JPH08301841A - スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤 - Google Patents
スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤Info
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- JPH08301841A JPH08301841A JP13612295A JP13612295A JPH08301841A JP H08301841 A JPH08301841 A JP H08301841A JP 13612295 A JP13612295 A JP 13612295A JP 13612295 A JP13612295 A JP 13612295A JP H08301841 A JPH08301841 A JP H08301841A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式［Ｉ］
［式中Ｑ、Ｖ、Ｗは同一或いは互いに相異なって酸素原
子、硫黄原子等を表し、ＺはＣＨ或いは窒素原子を表
し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは０或いは１を表す。Ａは式［II］ （式中Ｒ6 、Ｒ7 は同一或いは互いに異なって水素原
子、低級アルキル基等）を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同
一或いは互いに異なって、水素原子、低級アルキル基、
アルキルチオ基、ハロゲン原子等を表す。］で表される
化合物またはその製薬学的に許容な塩を有効成分として
含有することを特徴とするスクアレン・エポキシダーゼ
阻害剤。 【効果】 本発明に用いられる化合物は、従来知られて
いるアミン系或いはアリルアミン系化合物とは全く異な
る骨格をもつ物質であり、しかもほ乳動物由来のスクア
レン・エポキシダーゼに対し高い阻害活性を有する。本
発明により、医薬分野、特に高コレステロール血症、高
脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防の分野で有用
な化合物を提供することができる。
子、硫黄原子等を表し、ＺはＣＨ或いは窒素原子を表
し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは０或いは１を表す。Ａは式［II］ （式中Ｒ6 、Ｒ7 は同一或いは互いに異なって水素原
子、低級アルキル基等）を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同
一或いは互いに異なって、水素原子、低級アルキル基、
アルキルチオ基、ハロゲン原子等を表す。］で表される
化合物またはその製薬学的に許容な塩を有効成分として
含有することを特徴とするスクアレン・エポキシダーゼ
阻害剤。 【効果】 本発明に用いられる化合物は、従来知られて
いるアミン系或いはアリルアミン系化合物とは全く異な
る骨格をもつ物質であり、しかもほ乳動物由来のスクア
レン・エポキシダーゼに対し高い阻害活性を有する。本
発明により、医薬分野、特に高コレステロール血症、高
脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防の分野で有用
な化合物を提供することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なスクアレン・エポ
キダーゼ阻害剤に関し、更に詳しくは、医薬分野、特に
高コレステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の
治療及び予防の分野で有用な化合物に関するものであ
る。
キダーゼ阻害剤に関し、更に詳しくは、医薬分野、特に
高コレステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の
治療及び予防の分野で有用な化合物に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、人口の高齢化及び食生活の変化等
により、動脈硬化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈
系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この動脈硬
化症の発生には種々の要因が考えられるが、特に、血中
コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の１つであ
り、そのため、動脈硬化症の予防及び治療には血中コレ
ステロール低下剤が有効であると言われている。また、
これら血中コレステロール低下剤の中では、生体内にお
けるコレステロールの生合成阻害剤が、その明確な作用
機序と強い薬効により高い評価を受けている。
により、動脈硬化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈
系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この動脈硬
化症の発生には種々の要因が考えられるが、特に、血中
コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の１つであ
り、そのため、動脈硬化症の予防及び治療には血中コレ
ステロール低下剤が有効であると言われている。また、
これら血中コレステロール低下剤の中では、生体内にお
けるコレステロールの生合成阻害剤が、その明確な作用
機序と強い薬効により高い評価を受けている。
【０００３】生体内におけるコレステロール生合成を阻
害するには、その生合成に関与する酵素活性を阻害する
ことが有用であると言われている。このようなコレステ
ロール阻害剤として、ロバスタチン、エプスタチン及び
プラバスタチン等が既に臨床的に使用されている。［プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス
（Proc. Natl. Acad. Sci.), 77,3957 (1980) 等］。し
かし、これらの公知阻害剤は、３−ヒドロキシメチルグ
ルタリル−コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ
reductase)を標的酵素としており、この酵素はコレステ
ロール生合成系の比較的はやい段階に位置している。こ
のため、上記薬剤の投与による酵素阻害は、ドリコール
やユビキノン等の生理的に重要な他の代謝物の合成阻害
をも引き起こす恐れがある。また、コレステロール生合
成系の後期に位置する酵素の阻害剤として知られている
トリパラノールは、白内障の原因となるデスモステロー
ルを蓄積することが報告されている。
害するには、その生合成に関与する酵素活性を阻害する
ことが有用であると言われている。このようなコレステ
ロール阻害剤として、ロバスタチン、エプスタチン及び
プラバスタチン等が既に臨床的に使用されている。［プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス
（Proc. Natl. Acad. Sci.), 77,3957 (1980) 等］。し
かし、これらの公知阻害剤は、３−ヒドロキシメチルグ
ルタリル−コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ
reductase)を標的酵素としており、この酵素はコレステ
ロール生合成系の比較的はやい段階に位置している。こ
のため、上記薬剤の投与による酵素阻害は、ドリコール
やユビキノン等の生理的に重要な他の代謝物の合成阻害
をも引き起こす恐れがある。また、コレステロール生合
成系の後期に位置する酵素の阻害剤として知られている
トリパラノールは、白内障の原因となるデスモステロー
ルを蓄積することが報告されている。
【０００４】一方、コレステロール生合成系の中期に位
置するスクアレン・エポキシダーゼを標的酵素とするス
クアレン・エポキシダーゼ阻害剤は、他の代謝物の合成
阻害または生体内への有害物質の蓄積の危険性がないよ
り安全性の高い抗コレステロール剤を提供することが期
待される。この様なスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤
としては（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イニル）−Ｎ−エチル−３−［４−（３−チエ
ニル）−２−チエニルメチルオキシ］ベンジルアミン
（ＮＢ−５９８）等のアリルアミン系化合物（例えば特
開平３−１４１２７５号公報、ＷＯ ９３／１２０６９
等）、ジベンジルアミン系化合物（例えばＷＯ ９４／
１８１６７等）及びアリルアルコール系化合物（例えば
特開平６−４９０２３号公報等）等が知られている。
置するスクアレン・エポキシダーゼを標的酵素とするス
クアレン・エポキシダーゼ阻害剤は、他の代謝物の合成
阻害または生体内への有害物質の蓄積の危険性がないよ
り安全性の高い抗コレステロール剤を提供することが期
待される。この様なスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤
としては（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イニル）−Ｎ−エチル−３−［４−（３−チエ
ニル）−２−チエニルメチルオキシ］ベンジルアミン
（ＮＢ−５９８）等のアリルアミン系化合物（例えば特
開平３−１４１２７５号公報、ＷＯ ９３／１２０６９
等）、ジベンジルアミン系化合物（例えばＷＯ ９４／
１８１６７等）及びアリルアルコール系化合物（例えば
特開平６−４９０２３号公報等）等が知られている。
【０００５】一方、チオカルバミン酸エステル誘導体
は、抗真菌剤あるいは農薬として有用であることが知ら
れている。たとえば、特公昭３９−１１２１３号公報、
米国特許３，３９５，２３０、特開昭５７−１７６９５
２号公報等には抗真菌活性をもつ化合物が報告されてい
る。抗真菌活性をもつチオカルバミン酸エステルは菌の
ステロイド合成、特にスクアレン・エポキシダーゼを阻
害することにより抗菌活性が発現していることが知られ
ている。また、特公昭６２−５４４２４号公報等に除草
活性を持つ化合物が報告されている。しかし、抗真菌活
性をもつチオカルバミン酸エステル誘導体はほ乳動物の
スクアレン・エポキシダーゼに対しては弱い活性しか示
さないことが報告されている［ドラッグス・オブ・ザ・
フュチャー（Drugs of the future), 18(10), 911(199
3)］。
は、抗真菌剤あるいは農薬として有用であることが知ら
れている。たとえば、特公昭３９−１１２１３号公報、
米国特許３，３９５，２３０、特開昭５７−１７６９５
２号公報等には抗真菌活性をもつ化合物が報告されてい
る。抗真菌活性をもつチオカルバミン酸エステルは菌の
ステロイド合成、特にスクアレン・エポキシダーゼを阻
害することにより抗菌活性が発現していることが知られ
ている。また、特公昭６２−５４４２４号公報等に除草
活性を持つ化合物が報告されている。しかし、抗真菌活
性をもつチオカルバミン酸エステル誘導体はほ乳動物の
スクアレン・エポキシダーゼに対しては弱い活性しか示
さないことが報告されている［ドラッグス・オブ・ザ・
フュチャー（Drugs of the future), 18(10), 911(199
3)］。
【０００６】さらに、尿素化合物は、農業分野で例えば
ベンゾイル尿素類が殺虫剤として有用であり、アリル尿
素及びスルホニル尿素が除草剤として有用であることが
知られている。
ベンゾイル尿素類が殺虫剤として有用であり、アリル尿
素及びスルホニル尿素が除草剤として有用であることが
知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、既存
の薬剤に比べて、より安全性が高く、且つ優れた抗コレ
ステロール作用を有する抗高コレステロール血症剤、抗
高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供
することである。
の薬剤に比べて、より安全性が高く、且つ優れた抗コレ
ステロール作用を有する抗高コレステロール血症剤、抗
高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供
することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、ほ乳動物由来のスクアレン・エポキシダー
ゼに対し高い阻害活性をもつ化合物を見いだし本発明を
完成した。
重ねた結果、ほ乳動物由来のスクアレン・エポキシダー
ゼに対し高い阻害活性をもつ化合物を見いだし本発明を
完成した。
【０００９】即ち、本発明は、一般式［Ｉ］ ［式中Ｑ、Ｖ、Ｗは同一或いは互いに相異なって酸素原
子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ4 、Ｎ−Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は同一
或いは相異なって水素原子、低級アルキル基を表す）を
表し、ＺはＣＨ或いは窒素原子を表し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ
は０或いは１を表す。Ａは式［II］ （式中Ｒ6 、Ｒ7 は同一或いは互いに異なって水素原
子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、
低級ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、フ
ェニル基、アルコキシアルキル基、或いは式[III] （ＣＨ2 ）t1Ｏ（ＣＨ2 ）t2−Ａ1 −Ａ2 [III] （t1、t2は０乃至３の整数を表し、Ａ1 はフェニレン基
或いは複素環基を表し、Ａ2 は水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または無置換も
しくは低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基が任意に置換してよいフェニル基もしくは複素環基を
表す。）で表される置換基、式［IV］ （式中ｒは０或いは１を表す）で表される置換基、また
はＲ6 、Ｒ7 が連結して低級アルキレン基、低級シクロ
アルキレン基もしくは により環を形成してもよい）を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3
は同一或いは互いに異なって、水素原子、低級アルキル
基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルミル基、
上記式[III] で表される置換基或いは式［Ｖ］ （式中Ｒ8 は低級アルキル基を表す。）で表されるＥ−
或いはＺ−アミノメチル基を表す。］で表される化合物
またはその製薬学的に許容な塩を有効成分として含有す
ることを特徴とするスクアレン・エポキシダーゼ阻害
剤、並びにこのスクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質を含有する動脈硬化症の予防もしくは治療剤または血
中コレステロール低下剤を提供することにある。
子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ4 、Ｎ−Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は同一
或いは相異なって水素原子、低級アルキル基を表す）を
表し、ＺはＣＨ或いは窒素原子を表し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ
は０或いは１を表す。Ａは式［II］ （式中Ｒ6 、Ｒ7 は同一或いは互いに異なって水素原
子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、
低級ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、フ
ェニル基、アルコキシアルキル基、或いは式[III] （ＣＨ2 ）t1Ｏ（ＣＨ2 ）t2−Ａ1 −Ａ2 [III] （t1、t2は０乃至３の整数を表し、Ａ1 はフェニレン基
或いは複素環基を表し、Ａ2 は水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または無置換も
しくは低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基が任意に置換してよいフェニル基もしくは複素環基を
表す。）で表される置換基、式［IV］ （式中ｒは０或いは１を表す）で表される置換基、また
はＲ6 、Ｒ7 が連結して低級アルキレン基、低級シクロ
アルキレン基もしくは により環を形成してもよい）を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3
は同一或いは互いに異なって、水素原子、低級アルキル
基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルミル基、
上記式[III] で表される置換基或いは式［Ｖ］ （式中Ｒ8 は低級アルキル基を表す。）で表されるＥ−
或いはＺ−アミノメチル基を表す。］で表される化合物
またはその製薬学的に許容な塩を有効成分として含有す
ることを特徴とするスクアレン・エポキシダーゼ阻害
剤、並びにこのスクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質を含有する動脈硬化症の予防もしくは治療剤または血
中コレステロール低下剤を提供することにある。
【００１０】一般式［Ｉ］で表される化合物をより具体
的に説明すると、一般式［VI］ ［式中、Ｚ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7
は前記と同じ意味を表す。Ｗ1 、Ｑ1 は同一或いは異な
って酸素原子、硫黄原子を表す。］で表されるカルバメ
ート類、または一般式[VII] ［式中ｒ、ｑ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 は前記と同様の意
味を表す。］で表されるチオカルバメート類、または一
般式[VIII] ［式中、Ｗ1 、Ｚ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記
と同様の意味を表す。］で表される尿素化合物、または
一般式［IX］ ［式中ｍ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｚは前記と同様な意
味を表す。］或いは一般式［Ｘ］ ［式中ｍ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｚは前記と同様な意
味を表す。］で表されるチオアミド、または一般式［X
I］ ［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｚは前記と同様な意味を表す。］で
表されるＯ，Ｏ−ジアリルチオ炭酸エステルを挙げるこ
とができる。
的に説明すると、一般式［VI］ ［式中、Ｚ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7
は前記と同じ意味を表す。Ｗ1 、Ｑ1 は同一或いは異な
って酸素原子、硫黄原子を表す。］で表されるカルバメ
ート類、または一般式[VII] ［式中ｒ、ｑ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 は前記と同様の意
味を表す。］で表されるチオカルバメート類、または一
般式[VIII] ［式中、Ｗ1 、Ｚ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記
と同様の意味を表す。］で表される尿素化合物、または
一般式［IX］ ［式中ｍ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｚは前記と同様な意
味を表す。］或いは一般式［Ｘ］ ［式中ｍ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｚは前記と同様な意
味を表す。］で表されるチオアミド、または一般式［X
I］ ［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｚは前記と同様な意味を表す。］で
表されるＯ，Ｏ−ジアリルチオ炭酸エステルを挙げるこ
とができる。
【００１１】以下本発明を詳細に説明する。本発明の一
般式の定義において、特に断らない限り「低級」なる用
語は炭素数が１〜６個の直鎖または分枝した炭素鎖を意
味する。従って、低級アルキル基としては、具体的には
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−
ブチル基、ペンチル（アミル）基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル
基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチ
ル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロ
ピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチ
ル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等であ
る。
般式の定義において、特に断らない限り「低級」なる用
語は炭素数が１〜６個の直鎖または分枝した炭素鎖を意
味する。従って、低級アルキル基としては、具体的には
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−
ブチル基、ペンチル（アミル）基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル
基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチ
ル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロ
ピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチ
ル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等であ
る。
【００１２】低級アルキレンとしては、メチレン、エチ
レン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン等の直鎖
アルキレン基、１，３−シクロペンタレン、１，４−シ
クロヘキサレン等の環状アルキレン基を挙げることがで
きる。
レン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン等の直鎖
アルキレン基、１，３−シクロペンタレン、１，４−シ
クロヘキサレン等の環状アルキレン基を挙げることがで
きる。
【００１３】低級アルコキシ基としては、メトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、 sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｉ
−ブトキシ基等を挙げることができる。
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、 sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｉ
−ブトキシ基等を挙げることができる。
【００１４】アラルキルオキシ基としては、ベンジルオ
キシ基、ｏ−キシリルオキシ基、ｍ−キシリルオキシ
基、ｐ−キシリルオキシ基、ｏ−クロロフェニルメトキ
シ基、ｍ−クロロフェニルメトキシ基、ｐ−クロロフェ
ニルメトキシ基、ｏ−メトキシフェニルメトキシ基、ｍ
−メトキシフェニルメトキシ基、ｐ−メトキシフェニル
メトキシ基等を挙げることができる。
キシ基、ｏ−キシリルオキシ基、ｍ−キシリルオキシ
基、ｐ−キシリルオキシ基、ｏ−クロロフェニルメトキ
シ基、ｍ−クロロフェニルメトキシ基、ｐ−クロロフェ
ニルメトキシ基、ｏ−メトキシフェニルメトキシ基、ｍ
−メトキシフェニルメトキシ基、ｐ−メトキシフェニル
メトキシ基等を挙げることができる。
【００１５】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１６】アルコキシアルキル基としては、メトキシ
メチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エ
トキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル
基等が挙げられる。
メチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エ
トキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル
基等が挙げられる。
【００１７】無置換或いは置換基を持つフェニル基とし
ては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチル
フェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェ
ニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニ
ル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、
４−クロロフェニル基等の低級アルキル基、低級アルコ
キシ基或いはハロゲン原子の置換したフェニル基を挙げ
ることができる。好ましくはフェニル基或いはメチル
基、メトキシ基が任意の位置に置換したフェニル基を挙
げることができる。
ては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチル
フェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェ
ニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニ
ル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、
４−クロロフェニル基等の低級アルキル基、低級アルコ
キシ基或いはハロゲン原子の置換したフェニル基を挙げ
ることができる。好ましくはフェニル基或いはメチル
基、メトキシ基が任意の位置に置換したフェニル基を挙
げることができる。
【００１８】複素環基としては、酸素原子、窒素原子、
硫黄原子のいずれかの原子を一つ或いは各原子が組み合
わさって二つ以上含む５或いは６員環性複素環を挙げる
ことができ、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基等の５員環性複
素環、ピリジル基等の６員環性複素環を挙げることがで
きる。好ましくはフリル基、チエニル基、ピロリル基、
ピラゾリル基等の５員環性複素環である。
硫黄原子のいずれかの原子を一つ或いは各原子が組み合
わさって二つ以上含む５或いは６員環性複素環を挙げる
ことができ、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基等の５員環性複
素環、ピリジル基等の６員環性複素環を挙げることがで
きる。好ましくはフリル基、チエニル基、ピロリル基、
ピラゾリル基等の５員環性複素環である。
【００１９】二重結合及び／或いは三重結合を有してよ
い置換基としては例えば４，４−ジメチル−２−ペンチ
ニル基、６，６−ジメチルペント−２−エン−４−イニ
ル基等を挙げることができる。なお、本置換基では、途
中に二重結合を含む場合Ｅ及びＺで表される幾何異性体
が存在するが、本発明にはいずれの幾何異性体も含まれ
る。
い置換基としては例えば４，４−ジメチル−２−ペンチ
ニル基、６，６−ジメチルペント−２−エン−４−イニ
ル基等を挙げることができる。なお、本置換基では、途
中に二重結合を含む場合Ｅ及びＺで表される幾何異性体
が存在するが、本発明にはいずれの幾何異性体も含まれ
る。
【００２０】一般式［VI］においてＱ1 としては酸素原
子が好ましく、Ｗ1 としては硫黄原子が好ましい。
子が好ましく、Ｗ1 としては硫黄原子が好ましい。
【００２１】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 としては、同一或いは異
なって、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロピル基、イソプロピル基等のアルコキシ基、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等
のヒドロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、キシリル
オキシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメト
キシ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）
−２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェ
ニルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキ
シ基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等
の複素環を含む置換基、Ｅ或いはＺのＮ−エチル−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イルアミノメ
チル基等を挙げることができる。
なって、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロピル基、イソプロピル基等のアルコキシ基、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等
のヒドロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、キシリル
オキシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメト
キシ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）
−２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェ
ニルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキ
シ基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等
の複素環を含む置換基、Ｅ或いはＺのＮ−エチル−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イルアミノメ
チル基等を挙げることができる。
【００２２】好ましくは、Ｒ1 、Ｒ2 が同一或いは異な
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 、Ｒ
3 が水素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基
等の低級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、
水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の
ヒドロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基、Ｅ或いはＺのＮ−エチル−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イル）アミノ
メチル基等である。
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 、Ｒ
3 が水素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基
等の低級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、
水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の
ヒドロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基、Ｅ或いはＺのＮ−エチル−Ｎ−
（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イル）アミノ
メチル基等である。
【００２３】Ｒ4 、Ｒ5 としては、水素原子或いはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましい。Ｒ6 、Ｒ
7 としては、同一或いは異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル
基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等
のヒドロキシアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等の低級シクロアルキル基、フェニル基、ベン
ジルオキシ基、キシリルオキシ基、アニシジルメトキシ
基、クロロフェニルメトキシ基等のアラルキルオキシ
基、３−（３−チエニル）−２−チエニルメトキシ基、
３−（３−チエニル）フェニルメトキシ基、３−（１−
ピロリル）フェニルメトキシ基、３−（５−オキサゾリ
ル）フェニルメトキシ基等の複素環を含む置換基、
Ｒ6 、Ｒ7 が一緒になって環を形成する置換基として
は、プロピレン基、ブチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−、１，３−シクロペンタレン基、１，４−シクロ
ヘキサレン基等を挙げることができる。好ましくは、Ｒ
6 が水素原子でＲ7 がｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基を
表すか、或いはＲ6 とＲ7 が一緒になってプロピレン
基、ブチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、１，３
−シクロペンタレン基、１，４−シクロヘキサレン基を
表すものが好ましい。またはＲ7 が塩素原子でＲ6 がエ
チル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基を表すものが好
ましい。
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましい。Ｒ6 、Ｒ
7 としては、同一或いは異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル
基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等
のヒドロキシアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等の低級シクロアルキル基、フェニル基、ベン
ジルオキシ基、キシリルオキシ基、アニシジルメトキシ
基、クロロフェニルメトキシ基等のアラルキルオキシ
基、３−（３−チエニル）−２−チエニルメトキシ基、
３−（３−チエニル）フェニルメトキシ基、３−（１−
ピロリル）フェニルメトキシ基、３−（５−オキサゾリ
ル）フェニルメトキシ基等の複素環を含む置換基、
Ｒ6 、Ｒ7 が一緒になって環を形成する置換基として
は、プロピレン基、ブチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−、１，３−シクロペンタレン基、１，４−シクロ
ヘキサレン基等を挙げることができる。好ましくは、Ｒ
6 が水素原子でＲ7 がｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基を
表すか、或いはＲ6 とＲ7 が一緒になってプロピレン
基、ブチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、１，３
−シクロペンタレン基、１，４−シクロヘキサレン基を
表すものが好ましい。またはＲ7 が塩素原子でＲ6 がエ
チル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基を表すものが好
ましい。
【００２４】即ち、一般式［VI］で表されるチオカルバ
メートのＯ−置換基としては、ｐ−ｔ−ブチルフェニ
ル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ナフチル、５−インダニル、１，４−メ
タノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル
基、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−ナフチル基、４−クロロ−３−エチルフェニル基、
４−クロロ−３−ｉ−プロピルフェニル基、４−クロロ
−３−ｔ−ブチルフェニル基等が好ましい。
メートのＯ−置換基としては、ｐ−ｔ−ブチルフェニ
ル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ナフチル、５−インダニル、１，４−メ
タノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル
基、１，４−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−ナフチル基、４−クロロ−３−エチルフェニル基、
４−クロロ−３−ｉ−プロピルフェニル基、４−クロロ
−３−ｔ−ブチルフェニル基等が好ましい。
【００２５】一般式［VI］の代表例を表１〜表６に示
す。
す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【００３２】一般式[VII] で表される化合物としては、
Ｒ1 、Ｒ2 は、同一或いは異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル
基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基等の低級アルコキシ基、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシ低
級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオキシ基、
アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキシ基等の
アラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−２−チエ
ニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニルメトキ
シ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ基、３−
（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の複素環を
含む置換基、Ｅ或いはＺのＮ−エチル−Ｎ−（６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イル）アミノメチル基等
を挙げることができる。
Ｒ1 、Ｒ2 は、同一或いは異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル
基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基等の低級アルコキシ基、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシ低
級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオキシ基、
アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキシ基等の
アラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−２−チエ
ニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニルメトキ
シ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ基、３−
（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の複素環を
含む置換基、Ｅ或いはＺのＮ−エチル−Ｎ−（６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イル）アミノメチル基等
を挙げることができる。
【００３３】好ましくは、Ｒ1 、Ｒ2 が同一或いは異な
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基である。Ｒ4 として、水素原子或い
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましい。
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基である。Ｒ4 として、水素原子或い
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましい。
【００３４】一般式[VII] で表される化合物の代表例を
表７、表８に示す。
表７、表８に示す。
【００３５】
【表７】
【００３６】
【表８】
【００３７】一般式[VIII]で表わされる尿素類として
は、Ｗ1 は酸素原子或いは硫黄原子であり、ｑは１或い
は０であり、Ｚは窒素原子或いはＣＨである。
は、Ｗ1 は酸素原子或いは硫黄原子であり、ｑは１或い
は０であり、Ｚは窒素原子或いはＣＨである。
【００３８】Ｒ1 、Ｒ2 は、同一或いは異なって、水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低
級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基等の低級アルコキシ基、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等
のヒドロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシ
リルオキシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニル
メトキシ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニ
ル）−２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）
フェニルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメ
トキシ基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ
基等の複素環を含む置換基等を挙げることができる。
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の低
級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基等の低級アルコキシ基、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等
のヒドロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシ
リルオキシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニル
メトキシ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニ
ル）−２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）
フェニルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメ
トキシ基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ
基等の複素環を含む置換基等を挙げることができる。
【００３９】好ましくは、Ｒ1 、Ｒ2 が同一或いは異な
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオキシ
基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキシ基
等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−２−
チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニルメ
トキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ基、
３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の複素
環を含む置換基等である。Ｒ4 、Ｒ5 は同一或いは互い
に相異なって、水素原子、メチル基、エチル基が好まし
い。
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオキシ
基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキシ基
等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−２−
チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニルメ
トキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ基、
３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の複素
環を含む置換基等である。Ｒ4 、Ｒ5 は同一或いは互い
に相異なって、水素原子、メチル基、エチル基が好まし
い。
【００４０】一般式[VIII]で表される尿素類の代表例を
表９〜表11に示す。
表９〜表11に示す。
【００４１】
【表９】
【００４２】
【表１０】
【００４３】
【表１１】
【００４４】一般式［IX］或いは［Ｘ］で表されるチオ
アミドは、Ｚは窒素原子或いはＣＨを表し、Ｒ1 、Ｒ2
は、同一或いは異なって、水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等の
アルコキシ基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒ
ドロキシプロピル基等のヒドロキシ低級アルキル基、ベ
ンジルオキシ基、キシリルオキシ基、アニシジルメトキ
シ基、クロロフェニルメトキシ基等のアラルキルオキシ
基、３−（３−チエニル）−２−チエニルメトキシ基、
３−（３−チエニル）フェニルメトキシ基、３−（１−
ピロリル）フェニルメトキシ基、３−（２−オキサゾリ
ル）フェニルメトキシ基等の複素環を含む置換基等を挙
げることができる。
アミドは、Ｚは窒素原子或いはＣＨを表し、Ｒ1 、Ｒ2
は、同一或いは異なって、水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等の
アルコキシ基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒ
ドロキシプロピル基等のヒドロキシ低級アルキル基、ベ
ンジルオキシ基、キシリルオキシ基、アニシジルメトキ
シ基、クロロフェニルメトキシ基等のアラルキルオキシ
基、３−（３−チエニル）−２−チエニルメトキシ基、
３−（３−チエニル）フェニルメトキシ基、３−（１−
ピロリル）フェニルメトキシ基、３−（２−オキサゾリ
ル）フェニルメトキシ基等の複素環を含む置換基等を挙
げることができる。
【００４５】好ましくは、Ｒ1 、Ｒ2 が同一或いは異な
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（５−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基等である。
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（５−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基等である。
【００４６】一般式［IX］或いは［Ｘ］で表されるチオ
アミドの代表例を表12（化合物番号131 〜 140）に示
す。
アミドの代表例を表12（化合物番号131 〜 140）に示
す。
【００４７】
【表１２】
【００４８】一般式［XI］で表されるＯ，Ｏ−ジアリー
ルチオ炭酸エステルの置換基としては、Ｚは窒素原子あ
るいはＣＨであり、Ｒ1 、Ｒ2 としては、同一或いは異
なって、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基等の低級アルコキシ
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒ
ドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプ
ロピル基等のヒドロキシ低級アルキル基、ベンジルオキ
シ基、キシリルオキシ基、アニシジルメトキシ基、クロ
ロフェニルメトキシ基等のアラルキルオキシ基、３−
（３−チエニル）−２−チエニルメトキシ基、３−（３
−チエニル）フェニルメトキシ基、３−（１−ピロリ
ル）フェニルメトキシ基、３−（２−オキサゾリル）フ
ェニルメトキシ基等の複素環を含む置換基等を挙げるこ
とができる。
ルチオ炭酸エステルの置換基としては、Ｚは窒素原子あ
るいはＣＨであり、Ｒ1 、Ｒ2 としては、同一或いは異
なって、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基等の低級アルコキシ
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、ヒ
ドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプ
ロピル基等のヒドロキシ低級アルキル基、ベンジルオキ
シ基、キシリルオキシ基、アニシジルメトキシ基、クロ
ロフェニルメトキシ基等のアラルキルオキシ基、３−
（３−チエニル）−２−チエニルメトキシ基、３−（３
−チエニル）フェニルメトキシ基、３−（１−ピロリ
ル）フェニルメトキシ基、３−（２−オキサゾリル）フ
ェニルメトキシ基等の複素環を含む置換基等を挙げるこ
とができる。
【００４９】好ましくは、Ｒ1 、Ｒ2 が同一或いは異な
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基等である。
ってメチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル
基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、或いはＲ2 が水
素原子でＲ1 がメチル基、エチル基、プロピル基等の低
級アルキル基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、
メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシ低級アルキル基、ベンジルオキシ基、キシリルオ
キシ基、アニシジルメトキシ基、クロロフェニルメトキ
シ基等のアラルキルオキシ基、３−（３−チエニル）−
２−チエニルメトキシ基、３−（３−チエニル）フェニ
ルメトキシ基、３−（１−ピロリル）フェニルメトキシ
基、３−（２−オキサゾリル）フェニルメトキシ基等の
複素環を含む置換基等である。
【００５０】一般式［XI］で表される化合物の代表例を
表13（化合物番号 141〜144)に示す。
表13（化合物番号 141〜144)に示す。
【００５１】
【表１３】
【００５２】また、本発明化合物［Ｉ］、［VI］〜［X
I］には不斉炭素が含まれる場合がある。従って、これ
ら本発明化合物には光学活性体、ラセミ体、ジアステレ
オマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離さ
れたものを含む。本発明化合物［Ｉ］、［VI］〜［XI］
はアミン残基を持っており、従って酸付加体を形成する
場合がある。そのような塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等
の有機酸等との酸付加体塩等を挙げることができる。さ
らに、本発明化合物［Ｉ］、［VI］〜［XI］の各種水和
物、溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。
I］には不斉炭素が含まれる場合がある。従って、これ
ら本発明化合物には光学活性体、ラセミ体、ジアステレ
オマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離さ
れたものを含む。本発明化合物［Ｉ］、［VI］〜［XI］
はアミン残基を持っており、従って酸付加体を形成する
場合がある。そのような塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等
の有機酸等との酸付加体塩等を挙げることができる。さ
らに、本発明化合物［Ｉ］、［VI］〜［XI］の各種水和
物、溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。
【００５３】式［Ｉ］の化合物は生体内においてスクア
レン・エポキシダーゼの活性を極めて選択的に阻害する
ため、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症剤、抗動
脈硬化剤としての用途が期待される有用な化合物であ
る。
レン・エポキシダーゼの活性を極めて選択的に阻害する
ため、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症剤、抗動
脈硬化剤としての用途が期待される有用な化合物であ
る。
【００５４】本発明の化合物は、経口或いは非経口的に
投与することができ、そしてそのような投与に適する形
態に製剤化することにより、高コレステロール血症、高
脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に供することが
できる。本発明の化合物を臨床的に用いる場合には、そ
の投与形態に合わせて薬剤学的に許容される添加剤を加
えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際
の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各
種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリン
ワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、無水燐酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトー
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、蔗糖
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
アラビアゴム、プロピレングリコール、ヒドロキシプロ
ピルシクロデキストリン等を挙げることができる。
投与することができ、そしてそのような投与に適する形
態に製剤化することにより、高コレステロール血症、高
脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に供することが
できる。本発明の化合物を臨床的に用いる場合には、そ
の投与形態に合わせて薬剤学的に許容される添加剤を加
えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際
の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各
種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリン
ワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、無水燐酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトー
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、蔗糖
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
アラビアゴム、プロピレングリコール、ヒドロキシプロ
ピルシクロデキストリン等を挙げることができる。
【００５５】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
もしくは坐剤等の固形製剤またはシロップ剤、エリキシ
ル剤もしくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製
剤分野における通常の方法に従って調製することができ
る。なお、液体製剤にあっては、用時に水または他の適
当な媒体に溶解或いは懸濁させうる形であってもよい。
また、特に注射液剤の場合、必要に応じて生理食塩水ま
たはぶどう糖液に溶解または懸濁させてもよく、更に緩
衝剤や保存剤を添加してもよい。
れる剤形には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
もしくは坐剤等の固形製剤またはシロップ剤、エリキシ
ル剤もしくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製
剤分野における通常の方法に従って調製することができ
る。なお、液体製剤にあっては、用時に水または他の適
当な媒体に溶解或いは懸濁させうる形であってもよい。
また、特に注射液剤の場合、必要に応じて生理食塩水ま
たはぶどう糖液に溶解または懸濁させてもよく、更に緩
衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００５６】本発明の製剤は、本発明化合物を全薬剤の
1.0〜 100重量％、好ましくは 1.0〜６重量％の割合で
含有することができる。これらの製剤は、また、治療上
有効な他の化合物を含有していてもよい。
1.0〜 100重量％、好ましくは 1.0〜６重量％の割合で
含有することができる。これらの製剤は、また、治療上
有効な他の化合物を含有していてもよい。
【００５７】本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬
化剤または抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の範囲等により
異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日当たり0.01
〜20mg／kgを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合
には0.01〜２mg／kgを１〜数回に分けて投与することが
好ましい。
化剤または抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の範囲等により
異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日当たり0.01
〜20mg／kgを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合
には0.01〜２mg／kgを１〜数回に分けて投与することが
好ましい。
【００５８】
［参考例］実験に用いる化合物は、前述の先行文献に従
って、または以下のようにして調製された。
って、または以下のようにして調製された。
【００５９】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−ｍ−ト
リルチオカルバメートの合成（化合物番号29）
リルチオカルバメートの合成（化合物番号29）
【００６０】ｍ−トルイジン 406mg、炭酸カリウム 519
mgの５mlアセトニトリル溶液にｐ−ｔ−ブチルフェニル
クロロチオホルメート 813mgの５mlアセトニトリル溶液
を氷冷下に滴下した。その後、室温下で 3.5時間攪拌を
行った。反応溶液に水50mlを加え、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に溜去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物の白色結晶
853mgを得た。
mgの５mlアセトニトリル溶液にｐ−ｔ−ブチルフェニル
クロロチオホルメート 813mgの５mlアセトニトリル溶液
を氷冷下に滴下した。その後、室温下で 3.5時間攪拌を
行った。反応溶液に水50mlを加え、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に溜去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物の白色結晶
853mgを得た。
【００６１】融点 109 〜 112℃ ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 3180,3050,2960,1605,1550,1
490,1370,1210,1180 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.34(s,9H),2.37(s,3H),
6.95-7.58(m,8H),8.1-8.6(m,1H)
490,1370,1210,1180 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.34(s,9H),2.37(s,3H),
6.95-7.58(m,8H),8.1-8.6(m,1H)
【００６２】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−３−ヒドロキシフェニルチオカルバメート（化合
物番号33）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
−Ｎ−３−ヒドロキシフェニルチオカルバメート（化合
物番号33）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００６３】性状 無色結晶 融点 161 〜 163.5℃ ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 3360,2960,1610,1595,1480,1
385,1300,1215,1200,1170 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.30(s,9H),3.71(s,3H),
5.09(s,1H),6.75-7.05(m,5H),7.22-7.43(m,3H)
385,1300,1215,1200,1170 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.30(s,9H),3.71(s,3H),
5.09(s,1H),6.75-7.05(m,5H),7.22-7.43(m,3H)
【００６４】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−（ｍ−
キシリル）−Ｎ−メチルチオカルバメート（化合物番号
34）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
キシリル）−Ｎ−メチルチオカルバメート（化合物番号
34）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００６５】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2940,1510,150
0,1400,1205 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.70-1.98(m,4H),2.39
(s,3H),2.60-2.83(m,4H),3.43(s,3H),4.89(s,2H),6.76-
7.36(m,8H)
0,1400,1205 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.70-1.98(m,4H),2.39
(s,3H),2.60-2.83(m,4H),3.43(s,3H),4.89(s,2H),6.76-
7.36(m,8H)
【００６６】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−３−ホルミルフェニルチオカルバメート（化合物
番号39）の合成
−Ｎ−３−ホルミルフェニルチオカルバメート（化合物
番号39）の合成
【００６７】クロロクロム酸ピリジニウム1.64ｇの塩化
メチレン溶液10mlにＯ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−
メチル−Ｎ−３−ヒドロキシメチルフェニルチオカルバ
メート１ｇの10ml塩化メチレン溶液を加え、室温下 1.5
時間攪拌した。その後反応液にエーテル80mlを加え、更
に15分間攪拌した。クロム酸塩を濾別し、濾液を水及び
飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝６：１）で精製し、目的物の白色結晶 829mg
を得た。
メチレン溶液10mlにＯ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−
メチル−Ｎ−３−ヒドロキシメチルフェニルチオカルバ
メート１ｇの10ml塩化メチレン溶液を加え、室温下 1.5
時間攪拌した。その後反応液にエーテル80mlを加え、更
に15分間攪拌した。クロム酸塩を濾別し、濾液を水及び
飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝６：１）で精製し、目的物の白色結晶 829mg
を得た。
【００６８】性状 無色結晶 融点 123 〜 125℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） 2960,1700,1480,1385,1285,120
5 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.31(s,9H),3.75(s,3H),
6.89-7.06(m,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.44-7.70(m,2
H),7.78-7.92(m,2H),10.04(s,1H)
5 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.31(s,9H),3.75(s,3H),
6.89-7.06(m,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.44-7.70(m,2
H),7.78-7.92(m,2H),10.04(s,1H)
【００６９】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−（６−（２−キシリルオキシ）−２−ピリジル）
チオカルバメート（化合物番号49）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
−Ｎ−（６−（２−キシリルオキシ）−２−ピリジル）
チオカルバメート（化合物番号49）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００７０】性状 淡黄色液体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.36(s,9H),2.45(s,3H),
3.78(s,3H),5.40(s,2H),6.70-7.70(m,11H)
3.78(s,3H),5.40(s,2H),6.70-7.70(m,11H)
【００７１】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−３−（２−メチルフェニルメチルオキシ）フェニ
ルチオカルバメート（化合物番号50）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
−Ｎ−３−（２−メチルフェニルメチルオキシ）フェニ
ルチオカルバメート（化合物番号50）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００７２】性状 淡黄色液体 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2990,3020,1620,1600 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.34(s,9H),2.41(s,3H),
5.06(s,2H),6.80-7.52(m,12H)
5.06(s,2H),6.80-7.52(m,12H)
【００７３】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−４−（２−キシリルオキシ）フェニルチオカルバ
メート（化合物番号51）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
−Ｎ−４−（２−キシリルオキシ）フェニルチオカルバ
メート（化合物番号51）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００７４】性状 無色結晶 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2960,1510,1490,1390,1240,1
220,1180,1165,1010 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.30(s,9H),2.38(s,3H),
3.73(s,3H),5.03(s,2H),6.88-7.14(m,5H),7.17-7.48(m,
7H)
220,1180,1165,1010 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.30(s,9H),2.38(s,3H),
3.73(s,3H),5.03(s,2H),6.88-7.14(m,5H),7.17-7.48(m,
7H)
【００７５】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−［３−
（ｏ−キシリルオキシ）フェニルメチル）−Ｎ−メチル
チオカルバメート（化合物番号53）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
（ｏ−キシリルオキシ）フェニルメチル）−Ｎ−メチル
チオカルバメート（化合物番号53）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００７６】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 3030,2960,160
0,1520,1500,1400,1260,1220 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.33(s,9H),2.20(s,3H),
[3.21(s),3.42(s),3H],4.89-5.17(m,4H),6.84-7.48(m,1
2H)
0,1520,1500,1400,1260,1220 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.33(s,9H),2.20(s,3H),
[3.21(s),3.42(s),3H],4.89-5.17(m,4H),6.84-7.48(m,1
2H)
【００７７】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−［３−Ｚ−（Ｎ−６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニルチ
オカルバメート（化合物番号57）の合成
−Ｎ−［３−Ｚ−（Ｎ−６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニルチ
オカルバメート（化合物番号57）の合成
【００７８】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−３−ヒドロキシメチルフェニルチオカルバメート
394mgの10ml酢酸エチル溶液に氷冷下、三臭化リン 390
mgを加え、20分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム液50mlをゆっくりと添加した。更に反応液に飽和食
塩水30mlを加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下に溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製し、Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル−
Ｎ−３−ブロモメチルフェニルチオカルバメートを無色
粘稠性物質として89mgを得た。
−Ｎ−３−ヒドロキシメチルフェニルチオカルバメート
394mgの10ml酢酸エチル溶液に氷冷下、三臭化リン 390
mgを加え、20分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム液50mlをゆっくりと添加した。更に反応液に飽和食
塩水30mlを加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下に溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製し、Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル−
Ｎ−３−ブロモメチルフェニルチオカルバメートを無色
粘稠性物質として89mgを得た。
【００７９】（Ｅ）／（Ｚ）−Ｎ−［２−（６，６−ジ
メチルヘプテン−４−ニイル）］−Ｎ−エチルアミン76
mg（（Ｅ）／（Ｚ）＝１／１）の４mlテトラヒドロフラ
ン溶液に氷冷下60％油性水素化ナトリウム22mg、上記で
調製したＯ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル−Ｎ
−３−ブロモメチルフェニルチオカルバメート89mgの５
mlテトラヒドロフラン溶液を順次添加した。添加終了後
1.5時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド２mlを加
え、更に 4.5時間攪拌した。その後、反応液を水200ml
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的
物のＯ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル−Ｎ−
［３−Ｚ−（Ｎ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニルチオカル
バメート（化合物番号57）を淡褐色粘稠物として33mg得
た。
メチルヘプテン−４−ニイル）］−Ｎ−エチルアミン76
mg（（Ｅ）／（Ｚ）＝１／１）の４mlテトラヒドロフラ
ン溶液に氷冷下60％油性水素化ナトリウム22mg、上記で
調製したＯ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル−Ｎ
−３−ブロモメチルフェニルチオカルバメート89mgの５
mlテトラヒドロフラン溶液を順次添加した。添加終了後
1.5時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド２mlを加
え、更に 4.5時間攪拌した。その後、反応液を水200ml
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に溜去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的
物のＯ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル−Ｎ−
［３−Ｚ−（Ｎ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４
−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニルチオカル
バメート（化合物番号57）を淡褐色粘稠物として33mg得
た。
【００８０】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル＝Ｎ−メチル
−Ｎ−［３−Ｚ−（Ｎ−６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニルチ
オカルバメート（化合物番号57）
−Ｎ−［３−Ｚ−（Ｎ−６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニルチ
オカルバメート（化合物番号57）
【００８１】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2970,2210,149
0,1475,1380,1200,1180 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.2
3(s,9H),1.30(s,9H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),3.34(d,J=6.8
Hz,2H),3.62(s,2H),3.73(s,3H),5.57(d,J=11.0,1H),5.8
2-6.00(m,1H),6.85-7.05(m,2H),7.13-7.43(m,6H)
0,1475,1380,1200,1180 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.2
3(s,9H),1.30(s,9H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),3.34(d,J=6.8
Hz,2H),3.62(s,2H),3.73(s,3H),5.57(d,J=11.0,1H),5.8
2-6.00(m,1H),6.85-7.05(m,2H),7.13-7.43(m,6H)
【００８２】Ｏ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）＝Ｎ−ｍ−キシリル−Ｎ−メチルチオカルバ
メート（化合物番号69）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
ナフチル）＝Ｎ−ｍ−キシリル−Ｎ−メチルチオカルバ
メート（化合物番号69）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００８３】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2930,1510,149
5,1400,1240,1220,1150 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.70-1.98(m,4H),2.39
(s,3H),2.60-2.83(m,4H),3.43(s,3H),4.89(s,2H),6.76-
7.36(m,7H)
5,1400,1240,1220,1150 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.70-1.98(m,4H),2.39
(s,3H),2.60-2.83(m,4H),3.43(s,3H),4.89(s,2H),6.76-
7.36(m,7H)
【００８４】Ｏ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）＝Ｎ−［３−（ｏ−キシリルオキシ）フェニ
ルメチル］−Ｎ−メチルチオカルバメート（化合物番号
71）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
ナフチル）＝Ｎ−［３−（ｏ−キシリルオキシ）フェニ
ルメチル］−Ｎ−メチルチオカルバメート（化合物番号
71）の合成 化合物番号29と同様な方法により合成した。
【００８５】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2950,1620,160
0,1580 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.65-1.89(m,4H),2.31-
2.42(m,3H),2.75(m,4H)[3.20(s),3.41(s),3H],4.80-5.2
0(m,4H),6.72-7.42(m,11H)
0,1580 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.65-1.89(m,4H),2.31-
2.42(m,3H),2.75(m,4H)[3.20(s),3.41(s),3H],4.80-5.2
0(m,4H),6.72-7.42(m,11H)
【００８６】Ｏ−（４，４−ジメチル−２−ペンチニ
ル）＝Ｎ−ｍ−クロロフェニル−Ｎ−メチルチオカルバ
メート（化合物番号80）の合成
ル）＝Ｎ−ｍ−クロロフェニル−Ｎ−メチルチオカルバ
メート（化合物番号80）の合成
【００８７】４，４−ジメチル−２−ペンチン−１−オ
ール 407mg、炭酸カリウム 504mgの５mlアセトニトリル
溶液にＮ−ｍ−クロロフェニル−Ｎ−メチルクロロチオ
ホルメート 762mgの５mlアセトニトリル溶液を加え、室
温下で21時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に溜去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝30：１）で精製し、目的物を無
色粘稠性物として 308mg得た。
ール 407mg、炭酸カリウム 504mgの５mlアセトニトリル
溶液にＮ−ｍ−クロロフェニル−Ｎ−メチルクロロチオ
ホルメート 762mgの５mlアセトニトリル溶液を加え、室
温下で21時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に溜去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝30：１）で精製し、目的物を無
色粘稠性物として 308mg得た。
【００８８】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2970,2245,159
5,1480,1380,1200,1135 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.21(s,9H),3.59(s,3H),
5.06(s,2H),7.07-7.16(m,1H),7.22-7.40(m,3H)
5,1480,1380,1200,1135 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.21(s,9H),3.59(s,3H),
5.06(s,2H),7.07-7.16(m,1H),7.22-7.40(m,3H)
【００８９】Ｏ−（４，４−ジメチル−２−ペンチニ
ル）＝Ｎ−ｍ−トリル−Ｎ−メチルチオカルバメート
（化合物番号81）の合成
ル）＝Ｎ−ｍ−トリル−Ｎ−メチルチオカルバメート
（化合物番号81）の合成
【００９０】４，４−ジメチル−２−ペンチン−１−オ
ール 343mgの５mlジメチルホルムアミド溶液に60％油性
水素化ナトリウム 129mgを加え、室温下５分間攪拌し
た。反応液を氷冷し、その反応液にＮ−メチル−Ｎ−ｍ
−トリルクロロチオホルメート600mg の５mlジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下した。滴下終了後、反応温度を室
温にもどし更に 2.5時間攪拌を行った。反応液に水を添
加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
30：１）で精製し、目的物を無色油状物として 762mg得
た。
ール 343mgの５mlジメチルホルムアミド溶液に60％油性
水素化ナトリウム 129mgを加え、室温下５分間攪拌し
た。反応液を氷冷し、その反応液にＮ−メチル−Ｎ−ｍ
−トリルクロロチオホルメート600mg の５mlジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下した。滴下終了後、反応温度を室
温にもどし更に 2.5時間攪拌を行った。反応液に水を添
加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
30：１）で精製し、目的物を無色油状物として 762mg得
た。
【００９１】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2970,2240,149
0,1475,1380,1210,1160,1135 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.20(s,9H),2.37(s,3H),
3.62(s,3H),5.07(s,2H),6.95-7.18(m,3H),7.23-7.35(m,
1H)
0,1475,1380,1210,1160,1135 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.20(s,9H),2.37(s,3H),
3.62(s,3H),5.07(s,2H),6.95-7.18(m,3H),7.23-7.35(m,
1H)
【００９２】Ｏ−（４，４−ジメチル−２−ペンチニ
ル）＝Ｎ−［３−（ｏ−トリルメトキシ）フェニル］−
Ｎ−メチルチオカルバメート（化合物番号83）の合成
ル）＝Ｎ−［３−（ｏ−トリルメトキシ）フェニル］−
Ｎ−メチルチオカルバメート（化合物番号83）の合成
【００９３】60％油性水素化ナトリウム 712mgの10mlエ
ーテル溶液に氷冷下、４，４−ジメチル−２−ペンチン
−１−オール２ｇの10mlエーテル溶液を加え室温下10分
攪拌した。反応溶液を再度氷冷し、チオホスゲン2.05ｇ
の10mlエーテル溶液を滴下した。滴下終了後室温に戻し
さらに２時間攪拌した。その後、反応液を水 100mlに注
ぎ、エーテル抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧溜去し４，４−ジメチル
−２−ペンチニルクロロチオホルメートをオレンジ色の
油状物として3.09ｇ得た。続いて、60％油性水素化ナト
リウム84mgの15mlテトラヒドロフラン溶液にＮ−（３−
ｏ−キシリルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアミン 408
mgの５mlテトラヒドロフラン溶液を滴下し、５分間攪拌
した後、上記で調製した４，４−ジメチル−２−ペンチ
ニルクロロチオホルメート 358mgの５mlジメチルホルム
アミド溶液を滴下した。その後更に室温で23時間攪拌し
た。反応液を水 100mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：
１）で精製し、目的物を黄色粘稠物として60mg得た。
ーテル溶液に氷冷下、４，４−ジメチル−２−ペンチン
−１−オール２ｇの10mlエーテル溶液を加え室温下10分
攪拌した。反応溶液を再度氷冷し、チオホスゲン2.05ｇ
の10mlエーテル溶液を滴下した。滴下終了後室温に戻し
さらに２時間攪拌した。その後、反応液を水 100mlに注
ぎ、エーテル抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧溜去し４，４−ジメチル
−２−ペンチニルクロロチオホルメートをオレンジ色の
油状物として3.09ｇ得た。続いて、60％油性水素化ナト
リウム84mgの15mlテトラヒドロフラン溶液にＮ−（３−
ｏ−キシリルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアミン 408
mgの５mlテトラヒドロフラン溶液を滴下し、５分間攪拌
した後、上記で調製した４，４−ジメチル−２−ペンチ
ニルクロロチオホルメート 358mgの５mlジメチルホルム
アミド溶液を滴下した。その後更に室温で23時間攪拌し
た。反応液を水 100mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：
１）で精製し、目的物を黄色粘稠物として60mg得た。
【００９４】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2970,2245,160
0,1490,1475,1380,1230 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.20(s,9H),2.39(s,3H),
3.61(s,3H),5.04(s,2H),5.09(s,2H),6.79-7.00(m,3H),
7.18-7.46(m,5H)
0,1490,1475,1380,1230 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.20(s,9H),2.39(s,3H),
3.61(s,3H),5.04(s,2H),5.09(s,2H),6.79-7.00(m,3H),
7.18-7.46(m,5H)
【００９５】Ｎ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ′−ｍ−トリルチオウレア（化合物番号98）の合
成
ル−Ｎ′−ｍ−トリルチオウレア（化合物番号98）の合
成
【００９６】ｐ−ｔ−ブチルアニリン 314mg、無水炭酸
カリウム 304mgの10mlアセトニトリル溶液に、塩化Ｎ−
３−メチルフェニル−Ｎ−メチルチオカルバモイル 400
mgの10mlアセトニトリル溶液を滴下し、滴下終了後、室
温で18時間攪拌した。反応液を水 100mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出を行った後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧溜去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
目的物を得た。
カリウム 304mgの10mlアセトニトリル溶液に、塩化Ｎ−
３−メチルフェニル−Ｎ−メチルチオカルバモイル 400
mgの10mlアセトニトリル溶液を滴下し、滴下終了後、室
温で18時間攪拌した。反応液を水 100mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出を行った後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧溜去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
目的物を得た。
【００９７】性状 無色結晶 融点 114 〜 116℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） 3378,1595,1520,1340 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.24(s,9H),2.40(s,3H),
3.82(s,3H),6.83-7.48(m,9H)
3.82(s,3H),6.83-7.48(m,9H)
【００９８】Ｎ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル−Ｎ′−（３
−ｏ−キシリルオキシフェニルメチル）−Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルウレア（化合物番号129)の合成
−ｏ−キシリルオキシフェニルメチル）−Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルウレア（化合物番号129)の合成
【００９９】トリホスゲン 166mgの20ml塩化メチレン溶
液に、氷冷下Ｎ−メチル−ｐ−ｔ−ブチルアニリンの10
ml塩化メチレン溶液及びピリジンの10ml塩化メチレン溶
液を順次滴下し、室温下で24時間攪拌した。Ｎ−［３−
（ｏ−キシリルオキシ）フェニルメチル］メチルアミン
666mgの15ml塩化メチレン溶液を滴下し、室温下で更に
22時間攪拌した。反応液に５％アンモニア水を加え30分
攪拌行った後、塩化メチレンで抽出を行った。有機層を
３％塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧溜去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し目的物
を無色粘稠性物として 553mgを得た。
液に、氷冷下Ｎ−メチル−ｐ−ｔ−ブチルアニリンの10
ml塩化メチレン溶液及びピリジンの10ml塩化メチレン溶
液を順次滴下し、室温下で24時間攪拌した。Ｎ−［３−
（ｏ−キシリルオキシ）フェニルメチル］メチルアミン
666mgの15ml塩化メチレン溶液を滴下し、室温下で更に
22時間攪拌した。反応液に５％アンモニア水を加え30分
攪拌行った後、塩化メチレンで抽出を行った。有機層を
３％塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧溜去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し目的物
を無色粘稠性物として 553mgを得た。
【０１００】ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2955,1645,160
0,1510,1485,1445,1380,1255 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.28(s,9H),2.38(s,3H),
2.48(s,3H),3.22(s,3H),4.35(s,2H),5.01(s,2H),6.73-
6.92(m,3H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.18-7.46(m,7H)
0,1510,1485,1445,1380,1255 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.28(s,9H),2.38(s,3H),
2.48(s,3H),3.22(s,3H),4.35(s,2H),5.01(s,2H),6.73-
6.92(m,3H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.18-7.46(m,7H)
【０１０１】Ｏ−ｐ−ｔ−ブチルフェニル−Ｏ′−ｍ−
トリルチオカーボネート（化合物番号141)の合成
トリルチオカーボネート（化合物番号141)の合成
【０１０２】ｍ−クレゾール 241mg、炭酸カリウム 304
mgの５mlアセトニトリル溶液にｐ−ｔ−ブチルフェニル
クロロホーメート 490mgの５mlアセトニトリル溶液を滴
下した。滴下終了後室温下で１時間攪拌した。反応液中
の固体を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝20：１）で精製し、目的物を淡黄色液体として
632mg得た。
mgの５mlアセトニトリル溶液にｐ−ｔ−ブチルフェニル
クロロホーメート 490mgの５mlアセトニトリル溶液を滴
下した。滴下終了後室温下で１時間攪拌した。反応液中
の固体を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝20：１）で精製し、目的物を淡黄色液体として
632mg得た。
【０１０３】屈折率 ｎD 26.5 1.5609 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1） 2960,1505,1275,1205,1190,1
140,1105 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.35(s,9H),2.41(s,3H),
6.98-7.18(m,5H),7.29-7.39(m,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H)
140,1105 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm) 1.35(s,9H),2.41(s,3H),
6.98-7.18(m,5H),7.29-7.39(m,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H)
【０１０４】本発明において化合物のスクアレンエポキ
シダーゼ阻害作用及びコレステロール生合成阻害作用
は、以下に示す方法により確認された。
シダーゼ阻害作用及びコレステロール生合成阻害作用
は、以下に示す方法により確認された。
【０１０５】［薬効試験］ （１）ラット・スクアレン・エポキシダーゼの調製 ラットのスクアレン・エポキシダーゼは、ジャーナル・
オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Researc
h)、31巻、2095頁（1990年）に記載の方法に準じて調製
した。雄性ＳＤラットを放血致死させた後、肝臓を 0.1
Ｍトリス塩酸（ｐＨ 7.5，４℃）にて還流した。肝臓を
摘出し、３重量／容量％の 0.1Ｍトリス塩酸（ｐＨ 7.
5，４℃）でホモジナイズし、1500×ｇで15分遠心分離
した。その上清をさらに105000×ｇで30分間遠心分離
し、得られたマイクロゾームを 0.1Ｍトリス塩酸（ｐＨ
7.5，４℃）で懸濁し、蛋白質量を定量後、−80℃で保
存した。
オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Researc
h)、31巻、2095頁（1990年）に記載の方法に準じて調製
した。雄性ＳＤラットを放血致死させた後、肝臓を 0.1
Ｍトリス塩酸（ｐＨ 7.5，４℃）にて還流した。肝臓を
摘出し、３重量／容量％の 0.1Ｍトリス塩酸（ｐＨ 7.
5，４℃）でホモジナイズし、1500×ｇで15分遠心分離
した。その上清をさらに105000×ｇで30分間遠心分離
し、得られたマイクロゾームを 0.1Ｍトリス塩酸（ｐＨ
7.5，４℃）で懸濁し、蛋白質量を定量後、−80℃で保
存した。
【０１０６】（２）スクアレン・エポキシダーゼ活性測
定法 スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Resea
rch)、31巻、2095頁（1990年）に記載の方法に準じて行
った。（１）で調製したスクアレン・エポキシダーゼ画
分（蛋白質量1.0 mg／ml）、 0.067Ｍトリス塩酸（ｐＨ
7.5）、 0.1％トリトンＸ−１００、0.3mＭ ＡＭＯ−
１６１８，0.1mＭ ＦＡＤ，1.0mＭ ＥＤＴＡ，1.0mＭ
ＮＡＤＰＨ，４μＭ ３Ｈ−スクアレン・ツイーン80
懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド
溶液を加え、全量を 0.3mlとし、37℃で60分間反応させ
た。10％水酸化カリウム・メタノール溶液 0.3mlを加え
て反応を停止させ、37℃で30分間反応させた。被鹸化物
質を石油エーテルで抽出した後、濃縮乾固した。得られ
た残渣を少量のエチルエーテルに溶解して、シリカゲル
薄層クロマトにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（9
9.5：0.5)で展開した。生成した３Ｈ−スクアレン−
２，３−エポキシドの部分を切り取り、液体シンチレー
ションカウンターで測定した。これにより、本発明化合
物のスクアレンエポキシダーゼに対する阻害率を求め
た。
定法 スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Resea
rch)、31巻、2095頁（1990年）に記載の方法に準じて行
った。（１）で調製したスクアレン・エポキシダーゼ画
分（蛋白質量1.0 mg／ml）、 0.067Ｍトリス塩酸（ｐＨ
7.5）、 0.1％トリトンＸ−１００、0.3mＭ ＡＭＯ−
１６１８，0.1mＭ ＦＡＤ，1.0mＭ ＥＤＴＡ，1.0mＭ
ＮＡＤＰＨ，４μＭ ３Ｈ−スクアレン・ツイーン80
懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド
溶液を加え、全量を 0.3mlとし、37℃で60分間反応させ
た。10％水酸化カリウム・メタノール溶液 0.3mlを加え
て反応を停止させ、37℃で30分間反応させた。被鹸化物
質を石油エーテルで抽出した後、濃縮乾固した。得られ
た残渣を少量のエチルエーテルに溶解して、シリカゲル
薄層クロマトにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（9
9.5：0.5)で展開した。生成した３Ｈ−スクアレン−
２，３−エポキシドの部分を切り取り、液体シンチレー
ションカウンターで測定した。これにより、本発明化合
物のスクアレンエポキシダーゼに対する阻害率を求め
た。
【０１０７】（３）試験結果 このことより、本発明化合物代表例の10-4Ｍでのスクア
レンエポキシダーゼ活性の阻害率を表14に示す。
レンエポキシダーゼ活性の阻害率を表14に示す。
【０１０８】
【表１４】
【０１０９】以上の結果から明らかな如く、本発明の化
合物はスクアレンエポキシダーゼを阻害してコレステロ
ールの生合成を阻害することから、コレステロールの生
合成機構の亢進及び／又はコレステロールの過剰摂取等
により惹起される各種疾患、例えば抗高コレステロール
血症、抗高脂血症、抗動脈硬化等の疾患の治療及び予防
に有効である。
合物はスクアレンエポキシダーゼを阻害してコレステロ
ールの生合成を阻害することから、コレステロールの生
合成機構の亢進及び／又はコレステロールの過剰摂取等
により惹起される各種疾患、例えば抗高コレステロール
血症、抗高脂血症、抗動脈硬化等の疾患の治療及び予防
に有効である。
【０１１０】
【発明の効果】本発明に用いられる化合物は、従来知ら
れているアミン系或いはアリルアミン系化合物とは全く
異なる骨格をもつ物質であり、しかもほ乳動物由来のス
クアレン・エポキシダーゼに対し高い阻害活性を有す
る。本発明により、医薬分野、特に高コレステロール血
症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防の分野
で有用な化合物を提供することができる。
れているアミン系或いはアリルアミン系化合物とは全く
異なる骨格をもつ物質であり、しかもほ乳動物由来のス
クアレン・エポキシダーゼに対し高い阻害活性を有す
る。本発明により、医薬分野、特に高コレステロール血
症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防の分野
で有用な化合物を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＮ 31/44 ＡＥＤ 31/44 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 271/58 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 271/58 275/28 9451−4Ｈ 275/28 327/44 7106−4Ｈ 327/44 327/48 7106−4Ｈ 327/48 329/04 7106−4Ｈ 329/04 333/08 7106−4Ｈ 333/08 335/16 7106−4Ｈ 335/16 Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 333/18 333/18 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 409/12 ２１３ 409/12 ２１３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 207:32 213:75） (Ｃ０７Ｄ 409/12 213:75 333:08） (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:75 263:32） (72)発明者 山浦 康成 大阪府枚方市招堤大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招堤大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招堤大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 勝浦 公男 東京都新宿区西落合２−23−３ (72)発明者 徳久 賢治 神奈川県厚木市岡田一丁目10番39−302 (72)発明者 徳永 巧 神奈川県厚木市岡田一丁目10番39−105 (72)発明者 花崎 保彰 神奈川県藤沢市湘南台四丁目26番５−204
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ ［式中Ｑ、Ｖ、Ｗは同一或いは互いに相異なって酸素原
子、硫黄原子、Ｎ−Ｒ4 、Ｎ−Ｒ5 （Ｒ4 、Ｒ5 は同一
或いは相異なって水素原子、低級アルキル基を表す）を
表し、ＺはＣＨ或いは窒素原子を表し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ
は０或いは１を表す。Ａは式［II］ （式中Ｒ6 、Ｒ7 は同一或いは互いに異なって水素原
子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、
低級ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、フ
ェニル基、アルコキシアルキル基、或いは式[III] （ＣＨ2 ）t1Ｏ（ＣＨ2 ）t2−Ａ1 −Ａ2 [III] （t1、t2は０乃至３の整数を表し、Ａ1 はフェニレン基
或いは複素環基を表し、Ａ2 は水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、または無置換も
しくは低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基が任意に置換してよいフェニル基もしくは複素環基を
表す。）で表される置換基、式［IV］ （式中ｒは０或いは１を表す）で表される置換基、また
はＲ6 、Ｒ7 が連結して低級アルキレン基、低級シクロ
アルキレン基もしくは により環を形成してもよい）を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3
は同一或いは互いに異なって、水素原子、低級アルキル
基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルミル基、
上記式[III] で表される置換基或いは式［Ｖ］ （式中Ｒ8 は低級アルキル基を表す。）で表されるＥ−
或いはＺ−アミノメチル基を表す。］で表される化合物
またはその製薬学的に許容な塩を有効成分として含有す
ることを特徴とするスクアレン・エポキシダーゼ阻害
剤。 - 【請求項２】 スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質が一般式［VI］ ［式中、Ｚ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7
は前記と同じ意味を表す。Ｗ1 、Ｑ1 は同一或いは異な
って酸素原子、硫黄原子を表す。］で表されるカルバメ
ート類である請求項１のスクアレン・エポキシダーゼ阻
害剤。 - 【請求項３】 スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質が一般式[VII] ［式中ｒ、ｑ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 は前記と同様の意
味を表す。］で表されるチオカルバメート類である請求
項１のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質が一般式[VIII] ［式中、Ｗ1 、Ｚ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記
と同様の意味を表す。］で表される尿素化合物である請
求項１のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質が一般式［IX］ ［式中ｍ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｚは前記と同様な意
味を表す。］或いは一般式［Ｘ］ ［式中ｍ、ｑ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｚは前記と同様な意
味を表す。］で表されるチオアミドである請求項１のス
クアレン・エポキシダーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害物
質が一般式［XI］ ［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｚは前記と同様な意味を表す。］で
表されるＯ，Ｏ−ジアリールチオ炭酸エステルである請
求項１のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤。 - 【請求項７】 請求項１〜６のスクアレン・エポキシダ
ーゼ活性阻害物質を含有する動脈硬化症の予防もしくは
治療剤または血中コレステロール低下剤。 - 【請求項８】 一般式［Ｉ］、［VI］、[VII] 、[VII
I]、［IX］、［Ｘ］または［XI］の化合物が光学活性
体、ラセミ体またはジアステレオマー等の光学異性体の
混合物または単離物である請求項１〜６のいずれか１項
記載のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤。 - 【請求項９】 一般式［Ｉ］、［VI］、[VII] 、[VII
I]、［IX］、［Ｘ］または［XI］の化合物がその酸付加
体を含むものである請求項１〜６のいずれか１項記載の
スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤。 - 【請求項１０】 一般式［Ｉ］、［VI］、[VII] 、[VII
I]、［IX］、［Ｘ］または［XI］の化合物がその水和
物、溶媒和物または結晶多形を含むものである請求項１
〜６のいずれか１項記載のスクアレン・エポキシダーゼ
阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13612295A JPH08301841A (ja) | 1995-05-10 | 1995-05-10 | スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13612295A JPH08301841A (ja) | 1995-05-10 | 1995-05-10 | スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301841A true JPH08301841A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=15167825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13612295A Pending JPH08301841A (ja) | 1995-05-10 | 1995-05-10 | スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08301841A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999011638A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | American Home Products Corporation | Substituted 1-aryl-3- heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| KR19990030614A (ko) * | 1997-10-02 | 1999-05-06 | 성재갑 | 스쿠알렌 합성 효소 억제활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물 |
| US6455566B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-09-24 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas (or isothioureas) as antiatherosclerotic agents |
| US8841330B2 (en) | 1999-01-13 | 2014-09-23 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| JP2014210738A (ja) * | 2013-04-19 | 2014-11-13 | 日本テルペン化学株式会社 | ジベンジルトリチオカーボネート誘導体およびその製造方法 |
| US9181188B2 (en) | 2002-02-11 | 2015-11-10 | Bayer Healthcare Llc | Aryl ureas as kinase inhibitors |
-
1995
- 1995-05-10 JP JP13612295A patent/JPH08301841A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999011638A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | American Home Products Corporation | Substituted 1-aryl-3- heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| US6455566B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-09-24 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas (or isothioureas) as antiatherosclerotic agents |
| US6686476B2 (en) | 1997-09-03 | 2004-02-03 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| US6936630B2 (en) | 1997-09-03 | 2005-08-30 | Wyeth | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents |
| KR19990030614A (ko) * | 1997-10-02 | 1999-05-06 | 성재갑 | 스쿠알렌 합성 효소 억제활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물 |
| US8841330B2 (en) | 1999-01-13 | 2014-09-23 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US9181188B2 (en) | 2002-02-11 | 2015-11-10 | Bayer Healthcare Llc | Aryl ureas as kinase inhibitors |
| JP2014210738A (ja) * | 2013-04-19 | 2014-11-13 | 日本テルペン化学株式会社 | ジベンジルトリチオカーボネート誘導体およびその製造方法 |
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