ−８Ｒβ。Holmes et al.，前掲；Murphy et al.，Science 253，1280(1991)；Lee et al.，J ．Biol．Chem．267，16283(199 2)；LaRosa et al.，J ．Biol.Chem.267,25402(1992)；およびGayle et al.，J ． Biol．Chem．268 ，7283(1993)を参照。 治療のために当該技術分野ではＩＬ−８αまたはβレセプターへの結合能を有 する化合物が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生(好中球 およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性の原因である)の増加と結びつ けて考えられる条件は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害物質である化合物に得る ところがあるであろう。発明の概要 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合する、ケモカイ ン媒介疾患の治療方法であって、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容 される塩の有効量を投与することを含む方法を提供するものである。特に、該ケ モカインは、ＩＬ−８である。 本発明は、また、ＩＬ−８のそのレセプターへの結合の阻害を必要とする哺乳 動物における該阻害の方法であって、式(Ｉ)で示される化合物の有効量を該哺乳 動物に投与することを含む阻害方法にも関する。 本発明において有用な式(Ｉ)で示される化合物は、構造式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ａは、１または２個のＡ基が窒素であり、残りが水素またはＲ1により置換さ れた炭素であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のｐＫａを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ； ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒ ドロキシＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ； アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複 素環、複素環Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２つのＲ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員不飽和環を 形成してもよく； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加のヘテロ原子 を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員不飽和環を形 成してもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、 窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員 環を形成し； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ8は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または、所望により 置換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4 アルキルであるか、またはＲ13およびＲ14の１つは所望により置換されていても よいアリールでもよく； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここ でアリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて所望により置換されていても よく； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロア リールおよび複素環は、すべて所望により置換されていてもよく； Ｅは、所望により (星印＊は、環の結合位置を示す)から選択される］ で示される化合物であるかまたはその医薬上許容される塩である。発明の詳説 式(Ｉ)で示される化合物は、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβレセプターに 結合する別のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療 に関して用いてもよい。動物の治療的または予防的処置に関するケモカイン媒介 疾患としては、本明細書の治療方法のセクションに記載されるような病状が挙げ られる。 式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒは、１０以下、好ましくは約３〜９、よ り好ましくは約３〜７のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能基で あるのが適当である。かかる官能基としては、限定されないが、ヒドロキシ、カ ルボン酸、チオール、−ＳＲ2、−ＯＲ2、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、 −Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、式−ＮＨＳ(Ｏ)Ｒbで示される置換スルホンアミド、 −Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、またはテトラゾリルが挙げられる；こ こで、Ｘ2は、酸素または硫黄であり、好ましくは酸素である。好ましくは、該 官能基は、そのまま、または、ＳＲ2もしくはＯＲ2におけるような、アリール、 ヘテロアリールもしくは複素環基上の置換基として、スルホン酸以外である。さ らに好ましくは、Ｒは、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbである。 適当には、Ｒ2は、置換アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、該 環は、１０以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含んで いる。 適当には、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか 、または、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７ 員環を形成し、該環は、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい。この複素環は、本明細書で定義するように所 望により置換されていてもよい。 適当には、Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基で あり、このすべては、以下に定義するように、所望により置換されていてもよい 。 適当には、Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、 アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル、または複 素環Ｃ2-4アルケニル基、カンファーであり；このすべては、所望により、ハロ ゲン；ニトロ；ＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-4アルキル；メチルのようなＣ1-4ア ルキル；メトキシのようなＣ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7 、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されて いてもよい。Ｒbは、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル、 ベンジル、またはスチリルである。Ｒbがヘテロアリール環である場合、所望に より置換されていてもよいチアゾール、所望により置換されていてもよいチエニ ル、または所望により置換されていてもよいキノリニル環であるのが好ましい。 適当には、Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルである。好ましくは、Ｒ9は、水 素である。適当には，Ｒb置換基がＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒaである場合、Ｒaは、好ましく は、メチルのようなアルキル基である。 適当には、Ｒcは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリ ールＣ1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロ アリールＣ1-4アルケニル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環 Ｃ1-4アルケニル基であり、このすべては、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハ ロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ( Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３ 回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒcは、所望により置換されていてもよ いフェニルである。 ＲがＯＲ2またはＳＲ2基である場合、アリール環が必要とされるイオン化可能 な水素を含有しなければならないことは、当業者に認識される。該アリール環は 、また、さらに、１〜３個の基により、独立して、置換されていてもよく、該基 は、追加のイオン化可能な基を含有していてもよく、該基としては、限定されな いが、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル コキシ、 ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb 、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8またはテトラゾリル環が挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物において、適当には、Ｒ1は、独立して、水素；ハロ ゲン；ニトロ；シアノ；ＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-10アルキル；メチル、エチ ル、イソプロピル、またはｎ−プロピルのようなＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケ ニル；メトキシまたはエトキシのようなＣ1-10アルコキシ；トリフルオロメトキ シのようなハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4(ここで 、ｔは、０、１または２である)；ヒドロキシ；メタノールまたはエタノールの ようなヒドロキシＣ1-4アルキル；フェニルまたはナフチルのようなアリール； ベンジルのようなアリールＣ1-4アルキル；フェノキシのようなアリールオキシ ；ベンジルオキシのようなアリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘ テロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２個のＲ1が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)5Ｏ−または５〜６員の不飽和環 を形成してもよく；ｓは、１〜３の値を有する整数である。該アリール、アリー ルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、複素環、複素環アルキル、および複素環アルケニル 基は、すべて、以下に定義するように、所望により置換されていてもよい。 適当には、ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数である。 Ｒ1がジオキシ結合を形成する場合、ｓは、好ましくは１である。Ｒ1が追加の 不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、ナフチレン環系を生じる６員環 である。このナフチレン環は、前記定義の別のＲ1基により１〜３回置換されて いてもよい。 適当には、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル 、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが 結合している窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する。 Ｒ8は、適当には、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される。 Ｒ10は、適当には、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＨまたはＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＣＨ3等のＣ1-10アル キルＣ(Ｏ)2Ｒ8である。 Ｒ11は、適当には、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4 アルキルである。 Ｒ12は、適当には、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよい アリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。 Ｒ17は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルで あり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、すべて、所望により 置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ア ルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、または Ｓ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、共に、水素であるか、ま たは、一方がフェニルである。Ｒ1についての好ましい環置換は、フェニル環の ４位においてである。 ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒ6である場合、Ｒ1は、好ましくは、３位、４ 位で置換されているか、または、３，４位で二置換されている。該置換基は、適 当には、電子求引基である。好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbであ る場合、Ｒ1は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル基、 Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5である。 Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ1は、好ましくは、水素であるか、または、Ｒ1 は、好ましくは、４位で置換されており、より好ましくは、トリフルオロメチル またはクロロにより置換されている。 式(Ｉ)の化合物において、適当には、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素また は本明細書において定義したような直鎖でも分枝鎖であってもよい所望により置 換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか、またはＲ13およびＲ14の１つは所 望により置換されていてもよいアリールであり；ｖは０、または１〜４の値を有 する整数であり、好ましくはｖ＝０である。 Ｒ13およびＲ14が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、アル キル基は、ハロゲン；トリフルオロメチルのようなハロ置換Ｃ1-4アルキル；ヒ ドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、メトキシまたはエトキシのようなＣ1-4ア ルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)tＲ4；アリール；ＮＲ4Ｒ5；ＮＨ Ｃ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；またはＣ(Ｏ)ＯＲ8により、独立して１〜３回置換 されていてもよい。 適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1- 10 アルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換 Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリール Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリ ールＣ1-4アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アル ケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8 )qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8）qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8）qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8）qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか、 または２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を 形成してもよい。Ｙがジオキシ結合を形成する場合、ｓは、好ましくは１である 。Ｙが追加の不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、ナフチレン環系を 生じる６員環である。このナフチレン環は、前記定義の別のＹ基により１〜３回 置換されていてもよい。前記のアリール、アリールアルキル、アリールアルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複 素環、複素環アルキル、および複素環アルケニル基は、すべて、本明細書で定義 するように置換されていてもよい。 適当には、Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ2-4アルケ ニル基であり、ここで、前記のアリール、アリールアルキル、アリールアルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複 素環、および複素環アルキルおよび複素環アルケニル基は、すべて、本明細書で 定義するように置換されていてもよい。 好ましくは、Ｙは、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、所望により置換されていて もよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはアリー ルアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリー ル、ハロ置換アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルまた はヒドロキシアルキルである。より好ましくは、Ｙは一置換ハロゲン、二置換ハ ロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリールま たはアルキルであり、より好ましくは、これらの基は、２’位または２’，３’ 位にてーまたは二置換されている。 Ｙは、５つの環位置のいずれで置換されていてもよいが、好ましくは、ＲがＯ Ｈ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbである場合、Ｙは、好ましくは、２’位または３’位 で一置換されており、４’位は、好ましくは非置換である。該環が二置換されて いる場合、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbである場合、置換基は、好ましくは 、単環式環の２’位または３’位にある。Ｒ1およびＹは、共に、水素であり得 るが、環の少なくとも１つが置換されているのが好ましく、より好ましくは、両 方の環が置換されている。 式(Ｉ)で示される化合物において、Ｘは、適当には、酸素または硫黄であり、 好ましくは、酸素である。 星印(＊)によるその結合位置により示されるＥ環は、所望により存在していて もよい。Ｅが存在しない場合、環は記載したようなＹ基により置換されるフェニ ル基である。Ｅ環は、飽和または不飽和のいずれの環においてＹ基により置換さ れていてもよく、本明細書において不飽和環(複数でも可)においてのみ置換され たものを示す。 以下に示すＡ含有環は、置換ピリジルまたはピリミジン環を表す。 例えば、１または２個のＡ基のみが窒素であり得るので、これにより、３、４、 ５または６−ピリジル環、または２，４−または３，５−ピリミジン環となる。 環は上記のＲ1により置換されていてもよく、２，４−ジヒドロキシ−３，５− ピリミジル；２−ヒドロキシ−４−スルファニルアミド−３，５−ピリミジル； ２−ヒドロキシ−４−スルフィドリル−６−アミノ−３，５−ピリミジル；３− ヒドロキシピリジン−２−イル；２−ヒドロキシル−３−ピリジル；２，４，− ジヒドロキシ−６−メチル−５−ピリジル；２−ヒドロキシ−５−ピリジルまた は２−スルフィドリル−５−ピリジル等の環となる。 式(Ｉ)の化合物の例には： Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−スルファニルアミド−３，５−ピリミジル］−Ｎ ’−［２−ブロモフェニル］尿素 Ｎ−［２−スルフィドリル−５−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］ 尿素 Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］尿素 が挙げられる。 さらに、化合物の例には： Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］尿素 Ｎ−［２−スルフィドリル−３−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］ 尿素 Ｎ−(２，４−ジヒドロキシ−３，５−ピリミジル)−Ｎ’−(２−ブロモフェ ニル)尿素 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−スルフィドリル−６−アミノ−３，５−ピリミジ ル)−Ｎ’−(２−ブロモフェニル)尿素 が挙げられる。 本明細書で用いる場合、「所望により置換されていてもよい」とは、特別に定義 しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン；ヒドロキシ；ヒド ロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシ等のＣ1-10アルコキシ；メ チルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル等のＳ(Ｏ)m'Ｃ1-10アル キル(ここで、ｍ’は、０、１または２である)；アミノ、ＮＲ4Ｒ5基におけるよ うな一置換および二置換アミノ；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ15；メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、またはｔ−ブチル等のＣ1-10アルキル；ＣＦ3等のハロ置換Ｃ1-1 0 アルキル；フェニル等の所望により置換されていてもよいアリール、またはベ ンジルもしくはフェネチル等の所望により置換されていてもよいアリールアルキ ル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい 複素環アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により 置換されていてもよいヘテロアリールアルキル(ここで、これらのアリール、ヘ テロアリール、または複素環基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アル キル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル；アミノ、ＮＲ4Ｒ5基におけ るような一置換および二置換アミノ；Ｃ1-10アルキル、またはＣＦ3等のハ ロ置換Ｃ1-10アルキルにより１〜２回置換されていてよい)等の基を意味する。 Ｒ15は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキ ルである。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸等の無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げ られる。さらに、式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩は、また、例え ば置換基がカルボキシ基を含んでいる場合、医薬上許容される陽イオンで形成さ れてもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカ リ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオンおよび第４アンモニ ウム陽イオンが挙げられる。 以下の用語は、本明細書で用いる場合、以下のことを意味する。 「ハロ」、すべてのハロゲンであり、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモお よびヨードを表す。 「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、共に、鎖長が特別に限定されない 限り、炭素原子１〜１０個の直鎖状および分枝鎖状の基を表し、限定されないが 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ チル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が挙げられる。 「シクロアルキル」なる用語は、本明細書では、好ましくは炭素３〜８個の環 状の基を表すために用いられ、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル等が挙げられる。 「アルケニル」なる用語は、本明細書では、鎖長が限定されない限り、炭素原 子２〜１０個の直鎖状または分枝鎖状の基を表すために用いられ、限定されない が、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル-１−プロペニル 、１−ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。 「アリール」は、フェニルおよびナフチルを表す。 「ヘテロアリール」(単独で、または、「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ テロアリールアルキル」のように組み合わせにおける)は、限定されないが、ピ ロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリ ニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ト リアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール等の、１個以上の環がＮ 、ＯまたはＳからなる群から選択された１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１ ０員の芳香族環系を表す。 「複素環」(単独で、または、「複素環アルキル」のように組み合わせにおけ る)は、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、 テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジン等の、１個以上の環がＮ、Ｏまたは Ｓからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不 飽和の４〜１０員環系を表す。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アル キル」なる用語は、本明細書では、特別に定義しない限り、ここで定義したアリ ール、ヘテロアリールまたは複素環基に結合した前記で定義したＣ1-10アルキル を表すために用いられる。 「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を表し、「チオ」 は、該スルフィドを表し、「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ(Ｏ)2基を表 す。 「２つのＲ1基(または２つのＹ基)は、一緒になって、５または６員の不飽和 環を形成する」なる用語は、本明細書では、Ｃ6シクロアルケニル、すなわちヘ キサン等の６員部分不飽和環またはＣ5シクロアルケニル基、シクロペンテン等 を結合しているナフチレン環系またはフェニル基を形成することを意味する。 式(Ｉ)で示される化合物は、いくつかが以下のスキームで説明される合成法を 用いることにより得られる。これらのスキームにおいて示される合成は、本明細 書に概略記載された反応との適合性を達成するように、適切に保護される任意の 置換基を用いて、反応する種々のＲ、Ｒ1およびアリール基を有する式(Ｉ)で示 される化合物の製造に適用可能である。次いで、これらの場合、次の脱保護によ り、一般に記載されている性質を有する化合物が得られる。一度尿素核が確立さ れると、これらの式で示される別の化合物は、当該技術分野で周知の官能基相互 転換についての標準的な技術を適用することにより製造される。スキームは、式 (Ｉ)のみで示される化合物を用いて示されるが、これは、単に、説明目的のみで ある。 製造方法 ヒドロキシアニリンおよびチオアニリンを商業的に購入でき、ＥＰ８２３０２ ８２４(引用して本明細書の記載とする)に概略されるように得ることができ、ま たは、以下のスキーム１に概略されるように得ることができる。市販のピリドン を硝酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレート等の他の強い硝化剤により 硝化できる。得られるニトロフェノールをホスホラスペンタクロライドまたは塩 化チオニル等の他の塩素化剤で塩素化し、スキーム１の２を形成できる。ついで 、塩化物をＮａＯＨまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下、硫化水素で対応 するチオフェノールに変換できる。最後に、ニトロ基をＳｎＣｌ2、Ｐｄ／Ｃお よび水素ガスまたはＺｎ等の標準的な方法により還元し、チオアニリン３を形成 できる。 スキーム１ ａ）ＨＮＯ3，Ｈ2ＳＯ4ｂ）ＰＣｌ5，ＰＯＣｌ3ｃ）ＫＯＨ，Ｈ2Ｓ ｄ）ＳｎＣｌ2，ＨＣｌ チオアニリンまたはヒドロキシアニリンをついで、市販のイソシアネートと縮 合して尿素４に変換できる(スキーム２)。スキーム２ 別法として、以下にスキーム３において示すように２−ヒドロキシ １−アミ ノ複素環を、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中、ｔｅｒｔ(ブチル)ジメチルシリル クロライドおよびイミダゾール等の当該分野で公知の試薬により保護できる(ス キーム３)。ついで、アニリンを重炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、トリホス ゲン等のホスゲン等価物またはカルボニルジイミダゾールと処理し、イソシアネ ート６(または、チオホスゲンでチオイソシアネート)を形成できる。ついで、こ のイソシアネートを商業的に購入できる所望のアミンと縮合できる。ついで保護 されたフェノールを、トリエチルアミンフッ化水素酸塩等の標準的な条件により 脱保護し、尿素７を形成できる。スキーム３ 所望の２−置換複素環アミン１１−スキーム４が商業的に利用できない場合、 対応するニトロ化合物を、１０−スキーム４から、２３℃にて標準的な硝化条件 (ＨＮＯ3またはＢＦ4ＮＯ3を用いる)により製造できる。異性体ニトロ化合物を ついでクロマトグラフィーにより分離できる。ついで、ニトロ化合物を、ＥｔＯ Ｈ中ＳｎＣｌ2(または別にＨ2／ＰｄまたはＬｉＡｌＨ4)を用いて対応するアニ リン１１−スキーム４に還元する。スキーム５ 所望の２−アミノ複素環チオール１１−スキーム５もまた、複素環アミンをチ オシアネートと酸化剤(臭素等)の存在下で反応させて２−アミノベンズチアゾー ルを製造して、合成できる。クロマトグラフィーによる異性体チアゾールの分離 後、ついで所望のチアゾールを、プロトン性溶媒(すなわちＥｔＯＨ)中ＮａＯＨ 等の強塩基で加水分解し、所望の２−アミノ １−チオール複素環１１−スキー ム５ にできる。 スキーム６ 別法として、イソシアネートをクルツィウス転位(ｄｐｐａおよびトリエチル アミン、塩化オキサリル、ついでナトリウムアジド、スキーム６)を用いて、対 応するカルボン酸から合成できる。ついでこのイソシアネートを１−アミノ ２ −ヒドロキシ複素環と縮合させ、尿素１３(スキーム６)を製造できる。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩を、公知の方法で、例えば、適 当な溶媒の存在下、適切な量の酸または塩基で処理することにより、得てもよい 。 シアン化銅(Ｉ)を用いるハロゲン化アリールのアリールシアノ誘導体への多く の転換が公表されてきた。しかしながら、ヒドロキシ基が存在するアリール環の 例は、全く記載されなかった。公表された結果をもってシアノフェノール基を得 るためのいくつかの試みは、失敗に終わった。１８０〜２１０°のように１７０ ℃を超える高温の公知条件を用いては、ハロゲンのシアノ基への置換は、生じな かった。さらにＤＭＦおよびピリジン等の標準的な塩基では所望の生成物は得ら れなかった。２−アミノ−５−フルオロフェノール、２−ニトロ−５−フルオロ フェノール、２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノール等の中間体は、フ ッ素から塩素または臭素へのハロゲンの変化をもって、および、シアン化銅(Ｉ) の使用をもって試みられた。ジメチルホルムアミドと一緒に２−ニトロ−５−メ チル−６−ブロモフェノール等の臭素誘導体を使用し、低温で、すなわち、＜１ ００℃で、好ましくは、６０〜約８０℃で、標準的な方法よりも短時間で、すな わち、＜１８時間で、好ましくは約４〜６時間で、触媒量のジメチルアミノピリ ジンおよびシアン化銅(Ｉ)と一緒にトリエチルアミンを用いて、所望の生成物を 得た。 実施例において、すべての温度は、摂氏(℃)である。質量スペクトルは、特記 しない限り、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計で行った。1Ｈ−Ｎ ＭＲ(以下、「ＮＭＲ」と記す)スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０または Ａｍ ４００を用いて各々２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録した。所定の 多重項は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であ り、brは、幅広いシグナルを示す。Sat.は、飽和溶液を示し、当量は、主反応物 に対する試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、メルク・シリカゲル(Merck Silica gel)６ ０(２３０〜４００メッシュ)上で操作する。 合成例 本発明を単に説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものでは ない以下の実施例により、本発明を記載する。すべての温度は、摂氏で示されて おり、本明細書で用いるすべての溶媒は、最も高い入手可能な純度のものであり 、すべての反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気中無水条件下で行われる。 一般法Ａ：Ｎ,Ｎ'−ジフェニル尿素の合成 フェニルイソシアネート(１.０当量)のジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中溶液 に対応するアニリン(１.０当量)を添加した。該反応混合物を８０℃で完了する まで(２４−４８時間)攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。個々の化合物につ いての精製、収量およびスペクトル特性を以下に示す。 実施例１ Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］尿素の 製造 ａ)２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンの製造 ２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン(５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ)のメタノール (２５０ｍｌ)中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(１ｇ)を添加した。混合物をアルゴンでフ ラッシュし、ついで水素を１０分間溶液を通してバブリングし、水素雰囲気をバ ルーン圧にて一晩保った。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをメタノ ールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲル上クロマトグラフ ィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)に付し、所望の生成物を得た(３.２ｇ、８９％ )。1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ６．９６(ｄ，１Ｈ)、６．９０(ｄｄ，１Ｈ)、６ ．７７(ｄ，１Ｈ)。 ｂ)Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］尿 素の製造 Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］尿素 を２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン(２２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ)から一 般法Ａの方法にしたがって製造した。生成物を塩化メチレン／ヘキサン(１当量 ／２０当量)からの沈澱および濾過により精製した(５１０ｍｇ、８３％)。1ＨＮ ＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ８．２４(ｄ，１Ｈ)、７．８５(ｄ，１Ｈ)、７．５５(ｄ， １Ｈ)、７．３１(ｔ，１ＩＨ)、７．０２(ｍ，２Ｈ)、６．３４(ｔ，１Ｈ)。実施例２ Ｎ−［２−スルフィドリル−５−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］尿 素の製造 ａ)４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンの製造 ４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを発煙硝酸および硫酸の混合物に４−ピ リドン(５０ｇ、０．５３２Ｍ)を添加することにより製造した。得られた溶液を １００℃にて１時間加熱した。溶液を冷却し、５００ｍＬの氷水中に注ぎ、所望 の生成物を固体として得た(融点２８０℃)。 ｂ)４−クロロ−３−ニトロピリジンの製造 ４−クロロ−３−ニトロピリジンを４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン(２ ５ｇ、０．１７９Ｍ)、ホスホラスペンタクロライド(４０ｇ、０．１９２Ｍ)お よび１ｍＬのホスホラスオキシトリクロライドから製造した。混合物を１２０℃ にて１時間加熱した。反応混合物をクロロホルム／エタノール混合物(９／１)で 希釈し、沈澱物を濾過して所望物を得た(融点１５３−１５４℃)。 c)３−ニトロ−４−スルフィドリルピリジンの製造 ４−クロロ−３−ニトロピリジン(１８ｇ、０．１１４Ｍ)を１０ｇの水酸化カ リウムおよび７０ｍＬの硫化水素で飽和したメタノールの冷却溶液に添加した。 反応物を２５℃にて２時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を酸性化し、濾過 した。(融点１３２℃) ｄ)３−アミノ−４−スルフィドリルピリジンの製造 ３−ニトロ−４−スルフィドリルピリジン(６ｇ、０．０３８Ｍ)を５０ｍＬの 濃塩酸中の塩化スズ(ＩＩ)(５０g)に加えた。溶液を６０℃にて３時間撹拌した 。反応混合物を水で希釈し、水酸化アンモニウムで中性化し、抽出した。有機層 を蒸発させ、生成物を得た。(ｍｐ．２００−２０３℃)。 ｂ)Ｎ−［２−スルフィドリル−５−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル ］尿素の製造 Ｎ−［２−スルフィドリル−５−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニル］ 尿素を３−アミノ−４−スルフィドリルピリジン(５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏ ｌ) から、一般法Ａの方法にしたがって製造した。生成物を塩化メチレン／ヘキサン (１当量／２０当量)からの沈澱および濾過により精製した(６５ｍｇ、５１％)。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ７．９３(ｄ，１Ｈ)、7．６０(ｄ，１Ｈ)，７．３２( ｄ，１Ｈ)、７．０７(ｔ，１Ｈ)、７．０２(ｄｄ，１Ｈ)、６．７２(ｄ，１Ｈ) 、６．５３(ｔ，１Ｈ)。 実施例３ Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−スルファニルアミド−３，５−ピリミジル］−Ｎ’ −［２−ブロモフェニル］尿素の製造 Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−スルファニルアミド−３，５−ピリミジル］−Ｎ ’−［２−ブロモフェニル］尿素を４−ヒドロキシ−５−アミノ−２−スルファ ニルアミド−１，３ ピリミジン(５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、ＥＰ８２−３ ０２８２４)から、一般法Ａの方法にしたがって製造した。生成物を塩化メチレ ン／ヘキサン(１当量／２０当量)からの沈澱および濾過により精製した(５４ｍ ｇ、６４％)。1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ８．４３(ｄ，１Ｈ)、７．９６(ｄ，１ Ｈ)、７．８５(ｍ，４Ｈ)、７．６２(ｄ，１Ｈ)、７．４５(ｔ，１Ｈ)、７．０ ４(ｔ，１Ｈ)。 上記したのと類似の方法により、以下の化合物もまた製造できる： 実施例４−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフェニ ル］尿素 実施例５−Ｎ−［２−スルフィドリル−３−ピリジル］−Ｎ’−［２−ブロモフ ェニル］尿素 実施例６−Ｎ−(２，４−ジヒドロキシ−３，５−ピリミジル)−Ｎ’−(２−ブ ロモフェニル)尿素 実施例７−Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−スルフィドリル−６−アミノ−３，５− ピリミジル)−Ｎ’−(２−ブロモフェニル)尿素 治療方法 ヒトまたは他の哺乳動物における、限定されないが単球および／またはマクロ ファージ等の該哺乳動物の細胞による過剰または非調節ＩＬ−８サイトカイン産 生、またはＩ型またはII型レセプターとも称されるＩＬ−８αまたはβレセプタ ーに結合する他のケモカインにより悪化するかまたは発症する病状の予防的処置 または治療的処置のための医薬の製造において、式(Ｉ)で示される化合物または その医薬上許容される塩を用いることができる。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合す る、ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、式(Ｉ)または(II)で示される化合 物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる治療方法を提 供するものである。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ Ｏγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である。 式(Ｉ)で示される化合物は、サイトカイン機能、特にＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ ＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するのに充分な量で投 与され、その結果、それらのサイトカイン機能は、生理学的機能の正常なレベル に、ある場合には正常以下レベルに、生物学的にダウン・レギュレートされ、該 病状を改善する。例えば、本発明の内容において、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯ β、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２の異常なレベルは:(i)１ｍｌ当たり１ピコグラム 以上の遊離ＩＬ−８のレベル;(ii)正常な生理学的レベルより高い、細胞結合Ｉ Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ-２；または(iii)ＩＬ−８ 、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ-２を産生する細胞または組織に て、各々、基底レベルより高いＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたは ＮＡＰ-２の存在、を構成する。 過剰または非調節ＩＬ−８産生が該疾患の悪化および／または発症に関係して いると考えられる多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アト ピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性 腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、発作、敗血症性ショック、エンドトキシン ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再灌 流損傷、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種異系 移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放 出が挙げられる。 これらの疾患は、主として、大量好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または血管新生 増殖により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性 増殖の原因である増加したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡ Ｐ−２産生に関連している。他の炎症性サイトカイン(ＩＬ−１、ＴＮＦ、およ びＩＬ−６)とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮ ＡＰ−２は、好中球走化性、限定されないがエラスターゼ放出を含む酵素放出、 ならびに過酸化物産生および活性化を促進するという固有の特性を有している。 ＩＬ−８ Ｉ型またはII型レセプターを介して作用するα−ケモカイン、特に、 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の方向性増殖を促 進することにより腫瘍の血管新生を促進することができる。したがって、ＩＬ− ８誘発走化性または活性化の阻害により、好中球浸潤の直接的減少が導かれる。 最近の証拠は、また、ＨＩＶ感染の処置においてケモカインの役割が関係して いることを示している。Littleman et al.，Nature 381，pp．661(1996)およびK oupet al.，Nature 381，pp．667(1996)。 本発明は、また、式(Ｉ)で示されるケモカインレセプター拮抗化合物により、 ＣＮＳ損傷を急性硬化において治療する手段およびＣＮＳ損傷に罹患し易いと思 われる個体において該ＣＮＳ損傷を予防する手段を提供するものでもある。 本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術等による開放性もしくは穿通性頭部 損傷、または頭部への損傷等による非開放性頭部損傷の両方を含む。特に脳部へ の、虚血性発作もまたこの定義の範囲内に含まれる。 虚血性発作は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉鎖の結果 として特定の脳部への不充分な血液供給により生じる巣状神経障害と定義される 。当該分野における炎症性サイトカインの役割は明らかになってきており、本発 明は、これらの損傷の有効な治療方法を提供するものである。これらのような急 性の損傷については、比較的わずかな処置方法しか利用できないない。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を含む炎症前作用を有するサイトカイ ンである。白血球は、虚血性脳病巣中に浸潤し、したがって、ＴＮＦを阻害する かまたはそのレベルを減少させる化合物は、虚血性脳損傷の処置に有用である。 Liuet al.，Stoke，Vol．25，No．7，pp 1481-88(1994)(引用して本明細書の記 載とする)を参照。 非開放性頭部損傷のモデルおよび混合５−ＬＯ／ＣＯ剤による処置は、Shoham i et al.，J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol．3，No ．2，pp．99‐107(1992)(引用して本明細書の記載とする)において検討されてい る。水腫形成を減少させる処置は、これらの処置動物において機能的結果を改善 することが判明した。 式(Ｉ)で示される化合物は、好中球走化性および活性化の減少により証明され るように、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターに結合するＩＬ−８をこれ らのレセプターに結合することから阻害するのに充分な量で投与される。式(Ｉ) で示される化合物がＩＬ−８の阻害物質であることの知見は、本明細書に記載す るin vitroレセプター結合アッセイにおける式(Ｉ)で示される化合物の効果に基 づくものである。式(Ｉ)で示される化合物は、II型ＩＬ−８レセプターの阻害物 質であるあることが示される。 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病状」は、ＩＬ−８、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自体の産生により、 または、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを 放出させるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ −７８により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥ ＮＡ−７８が役割を果たすすべての病状を表す。したがって、例えば、ＩＬ−１ が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化されるかまた は分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。 本明細書で用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病状」なる用語は、限定 されないがＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ −７８等のＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するケモカインが役割を果たす す べての病状を表す。これとしては、ＩＬ−８自体の産生により、または、限定さ れないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを放出させるＩＬ −８により、ＩＬ−８が役割を果たす病状が挙げられる。したがって、例えば、 ＩＬ−１が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化され るかまたは分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。 本明細書で用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を及 ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間の相互作用を調節する 分子である分泌ポリペプチドを表す。サイトカインとしては、限定されないが、 いずれの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンフォカインが挙げ られる。例えば、モノカインは、一般的に、マクロファージおよび／または単球 等の単核細胞により産生され分泌されると言われている。しかしながら、ナチュ ラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄 間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球等の多くの別の細胞もまた、 モノカインを産生する。リンフォカインは、一般に、リンパ球により産生される と言われている。サイトカインの例としては、限定されないが、インターロイキ ン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−８( ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−α)および腫瘍壊死因子ベータ(Ｔ ＮＦ−β)が挙げられる。 本明細書で用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記「サイトカイン」な る用語と同様に、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応 答において細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを表す。ケ モカインは、主に、細胞トランスメンブランを介して分泌され、特異的な白血球 および白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞 および平滑筋細胞の走化性および活性化を生じる。ケモカインの例としては、限 定されないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、 ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４ならびにＭＣＰ １、２、および３が挙げられる。 治療において式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用す るためには、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化され るであろう。したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の有効な非毒性量 および医薬上許容される担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物にも関する 。 式(Ｉ)で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを含有してなる 医薬組成物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例え ば、経口、局所、非経口または吸入により投与される。式(Ｉ)で示される化合物 は、慣用的な方法に従って式(Ｉ)で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合 わせることにより調製される慣用の投与形態で投与される。式(Ｉ)で示される化 合物は、また、公知の第２の治療的に活性な化合物と組み合わせて慣用の投薬で 投与されてもよい。これらの方法は、所望の調製物に応じた活性成分の混合、顆 粒化、および打錠または溶解を含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態 および特性は、配合されるべき活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要 素により決定されることは認識されるであろう。担体(複数でも可)は、製剤の別 の成分と適合でき、その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なけれ ばならない。 用いられる医薬担体は、例えば、固体であってもまたは液体であってもよい。 固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒 天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙 げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等が挙 げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独のまたはワックスと一緒にしたモ ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の当該分野で周知 の時間遅延物質を含んでもよい。 種々の製薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、 調製物は、錠剤化されるか、粉末もしくはペレットの形態でゼラチン硬カプセル 中に入れられるか、または、トローチもしくはロゼンジの形態であり得る。固体 担体の量は、広範囲に異なるであろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであ ろう。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ゼラチン軟カプセ ル、アンプルもしくは非水性液体懸濁液等の無菌注射用液剤の形態であろう。 式(Ｉ)で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与で きる。これとしては、式(Ｉ)で示される化合物の表皮または口腔内への外的適用 および該化合物の耳、目および鼻への吸入が挙げられ、その結果、当該化合物は 、血流に有意には進入しない。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与 、腹腔内投与および筋肉内投与を表す。 局所投与に適している製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム 剤、軟膏剤またはペースト剤等の炎症部位に皮膚を介して浸透させるのに適して いる液体もしくは半液体調製物および目、耳または鼻への投与に適している滴剤 が挙げられる。活性成分は、局所投与については製剤の重量で０.００１％〜１ ０％ｗ／ｗ、例えば、１％から２％含まれる。しかしながら、製剤の１０％ｗ／ ｗ程度含むこともできるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０. １％〜１％ｗ／ｗ含まれる。 本発明に係るローション剤としては、皮膚または眼への適用に適しているもの が挙げられる。眼ローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌 水溶液からなり、滴剤の調製方法と同様の方法により調製される。皮膚への適用 のためのローション剤またはリニメント剤は、アルコールまたはアセトン等の速 乾し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロール等の保湿剤またはヒマシ 油もしくは落花生油等の油を含んでもよい。 本発明に係るクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固 体製剤である。それらは、油性または非油性基剤と、適切な機械の助けをかりて 単独または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液中で微分割または粉末 化形態で活性成分とを混合することにより調製される。該基剤は、固体パラフィ ン、軟パラフィンまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸等の炭 化水素；粘滑剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ 油等の天然素材の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレングリコールま たはマクロゲル等のアルコールと一緒になったステアリン酸またはオレイン酸等 の脂肪酸からなる。該製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレ ン誘導体等の陰イオン、陽イオンまたは非イオン界面活性剤のような適当な界面 活性剤を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体、または ケイ酸含有シリカのような無機物質、およびラノリンのような他の成分を含んで もよい。 本発明に係る滴剤は、無菌の水性または油性溶液または懸濁液を含んでいても よく、殺菌剤および／または殺真菌類剤および／または他の適切な保存剤の、好 ましくは界面活性剤を含んでいる適切な水溶液に活性成分を溶解させることによ り調製できる。次いで、得られた溶液を濾過により透明にし、適切な容器に移し 、次いで、密封し、９８−１００℃で１時間半、オートクレーブ処理または維持 することにより滅菌する。別法としては、該溶液を濾過滅菌し、無菌技術により 容器に移してもよい。当該滴剤に含有されるのに適している殺菌剤および殺真菌 類剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、 塩化ベンザルコニウム（０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)が 挙げられる。油性溶液の調製物のための適切な溶媒としては、グリセロール、希 アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与 、皮下投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与さ れてもよい。非経口投与のうち皮下および筋肉内形態が一般的に好ましい。かか る投与のための適当な投与形態は、慣用的な技術により調製できる。式(Ｉ)で示 される化合物は、また、吸入により、すなわち、鼻腔内吸入投与および経口吸入 投与により投与されてもよい。エーロゾル製剤または計量付き吸入器等のかかる 投与のための適当な投与形態は、慣用的な技術により調製できる。 式(Ｉ)で示される化合物について本明細書で記載したすべての使用方法につい て、１日の経口投与方針は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８ ０ｍｇである。１日の非経口投与方針は、全体重１ｋｇあたり約０．００１〜約 ８０ｍｇである。毎日局所投与方針は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇで あり、１日１〜４回、好ましくは２または３回投与される。１日吸入投与方針は 、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式( Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量お よび 間隔は、処置される症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、なら びに処置される特定の患者により決定されるであり、かかる最適値は、慣用的な 技術により決定することができることも当業者により認識されるであろう。最適 な処置方法、すなわち、所定日数の間に１日あたりに投与される式(Ｉ)で示され る化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な処置方法決定試 験を用いて当業者により確認することができる。 本発明を以下の生物学的実施例を引用して記載するが、これは、単なる説明で あり、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。生物学的実施例 以下のin vitroアッセイにより本発明化合物のＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモ カイン阻害効果を決定した。 レセプター結合アッセイ： Amersham Corp．(Arlington Heights，IL)から比活性２０００Ci／ｍｍｏｌを 有する[125Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組換え体)を入手した。ＧＲＯ−αは、ＮＥＮ−New England Nuclearから入手した。すべての他の化学物質は、分析用のものであっ た。高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型レセプターを従前の開示(Holme s，et al.，Science，1991，253，1278)に従ってチャイニーズハムスター卵巣細 胞中で発現させた。ホモジナイゼーション緩衝液を１０ｍＭ Tris−ＨＣｌ、１ ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ(エチレン−アミン四酢酸)、１ｍＭ ＰＭ ＳＦ(α−トルエンスルホニルフルオリド)、０.５mg／Ｌロイペプチン、ｐＨ７. ５に代えたことを除いて、チャイニーズハムスター卵巣膜を従前に開示されたプ ロトコール(Haour et al.，Ｊ Biol Chem.，249 pp．2195-2205(1974))に従って ホモジナイズした。Pierce Co.のミクロ−アッセイキットを用いて、標準試料と してウシ血清アルブミンを用いて、膜タンパク質濃度を決定した。すべてのアッ セイは、９６ウエルマイクロプレートフォーマットで行った。各反応混合物は、 １.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ NaClおよび０.０3％ＣＨ ＡＰＳを含有する２０ｍＭビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ TrisＨＣｌ緩 衝液中に125Ｉ ＩＬ−８(０.２５ｎＭ)または125I ＧＲＯ−αおよび０．５μｇ／ｍＬ ＩＬ −８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬ ＩＬ−８Ｒβ膜を含有した。さらに、目的と する薬物または化合物は、最終濃度が０.０１nM〜１００μＭになるようにＤＭ ＳＯに予め溶解させて添加した。該アッセイは、125Ｉ−ＩＬ−８の添加により 開始した。室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロッ クしたガラス繊維フィルターマット上でTomtec 96ウエルハーベスターを用いて 、該プレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭTrisＨＣｌ、１ｍＭ MgＳ Ｏ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、ｐＨ7.４で３回洗浄した。次 いで、該フィルターを乾燥させ、ベータプレート(Betaplate)液体シンチレーシ ョンカウンターで計数した。組換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型レセプターは、また 、非許容レセプターとも称され、組換えＩＬ−８ＲβまたはII型レセプターは、 許容レセプターとも称される。 本明細書において合成化学セクションに例示されたすべての式(Ｉ)で示される 化合物は、ＩＬ−８レセプター阻害の許容モデルにおいて約４５〜約＜１μｇ／ ｍＬのＩＣ50を示した。 走化性アッセイ これらの化合物のin vitro阻害特性は、Current Protocols in Immunology，v ol I，Suppl 1，Unit 6.12.3.(引用して本明細書の記載とする)に記載されてい るような好中球走化性アッセイで決定される。Current Protocols in Immunolog y Vol I，Suppl 1 Unit 7.23.1(引用して本明細書の記載とする)に記載されてい るように、ヒト血液から好中球を単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α 、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０．１〜１００ｎＭの濃度で４８ マルチウエルチャンバー(Neuro Probe，Cabin John，MD)の下部チャンバーに置 く。２つのチャンバーは、５μｍポリカーボネートフィルターで分離されている 。本発明の化合物を試験する場合、それらを細胞(０.００１−１０00ｎＭ)と、 該細胞を上部チャンバーに添加する直前に混合する。５％ＣＯ2を有する加湿し たインキュベーター中、約３７℃で約４５分〜９０分の間、インキュベーション を行う。イ ンキュベーション期間後、ポリカーボネート膜を取りだし、上部を洗浄し、Diff Quick染色プロトコール(Baxter Products，McGaw Park，IL，USA)を用いて該膜 を染色した。ケモカインへの走化性を示した細胞は、顕微鏡を用いて可視的に計 数される。一般に、各試料について４つの領域を計数し、これらの数の平均をと って、移動した細胞の平均数を得る。各試料は、三重試験し、各化合物は、少な くとも四回繰り返す。ある細胞(正の対照細胞)に対しては化合物を全く添加せず 、これらの細胞は、細胞の最大走化性応答を示す。負の対照(刺激されない)が望 ましい場合、下部チャンバーには全くケモカインを添加しない。正の対照と負の 対照との間の差異は、細胞の走化性活性を示す。 エラスターゼ放出アッセイ： ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力について本発明化合物を試 験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Unit 7. 23.1．に開示されているようにヒト血液から単離する。リンゲル溶液(NaCl １１ ８、ＫＣｌ ４.５６、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０3、グルコース１１. １、ＨＥＰＥＳ５ ｍＭ、ｐＨ７.４)に懸濁したＰＭＮ ０.８８×１０6細胞を容 量５０μｌで９６ウエルプレートの各ウエルに置いた。このプレートに、試験化 合物(０.００１〜１０００ｎＭ)を容量５０μｌで、サイトカラシンＢを容量５ ０μｌ(２０μｇ／ml)で、およびリンゲル緩衝液を容量５０μｌで添加する。こ れらの細胞を５分間加温した後(３７℃、５％ＣＯ2、９５％ＲＨ)、ＩＬ−８、 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を最終濃度０.０１〜１０００ ｎＭで添加した。該反応を４５分間行った後、９６ウエルプレートを遠心分離し (８００×ｇ、５分間)、上清１００μｌを取り出す。この上清を第２の９６ウエ ルプレートに添加し、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水に溶解した最終濃度が６ μｇ／mlになるまで人工エラスターゼ基質(ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ ｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、Nova Biochem，La Jolla，C)を添加する。すぐに該プレ ートを蛍光９６ウエルプレートリーダー(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford ，MA)中におき、Nakajima et al J．Biol Chem 254 4027(1979)の方法に従って 、３分ごとにデータを回収する。 ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量は、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ ｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解の速度を測定することにより算出される。 外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α 本アッセイによりラットにおいて側面液体衝撃(lateral fluid-percussion)外 傷性脳損傷(ＴＢＩ)を実験的に誘発させた特定の脳部における腫瘍壊死因子ｍＲ ＮＡの発現の実験が行われる。成体スプレーグ−ドーリーラット(ｎ＝４２)をペ ントバルビタールナトリウム(６０mg／kg、i.p.)で麻酔し、左側頭頭頂皮質に集 中した中程度(２.４atm)の側面液体衝撃(ｎ＝１８)または“シャム(sham)”処置 (損傷なしの麻酔および手術、ｎ＝１８)を課した。損傷の１時間後、６時間後お よび２４時間後に動物を断頭により殺し、脳を取りだし、左の(損傷した)頭頂皮 質(ＬＣ)、対側性右皮質における対応する領域(ＲＣ)、損傷した頭頂皮質に隣接 した皮質(ＬＡ)、右皮質における対応する隣接領域(ＲＡ)、左海馬(ＬＨ)および 右海馬(ＲＨ)の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイ ブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正の対照ＲＮＡ(マクロファージ＝１０ ０％)に対して定量化する。損傷の１時間後、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの著しい増加 が、傷つけられた半球のＬＨ(正の対照の１０４±１７％、シャムと比較してｐ ＜０.０５)、ＬＣ(１０５±２１％、ｐ＜０.０５)およびＬＡ(６９±８％、ｐ＜ ０.０１)で観察される。損傷の６時間後に、増加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現も また、ＬＨ(４６±８％、ｐ＜０.０５)、ＬＣ(３０±３％、ｐ＜０.０１)および ＬＡ(３２±３％、ｐ＜０.０１)で観察され、これは、損傷の２４時間後までに 消散する。対側性半球では、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現が、損傷の１時間後には ＲＨ(４６±２％、ｐ＜０.０１)、ＲＣ(４±３％)およびＲＡ(２２±８％)で、 損傷の６時間後にはＲＨ(２８±１１％)、ＲＣ(７±５％)およびＲＡ(２６±６ ％、ｐ＜０.０５)で増加し、損傷の２４時間後には増加しない。シャム(損傷な しの手術)またはナイーブ動物では、如何なる時でもいずれの半球でも６つの脳 部のいずれにおいてもＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現の一致した変化は観察されない 。これらの結果は、側矢状液体衝撃脳損傷後、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの一時性発現 が、傷つけ られていない半球のものを含む特定の脳部で変更されることを示す。ＴＮＦ−α は、神経成長因子(ＮＧＦ)を誘発することができ、かつ、活性化星状細胞からの 他のサイトカインの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現 におけるこの外傷後変更は、ＣＮＳ外傷に対する急性応答および再生応答の両方 において重要な役割を果たす。 ＩＬ−βｍＲＮＡのためのＣＮＳ損傷モデル このアッセイにより、ラットにおける実験的側面液体衝撃外傷性脳損傷(ＴＢ Ｉ)の値の特定の脳部でのインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)ｍＲＮＡの部分 発現が特徴付けられる。成体スプレーグ−ドーリーラット(ｎ＝４２)をペントバ ルビタールナトリウム(６０mg／kg、i.p.)で麻酔し、左側頭頭頂皮質に集中した 中程度(２.４atm)の側面液体衝撃(ｎ＝１８)または“シャム(sham)”処置(損傷 なしの麻酔および手術、ｎ＝１８)を課した。損傷の１時間後、６時間後および ２４時間後に動物を殺し、脳を取りだし、左の(損傷した)頭頂皮質(ＬＣ)、対側 性右皮質における対応する領域(ＲＣ)、損傷した頭頂皮質に隣接した皮質(ＬＡ) 、右皮質における対応する隣接領域(ＲＡ)、左海馬(ＬＨ)および右海馬(ＲＨ)の 組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーシ ョンを行い、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡの量を、同一ゲル上に負荷したＩＬ− １β正のマクロファージＲＮＡの放射能に対するパーセントとして表す。脳損傷 の１時間後、ＩＬ−１βｍ ＲＮＡの著しくかつ有意な増加が、傷つけられた半 球のＬＣ(正の対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、シャム動物と比較してｐ＜０. ０５)、ＬＨ(２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５)およびＬＡ(２１.５±３.１％、 ｐ＜０.０５)で観察され、損傷の６時間後までＬＣ(４.０±０.４％、ｎ＝６、 ｐ＜０.０５)およびＬＨ(５.０±１.３％、ｐ＜０.０５)で上昇し続けた。シャ ムまたはナイーブ動物では、それぞれの脳部のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍ ＲＮＡの発現は観察されない。これらの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮ Ａの一時性発現が、特定の脳部で局部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βの ようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、外傷後にある役割を果たす 。 本明細書で引用した、限定されないが特許および特許出願を含む、全刊行物は 、あたかも刊行物の１つ１つが個々に完全に記載されているかのように、引用し て本明細書の記載とする。 上記記載は、本発明を、その好ましい具体例を含んで完全に記載している。本明 細書に詳細に記載された具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内 である。さらなる説明をせずとも、当業者は、前記説明を用いて、本発明をその 最大限に利用することができると思われる。したがって、本明細書の実施例は、 単なる説明であり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排他 的な所有権および特権が請求される本発明の具体的なものは、以下に定義される 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｅ ６１９ ６１９Ａ ６２６ ６２６Ｎ ６３７ ６３７Ｅ ６３７Ｄ ６４３ ６４３Ｄ 31/44 31/44 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 哺乳動物における、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合す るケモカイン媒介病状を治療する方法であって、式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ａは、１または２個のＡ基が窒素であり、残りが水素またはＲ1により置換さ れた炭素であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のｐＫａを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ;ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ； ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒ ドロキシＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ； アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複 素環、複素環Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２つのＲ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員不飽和 環を形成してもよく； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は 、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ：アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(CＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員不飽和環を形 成してもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または 硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し ； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ8は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよい複素 環、または、置換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換さ れていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ13およびＲ14の１つは置換されていてもよいアリールでもよく ； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここ でアリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて置換されていてもよく； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロア リールおよび複素環は、すべて置換されていてもよく； Ｅは、所望により (星印＊は、環の結合位置を示す)から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を該哺乳動物に投与す ることを含む方法。 ２． イオン化可能な水素が３〜１０のｐＫａを有する請求項１記載の方法。 ３． Ｒが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、−ＳＲ2、−ＯＲ2、−ＮＨ− Ｃ(Ｏ)Ｒa、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ( Ｘ2)ＮＨＲbまたはテトラゾリル； ［ここで、Ｒ2は、置換アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、該環は １０以下のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有しており； Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基であり、これ らはすべて置換されていてもよく； Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基 、カンファーであり、これらはすべて、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アル キル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ (Ｏ)3ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていても よく； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルまたは複素環Ｃ2-4アルケニル基であり 、これらの基はすべて、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈまた はＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して、１〜３回置換されていてもく； Ｘ2は、酸素または硫黄である］ である、請求項２記載の方法。 ４． Ｒ2が、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、 Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒa 、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8またはテトラゾリル環によ り１〜３回置換されていてもよい、請求項３記載の方法。 ５． Ｒが、ＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項３記載の方 法。 ６． Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニル Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であ る請求項１記載の方法。 ７． Ｙが、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-4 アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１記載の方法。 ８． Ａ含有環がピリジン環である請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。 ９． Ａ含有環がピリミジン環である請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法 。 １０． Ｒが、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が、電子求引基に より３位、４位で置換されているか、３，４−位で二置換されている、請求項１ 記載の方法。 １１． 哺乳動物が、乾癬、またはアトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患 、成人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗 血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショ ック症候群、発作、心臓および腎臓再灌流損傷、糸球体腎炎、または血栓症、ア ルツハイマー病、移植片対宿主反応、または同種異系移植片拒絶反応から選択さ れ るケモカイン媒介疾患に罹患している請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方 法。 １２． 式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ａは、１または２個のＡ基が窒素であり、残りが水素またはＲ1により置換さ れた炭素であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のｐＫａを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ； ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒ ドロキシＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ； アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複 素環、複素環Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)ｑＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２つのＲ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員不飽和環を 形成してもよく； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は 、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10ルケニル； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； (ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；（ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11； Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12； (ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 (ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか； または２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員不飽和環を形 成してもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または 硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し ； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ8は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよい複素 環、または、置換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換さ れていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ13およびＲ14の１つは置換されていてもよいアリールでもよく ； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここ でアリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて置換されていてもよく； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロア リールおよび複素環は、すべて置換されていてもよく； Ｅは、所望により (星印＊は、環の結合位置を示す)から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １３． イオン化可能な水素が３〜１０のｐＫａを有する請求項１２記載の化合 物。 １４． Ｒが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、−ＳＲ2、−ＯＲ2、−ＮＨ -Ｃ(Ｏ)Ｒa、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ (Ｘ2)ＮＨＲbまたはテトラゾリル； ［ここで、Ｒ2は、置換アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、該環は １０以下のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有しており； Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基であり、これ らはすべて置換されていてもよく； Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基 、カンファーであり、これらはすべて、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アル キル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ (Ｏ)3ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていても よく； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルまたは複素環Ｃ2-4アルケニル基であり 、これらはすべて、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3ＨまたはＣ( Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して、１〜３回置換されていてもよく； Ｘ2は、酸素または硫黄である］ である、請求項１２記載の化合物。 １５． Ｒ2が、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル 、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa 、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8またはテトラゾリル環によ り１〜３回置換されていてもよい、請求項１４記載の化合物。 １６． Ｒが、ＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項１４記載 の化合物。 １７． Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニ ルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5で ある請求項１２記載の化合物。 １８． Ｙが、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオ Ｃ1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ1 -4 アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１２記載の化合物。 １９． Ｒが、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が、電子求引基に より３位、４位で置換されているか，３，４−位で二置換されている、請求項１ ２記載の化合物。 ２０． Ａ含有環がピリジン環である請求項１２〜１９のいずれか１つに記載の 化合物。 ２１． Ａ含有環がピリミジンである請求項１２〜１９のいずれか１つに記載の 化合物。 ２２． 請求項１２〜１９のいずれか１つに記載の化合物の有効量および医薬上 許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
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