JP2005523278A - キナーゼ阻害剤としてのアリール尿素 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)raf仲介病、例えばがん
(ii)炎症および骨粗しょう症のようなp38仲介病、および
(iii)脈管形成障害のようなVEGF仲介病
の処置において有用である。
YはOR1 またはNHR2 ,
Halは塩素または臭素,
R1 はHまたはC1 −C6 アルキル,
R2 はH,OH,CH3 またはCH2 OH,
Z1 およびZ2 は各自HまたはOHであり、Z1 またはZ2 の一つだけがOHであることができ、
X1 ないしX7 は各自独立にH,OHまたはO(CO)C1 −C4 アルキルであり、そして
nは0または1である。
ただし、以下の条件aないしcの少なくとも一つを満たすことを条件とする。
a)Z1 またはZ2 はOH,
b)R2 はOH,
c)nは1
術語立体異性体はジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体等を包含するものと理解される。
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−ヒドロキシメチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−ヒドロキシメチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;およびそれらの塩、立体異性体およびプロドラッグ。
YはOR1 またはNHR2 ,
Halは塩素または臭素,
R1 はHまたはC1 −C6 アルキル,
R2 はH,OH,CH3 またはCH2 OH,
Z1 およびZ2 は各自HまたはOHであり、Z1 またはZ2 の1つだけがOHであることができ、
X4 ないしX7 は各自独立にH,OHまたはO(CO)C1 −C4 アルキルであり、そして
nは0または1である。
ただし、以下の条件aないしcの少なくとも1つを満たすことを条件とする。
a)Z1 またはZ2 はOH,
b)R2 はOH,
c)nは1
YはOR1 またはNHR2 ,
Halは塩素または臭素,
R1 はHまたはC1 −C6 アルキル,
R2 はH,OH,CH3 またはCH2 OH,
Z1 およびZ2 は各自HまたはOHであり、Z1 またはZ2 の1つだけがOHであることができ、そして
nは0または1である。
ただし、以下の条件aないしcの少なくとも1つを満たすことを条件とする。
a)Z1 またはZ2 はOH,
b)R2 はOH,
c)nは1
a)フェニル水素の1以上をヒドロキシル基で置換、
b)N−メチルアミドをヒドロキシメチルアミドもしくはヒドロキサム酸へヒドロキシル化、
c)N−メチルアミドを未置換アミドへ脱メチル化、
d)尿素窒素の1以上を=NHから=NOHへ酸化、
e)N−メチルアミドをカルボキシル酸へ加水分解、
f)ピリジン窒素をピリジン−1−オキサイドへ酸化、または
g)aないしfの組合わせ、
を実行するように代謝変換を含む変換によって得る(ただし、ステップb),d)およびf)の少なくとも1つが実行されることが条件)ことも本発明に含まれる。
a)N−メチルアミドをヒドロキシメチルアミドもしくはヒドロキサム酸へヒドロキシル化、
b)N−メチルアミドを未置換アミドへ脱メチル化、
c)1以上の尿素窒素を=NHから=NOHへ酸化、
d)N−メチルアミドをカルボキシル酸へ加水分解、
e)ピリジン窒素をピリジン−1−オキサイドへ酸化、または
f)aないしfの組合わせ、
を実行するように代謝変換を含む変換によって(ただし、a),c)およびe)の少なくとも1つが実行されることが条件)得られる化合物である。
がんおよび高増殖障害は以下のように定義される。これらの障害は、限定でなく、***、呼吸管、脳、生殖器、消化管, 泌尿管、眼、肝臓、皮膚、頭および頸部、甲状腺、上皮小体のがんおよびそれらの遠隔転移のような固形腫瘍を含む。これらの障害はリンパ腫、内腫および白血病も含む。
本発明の化合物は、既知の化学反応および操作の使用によって製造することができる。にもかかわらず以下の一般的製造方法は、読者を本発明の化合物の合成において助けるために提供され、もっと詳しい特定実施例は後で実施例を記載する実験の部に提供される。
−ジクロロメタンのような塩基化溶媒中の触媒量の過レニウム酸の存在下(Me3 SiO)2 (Coperet et al.,Tetrahedron Lett.1998,38,761)、
−ハロゲン化溶媒のいくつかの組合わせにおいてペルフロロ−シス−2−ブチル−3−プロピルオキサゾリジン(Amone et al.,Tetrahedron 1998,54,7831)、
−クロロホルム中次亜フッ素酸−アセトニトリル錯体(Dayan et al.,Synthesis 1999,1427)、
−水中、KOHのような塩基の存在下オキソン(Robker et al.,J.Chem.Res.Synop.1993,10,412)、
−氷酢酸の存在下モノペルオキシフタル酸マグネシウム(Klemm et al.,J.Heterocyclic Chem.1990,6,1537)、
−水および酢酸の存在下過酸化水素(Lin A.J.,Org.Prep.Proced.Int.1991,23(1),114)、
−アセトン中ジメチルジオキシラン(Boyd et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1991,9,2189)
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオーブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌された。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そしてゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用語は約15mmHgにおけるBuchiロータリエバポレーターの使用を指す。
N−〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕−N’−{4−〔2−(N−メチルカルバモイル)−1−オキソ−(4−ピリジルオキシ)〕フェニル}尿素の製造:
N−〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕−N’−{4−カルバモイル−1−オキソ−(4−ピリジルオキシ)フェニル}尿素の製造:
ステップ1:4−クロロ−2−ピリジンカルボキサマイドの製造
p38キナーゼインビトロアッセイ:
化合物のインビトロ阻害性は、p38キナーゼ阻害アッセイを用いて決定された。p38活性は96ウエルマイクロタータープレート中のインビトロキナーゼアッセイ実験を用いて検出された。組換えヒトp38(0.5μg/ml)が、キナーゼバッファー(25mM HEPES,20mM MgCl2 および150mM NaClの基質(ミエリン塩基性タンパク、5μg/ml)および化合物と混合された。33p標識ATP(10μM)が最終容積100μlまで加えられた。反応は32℃で30分間行われ、そして1M HCl溶液で停止された。基質へ取り込まれた放射活性の量が1%リン酸溶液を用いて負に帯電したガラス繊維フィルター上に標識基質をトラップすることによって決定され、そしてシンチレーションカウンターで読み取られた。陰性対照は基質プラスATP単独を含んでいる。
選択された化合物のインビボ阻害性質はインビボモデルにおいてネズミLPS誘発TNFα生産を用いて決定することができる。10群のBALB/c(Charles Riven Breeding Laboratories,Kingston,NY)が記録されたルートによってビヒクルまたは化合物で処理された。1時間後エンドトキシン(E.coli リポポリサッカライド(LPS)100μg)が腹腔内(i.p.)投与された。90分後動物を二酸化炭素窒息により安楽死させ、そして個々の動物から心臓穿刺によりヘパリン化チューブ中へ血漿を採取した。サンプルは12,500×gにおいて5分間4℃で遠心することにより清澄化した。上清を新しいチューブへ傾斜し、必要な時−20℃で貯蔵した。血清中のTNFαレベルは市販のネズミTNF ELISAキット(Genzyme)を用いて測定した。
in vitroでのキナーゼアッセイにつき、rafを2mM 2−メルカプトエタノールおよび100mM NaClを含有する20mM Tris−HCl中MEK、pH8.2を用いてインキュベートした。このタンパク質溶液(20μL)を水(5μL)またはDMSOに溶解した化合物の10mM ストック溶液から蒸留水で希釈した化合物とともに混合した。80mM Tris−HCl中の25μL[γ−33P]ATP(1000〜3000dpm/pmol)、pH7.5、120mM NaCl、1.6mM DTT、16mM MgCl2 を加えることによりキナーゼ反応を開始した。反応混合物を32℃で、通常22分間インキュベートした。33Pのタンパク質への取り込みを、ホスホセルロ−スマット上に反応物をおき、1%リン酸溶液で遊離のカウントを洗浄除去し、液体シンチレーションカウンターによりリン酸化をはかることによりアッセイした。高処理量スクリーニングについては、10μM ATPおよび0.4μM MEKを用いた。いくつかの実施例においては、Laemmli試料緩衝液を当量加えることによりキナーゼ反応を止めた。試料を3分間沸騰させ、タンパク質を7.5%Laemmliゲル上で電気泳動して分けた。ゲルを固定、乾燥し、イメージングプレート(Fuji)にさらした。電気泳動はFujix Bio−Imaging Analyzer Systemを用いて解析した。このアッセイにおいて、実施例1および2の化合物は10μMにおいて>50%阻害を示し、インビトロにおいてrafキナーゼの著しい阻害を示した。
in vitro成長アッセイのために、変異K−ras遺伝子を含有する、HCT116およびDLD−1といった、しかしこれらに限定されないヒト腫瘍細胞系について、プラスチック上での足場依存性成長または軟質寒天における足場依存性成長の標準的増殖アッセイに用いた。ヒト腫瘍細胞系をATCC(Rockville MD)から入手し、10%熱不活性化仔ウシ血清および200mMグルタミンを有するRPMIにて維持した。仔ウシ血清(JRH Biosciences, Lenexa, KS)以外の、細胞培養培地および添加剤はGibco/BRL(Gaithersburg, MD)から入手した。足場依存性成長についての標準的増殖アッセイでは、3×103 個の細胞を96ウェル組織培養プレートにまき、一晩37℃で5%CO2 インキュベーターにおいて付着させた。化合物を希釈系の培地に砕き、96ウェル細胞培養に加えた。3日ごとに新鮮な培地含有化合物を与え、細胞を5日間典型的に成長させた。OD490/560で標準的ELISAプレートリーダーにより測定し、標準的XTT比色アッセイ(Boehringer Mannheim)で代謝活性を測定しながら、または細胞収集具を用いてガラス繊維マット上に細胞をおき、液体シンチレーションカウンターにより3 H−チミジンの取り込みを測定することにより、1μCu3 H−チミジンを用いた8時間培養後の3 H−チミジンのDNAへの取り込みを測定し、増殖をモニターした。
KDRキナーゼのサイトゾルキナーゼドメインはSf9昆虫細胞内に6His融合タンパクとして発現される。このKDRキナーゼドメイン融合タンパクをNi++キレーティングカラム上で精製した。96ウエルELISAプレートを100μl HEPESバッファー(20mM HEPES,0.1%BSA,pH7.5,150mM NaCl,0.02%チメロサール)中のHEPESバッファー(20mMポリ(Glu4;Tyr1)(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)で4℃で一夜コートした。使用前、プレートはHEPES,NaClバッファーで洗い、そしてプレートを1%BSA,HEPES中の1%Tween20,NaClバッファーでブロックした。
KDRレセプターの全長を発現するNIH3T3を10%新生ウシ血清、低グルコース、25mM/Lピルジン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシンおよび0.2mg/mlのG418(Life Technologies Inc.,Grand Island,NY)で補足したDMEM(Life Technologies Inc.,Grand Island,NY)中で生育させる。細胞はコラーゲン−IをコートしたT75フラスコ(Becton Dockinson Labware,Bedford,MA)中で加湿した5%CO2 雰囲気中37℃で維持する。
細胞15,000個はDMEM生育媒地中のコラーゲンIをコートした96ウエルプレートの各ウエル中へプレートされる。6時間後、細胞を洗い、そして培地を血清なしのDMEMで交換する。細胞を静止させるため一夜培養した後、培地は0.1%ウシアルブミン(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を加えたDulbecco リン酸緩衝化食塩水(Life Technologies Inc.,Grand Island,NY)により交換する。種々の濃度(0−300mM)のデスト化合物をDMSOの1%最終濃度において細胞へ加えた後、細胞を室温で30分インキュベートする。VEGF刺激の後、バッファーを除去し、細胞は抽出バッファー(10%グリセロール,50mM BGP,2mM EDTA,10mM NaF,0.5mM NaVO4 ,0.3% TX−100を補足した90mM トリス,pH7.8)の150μlの添加により、4℃で30分溶解する。
レセプターホスフォリール化を評価するため、各細胞溶解液の100μlを抗体C20(Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Santa Cruz,CA)300ngでプレコートしたELISAプレートのウエルへ加える。60分間のインキュベーション後、プレートを洗い、結合KDRを抗ホスホチロシンmAbクローン4G10(Upstate Biotechnology,Lake Placid,NY)を用いてホスフォチロシンについてプローブする。ウエルを洗い、そして抗マウスIgG/HRP接合体(Amersham International ple,Buckinghamshere,England)と60分間インキュベートする。ウエルを洗浄し、そしてホスフォチロシンを100μl/ウエルの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(Kirkegaard and Perry,TMB 1コンポーネント停止溶液)の添加によって定量する。
光学密度(OD)を450nmにおいて96ウエルリーダー(SpectraMax250,Molecular Device)中で分光測光法的に決定する。バックグラウンドOD(VEGF 添加なし)はすべてのODから差引かれ、そして%阻害が下記式に従って計算される。
Matrigel TM 脈管形成モデル
Matrigelプラグの調製およびインビボフェーズ:
MatrigelTM(Collaborative Biomedical Products,Bedord,MA)は、主としてラミニン、コラーゲンIVおよびヘパランサルフェートプロテオグリカンより構成されるネズミ腫瘍からの基底膜抽出物である。それは4℃において無菌液として提供されるが、しかし37℃において固体ゲルを容易に生成する。
4℃のMatrigelを、選別できるマーカーを有するネズミVEGF遺伝子を含むプラスミドで形質転換したSK−MEL2 ヒト腫瘍細胞と混合する。腫瘍細胞は選別下インビトロで生育され、そして細胞は2×106 /0.5mlの比で冷Matrigel液と混合される。25ゲージ針を用いて1/2mlを腹中央線近くに皮下移植する。テスト化合物は、移植日から出発して1日1回30,100および300mg/kgPOにおいてエタノール/Ceremaphor EL/食塩水(12.5%:12.5%:75%)中の溶液として投与される。移植後12日にマウスを安楽死させ、そしてMatrigelペレットをヘモグロビン含量の分析のために収穫する。
ヘモグロビンアッセイ:
Matrigelペレットは、4℃の溶解バッファー(20mMトリスpH7.5,1mM EGTA,1mM EDTA,1% Triton X−100(EM Science,Gibbstown,NJ)、および完全EDTA フリープロテアーゼ阻害剤カクテル(Mannheim,Germany))の4容積中に入れ、4℃でホモジネートされる。ホモジネートは氷の上で振とうしながら30分間インキュベートされ、4℃で30分14K×gにおいて遠心される。上清は冷たいマイクロ遠心チューブに移され、そしてヘモグロビンアッセイのために4℃で貯蔵される。
マウスヘモグロビン(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)はオートクレーブ滅菌水(Bio Whittaker,Inc,Walkersvill,MD)に5mg/mlに懸濁する。標準曲線は溶解バッファー(上述)中で500μg/mlから30μg/mlまで作成される。標準曲線および溶解物サンプルはポリスチレン96ウエルプレートへ5μl/ウエルにおいて二重に加えられる。Sigma血漿ヘモグロビンキット(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を用い、TMS基質を室温酢酸溶液50ml中に復元する。基質100μlを各ウエルへ加え、次に室温で過酸化水素溶液100μl/ウエルを加える。
光学密度は600nmにおいて96ウエルリーダー(SpectraMax250マイクロプレート分光光度計システム、Molecnlar Devices,Sunnyvale,CA)を用いて分光測光法で決定される。バックグラウンド溶解物バッファーの読みはすべてウエルから差引かれる。
総サンプルヘモグロビン含量は以下の式に従って計算される。
rafキナーゼによって媒介される腫瘍(例えば充実性癌)に対する化合物の阻害作用のin vivoアッセイは、次のように実施する:
CDI nu/nuマウス(6−8週齢)の側腹部に、ヒト結腸腺癌細胞系を1×106 細胞の割合で皮下注射する。腫瘍の大きさが50−100mgとなるおよそ10日間から、マウスに10,30,100又は300mg/Kgを腹腔内、静脈内又は経口投与する。1日1回、連続14日間動物に投与する;腫瘍の大きさを週に2回カリパスでモニターする。Moniaら(Nat.Med.1996,2,668−75)の手法に従ってrafキナーゼによって媒介される腫瘍(例えば充実性癌)に対する化合物の阻害作用をin vivoでさらに明らかにすることができる。
Claims (73)
- 式(I)のnが1である請求項1の化合物。
- YがNHR2 およびR2 がまたはCH3 である請求項2の化合物。
- a)X1 ないしX7 が各自H、または
b)Z1 およびZ2 が各自H
である請求項2の化合物。 - a)X1 ないしX7 が各自H、または
b)Z1 がHおよびZ2 がOH、またはZ1 がOHおよびZ2 がH、または
c)X1 ないしX7 およびZ1 が各自HおよびZ2 がOH、または
d)X1 ないしX7 およびZ2 が各自HおよびZ1 がOH
である請求項2の化合物。 - X1 ないしX7 の少なくとも1つがOHまたはO(CO)C1 −C4 アルキルである請求項2の化合物。
- YがNHR2 、およびR2 がCH2 OHまたはOHである請求項2の化合物。
- YがOHである請求項2の化合物。
- Z1 がHおよびZ2 がOH、またはZ1 がOHおよびZ2 がHである請求項1の化合物。
- nがOである請求項9の化合物。
- R2 がHまたはCH3 である請求項10の化合物。
- X1 ないしX7 が各自Hである請求項10の化合物。
- X1 ないしX7 の少なくとも1つがOHまたはO(CO)C1 −C4 アルキルである請求項10の化合物。
- R2 がCH2 OHまたはOHである請求項10の化合物。
- YがOHである請求項10の化合物。
- 式(I)において、YがNHR2 およびR2 がOHである請求項1の化合物。
- nがOである請求項16の化合物。
- X1 ないしX7 が各自Hである請求項17の化合物。
- Z1 がHおよびZ2 がOH、またはZ1 がOHおよびZ2 がHである請求項17の化合物。
- X1 ないしX7 の少なくとも1つがOHまたはO(CO)C1 −C4 アルキルである請求項17の化合物。
- 式(I)においてYがOHである請求項1の化合物。
- nがOである請求項21の化合物。
- X1 ないしX7 が各自Hである請求項22の化合物。
- Z1 がHおよびZ2 がOHである請求項22の化合物。
- Z1 がOHおよびZ2 がHである請求項22の化合物。
- X1 ないしX7 の少なくとも1つがOHまたはO(CO)C1 −C4 アルキルである請求項22の化合物。
- 4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−ヒドロキシメチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−ヒドロキシメチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド;それらの塩および立体異性体よりなる群から選ばれた化合物。 - 式(II)においてnが1である請求項28の化合物。
- 式(II)においてZ1 およびZ2 が各自Hである請求項29の化合物。
- 式(II)においてX4 ないしX7 の少なくとも1つがOHである請求項30の化合物。
- 式(II)においてYがNHR2 であり、そしてR2 がHである請求項30の化合物。
- 式(II)においてnがO、Z1 がHおよびZ2 がOH、またはZ1 がOHおよびZ2 がHである請求項28の化合物。
- 式(II)においてnがO、Z1 およびZ2 が各自H、およびX4 ないしX7 の少なくとも1つがOHである請求項28の化合物。
- 式(II)においてX4 ないしX7 の少なくとも1つがOHである請求項33の化合物。
- 式(II)においてYがNHR2 およびR2 がHまたはCH3 である請求項33の化合物。
- 式(II)においてYがNHR2 およびR2 がOHである請求項33の化合物。
- 式(II)においてX4 ないしX7 の少なくとも1つがOHである請求項37の化合物。
- 式(III )においてZ1 およびZ2 が各自Hである請求項39の化合物。
- 式(III )においてYがNHR2 およびR2 がHである請求項40の化合物。
- 式(III )においてnがO、Z1 がHおよびZ2 がOH、またはZ1 がOHおよびZ2 がOHである請求項39の化合物。
- 式(III )においてYがNHR2 およびR2 がHである請求項42の化合物。
- 式(III )においてYがOHである請求項39の化合物。
- 4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイドの酸化を含む請求項1の化合物の製造方法。 - 4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイドの酸化は、
a)X1 ないしX7 によって表わされる位置の1以上のフェニル水素をヒドロキシル基で置換する;
b)N−メチルアミドをヒドロキシメチルアミドまたはヒドロキサム酸へヒドロキシル化する;
c)N−メチルアミドを未置換アミドへ脱メチル化する;
d)1以上の尿素窒素(=NH)をN−ヒドロキシ尿素(=NOH)を生成するようにヒドロキシル基で置換する;
e)N−メチルアミドをカルボキシル酸へ加水分解する;
f)ピリジル環の窒素を対応するピリジン−1−オキサイドを生成するように酸化する、
g)a)−f)の2以上の組合わせを提供する(ただしb),d)およびf)の少なくとも1つが実行される)請求項46の方法。 - 4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド、または
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイドの酸化は、X1 ないしX7 によって表わされる位置の1以上のフェニル水素をヒドロキシル基で置換し、そしてX1 ないしX7 位置のヒドロキシル基の少なくとも1つをエステル化する請求項46の方法。 - 4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド、
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド、
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−オキサイド、
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド、
これらオキサイドの1つの薬学的に許容し得る塩、またはこれらオキサイドの1の単離された立体異性体を製造する請求項46の方法。 - 少なくとも1つの請求項1の化合物の有効量と、そして生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物。
- 4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド、
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド、
4−{4−〔({〔4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−オキサイド、
4−{4−〔({〔4−ブロモ−3−(トリフロロメチル)フェニル〕アミノ}カルボニル)アミノ〕フェノキシ}−2−ピリジンカルボキサマイド−1−オキサイド、
これらオキサイドの1つの薬学的に許容し得る塩、またはこれらオキサイドの単離された立体異性体もしくはその混合物の有効量と、および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物。 - 請求項1の化合物の有効量を哺乳類を投与することを含む、哺乳類における骨粗しょう症、炎症および脈管形成障害(がんを除く)を処置または予防する方法。
- 投与される請求項1の化合物は、請求項1の化合物の有効量および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物中にある請求項51の方法。
- 請求項1の化合物の有効量を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における高増殖性障害を処置または予防する方法。
- 請求項27の化合物の有効量を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における高増殖性障害を処置または予防する方法。
- a)請求項1の化合物の有効量と、b)追加の抗増殖剤を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における高増殖障害を処置または治療する方法。
- 投与される請求項1の化合物は、請求項1の化合物の有効量および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物にある請求項55の方法。
- 薬剤組成物は、請求項1の化合物の有効量、生理学的に許容し得る担体、および追加の抗増殖剤を含んでいる請求項56の方法。
- 投与される追加の抗増殖剤は、請求項1の化合物および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物とは別の薬剤組成物中にある請求項56の方法。
- 追加の抗増殖剤は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポトシド、5−フロロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフオスファミド、イリノテカン、リユーコボリン、ロムスチン、メクロレサミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’−2’−ジフロロデオキシシチジン、ドセタクセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フロロデオキシウリジン、5−クロロデオキシウリジンモノリン酸、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲステロールアセテート、メルファラン、ミトタン、パクリタクセル、オキサプラチン、ゲムシタボン、ゲフィニチブ、タキソテレ、BCNU,CCNU,DTIC,ara A,ara C,ヘルセプチン、アクチノマイシンD、ペントスタチン、N−ホスフォノアセチル−N−アスパルテート(PALA),プリカマインシ、セムスチン、テンポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンよりなる群から選ばれる請求項56の方法。
- 請求項27の化合物の有効量を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における骨粗しょう症、炎症および脈管形成障害(がんを除く)を処置または予防する方法。
- a)請求項1の化合物の有効量、および
b)細胞毒剤または細胞増殖抑制化学療法剤を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類におけるがんを処置または予防する方法。 - 投与される請求項1の化合物は、請求項1の化合物の有効量および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物中にある請求項61の方法。
- 薬剤組成物は、請求項1の化合物の有効量、生理学的に許容し得る担体、および細胞毒剤または細胞増殖抑制化学療法剤を含んでいる請求項62の方法。
- 投与される細胞毒剤または細胞増殖抑制化学療法剤は、請求項1の化合物の有効量および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物とは別の薬剤組成物中にある請求62の方法。
- 細胞毒剤または細胞増殖抑制化学療法剤は、DNAトポイソメラーゼIおよびII阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管***剤、ホルモンおよび成長因子レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、他のキナーゼ阻害剤および抗代謝物よりなる群から選ばれる請求項61の方法。
- 細胞毒剤または細胞増殖抑制剤の別の投与量と、請求項1の化合物の別の投与量を含んでいるキット。
- a)請求項27の化合物の有効量、およびb)追加の抗増殖剤を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における高増殖病を処置または予防する方法。
- 投与される請求項27の化合物は、請求項27の化合物の有効量、および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物中にある請求項67の方法。
- 薬剤組成物は、請求項27の化合物の有効量、生理学的に許容し得る担体、および追加の抗増殖剤を含んでいる請求項68の方法。
- 追加の抗増殖剤は、請求項27の化合物の有効量および生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物とは別の薬剤組成物中にある請求項68の方法。
- 追加の抗増殖剤は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポトシド、5−フロロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフオスファミド、イリノテカン、リユーコボリン、ロムスチン、メクロレサミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’−2’−ジフロロデオキシシチジン、ドセタクセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フロロデオキシウリジン、5−クロロデオキシウリジンモノリン酸、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲステロールアセテート、メルファラン、ミトタン、パクリタクセル、オキサプラチン、ゲムシタボン、ゲフィニチブ、タキソテレ、BCNU,CCNU,DTIC,ara A,ara C,ヘルセプチン、アクチノマイシンD、ペントスタチン、N−ホスフォノアセチル−N−アスパルテート(PALA),プリカマインシ、セムスチン、テンポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンよりなる群から選ばれる請求項68の方法。
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