NO333892B1 - Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid - Google Patents

Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid Download PDF

Info

Publication number
NO333892B1
NO333892B1 NO20041270A NO20041270A NO333892B1 NO 333892 B1 NO333892 B1 NO 333892B1 NO 20041270 A NO20041270 A NO 20041270A NO 20041270 A NO20041270 A NO 20041270A NO 333892 B1 NO333892 B1 NO 333892B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
composition
tablet
macrolide
silicon dioxide
solid dispersion
Prior art date
Application number
NO20041270A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041270L (no
NO20041270D0 (no
Inventor
Barbara Haeberlin
Andrea Kramer
Silvia Heuerding
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9922916&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO333892(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20041270D0 publication Critical patent/NO20041270D0/no
Publication of NO20041270L publication Critical patent/NO20041270L/no
Publication of NO333892B1 publication Critical patent/NO333892B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

En farmasøytisk sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon, et desintegreringsmiddel (sprengmiddel) og kolloid silikondioksid, der sammensetningen omfatter 1 til 5 vekt-% kolloid silikondioksid

Description

Denne oppfinnelsen vedrører nye farmasøytiske sammensetninger som omfatter et makrolid, f.eks. rapamycin eller et derivat derav eller et ascomycin, i en fast dispersjon. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av de farmasøytiske sammensetningene, fremgangsmåte for fremstilling av en makrolidholdig dispergerbar tablett, og anvendelse av kolloidal silikondioksid som et kodesintegreringsmiddel.
Betegnelsen "makrolid" slik den her er benyttet, henviser til et makrosyklisk lakton, f.eks. en forbindelse med en 12-medlems eller større laktonring. Av særlig interesse er "laktammakrolidene", dvs. makrosykliske forbindelser med en laktam (amid) binding i makrosyklusen i tillegg til en lakton- (ester) binding, f.eks. laktammakrolidene fremstilt ved mikroorganismer av typen Streptomyces slik som rapamycin, ascomycin og FK-506, og deres tallrike derivater og analoger. Slike laktammakrolider er vist å ha interessante farmasøytiske egenskaper, i særdeleshet immunosuppressive og anti-inflammatoriske egenskaper.
Rapamycin er et immunosuppressivt laktammakrolid som fremstilles av Streptomyces hygroscopicus. Strukturen av rapamycin er gitt i Kesseler, H. et al; 1993; Heiv. Chim. Acta; 76: 117. Se f.eks. McAlpine, J.B. et al, J. Antibiotics (1991) 44: 688; Scheriber, S.L. et al, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US patent nr. 3.929.992. Rapamycin er et ekstremt kraftig immunosuppressivt stoff og er også vist å ha antitumor og sopp-drepende aktivitet. Dets nytte som legemiddel, er imidlertid begrenset ved dets svært lave og variable biotilgjengelighet. Videre er rapamycin svært uløselig i vandige media, f.eks. vann, hvilket gjør det vanskelig å formulere galeniske sammensetninger. Tallrike derivater av rapamycin er kjent. Visse 16-O-substituerte rapamycinderivater er beskrevet i WO 94/02136 hvorved dets innhold her er innarbeidet ved referanse. 40-O-substituerte rapamycinderivater er beskrevet i f.eks. US 5,258,389 og WO 94/09010 (O-aryl og O-alkylrapamycinderivater); WO 92/05179 (karboksylsyreestere), US 5.118.677 (amidestere), US 5,118,678 (karbamater), US 5,100,883 (fluorinerte estere), US 5,151,513 (acetaler), US 5,120,842 (silyletere), WO 93/11130 (metylenrapamycin og derivater), WO 94/02136 (metoksyderivater), WO 94/02385 og WO 95/14023 (alkenyl-derivater) hvorved alle her er innarbeidet ved referanse. 32-O-dihydro eller substituerte rapamycinderivater er beskrevet f.eks. i US 5,256,790, som her er innarbeidet ved referanse.
Ytterligere rapamycinderivater er beskrevet i PCT søknad EP 96/02441, f.eks. er 32-deoksorapamycin beskrevet i eksempel 1, og 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapa- mycin er beskrevet i eksempel 2 og 3. Innholdet i PCT søknad EP 96/02441 er her innarbeidet ved referanse.
Rapamycin og dets strukturelt beslektede derivater betegnes samlet som "rapamycin og rapamycinderivater".
Ascomycinklassen, hvorav FK-506 og ascomycin er de best kjente medlemmene, omfatter en annen klasse av laktammakrolider, hvorved mange har kraftig immunosuppressive og antiinflammatorisk aktivitet. FK-506 er et laktammakrolid immunosuppressivt stoff som fremstilles av Streptomyces tsukubaensis nr 9993. Strukturen til FK-506 er gitt i vedlegget til Merck Index, 11. utgave (1989) som punkt A5. Ascomycin er beskrevet f.eks. i US patent 3,244,592. Mange derivater av ascomycin og FK-506 er syntetisert, inkludert halogenerte derivater slik som 33-epi-klor-33-desoksyascomycin som er beskrevet i EP 427.680. Ascomycin, FK-506 og deres strukturelt lignende analoger og derivater betegnes samlet "ascomycin og ascomycinderivater".
Ved oral administrering til mennesker kan fast rapamycin eller rapamycinderivater ikke absorberes i noe signifikant omfang til blodstrømmen. PCT søknad WO 97/03654, hvorved innholdet her er innarbeidet ved referanse, beskriver farmasøytiske sammensetninger på formen av en fast dispersjon som innbefatter et makrolid, f.eks. et rapamycin, ascomycin eller et derivat derav, og et bærende medium. Disse sammensetningene tilveiebringer forbedret biotilgjengelighet for legemiddelsubstanser, er bekvemme å administrere og er stabile.
For visse pasientgrupper er imidlertid oral administrering av medikamenter på fast
tablettform enten uønsket eller upraktisk. I særdeleshet kan barn og eldre pasienter være ute av stand til å svelge slike tabletter på en bekvem måte. For disse pasientene er det typisk mer ønskelig å tilveiebringe en tablett som først kan dispergeres i en fordøyelig væske, før bruk av pasienten.
For administrering til barn og eldre pasienter ville det være svært ønskelig å frembringe en tablett som dispergeres hurtig i en fordøyelig væske slik som vann. Et problem med makrolidformuleringer ifølge kjent teknikk er at, fordi de ikke nødvendigvis dispergeres hurtig i vandige løsninger, det kan være ubekvemt og tidkrevende å fremstille et tilstrekkelig dispergert flytende preparat før administrering til pasienten. En særlig vanskelighet ved formuleringen av en makrolid-fast dispersjonssammensetning på formen av en dispergerbar tablett er den høye mengden av bærer som benyttes i faste dispersjonssammensetninger, hvilket virker som et bindemiddel i tablettformuleringer.
Det er kjent at en mer hurtig oppløsende (desintegrerende) tablett kan fremstilles ved å benytte en lavere komprimeringskraft ved tablettfremstillingsprosessen. Imidlertid resulterer dette typisk i en tablett som har dårligere mekaniske egenskaper. I særdeleshet viser svakt komprimerte tabletter utilstrekkelig hardhet og er tilbøyelige til å smuldre, avskalles eller oppløses (desintegreres) før dette er ønskelig (dvs. under pakking, forflytting, lagring eller ved et hvilket som helst tidspunkt før tilsetning av tabletten til en fordøyelig væske for bruk).
Den foreliggende oppfinnelsen har til formål å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som letter problemene ved sammensetningene ifølge teknikkens stand. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon, et desintegreringsmiddel (sprengmiddel) og kolloidal silikondioksid, der sammensetningen omfatter 1 til 5 vekt-% kolloidal silikondioksid.
Den foreliggende oppfinnelsen er basert på det overraskende funnet at en særlig hurtig dispergerende sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon kan frem-bringes ved å benytte kolloidal silikondioksid for å fremme desintegrering. Kolloidal silikondioksid er kjent fra teknikkens stand primært som et smøremiddel eller strømningsregulerende middel ved farmasøytiske sammensetninger. Der det er benyttet for slike formål omfatter silikondioksid typisk omtrent 0,5 vekt-% av sammensetningen. Ifølge den foreliggende oppfinnelsen har inklusjonen av 1 til 5 vekt-% av kolloidal silikondioksid blitt funnet å være særdeles effektivt for å fremme desintegrering av en makrolid-fast dispersjon i en vandig løsning, når det kombineres med et annet desintegreringsmiddel.
Videre viser sammensetningene ifølge oppfinnelsen høy stabilitet og fysisk integritet, f.eks. under lagring, håndtering, pakking og lignende, uten å begrense desintegrerings-ytelsen av sammensetningen. Inklusjonen av kolloidal silikondioksid i en egnet mengde er i tillegg fordelaktig fordi det resulterer i en sammensetning som, når den komprimeres til en tablett, innehar forbedrede mekaniske egenskaper. I særdeleshet innehar tabletter dannet fra sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen en overraskende kombinasjon av hurtig desintegrering i vandige løsninger med mekanisk stabilitet. For et gitt hardhetsnivå resulterer inklusjonen av silikondioksid i tabletter med en hurtigere desintegreringshastighet. Alternativt er silikondioksidholdige tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen, for en gitt desintegreringshastighet, hardere enn
tabletter som ikke inneholder silikondioksid.
Sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter en eller flere desintegreringsmidler. Eksempler på desintegreringsmidler inkluderer kryssbundet polyvinylpyrrolidon, f.eks. kommersielt tilgjengelig som Crospovidone® eller Polyplasdone®
(Handbook of Excipients, s. 143-144) tilgjengelig fra ISP; natriumstivelseglykolat tilgjengelig fra Generichem; og krosskarmelosenatrium, f.eks. som kommersielt tilgjengelig som Ac-di-sol® fra FMC Corporation. Desintegreringsmidlet omfatter fortrinnsvis kryssbundet polyvinylpyrrolidon.
Crospovidone® inkluderes fortrinnsvis i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen i en mengde på opptil omtrent 50 vekt-%, f.eks. 10 til 30 %, mer foretrukket i en mengde på omtrent 20 %, alle vekter basert på den totale vekten av sammensetningen.
Sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter 1 til 5 vekt-% av kolloidalt silikondioksid i tillegg til et desintegreirngsmiddel som definert over. Kolloidalt silikondioksid kan oppnås kommersielt tilgjengelig som Aerosil®. Kolloidal silikondioksid, er inkludert i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen i en mengde på fra 1 til 5 % av den totale vekten av sammensetningen, fortrinnsvis i en mengde på 2 til 5 % av den totale vekten av sammensetningen. Mer foretrukket omfatter sammensetningen 2 til 4 % og enda mer foretrukket 2,5 til 3,5 % av kolloidal silikondioksid basert på den totale vekten av sammensetningen. Mest foretrukket omfatter sammensetningen omtrent 3 % av kolloidal silikondioksid basert på vekt.
Fortrinnsvis kan en blanding av kolloidal silikondioksid og kryssbundet polyvinylpyrrolidon benyttes f.eks. i et forhold på fra 1:1 (slik som fra 1:3) til 1:50 (slik som fra 1:10).
Makrolidet som benyttes i den faste dispersjonen ifølge denne oppfinnelsen kan være rapamycin eller et hvilket som helst derivat derav, f.eks. et O-substituert derivat hvori hydroksylgruppen på cykloheksylringen til rapamycin er erstattet av -ORi hvori Ri er hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, acylaminoalkyl eller aminoalkyl; f.eks. som beskrevet i WO 94/09010, f.eks. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, 40-O-(3-hydroksy- propyi)-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-rapamycin og 40-O-(2-acetamino-etyl)-rapamycin. Rapamycinderivatet kan være et 26- eller 28-substituert derivat. Rapamycinderivatet kan være en epimer av et derivat som er nevnt over, i særdeleshet en epimer av et derivat som er substituert i posisjon 40,28 eller 26, og kan eventuelt være ytterligere hydrogenert, f.eks. som beskrevet i WO 95/14023 og 99/15530, f.eks. ABT578, eller kan være en rapalog som beskrevet f.eks. i WO 98/02441 og WO 01/14387, f.eks. AP23573.
Foretrukne rapamycinderivater for anvendelse i denne oppfinnelsen inkluderer rapamycin, 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin, 32-deoksorapamycin og 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycin. En mer foretrukken forbindelse er 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin.
Nummereringen av rapamycinderivater som her benyttes henviser til strukturen som er beskrevet som formel A på side 4 i PCT WO 96/13273, som her er innarbeidet ved referanse.
Eksempler på forbindelser av ascomycinklassen er de som er nevnt over, f.eks. FK-506, ascomycin og andre naturlig forekommende forbindelser, eller syntetiske analoger derav.
En foretrukken forbindelse av ascomycinklassen er beskrevet i EP 427680, eksempel 66a, også kjent som 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin. Andre foretrukne forbindelser er beskrevet i EP 465 426, og i EP 569 337 (eksempel 71). Særlig foretrukket er 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin.
Makrolidet (f.eks. rapamycin eller et derivat derav slik som 40-O-(2-hydroksyetyl) rapamycin eller et ascomycin slik som 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin eller FK-506) er fortrinnsvis til stede i sammensetningen i en mengde på omtrent 0,01 til omtrent 30 %, mer foretrukket 0,1 til 20 vekt-% basert på den totale vekten av sammensetningen. I særdeleshet kan et rapamycinderivat, f.eks. 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin, foreligge i sammensetningen i en mengde på 0,1 vekt-%.
Makrolidet som benyttes i denne oppfinnelsen, kan være på krystallinsk eller amorf form før dannelse av den faste dispersjon. En fordel ved denne oppfinnelsen er derfor at makrolidet ikke behøver å være krystallinsk. Således kan makrolidet benyttes direkte i kombinasjon, f.eks. med et løsningsmiddel, og må ikke isoleres på forhånd. En annen fordel ved denne oppfinnelsen er at opplosningshastigheten for den faste dispersjonen er høyere enn oppløsningshastigheten funnet for et krystallinsk makrolid eller et amorft makrolid i en enkel blanding.
Det bærende mediet for preparatet av den faste dispersjonen omfatter fortrinnsvis en bærer, f.eks. en vannløselig polymer, f.eks. kan en eller en blanding av de følgende polymerene benyttes: hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). Gode resultater kan oppnås ved å benytte HPMC med en lav synlig viskositet, f.eks. under 100 eps målt ved 20°C for en 2 vekt-% vandig løsning, f.eks. under 50 eps, fortrinnsvis under 20 eps, f.eks. HPMC 3 eps. HPMC er velkjent og beskrevet f.eks. i the Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, s 229 til 232, hvorved innholdet her er innarbeidet ved referanse. HPMC, inkludert HPMC 3 eps, er tilgjengelig kommersielt under navnet Pharmacoat® 603 fra Shinetsu selskapet;
hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP), f.eks. som kommersielt tilgjengelig som HPMCP HP 50 eller HPMCP HP 55;
polyvinylpyrrolidon (PVP), f.eks. PVP K30 eller PVP K12. PVP er tilgjengelig kommersielt f.eks. som Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, s 392-399) fra BASF. En PVP med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom omtrent 8000 og omtrent 50.000 dalton er foretrukket, f.eks. PVP K30;
poly(met)akrylater, f.eks. en kopolymer som er motstandsdyktig mot mage-saft og løselig i tarmvæsker, f.eks. en kopolymer dannet av monomerer valgt fra gruppen bestående av metakrylsyre, metakrylsyreestere, akrylsyre og akrylsyreestere, slik som de som er kjent og kommersielt tilgjengelig som Eudragit® fra Rohm Pharma GmbH. En spesielt foretrukken polymer er 1:1-eller 1:2-kopolymeren dannet av monomerer valgt fra gruppen bestående av metakrylsyre og metakrylsyre lavere alkylestere, slik som 1:1- eller 1:2-kopolymeren dannet av metakrylsyre og metylmetakrylat. l:l-kopolymerene
er tilgjengelige som Eudragit® L, 1:2 kopolymerene er tilgjengelige som Eudragit® S. En særlig foretrukken polymer er l:l-kopolymeren av metakrylsyre og akrylsyreetylester, kommersielt som Eudragit® L 100-55;
hydroksypropylcellulose (HPC) eller et derivat derav. Eksempler på HPC
derivater inkluderer de med lav dynamisk viskositet i vandige media, f.eks. vann, f.eks. under omtrent 400 eps, f.eks. under 150 eps målt i en 2 % vandig løsning ved 25°C. Foretrukne HPC derivater har en lav substitusjonsgrad, og en gjennomsnittlig molekylvekt på under omtrent 200.000 Dalton, f.eks.
mellom 50.000 og 150.000 Dalton. Eksempler på HPC som er kommersielt tilgjengelig inkluderer Klucel® LF, Klucel® EF og Klucel® JF fra Aqualon;
og Nisso® HPC-L tilgjengelig fra Nippon Soda Ltd;
en polyetylenglykol (PEG). Eksempler inkluderer PEGer med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom 1000 og 9000 Dalton, f.eks. mellom omtrent 1800 og 7000, f.eks. PEG 2000, PEG 4000 eller PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, s 355-361);
et mettet polyglykolisert glyserid, tilgjengelig f.eks. som Gelucire®, f.eks.
Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 eller 35/10 fra Gattefossé; eller
et cyklodekstrin, f.eks. et P-cyklodekstrin eller et a-cyklodekstrin.
Eksempler på egnede P-cyklodekstriner inkluderer metyl-P-cyklodekstrin, dimetyl-p-cyklodekstrin; hydroksypropyl-p-cyklodekstrin; glykosyl-p-cyklodekstrin; maltosyl-P-cyklodekstrin; sulfo-P-cyklodekstrin; sulfo-alkyletere av P-cyklodekstrin, f.eks. sulfo-Ci-4-alkyletere. Eksempler på a-cyklodekstriner inkluderer glykosyl-a-cyklodekstrin og maltosyl-a-cyklodekstrin.
Det bærende mediet av den faste dispersjonen foreligger i en mengde på f.eks. 0,1 til 99,99 vekt-%, f.eks. 0,1 til 99,9 %, f.eks. 1 til 95 %, f.eks. 5 til 95 %, f.eks. 10 til 90 % basert på den totale vekten av den faste dispersjonen.
Ved en utførelsesform ifølge denne oppfinnelsen omfatter den faste dispersjonssammensetningen 2 vekt-% rapamycin eller et derivat derav, f.eks. 40-O-(2-hydroksy) etyl rapamcyin, og 80 vekt-% HPMC 3 eps.
Det bærende mediet for preparatet av den faste dispersjonen kan videre omfatte en eller en kombinasjon av et vannløselig eller vannuløselig sukker eller annen akseptabel bærer eller fyllstoff slik som sakkarose, laktose, amylose, dekstrose, mannitol, inositol og lignende, fortrinnsvis laktose; eller mikrokrystallinsk cellulose, f.eks. kommersielt tilgjengelig som Avicel®, Pharmacel®, Emcocell® og Vivapur®, fra FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, s 84-87). Fortrinnsvis kan laktose benyttes.
Et fyllstoff, dersom det er til stede, kan generelt foreligge i en mengde opp til omtrent 50 vekt-%, f.eks. fra omtrent 0,01 til omtrent 50 %, f.eks. fra omtrent 0,5 til omtrent 40 %, fortrinnsvis fra omtrent 5 til omtrent 35 %, i særdeleshet omtrent 20 %, basert på totalvekten av den faste dispersjonen.
Det bærende mediet kan videre omfatte en eller flere overflateaktive midler, f.eks. et ikke-ionisk, ionisk eller amfotært overflateaktivt stoff. Eksempler på egnede overflateaktive stoffer inkluderer: polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer og blokkopolymerer, kommersielt tilgjengelig som Plurinic® eller Poloxamer®, f.eks. som beskrevet i H. Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, fjerde reviderte og utvidede utgave (1996) hvorved innholdet her er innarbeidet ved referanse. En foretrukken polyoksyetylen-polyoksypropylblokkopolymer er Poloxamer® 188, kommersielt tigjengelig fra BASF;
etoksylerte kolesteriner, kommersielt tilgjengelig som Solulan®, f.eks.
Solulan® C24 fra Amerchol;
vitaminderivater, f.eks. vitamin E derivater slik som tokoferolpolyetylen-glykolsuksinat (TPGS) tilgjengelig fra Eastman;
natriumdodecylsulfat eller natriumlaurylsulfat;
en gallesyre eller salt derav, f.eks. kolsyre, glykolsyre eller et salt, f.eks.
natriumcholat; eller
lecithin, f.eks. soyafosfolipid, f.eks. kommersielt tilgjengelig som Lipoid®
S75 fra Lipoid; eller eggefosfolipid, f.eks. som kommersielt tilgjengelig som Phospholipon® 90 fra Nattermann.
Dersom det er til stede kan det overflateaktive stoff(ene) generelt foreligge i en mengde fra omtrent 0,01 vekt-% til omtrent 30 vekt-%, f.eks. 1 til 20 %, f.eks. 1 til 15 %, alle vekter er basert på vekten av den faste dispersjonen. Søkere har oppnådd gode resultater ved å benytte faste dispersjoner uten overflateaktive stoffer.
Ved en annen utførelsesform kan det bærende mediet for preparatet av den faste dispersjonen omfatte ytterligere additiver eller ingredienser, f.eks. en antioksidant og/eller en stabilisator f.eks. i en mengde på opptil omtrent 5 vekt-%, f.eks. omtrent 0,05 til 5 vekt-%, f.eks. 0,05 til 1 %, i særdeleshet omtrent 0,2 %, der alle vekter er basert på den totale vekten av den faste dispersjonssammensetningen. Eksempler på antioksidanter inkluderer butylert hydroksytoluen (BHT), butylhydroksyanisol (BHA), DL-a-tokoferol, propylgallat, ascorbylpalmitat og fumarsyre. Foretrukket kan butylert hydroksytoluen benyttes. Malonsyre kan være en passende stabilisator.
40-O-(2-hydroksy)etylrapamycinet kan spesielt blandes med en stabilisator, f.eks. butylert hydroksytoluen, f.eks. i et forhold på fra 5:1 til 20:1.
Det bærende mediet kan videre inkludere antimikrobielle midler, enzyminhibitorer og konserveringsmidler.
Ved et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av et makrolid som inneholder farmasøytisk sammensetning, som omfatter å fremstille en makrolid-fast dispersjon og å blande den makrolid-faste dispersjonen med et desintegreringsmiddel og kolloidal silikondioksid for å danne den farmasøytiske sammensetningen.
Ved fremgangsmåten over fremstilles først den makrolid-faste dispersjonen. Betegnelsen fast dispersjon slik den her benyttes betyr et preparat hvori makrolidet er på en amorf eller i det alt vesentlige amorf form og dispergeres i et bærende medium. For eksempel kan den faste dispersjonen være et kopresipitat eller koevaporat av makroliden med det bærende mediet. Den faste dispersjonen kan være en sammensetning som er tilpasset for ytterligere bearbeiding til en administrerbar formulering.
A. Ved en utførelsesform kan den faste dispersjonen oppnås ved å oppløse eller suspendere makrolidet og bærende medium, f.eks. som omfatter en vannløselig polymer, et fyllstoff og en antioksidant, i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Løsningsmidlet kan være et enkelt løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler, og rekkefølgen av oppløsning og suspensjon av makroliden med det bærende mediet i løsningsmidler kan varieres. Løsningsmidler som er egnet for bruk ved fremstilling av den faste dispersjonen kan være organiske løsningsmidler slik som en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol; en ester, f.eks. etylacetat; en eter, f.eks. dietyleter; et keton, f.eks. aceton; eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dikloretan. En løsningsmiddelblanding av etanol/aceton med et vektforhold av etanol:aceton på mellom omtrent 1:10 til omtrent 10:1, f.eks. 1:5 til 5:1 kan benyttes. Typisk er makrolidet og det bærende mediet til stede i et forhold basert på vekt med løsningsmidlet på 1:0,1 til 1:20. Løsningsmidlet kan fordampes og makrolidet kan kopresipiteres med det bærende mediet.
B. Ved en annen utførelse kan den faste dispersjonen fremstilles ved å smelte det bærende mediet til å danne en smelte, og å kombinere smeiten med makrolider, f.eks. ved å røre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som her beskrevet. Den oppnådde blandingen kan granuleres med et fyllstoff, f.eks. laktose eller mannitol. C. Ved en annen utførelsesform kan den faste dispersjonen fremstilles ved å opp-løse eller suspendere makrolidet og det bærende mediet i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som beskrevet over, og å granulere den oppnådde løsningen/ dispersjonen med et fyllstoff, f.eks. laktose. D. Den faste dispersjonen kan fremstilles ved spraytørketeknikker som beskrevet f.eks. i Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. En løsning/ dispersjon av makrolidet og det bærende mediet i et løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding som beskrevet over dispergeres gjennom en dyse til et kammer som holdes ved f.eks. 20 til 80°C, og et spraytrykk på f.eks. 3 bar. Løsningsmidlet fordampes gjennom dysen og fine dispergerte partikler samles opp.
E. Ved en ytterligere utførelsesform kan den faste dispersjonen fremstilles ved å spraygranulere løsningen/dispersjonen av makrolidet og det bærende mediet i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som beskrevet over på et fyllstoff, f.eks. laktose, eller mikrokrystallinsk cellulose, eller en blanding derav, i et fluidisert sjikt.
I henhold til den foreliggende oppfinnelsen bearbeides den makrolidholdige faste dispersjonen som er beskrevet ytterligere til en farmasøytisk sammensetning på formen av en dispergerbar tablett. Den dispergerbare tabletten har fortrinnsvis en desintegreringstid på 3 minutter eller mindre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte til fremstilling av en makrolidholdig dispergerbar tablett, som omfatter å fremstille en makrolid-fast dispersjon, å blande den makrolid-faste dispersjonen med et desintegreringsmiddel og kolloidal silikondioksid for å danne en farmasøytisk sammensetning og å komprimere den farmasøytiske sammensetningen for å danne den dispergerbare tabletten.
Ved et alternativt aspekt ifølge denne oppfinnelsen kan den faste dispersjonssammensetningen som beskrevet over videre bearbeides til et hurtig desintegrerende pulver eller granuler som kan fylles i f.eks. poser eller gelatinkapsler.
De oppnådde restene av hver av fremgangsmåtene A til B som er beskrevet over kan siktes og knuses til partikler, f.eks. med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 0,9 mm, f.eks. mindre enn omtrent 0,8 mm, f.eks. mindre enn omtrent 350 mikron. Fortrinnsvis er partikkelstørrelsen minst omtrent 5 mikron, f.eks. omtrent 200 til 300 mikron.
Den (knuste) faste dispersjonen kan kombineres med kolloidalt silikondioksid, en eller flere desintegreringsmidler slik som Crospovidone®, og andre eksipienser slik som et fyllstoff, f.eks. laktose, og blandes, siktes og kombineres med et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, blandes og f.eks. komprimeres til å oppnå en dispergerbar tablett, eller fylles i poser eller gelatinkapsler.
En eller flere smøremidler, slik som magnesiumstearat, kan videre inkluderes i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen. Magnesiumstearat kan inkluderes i en mengde på fra 0,5 til 2 vekt-%, fortrinnsvis omtrent 0,5 %, hvorved alle vektene er basert på den totale vekten av sammensetningen.
Ved en særlig foretrukken utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere et smøremiddel og et fyllstoff.
Det kan være fordelaktig å inkludere en eller flere søtnings- eller smaksstoffer i sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen, f.eks. i en mengde på fra omtrent 2,5 eller 5 vekt-% basert på den totale vekten av sammensetningen.
Ved en annen utførelsesform ifølge denne oppfinnelsen kan et vannløselig eller vann-uløselig sukker eller andre akseptable fyllstoffer slik som sakkaroselaktose, eller mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. som tilgjengelig som Avicel®, fra FMC Corporation) inkluderes i sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen. Fortrinnsvis kan laktose, i særdeleshet vannfri laktose, benyttes, f.eks. i en mengde på opptil omtrent 90 vekt-%, f.eks. 20 til 80 %, fortrinnsvis fra omtrent 50 til omtrent 72 %, hvorved alle vekter er basert på den totale vekten av sammensetningen.
De hurtig desintegrerende sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres på enhver passende form, f.eks. på tablett-, kapsel-, granul- eller pulver-form, f.eks. i en pose. Fortrinnsvis er formuleringen på formen av en tablett. Mens sammensetningene ifølge oppfinnelsen heretter er beskrevet med særlig referanse til tabletter, kan andre typer doseringsformer fremstilles og er omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Tabletter kan fremstilles fra sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen ved å benytte en hvilken som helst egnet apparatur eller prosedyre. Typisk benyttes en tablettpresse for å sammenpresse sammensetningene. Varierende mengder av sammensetningene kan komprimeres for å fremstille tabletter med forskjellige vekter. Ved en foretrukken utførelsesform komprimeres 50 til 500 mg av sammensetningen til hver tablett. Mer foretrukket fremstilles tabletter med en vekt på omtrent 100 mg eller omtrent 250 mg.
Kraften som benyttes for å komprimere de foreliggende sammensetningene kan varieres for å variere hardheten og desintegrasjonstiden for tablettene som skal oppnås. Bruk av en høyere kompresjonskraft resulterer i hardere tabletter med en lengre desintegreringstid. For en dispergerbar tablett er det viktig at desintegreringstiden er tilstrekkelig kort slik at tabletten bekvemt kan dispergeres i en vandig løsning før bruk. Derfor er det nødvendig å velge en passende komprimeringskraft for å oppnå den ønskede desintegreringstiden.
Imidlertid er det også viktig at tablettene har en tilstrekkelig grad av mekanisk styrke. De foreliggende sammensetningene er fordelaktige fordi det for en gitt komprimeringskraft, desintegrerer de oppnådde tablettene hurtigere i en vandig løsning enn tabletter i henhold til kjent teknikk. Likevel bibeholder tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen en tilstrekkelig grad av hardhet. For å oppnå en dispergerbar tablett med en tilstrekkelig kort desintegreringstid ved å benytte formuleringer ifølge kjent teknikk, ville en svært lav komprimeringskraft måtte benyttes. Dette ville gi en tablett med mangelfull hardhet og mekaniske egenskaper.
Det er også viktig å ta i betraktning vekten av tabletten når komprimeringskraften velges. Det nødvendige hardhetsnivået er lavere for en mindre tablett, og lavere kompresjonskraft benyttes typisk. En fagmann på område kunne velge en passende komprimeringskraft for å oppnå den ønskede desintegreringstiden for en tablett med en bestemt størrelse.
Ved et aspekt har de dispergerbare tablettene ifølge denne oppfinnelsen en høy porøsitet som viser hurtig desintegrering i en vandig løsning slik som vann. Den hurtige disper-gerbarheten kan observeres ved standardtester. Desintegreringstiden måles fortrinnsvis i henhold til standardtester for dispergerbare tabletter som er beskrevet i European Pharmacopoeia 4.1, side 2435, (2002) i kombinasjon med European Pharmacopoeia 4, side 191, 2.9.1 (2002). Denne testen undersøker desintegreringstiden for tabletter i vann ved 15 til 25°C.
Dispersjonen kan observeres visuelt. Desintegrering anses å være oppnådd når ingen rest er igjen, eller dersom det finnes en rest, består denne av en myk masse uten merkbar fasthet, ikke fuktet kjerne, eller kun fragmenter av belegg (tabletter) eller kun fragmenter av skall (kapsler) er tilbake.
Tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har fortrinnsvis en desintegreringstid på 3 minutter eller mindre, når de måles i henhold til testen over. Mer foretrukket er desintegreringstiden 2 minutter eller mindre, enda mer foretrukket er desintegreringstiden 90 sekunder eller mindre og mest foretrukket er desintegreringstiden 30 til 65 sekunder.
Hardheten, eller bestandigheten mot pulverisering, av tabletter i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bestemmes ved standardtester. Tabletthardhet bestemmes fortrinnsvis i henhold til standardtesten som er spesifisert ved European Pharmacopoeia 4, side 201, 2.9.8 (2002). En innretning slik som en Kraemer® 3S testeinnretning kan benyttes. Denne testen bestemmer bestandigheten mot pulverisering av tabletter, målt ved kraften som er nødvendig for å få dem til å gå i oppløsning med pulverisering.
Hardheten av tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen varierer i henhold til vekten og diameteren av tablettene og kompresjonskraften. For en 200 til 300 mg
tablett, f.eks. en 250 mg tablett, med en diameter på tilnærmet 9 mm, er hardheten fortrinnsvis 35 til 80 N. For å oppnå en slik hardhet påføres fortrinnsvis en kompresjonskraft på 8 til 11 kN. For en 50 til 150 mg tablett, f.eks. en 100 mg tablett, med en diameter på tilnærmet 7 mm er hardheten fortrinnsvis 25 til 60 N, og kan oppnås ved å påføre en kompresjonskraft på 7 til 9 kN. For andre tablettvekter og diametere varierer den foretrukne hardheten.
Således kan de fordelaktige egenskapene ifølge de foreliggende sammensetningene demonstreres ved hardheten og desintegreringstiden for tabletter fremstilt fra slike sammensetninger. Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelsen ved en foretrukken utførelsesform en farmasøytisk sammensetning som definert over, der 250 mg av sammensetningen, når den er komprimert ved å benytte en komprimeringskraft på 8 til 11 kN med en 9 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 35 til 80 N. Fortrinnsvis komprimeres sammensetningen ved å benytte en tablettpresse slik som en Fette® PT 2080 roterende tablettpresse. Hardheten måles ved standardprosedyren som er nevnt over, f.eks. ved å benytte en Kraemer® 3S tablettesteinnretning. Den farmasøytiske sammensetningen er mer foretrukket slik at 250 mg av sammensetningen, når den komprimeres ved å benytte en kompresjonskraft på 9,5 kN med en 9 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 40 til 66 N. Desintegreringstiden av en tablett dannet på en slik måte fra sammensetningen er fortrinnsvis 3 minutter eller mindre, mer foretrukket 90 sekunder eller mindre når den er bestemt ved å benytte testen som er spesifisert over.
En alternativ utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som definert over, der 100 mg av sammensetningen, når den komprimeres ved å benytte en kompresjonskraft på 7 til 9 kN med en 7 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 25 til 60 N. Mer foretrukket er den farmasøytiske sammensetningen slik at 100 mg av sammensetningen, når den komprimeres ved å benytte en kompresjonskraft på 8,3 kN med en 7 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 29 til 53 N. Desintegreringstiden for en tablett dannet på en slik måte fra sammensetningen er fortrinnsvis som gitt i foregående avsnitt.
Angivelsene over ifølge oppfinnelsen definerer den farmasøytiske sammensetningen når det gjelder egenskapene av en bestemt tablett som kan fremstilles fra en slik sammensetning. Imidlertid er det klart at oppfinnelsen på ingen måte er begrenset ved dette til tabletter med en slik vekt, diameter eller hardhet, eller kun til en fremstillingsmåte som innbefatter anvendelsen av en slik kompresjonskraft. Som diskutert over kan disse verdiene variere for forskjellige tablettyper. Definisjonen over er mer gitt i den hensikt å klargjøre de fordelaktige indre egenskapene til de foreliggende farmasøytiske sammensetningene, hvilket betyr at når de formuleres til tabletter så gir de en hurtig desintegreringstid i kombinasjon med en god hardhetsgrad. Tablettene som er oppnådd ved komprimerings rfemgangsmåten beskrevet over kan variere i fasong og f.eks. være rund, oval, avlang, sylindrisk, flat eller avrundet, eller på en hvilken som helst annen egnet fasong, og kan også variere i størrelse avhengig av konsentrasjonen av de terapeutiske midlene.
Ved en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen er tabletter oppnådd ved kompri-meringsmetoden beskrevet over runde og flate. Kantene på tablettene kan være avskrådde eller avrundede.
Sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres til en pasient, slik som et barn, på form av en hurtig desintegrerende sammensetning, f.eks. en dispergerbar tablett, der sammensetningen kan administreres sammen med en væske, f.eks. et vandig medium slik som vann. Ved tilsetning av væsken til formuleringen, f.eks. en enhetsdoseringsform eller dosering slik som en tablett, f.eks. på en skje, desintegrerer sammensetningen hurtig til å danne en dispersjon, f.eks. i løpet av mindre enn 3 minutter, fortrinnsvis mindre enn 90 sekunder, mer foretrukket mellom 30 og 65 sekunder, for således å muliggjøre bekvem administrering. For administrering til barn kan et søtningsstoff eller andre tilsetningsstoffer tilsettes til det vandige mediet hvori tabletten dispergeres, for å maskere mulige ubehagelige smaker og å gjøre dispersjonen mer velsmakende.
Når det er nødvendig er sammensetningene ifølge oppfinnelsen på formen av en hurtig desintegrerende sammensetning fortrinnsvis satt sammen i en enhetsdoseringsform, f.eks. som en dispergerbar tablett, kapsel, granuler eller pulver, fortrinnsvis som en dispergerbar tablett. Når sammensetningen er på enhetsdoseringsform, vil hver enhetsdoseringsform som inneholder rapamycin eller et derivat derav passende inneholde mellom 0,05 mg og 10 mg av legemiddelsubstansen, mer foretrukket mellom 0,1 og 5 mg; f.eks. 0,1 eller 0,25 mg. Slike tabletter er egnet for administrering 1 til 5 ganger per dag avhengig av det bestemte terapiformålet, terapifasen og lignende.
Når sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen er på enhetsdoseirngsform, f.eks. en dispergerbar tablett, som inneholder et ascomycin, vil hver enhetsdoseringsform passende inneholde mellom 1 mg og 50 mg av legemiddelsubstansen, mer foretrukket mellom 10 og 25 mg; f.eks. 10, 15, 20 eller 25 mg. Slike tabletter er egnet for administrering 1 til 5 ganger per dag avhengig av det bestemte terapiformålet, terapifasen og lignende.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan vise gode stabilitetskarakteristika som indikert ved standard stabilitetsforsøk, f.eks. med en lagringsstabilitet på opptil 1,2 eller 3 år, og enda lengre.
Partiklene eller granulene som oppnås ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene A til E som beskrevet over, kan være belagte, f.eks. ved å benytte et eterisk belegg. Egnede belegg kan omfatte celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat; en polymetakrylsyrepolymer, f.eks. Eudragit® L, S; eller hydroksypropylmetylcellulose-suksinat.
Tablettene som oppnås ved komprimeringsfremgangsmåten som er beskrevet over kan videre være fargede, og tablettene kan være merket for å gi et individuelt utseende og for å gjøre dem øyeblikkelig gjenkjennbare. Anvendelsen av fargestoffer kan tjene til å forbedre utseendet så vel som å identifisere sammensetningene. Fargestoffer som er egnet for bruk innenfor farmasi inkluderer typisk karotenoider, jernoksider og klorofyll. Fortrinnsvis merkes tablettene ifølge oppfinnelsen ved å benytte en kode.
Prosedyrer som kan benyttes er kjente innenfor fagområdet, f.eks. de som er beskrevet i L. Lachman m.fl., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. utgave, 1986, H. Suckerm m.fl., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. utgave (Springer Verlag, 1971) og Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave (Mack Publ., Co, 1970) eller senere utgaver.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ved et annet aspekt anvendelse av kolloidal silikondioksid som et kodesintegreringsmiddel, der kolloidal silikondioksid er innbefattet i en farmasøytisk sammensetning som ytterligere omfatter en makrolid-fast dispersjon og et desintegreringsmiddel, og det kolloidale silikondioksidet benyttes for å øke desintegreringshastigheten av den farmasøytiske sammensetningen i en vandig løsning.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er nyttige for de samme indikasjonene som makrolidet, f.eks. rapamycin eller ascomycin. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som omfatter rapamycin eller et rapamycinderivat er særlig nyttige for: a) behandling eller forebyggelse av celle-, vev- eller organ- allo- eller xeno-transplantasjonsawisning, f.eks. for hjertet, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, tarm, bukspyttkjertel, insulinproduserende celler, hud eller hornhinnetransplantasjoner. De farmasøytiske sammensetningene foreskrives også for forebyggelse av avstøtningsreaksjoner som noen ganger forekommer etter benmargstransplantasjon;
b) behandling eller forebyggelse av autoimmun sykdom og av inflammatoriske tilstander, i særdeleshet inflammatoriske tilstander med en etiologi som
inkluderer en autoimmun komponent slik som artritt (f.eks. reumatoid artritt, artritt kronisk progredient og artritt deformans) og reumatiske sykdommer. Spesifikke autoimmune sykdommer som forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (inkludert f.eks. hemolytisk anemi, "pure red cell anemi" og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polykondritt, sklerodoma, Wegener granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (inkludert f.eks. ulcerøs kolitt og Crohns sykdom) endokrin
oftalmologi, Graves sykdom, sarkoidose, multippel sklerose, primær billiær cirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitt (tidlig og sen), keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconvunctivitis, interstitiell lungefibrose, psoriasis artritt, glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. inkludert idiopatisk nefrittsyndrom og minimal forandringsnefropati) og juvenil dermatomyositt; c) behandling eller forebyggelse av astma; d) behandling eller forebyggelse av kronisk transplantatavstøtning eller restenose; e) behandling av kreft, hyperproliferative hudforstyrrelser og lignende; f) behandling av infeksjoner, f.eks. soppinfeksjoner; g) behandling eller forebyggelse av inflammasjon, spesielt ved potensiering av
virkningen av steroider;
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som innbefatter ascomycin eller et ascomycinderivat er særlig nyttige f.eks. ved behandling av inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer og hudutslag av immunologisk medierte sykdommer. Mer spesifikt er sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen nyttige som anti-inflammatoriske og som immunosuppressive og antiproliferative midler for anvendelse ved forebyggelse og behandling av inflammatoriske tilstander og av tilstander som krever immunosuppresjon, slik som
a) forebyggelse eller behandling av
avvisning av organ- eller vevstransplantasjon, f.eks. av hjerte, nyre, lever,
benmarg og hud,
awisningsreaksjoner, slik som etterfølges av benmargstransplantasjon, autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimoto's thyroidis, multippel sklerose, myasthenia gravis, diabetes type I og uveitt,
hudutslag på grunn av immunologisk medierte sykdommer;
b) behandlingen av inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer slik som psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt og ytterligere
eksemdermatitter, seborrheisk dermatitt, Lichen planus, Pemphigus, bulløs pemfigoid, epidermolyse bullosa, urtikari, angioødemas, vaskulitider, erythemas, hudøsinofilier, Lupus erythematosus, og akne; og
c) Aleposi areata.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en
sammensetning som definert over, til fremstilling av et medikament for anvendelse som et immunosuppressivt stoff; f.eks. ved behandling eller forebyggelse av en av de ovenfor nevnte sykdommer eller forstyrrelser.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient som har behov for slik behandling ved (i) å kontakte sammensetningen med vann og (ii) å innta den oppnådde dispersjonen.
De dispergerbare tablettene ifølge denne oppfinnelsen kan dispergeres før de inntas i f.eks. 20 til 50 ml vann med røring.
Den nøyaktige mengden av sammensetningene som skal administreres avhenger av flere faktorer, f.eks. den ønskede varigheten av behandling og hastigheten for frigivelse av makrolidet.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremviser spesielt fordelaktige egenskaper når de administreres oralt; f.eks. når det gjelder konsistens og biotilgjenglighetsnivå som oppnås i standard biotilgjengelighetsforsøk. Disse forsøkene utføres på dyr, f.eks. rotter eller hunder, eller friske frivillige.
Farmakokinetiske parametre, f.eks. absorpsjon og blodnivåer, blir også overraskende mer forutsigbare og problemer med administrering med uregelmessig absorpsjon kan elimineres eller reduseres. I tillegg er sammensetningene effektive med tensid-materialer, f.eks. gallesalter, som finnes i mage/tarm kanalen.
Nytten av de farmasøytiske sammensetningene kan observeres ved standard kliniske tester i f.eks. kjente indikasjoner av aktive middeldoseringer som gir ekvivalente blod nivåer av aktivt middel; f.eks. ved å benytte doseringer i området fra 0,01 mg til 5 mg/ kg kroppsvekt per dag, f.eks. 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt per dag av rapamycin eller et derivat derav hos pattedyr, f.eks. barn (f.eks. under 12 år og f.eks. i det minste 3 år), eller eldre, og i standard dyremodeller; eller f.eks. ved å anvende doseringer i området fra 1 mg til 1000 mg, f.eks. 2,5 til 1000 mg, fortrinnsvis 10 til 250 mg, per dag av et ascomycin for en 75 voksen og i standard dyremodeller. Den økte biotilgjengeligheten av legemiddelsubstansen forsynt med sammensetningene kan observeres i standard dyretester og i kliniske forsøk.
I det følgende er en beskrivelse, kun ved hjelp av eksempler, av farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av en fast dispersjon
En 2 % fast dispersjon (SD) sammensetning blir fremstilt som inneholder de følgende ingrediensene:
Sammensetningen fremstilles ved (i) å blande 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycinet og butylert hydroksytoluen, (ii) å oppløse blandingen som er oppnådd i (i) i en etanol/ acetonblanding, (iii) å tilsette HPMC og laktose, (iv) å homogent dispergere blandingen som er oppnådd i trinn (iii), og (v) å fjerne løsningsmidlene ved fordampning. Den oppnådde resten tørkes, siktes og males.
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning
En farmasøytisk sammensetning (som inneholder den faste dispersjonen som er beskrevet over) som inneholder de følgende ingrediensene (i vektdeler):
Sammensetningen fremstilles ved (i) å blande den faste dispersjonen (SD), laktose, Crospovidone® og Aerosil®, (ii) å sikte (0,8 mm), og å blande, (iii) å tilsette siktet (0,8 mm) magnesiumstearat og å blande.
Fremstilling av en dispergerbar tablett
En dispergerbar tablett oppnås ved tablettering av blandingen som er oppnådd i trinn (iii). 250 mg av den farmasøytiske sammensetningen komprimeres med en Fette® PT 2080 roterende tablettpresse ved å benytte en kompresjonskraft på 10,5 kN med en 9 mm form og standard flate stempler. Hardheten til den oppnådde tabletten blir deretter vurdert ved å måle kraften som er nødvendig for å pulverisere tabletten ved å benytte en Kraemer 3S tablettesteinnretning. Hardheten til tabletten som er fremstilt under disse betingelsene var mellom 35 og 79 N. Desintegreringstiden for slike tabletter var 0,4 til 1,4 minutter (24 til 84 sekunder).
Eksempel 2
En farmasøytisk sammensetning ble fremstilt som beskrevet over. En dispergerbar
tablett ble fremstilt ved å komprimere 100 mg av den farmasøytiske formuleringen med en Fette® PT 2080 roterende tablettpresse ved å benytte en kompresjonskraft på 7,5 kN med en 7 mm form og standard flate stempler. Hardheten av tablettene fremstilt under disse betingelsene var fira 25 til 79 N. Desintegreringstiden til slike tabletter var 1,1 til 1,7 minutter (66 til 102 sekunder).
Eksemplene over illustrerer sammensetninger og tabletter som er nyttige f.eks. ved forebyggelse av transplantasjonsawisning eller for behandling av autoimmune sykdommer, ved administrering av fra 1 til 5 enhetsdoseringer/dag ved en dose på mellom 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt per dag.
Eksemplene er beskrevet med særlig referanse til 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin. Imidlertid er metoden beskrevet i eksempel 1 og 2 gjentatt ved ytterligere eksempler bortsett fra at 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin er erstattet av et alternativt makrolid. Det alternative makrolidet kan være et hvilket som helst rapamycinderivat eller ascomycinderivat som er nevnt over, f.eks. FK-506 eller 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin. Tabletter som omfatter slike alternative makrolider har en hardhet og desintegreringstid som er lignende med det som er gitt over for 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycinholdige
tabletter, og er derfor også nyttige som immunosuppressive midler.

Claims (9)

1. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon, et desintegreringsmiddel (sprengmiddel) og kolloidal silikondioksid, der sammensetningen omfatter 1 til 5 vekt-% kolloidal silikondioksid.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der 250 mg av sammensetningen danner en tablett med en hardhet på 35 til 80 N og en desintegreringstid på 3 minutter eller mindre når den komprimeres ved å benytte en kraft på 8 til 11 kN med en 9 mm form og standard flate stempler.
3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der sammensetningen er på formen av en dispergerbar tablett.
4. Sammensetning ifølge krav 3, der tabletten har en desintegreringstid på 90 sekunder eller mindre.
5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der makrolidet er rapamycin, ascomycin eller et derivat derav.
6. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der rapamycinderivatet er 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
7. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, til fremstilling av et medikament for anvendelse som et immunosuppressivt middel.
8. Anvendelse av kolloidal silikondioksid som et kodesintegreirngsmiddel, der kolloidal silikondioksid er innbefattet i en farmasøytisk sammensetning som ytterligere omfatter en makrolid-fast dispersjon og et desintegreringsmiddel, og det kolloidale silikondioksidet benyttes for å øke desintegreringshastigheten av den farmasøytiske sammensetningen i en vandig løsning.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en makrolidholdig dispergerbar tablett, som omfatter å fremstille en makrolid-fast dispersjon, å blande den makrolid-faste dispersjonen med et desintegreringsmiddel og kolloidal silikondioksid for å danne en farmasøytisk sammensetning og å komprimere den farmasøytiske sammensetningen for å danne den dispergerbare tabletten.
NO20041270A 2001-09-28 2004-03-26 Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid NO333892B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0123400.4A GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Organic compounds
PCT/EP2002/010890 WO2003028705A1 (en) 2001-09-28 2002-09-27 Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20041270D0 NO20041270D0 (no) 2004-03-26
NO20041270L NO20041270L (no) 2004-06-14
NO333892B1 true NO333892B1 (no) 2013-10-14

Family

ID=9922916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041270A NO333892B1 (no) 2001-09-28 2004-03-26 Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20040254210A1 (no)
EP (2) EP1432408B8 (no)
JP (2) JP2005507897A (no)
KR (1) KR100626785B1 (no)
CN (3) CN101912392A (no)
AR (2) AR036643A1 (no)
AT (1) ATE485813T1 (no)
BR (2) BR0212922A (no)
CA (1) CA2458455C (no)
CO (1) CO5390072A1 (no)
CY (2) CY1111119T1 (no)
DE (1) DE60238131D1 (no)
DK (2) DK2193788T3 (no)
EC (1) ECSP024323A (no)
ES (2) ES2354687T3 (no)
GB (1) GB0123400D0 (no)
HK (2) HK1141239A1 (no)
HU (1) HU229991B1 (no)
IL (2) IL160498A0 (no)
MX (1) MXPA04002814A (no)
MY (1) MY150060A (no)
NO (1) NO333892B1 (no)
NZ (2) NZ542273A (no)
PE (1) PE20030602A1 (no)
PL (1) PL209704B1 (no)
PT (2) PT1432408E (no)
RU (1) RU2322970C2 (no)
SI (1) SI1432408T1 (no)
TW (1) TWI242449B (no)
WO (1) WO2003028705A1 (no)
ZA (1) ZA200401300B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
JP4547911B2 (ja) 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
CA2496332A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Wyeth Oral formulations
AU2003272964A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for hormone-dependent cancer
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
WO2006131347A2 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Hansa Medical Ab Use of the ides proteinase (from s. pyogenes) for treating autoimmune diseases and graft rejection
AU2007319825B2 (en) * 2006-11-14 2014-01-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations
AR065439A1 (es) 2007-02-23 2009-06-10 Gilead Sciences Inc Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv.
ES2553897T3 (es) * 2008-05-02 2015-12-14 Gilead Sciences, Inc. El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico
CN101444494B (zh) * 2008-12-31 2011-03-30 江苏大学 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法
CN101439025B (zh) * 2008-12-31 2011-05-11 江苏大学 一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法
CN101444503B (zh) * 2008-12-31 2011-02-02 江苏大学 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法
PT2389070E (pt) * 2009-01-21 2013-10-21 Mylan Inc Formulações desintegráveis de carbonato de lantânio
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
KR20120098915A (ko) 2009-12-22 2012-09-05 아보트 러보러터리즈 Ａｂｔ?２６３ 캡슐제
US20170087134A1 (en) * 2010-07-12 2017-03-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd Formulations of rifaximin and uses thereof
US20120045433A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP6068352B2 (ja) 2010-10-29 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤を含む固体分散体
BR112013012740A2 (pt) 2010-11-23 2016-09-13 Abbvie Inc sais e formas cristalinas de um agente que induz apoptose
SG190399A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9295669B2 (en) 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
DE102011052396A1 (de) * 2011-08-04 2013-02-07 Gelita Ag Verfahren zur Herstellung einer stabilen Dispersion von Nanopartikeln, hergestellte Dispersion und deren Verwendung
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
ES2663744T3 (es) 2011-10-06 2018-04-16 Novartis Ag Composiciones farmacéuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
CN102793673A (zh) * 2012-09-07 2012-11-28 中国药科大学 一种小檗碱磷脂复合物固体分散体及其制备方法
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
BR112017024732A2 (pt) 2015-05-20 2018-07-31 Novartis Ag combinação farmacêutica de everolimus com dactolisibe
WO2017018433A1 (ja) 2015-07-28 2017-02-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
WO2017204215A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
RS63751B1 (sr) 2016-09-30 2022-12-30 Salix Pharmaceuticals Inc Čvrsti disperzioni oblici rifaksimina
CN110114070A (zh) 2016-11-23 2019-08-09 诺华公司 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法
EP3565520A4 (en) 2017-01-06 2020-08-19 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of MTOR inhibitors and method of use
KR20200024890A (ko) 2017-07-05 2020-03-09 노파르티스 아게 신규한 약학적 조성물
CN108125918B (zh) * 2018-01-12 2020-06-23 杭州中美华东制药有限公司 依维莫司药物组合物
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3817743A4 (en) 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2022219652A1 (en) * 2021-04-17 2022-10-20 Bdr Pharmaceuticals International Private Limited Novel sublingual pharmaceutical formulations for everolimus

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004973A (en) * 1995-07-14 1999-12-21 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising rafamycin coprecipitates

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608080D0 (en) 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5211958A (en) * 1987-11-30 1993-05-18 Gist-Brocades, N.V. Pharmaceutical composition and process for its preparation
US4920102A (en) 1988-04-18 1990-04-24 Eli Lilly And Company Method for treating gastrointestinal disorders
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
DE69227773T2 (de) 1991-07-03 1999-05-20 Upjohn Co Tabletten mit hohem gehalt an colestipolhydrochlorid
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
DE19549852B4 (de) 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
ATE287218T1 (de) * 1996-02-29 2005-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Schnellzerfallendes granulate von einem synthetischen süssstoff enthaltend kieselsäure und/oder siliciumdioxid
JP4064476B2 (ja) 1996-03-29 2008-03-19 エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉
US6056974A (en) * 1996-04-26 2000-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Rapid-release S1452 tablets
GB2318511A (en) * 1996-10-23 1998-04-29 Eurand Int Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water
AU728754B2 (en) * 1996-11-12 2001-01-18 Pharmacia & Upjohn Ab Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (PCMs), method of manufacturing and use thereof
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6080427A (en) * 1997-04-17 2000-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cefadroxil monohydrate tablet formulation
DK0994697T3 (da) 1997-06-13 2005-02-14 Wyeth Corp Rapamycinformuleringer til oral indgivelse
EP2198858B1 (en) 1998-03-26 2011-06-29 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparation of a macrolide compound like tacrolimus
FR2785538B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2944700A (en) * 1999-03-15 2000-10-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrating tablets and process for producing the same
FR2793690B1 (fr) 1999-03-30 2003-01-03 Cll Pharma Formulations pharmaceutiques en macrolides seuls ou associes a d'autres principes actifs et leur utilisation en therapeutique
US7166301B1 (en) * 1999-05-21 2007-01-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Immediate release medicinal compositions for oral use
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US20020076437A1 (en) 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2006089674A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004973A (en) * 1995-07-14 1999-12-21 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising rafamycin coprecipitates

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402394A2 (hu) 2005-09-28
ES2560106T3 (es) 2016-02-17
EP2193788A1 (en) 2010-06-09
PE20030602A1 (es) 2003-08-27
CA2458455A1 (en) 2003-04-10
TWI242449B (en) 2005-11-01
DK2193788T3 (en) 2016-02-01
HK1067036A1 (en) 2005-04-01
ES2354687T3 (es) 2011-03-17
CY1117164T1 (el) 2017-04-05
HU229991B1 (en) 2015-04-28
DK1432408T3 (da) 2011-02-07
EP1432408B8 (en) 2011-03-02
CN101912392A (zh) 2010-12-15
US20120289536A1 (en) 2012-11-15
RU2004113205A (ru) 2005-04-20
AR036643A1 (es) 2004-09-22
IL160498A (en) 2011-07-31
CA2458455C (en) 2011-07-12
EP2193788B1 (en) 2015-10-21
PT1432408E (pt) 2010-12-07
JP2009102341A (ja) 2009-05-14
US20110306630A1 (en) 2011-12-15
US20100221331A1 (en) 2010-09-02
MXPA04002814A (es) 2004-07-05
IL160498A0 (en) 2004-07-25
KR100626785B1 (ko) 2006-09-21
EP1432408B1 (en) 2010-10-27
RU2322970C2 (ru) 2008-04-27
CY1111119T1 (el) 2015-06-11
AR097341A2 (es) 2016-03-09
CN1561201A (zh) 2005-01-05
BR0212922A (pt) 2004-10-13
CN1951390B (zh) 2010-11-03
MY150060A (en) 2013-11-29
US8617598B2 (en) 2013-12-31
NO20041270L (no) 2004-06-14
GB0123400D0 (en) 2001-11-21
BRPI0212922B1 (pt) 2018-03-13
KR20040037197A (ko) 2004-05-04
NZ531599A (en) 2005-12-23
PL367896A1 (en) 2005-03-07
US20040254210A1 (en) 2004-12-16
CN1951390A (zh) 2007-04-25
HUP0402394A3 (en) 2005-12-28
JP5160386B2 (ja) 2013-03-13
ZA200401300B (en) 2004-10-27
PL209704B1 (pl) 2011-10-31
EP1432408A1 (en) 2004-06-30
NO20041270D0 (no) 2004-03-26
WO2003028705A1 (en) 2003-04-10
SI1432408T1 (sl) 2011-02-28
ATE485813T1 (de) 2010-11-15
CO5390072A1 (es) 2004-04-30
NZ542273A (en) 2007-11-30
HK1141239A1 (en) 2010-11-05
DE60238131D1 (de) 2010-12-09
ECSP024323A (es) 2003-04-25
JP2005507897A (ja) 2005-03-24
PT2193788E (pt) 2016-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1432408B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
RU2159107C2 (ru) Фармацевтические композиции
JP2008532953A (ja) シロリムスおよび／またはその類縁物質を含む医薬組成物
PT1663216E (pt) Dispersões sólidas que compreendem tacrolímus
CA2624825A1 (en) Tacrolimus combination products
AU2006218279B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
CA2612829A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and a cyp3a4 inhibitor
AU2002340947A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

MK1K Patent expired