RU2159107C2 - Фармацевтические композиции - Google Patents

Фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2159107C2
RU2159107C2 RU98102855/14A RU98102855A RU2159107C2 RU 2159107 C2 RU2159107 C2 RU 2159107C2 RU 98102855/14 A RU98102855/14 A RU 98102855/14A RU 98102855 A RU98102855 A RU 98102855A RU 2159107 C2 RU2159107 C2 RU 2159107C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rapamycin
composition according
carrier medium
composition
compositions
Prior art date
Application number
RU98102855/14A
Other languages
English (en)
Inventor
Патрис ГИТАР
Барбара ХЕБЕРЛИН
Райнер Линк
Фридрих Рихтер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2159107(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2159107C2 publication Critical patent/RU2159107C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для перорального введения в форме твердой дисперсии. Изобретение заключается в том, что композиция содержит рапамицин или 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин и среду-носитель. Изобретение обеспечивает пероральное введение твердых препаратов, приемлемых для рапамицина и его производных, и стабильность композиции. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральным композициям в виде твердой дисперсии, содержащим макролиды, например рапамицин или аскомицин.
Рапамицин является иммунодепрессивным лактамным макролидом, продуцируемым, например, Streptomyces hygroscopicus. Структура рапамицина известна (Kesseler Н. , et аl., 1993; Helv. Chim. Acta; 76, 117). Рапамицин является чрезвычайно сильнодействующим иммунодепрессантом, а также обладает противоопухолевой и противогрибковой активностью. Его применимость в качестве фармацевтического препарата, однако, ограничена из-за его очень низкой и неустойчивой биологической доступности. Более того, рапамицин почти нерастворим в водной среде, например воде, что затрудняет образование стабильных галеновых композиций. Известны многочисленные производные рапамицина. Конкретные 16-О-замещенные рапамицины раскрыты в WO 94/02136, содержание которой включено в данные материалы в качестве ссылки.
40-O-замещенные рапамицины описаны, например, в US 5258389 и WO 94/09010 (О-арил и О-алкил рапамицины); WO 92/05179 (сложные эфиры карбоновой кислоты); US 5118677 (сложные эфиры амида); US 5118678 (карбаматы); US 5100883 (фторированные сложные эфиры); US 5151413 (ацетали); US 5120842 (силиловые сложные эфиры); WO 93/11130 (метиленрапамицин и производные); WO 94/02136 (метокси производные); WO 94/02385 и WO 95/14023 (алкенил производные), каждый из которых включен в данные материалы в качестве ссылки, 32-O-дигидро или замещенный рапамицин описаны, например, в US 5256790, введенном в данные материалы в качестве ссылки.
Далее, производные рапамицина описаны в заявке PCT N ЕР 96/02441, например, 32-дезоксирапамицин, как описано в примере 1, и 16-пент- 2-инолокси-32(S)-дигидрорапамицин, как описано в примерах 2 и 3. Содержание заявки PCT N ЕР 96/02441 включено в данные материалы в качестве ссылки.
Рапамицин и его структурные аналоги и производные все наименованы здесь как "рапамицины".
ЕР 240773 раскрывает твердую дисперсную композицию, содержащую вещество FR- 900506 и водорастворимый полимер.
При пероральном введении людям твердые рапамицины, например рапамицин, могут не абсорбироваться до какой-либо значительной степени в кровоток. Известны простые смеси для рапамицинов, например рапамицин с традиционными фармацевтическими эксципиентами; однако недостатки, связанные с этими композициями, включают в себя непредсказуемые скорости растворения, нестабильные показатели биологической доступности и нестабильность. До настоящего времени не существует подходящих для перорального введения твердых препаратов, приемлемых для рапамицина и его производных.
Задача настоящего изобретения заключается в устранении вышеуказанных недостатков.
Поставленная задача достигается разработкой фармацевтической композиции для орального введения в форме твердой дисперсии, содержащей рапамицин и среду-носитель.
Композиции по изобретению обеспечивают высокую биологическую доступность лекарственного препарата, удобны для введения и стабильны.
Рапамицин, используемый в композициях по изобретению, может быть любым рапамицином или его производным, например, как описано выше или в вышеупомянутых патентных заявках.
Таким образом, рапамицин, используемый в твердых дисперсных композициях по изобретению, может быть рапамицином или О-замещенным производным, в котором гидроксильная группа в циклогексильном кольце рапамицина замещена на -OR1, где R1 является гидроксиалкилом, гидроксиалкоксиалкилом, ациламиноалкилом и аминоалкилом; например, как описано в WO 94/09010, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 40-O-(3- гидрокси)пропилрапамицин, 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси] этилрапамицин и 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин. Производное рапамицина может быть 26- или 28-замещенным производным.
Предпочтительные рапамицины для использования в твердых дисперсных композициях по изобретению включают в себя рапамицин, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 32-дезоксирапамицин и 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин. Более предпочтительным рапамицином является 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин (далее называемый соединение X).
Многочисленные производные рапамицина, которые используются в композициях по настоящему изобретению, относятся к структуре, описанной как Формула А на странице 4 опубликованной заявки WO 96/13273, содержание которое включено в данные материалы в качестве ссылки.
Термин твердая дисперсия, который используется здесь, следует понимать в значении со-осадок рапамицина, например 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина или рапамицина со средой-носителем. В твердой дисперсии рапамицин находится в аморфной или практически аморфной форме и физически связан со средой-носителем.
Композиции по изобретению могут вводиться в любой удобной форме, например в таблетках, капсулах, в форме гранул или порошка, например, в пакетиках.
Рапамицин может присутствовать в композиции в количестве от примерно 0,01 до примерно 30 мас.% в расчете на массу композиции ( мас.% /мас.), и предпочтительно в количестве от 1 до 20 мас.%/мас. в расчете на общую массу композиции.
Среда-носитель присутствует в количестве вплоть до 99,99 мас.%, например от 10 до 95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Среда-носитель может содержать водорастворимый полимер или циклодекстрин.
В одном из вариантов согласно настоящему изобретению среда-носитель может содержать водорастворимый полимер, предпочтительно производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилпирролидон (PVP). Хорошие результаты могут быть получены с использованием HPCM с низкой кажущейся динамической вязкостью, например ниже 100 сП при 20oC для 2 мас.% водного раствора, например ниже 50 сП, предпочтительно ниже 20 сП, например HPCM 3 сП. HPCM хорошо известен и описан, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pp.229-232, содержание которой включено здесь в качестве ссылки. HPМС, включая HPМС 3 сП, коммерчески доступен под товарным наименованием Pharmacoat 603 от компании Shinetsu.
Предпочтительно водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве до примерно 95 мас.%.
Предпочтительно также соотношение рапамицина и полимера составляет менее чем 1:4.
PVP доступен, например, под наименованием Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), и предпочтителен PVP, имеющий среднюю молекулярную массу между примерно 8000 и примерно 50000 Да.
В другом варианте среда-носитель содержит:
- гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или ее производное. Примеры производных HPC включают в себя те из них, которые имеют низкую динамическую вязкость в водной среде, например в воде, например, ниже примерно 400 сП, например ниже 150 сП при измерении в 2%-ном водном растворе при 25oC. Предпочтительные производные HPC имеют низкую степень замещения и среднюю молекулярную массу ниже примерно 200000 Да, например между 50000 и 150000 Да. Примеры коммерчески доступных HPC включают в себя Klucel LF, Klucel EF и Klucel JF от компании Aqualon; и Nisso HPC-L, поставляемый Nippon Soda Ltd.;
- полиэтиленгликоль (PEG). Примеры включают в себя PEG, имеющие среднюю молекулярную массу между 1000 и 9000 Да, например между примерно 1800 и 7000, например PEG 2000, PEG 4000 или PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
- насыщенный полигликолизированный глицерид, доступный, например, под торговой маркой Gelucir, например Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 или 35/10 от компании Gattefosse; или/,
- циклодекстрин, например β -циклодекстрин или α-циклодескстрин.
Примеры подходящих β -циклодекстринов включают в себя метил- β -циклодекстрин; диметил- β -циклодекстрин; гидроксипропил- β -циклодекстрин; гликозил- β -циклодекстрин; мальтозил- β -циклодекстрин; сульфо- β -циклодекстрин, сульфоалкиловые сложные эфиры β -циклодекстрина, например, сложные сульфо-C1-4-алкиловые эфиры. Примеры α -циклодекстринов включают в себя гликозил- α -циклодекстрин и мальтозил- α -циклодекстрин.
Среда-носитель может дополнительно содержать водорастворимую или водонерастворимую сахарозу или другой подходящий носитель или наполнитель, такой как лактозы или микрокристаллическая целлюлоза. Наполнитель, если он есть, обычно присутствует в количестве до примерно 30 мас.%, например от 0,5 до 20 мас. %, предпочтительно от примерно 5 до примерно 15% от массы композиции. Микрокристаллическая целлюлоза коммерчески доступна под торговым наименованием Avicel, например от FMC Corporation.
Среда-носитель может дополнительно содержать одно или более, чем одно, поверхностно-активное вещество, например неионное, ионное, анионное или амфотерное поверхностно-активное вещество. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают в себя:
- полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок- сополимеры, известные, например, под торговым наименованием Pluronic или Poloxamer, например, как описано в Fiedler Н.Р. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3rd revised and expanded edition (1989), содержание которого включено в данные материалы в качестве ссылки. Предпочтительным полиоксиэтилен- полиоксипропилен блок-полимером является Poloxamer 188, поставляемый компанией BASF;
- этоксилированные холестерины, известные, например, под торговым наименованием Solulan, например, Solulan C24, коммерчески доступный от компании Amerchol;
- производные витаминов, например производные витамина E, такие как сукцинат полиэтиленгликольтокоферола (TPGS), поставляемый компанией Eastman;
- додецилсульфат натрия или лаурилсульфат натрия;
- желчная кислота или ее соль, например холевая кислота, гликолевая кислота или соль, например холат натрия; или
- лецитин.
Если в композициях по изобретению присутствует поверхностно-активное вещество (вещества), то оно обычно присутствует в количестве до примерно 20%, например от 1 до 15 мас.%.
В композицию по изобретению может быть включен один или более, чем один, разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают в себя Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), коммерчески доступный от компании ISP; гликолят крахмала натрия, коммерчески доступный от компании Generichem; и кросскармелозу натрия под торговой маркой Ac-di-sol от FMC Corporation. В композицию данного изобретения могут быть дополнительно включены одно или более, чем одно, смазывающее вещество, например стеарат магния или коллоидный диоксид кремния в количестве до примерно 5 мас.%, например, от 0,5 до 2 мас. %, в расчете на массу композиции.
Может быть полезным включать в композицию данного изобретения одно или более, чем одно, ароматизирующее вещество.
Согласно настоящему изобретению получены хорошие результаты с использованием композиций рапамицина, не содержащих поверхностно-активные вещества. Поэтому в данном изобретении описывается не содержащая поверхностно-активные вещества твердая дисперсная композиция, содержащая рапамицин, как это представлено в данном описании.
В композицию по изобретению могут быть включены антиоксиданты и/или стабилизаторы в количестве до примерно 1 мас.%, например между 0,05 и 0,5 мас. %. Примеры антиоксидантов включают в себя: бутилированный гидрокситолуол, DL- α -токоферол, пропилгаллат, аскобилпальмитат и фумаровую кислоту. Малоновая кислота является подходящим стабилизатором.
В одном воплощении данного изобретения композиция содержит до 30 мас.%, например от 1 до 20 мас.% 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина и до 95%, например от 30 до 90 мас.% HPCM.
Массовое соотношение рапамицина и среды-носителя в композициях по изобретению составляет обычно не более чем 1:3, предпочтительно менее чем 1: 4.
Описывается также способ получения композиции в форме твердой дисперсии.
Композиции по изобретению могут быть получены растворением или суспендированием рапамицина и среды-носителя в растворителе или смеси растворителей. Растворителем может быть один растворитель или смесь растворителей, и порядок растворения и суспендирования рапамицина и среды-носителя в растворителе может варьироваться. Подходящими растворителями для использования в приготовлении твердых дисперсных композиций по изобретению могут быть органические растворители, такие как спирты, например метанол, этанол или изопропанол; сложный эфир, например, этилацетат; простой эфир, например диэтиловый эфир; кетон, например ацетон; или галогенированные углеводороды, например дихлорэтан. Подходящей смесью растворителей является смесь этанол/ацетон, имеющая массовое соотношение этанола к ацетону между от примерно 1:10 до примерно 10:1, например от 1:5 до 5:1.
Обычно рапамицин и среда-носитель присутствуют в массовом соотношении к растворителю от 1:0,1 до 1:20. Растворитель может быть выпарен, а рапамицин соосажден со средой-носителем. Полученный в результате остаток может быть высушен, например, при пониженном давлении, просеян и измельчен. Измельченная дисперсия может быть объединена с другими эксципиентами и, например, спрессована в таблетку или помещена в пакетики или желатиновые капсулы.
Твердые дисперсные композиции могут быть получены плавлением среды-носителя с образованием расплава и объединением расплава с рапамицином, например, путем перемешивания, возможно в присутствии растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно твердые дисперсии по изобретению могут быть получены путем сухого распыления, как описано, например, в Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Суспензию, полученную, как описано выше, диспергируют через насадку в камеру при температуре, поддерживаемой, например, от 20 до 80oC. Растворитель испаряется при пропускании через насадку, а тонкодисперсные частицы собирают.
Композиции по изобретению после измельчения обычно имеют средний размер частиц менее чем примерно 0,5 мм, например менее чем примерно 350 мкм, например от примерно 100 до примерно 300 мкм.
Пероральные композиции по изобретению пригодны для известных показаний рапамицина, например, для следующих состояний:
а) лечение и профилактика отторжения алло- или ксено-трансплантата органов и тканей, например, для лечения реципиентов, например, сердца, легкого, совместно сердца и легкого, печени, почек, панкреатических, кожных или роговичных трансплантатов. Они также показаны для профилактики заболевания "трансплантат против хозяина", такого как последствие трансплантации костного мозга;
б) лечение и профилактика аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний, в частности воспалительных состояний с этиологией, включая аутоиммунный компонент, таких как артриты (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания. Специфические аутоиммунные заболевания, для которых могут применяться соединения по изобретению, включают в себя аутоиммунные гематологические нарушения (включая, например, гемолитическую анемию, гипопластическую анемию, эритроцитную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную узловую эритему, полихондроз, склеродермию, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, миастению, псориаз, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическое спру, аутоиммунный неспецифический колит (включая, например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвза, саркоидоз, рассеянный склероз, первичный биллиарный цирроз, юношеский диабет (диабет меллитус тип I), увеит (передний и задний), сухой кератоконъюктивит и истинный кератоконъюктивит, внутритканевый легочный фиброз, псориатический артрит, гломерулонефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или минимальный уровень нефропатии) и юношеский дерматомиозит;
в) лечение и профилактика астмы;
г) лечение резистентности ко многим лекарствам (MDR). MDR, в частности, является проблемой у раковых пациентов и пациентов со СПИДом, на которых традиционная химиотерапия не сможет повлиять, поскольку лекарства выталкиваются из клеток посредством Pgp. Поэтому композиции полезны для увеличения эффективности других химиотерапевтических агентов при лечении и контроле состояний резистентности ко многим лекарствам, таких как резистентный ко многим лекарствам рак и резистентный ко многим лекарствам СПИД;
д) лечение пролиферативных нарушений, например, опухолей, гиперпролиферативных кожных заболеваний и т.п.;
е) лечение грибковых инфекций;
ж) лечение и профилактика воспалений, особенно потенциирующих активность стероидов;
з) лечение и профилактика инфекций, особенно инфекций патогенами, имеющими Mip или Mip-подобные факторы;
и) лечение передозировок FK-506 и других макрофилин связывающих иммунодепрессантов.
Когда фармацевтическая композиция по изобретению находится в форме стандартной дозы, например, в виде таблетки, капсулы, гранулы или порошка, каждая стандартная доза будет соответственно содержать между 1 мг и 100 мг лекарственного вещества, более предпочтительно между 10 и 50 мг, например, 15, 20, 25 или 50 мг. Такая форма стандартной дозы пригодна для введения от 1 до 5 раз в сутки в зависимости от конкретного назначения терапии, стадии терапии и т.п.
Точное количество композиции, которое должно быть введено, зависит от нескольких факторов, например от желаемой продолжительности лечения и скорости высвобождения рапамицина.
Применимость фармацевтических композиций можно наблюдать по стандартным клиническим тестам, например по известным показателям доз активного агента, дающих эквивалентные уровни активного агента в крови; например, с использованием доз в интервале от 1 мг до 1000 мг, например, от 5 мг до 100 мг активного агента в день на 75 кг веса взрослого человека или на стандартных моделях животных. Возросшую биодоступность лекарственного вещества, обеспечиваемую с помощью композиций, можно наблюдать в стандартных опытах с животными и в клинических испытаниях.
Используемая дозированная форма, например таблетка, может быть покрыта оболочкой, например энтеросолюбильной оболочкой. Подходящие оболочки могут содержать фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер полиметилакриловой кислоты, например, Eudragit L, S; или сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Рапамицин, используемый в композициях по изобретению, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин или рапамицин, может находиться в кристаллической или аморфной форме до образования твердой дисперсии. Поэтому преимуществом данного изобретения является то, что нет необходимости, чтобы рапамицин был кристаллическим. Таким образом, рапамицин может быть использован непосредственно в комбинации, например, с растворителем и не требует предварительного выделения. Другим преимуществом данного изобретения является то, что скорость растворения твердой дисперсии выше, чем скорость растворения, обнаруженная для кристаллического рапамицина или аморфного рапамицина в простой смеси.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция в форме твердой дисперсии, содержащая аскомицин и среду-носитель.
До настоящего времени не существовало подходящих для перорального введения твердых препаратов для 33-эпихлор-33- дезоксиаскомицина. Для устранения указанного недостатка в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дисперсиии, содержащая 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин и среду-носитель, причем эта среда-носитель включает водорастворимый полимер или циклодекстрин.
Соединение 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин описано в опубликованной Европейской заявке ЕР 427680 в примере 66a.
33-Эпихлор-33-дезоксиаскомицин здесь будет именоваться как Соединение Y.
Содержащие соединения Y композиции по изобретению обусловливают высокую биодоступность лекарственного вещества, удобны для введения и стабильны.
Соединение Y может присутствовать в композиции в количестве от примерно 0,01 до примерно 30 мас.% /масс, и предпочтительно в количестве от 1 до 20 мас.%/масс.
Среда-носитель может содержать любой из вышеупомянутых компонентов в вышеуказанных количествах, мас. %. Подходящие водорастворимые полимеры, циклодекстрины и другие эксципиенты, например, поверхностно-активные вещества, для использования в содержащих 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин композициях по изобретению аналогичны вышеописанным.
В предпочтительном аспекте данного изобретения композиция в форме твердой дисперсии, содержащая соединение Y, содержит дополнительно поверхностно-активное вещество.
Массовое соотношение соединения Y к среде-носителю составляет обычно не более чем 1:3, предпочтительно менее чем 1:4.
Аскомициновые, содержащие соединения Y, твердые дисперсные композиции могут быть приготовлены способами, аналогичными вышеописанным.
Описанные пероральные композиции, содержащие соединения Y, полезны, например, при лечении воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологических заболеваний. Более конкретно композиции по изобретению полезны как противовоспалительные, иммунодепрессантные и антипролиферативные агенты для применения при профилактике и лечении воспалительных состояний и состояний, требующих иммуносупрессии, таких как:
а) профилактика и лечение
- отторжения трансплантата органа или ткани, например сердца, почек, печени, костного мозга и кожи,
- заболевания "трансплантат против хозяина", такого как последствие трансплантации костного мозга,
- аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная узловая эритема, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения, диабет тип I и увеит,
- кожных проявлений иммунологических заболеваний;
б) лечение воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, Lichen planus, Pemphigus, bullous Pemphigoid, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, Lupus erythematosus и акне; и
в) гнездная алопеция
Когда фармацевтическая композиция по изобретению находится в форме единичной дозы, например в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка, каждая единичная доза будет соответственно содержать между 1 мг и 100 мг лекарственного вещества, более предпочтительно между 10 и 50 мг, например 15, 20, 25 или 50 мг. Такая форма единичной дозы пригодна для введения от 1 до 5 раз в сутки в зависимости от конкретного назначения терапии, стадии терапии и т. д.
В одном воплощении данного изобретения композиция содержит 30 мас.% соединения Y и 70 мас.% HPMC в дозе, например, от 10 до 50 мг в день для применения при, например, псориазе, диффузном нейродермите или контактном дерматите.
Точное количество композиций, которое должно быть введено, зависит от нескольких факторов, например, от желаемой продолжительности лечения и скорости высвобождения соединения Y.
Применимость фармацевтических композиций, содержащих соединение Y, можно наблюдать по стандартным клиническим тестам, например по известным показателям доз активного агента, дающим эквивалентный уровень активного агента в крови; например, используя дозы в интервале от 1 до 1000 мг, например, от 5 до 100 мг, активного агента в день на 75 кг веса взрослого человека и на стандартных моделях животных. Возросшую биодоступность лекарственного вещества с помощью композиций можно наблюдать в стандартных опытах с животными и в клинических испытаниях.
Ниже представлены примеры твердых дисперсных композиций по изобретению.
Пример 1
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч.:
Соединение X - 9,1
HPMC 3 сП - 81,8
Лактоза 200 меш - 9,1
Композицию (форма А) получают растворением рапамицина и среды-носителя в смеси этанол/ацетон. Абсолютный этанол используется в массовом соотношении к ацетону 1:1. Затем растворители выпаривают и полученный сухой остаток измельчают в тонкий порошок со средним размером частиц < 0,5 мм.
Пример 2
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч.:
Соединение X - 16,7
HPMC 3 сП - 66,7
Poloxamer 188 (от BASF) - 16,7
Композицию (форма В) получают как в примере 1.
Пример 3
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч.:
Соединение X - 16,7
HPMC 3 сП - 66,7
TGPS* - 16,7
Композицию (форма С) получаю/как в примере 1.
* сукцинат полиэтиленгликольтокоферола
Пример 4
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч.:
Соединение X - 10
HPMC 3 сП - 80
Solulan C24 (от Amerchol) - 10
Композицию (форма D) получают как в примере 1.
Вышеуказанные композиции, формы от А до D, могут быть сформованы в таблетки, помещены в капсулы или измельчены в порошок и упакованы в пакетики.
Фармакокинетика после введения 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина крысам
а) Введение лекарства
0,5 мл водной дисперсии композиции Соединения X (что соответствует 4,0 мг активного ингредиента на крысу) вводили через зонд в желудок во время непродолжительного ингаляционного наркоза с помощью шприца на 1 мл, присоединенного к полиэтиленовой трубке. Для каждой композиции формы А, В, С и D было использовано по 6 животных.
б) Взятие проб крови
За один день до эксперимента животным вставляли постоянную канюлю в яремную вену. 0,5 мл венозной крови (яремная вена) собирали от каждой крысы и хранили в 2,5 мл EDTA пробирках. Образцы крови 2 животных (1 и 2, 3 и 4, 5 и 6) пулировали в общий фонд и хранили при -80oC до проведения лекарственного анализа. Образцы отбирали перед введением и через 10 мин, 30 мин, 60 мин, 120 мин, 300 мин, 480 мин и 1440 мин после введения лекарства.
в) Биоаналитика
Образцы крови анализировали с использованием HPLC (жидкостная хроматография высокого разрешения) с обращенной фазой.
Таблица показывает фармакокинетические данные, полученные после введения соединения X крысам.
Форма А дает результат по уровню в крови выше, чем при введении композиций, содержащих поверхностно-активные вещества.
Исследования на собаках
Исследование биологической доступности было проведено на гончих собаках с применением дозы 1 мг/кг массы тела. Твердые желатиновые капсулы с содержанием в каждой 10 мг соединения X вводили 8 собакам по схеме 4-числового латинского квадрата; собак кормили через 6 ч после введения капсулы, а уровень соединения X в крови определялся через 48 ч. Аналогичные показатели концентрации соединения X в крови наблюдались у всех собак с окончательным полупериодом жизни соединения X в крови между 10 и 40 ч. Наблюдался срединный пик уровня 140 нг/мл и срединный AUC уровень 0-48 ч приблизительно 1600 нг•ч/мл.
Пример 5
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч.:
Соединение Y - 20
HPMC 3 сП - 80
Композицию (форма Е) получают растворением соединения Y и среды-носителя в смеси этанол/ацетон. Затем растворители выпаривают, а полученный сухой остаток измельчают.
Пример 6
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч:
Соединение Y - 20
HPMC 3 сП - 70
Poloxamer 188 - 10
Композицию (форма F) получают как в примере 5.
Пример 7
Твердую дисперсную композицию получают с содержанием следующих ингредиентов, мас.ч.:
Соединение Y - 20
HPMC 3 сП - 75
Лаурилсульфат натрия - 5
Композицию (форма G) получают как в примере 5.
Вышеуказанные композиции, формы от E до G могут быть сформованы в таблетки, помещены в капсулы или измельчены в порошок и упакованы в пакетики.
Фармакокинетика после введения 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина крысам
а) Введение лекарства
0,5 мл водной дисперсии лекарственной композиции (что соответствует 4,0 мг активного ингредиента на крысу) вводили через зонд в желудок во время непродолжительного ингаляционного наркоза с помощью шприца на 1 мл, присоединенного к полиэтиленовой трубке. Для каждой композиции формы E, F и G использовали по 6 животных.
б) Взятие проб крови
За один день до эксперимента животным вставляли постоянную канюлю в яремную вену. 0,5 мл венозной крови (яремная вена) отбирали от каждой крысы и хранили в 2,5 мл EDTA пробирках. Образцы крови 2 животных (1 и 2, 3 и 4, 5 и 6) пулировали в общий фонд и хранили при -80oC до проведения лекарственного анализа. Образцы отбирали перед введением и через 10 мин, 30 мин, 60 мин, 120 мин, 300 мин, 480 мин и 1440 мин после введения.
в) Биоаналитика
Образцы крови анализировали с использованием HPLC с обращенной фазой.
Результаты представлены на фиг. 1 и 2, на которых по вертикальной оси указаны данные по уровню в крови соединения Y в нг/мл, по горизонтальной оси указаны показатели времени в часах. Фиг. 1 показывает, что форма F дает результат по уровню в крови значительно выше, чем уровень крови, наблюдаемый после введения формы E или формы G. Фиг.2 показывает, что форма F дает высокий результат уровня в крови при введении с пищей.
Соединение Y находится в аморфной форме в композициях E, F и G сразу после образования и после 6 месяцев хранения, как определено дифракцией рентгеновских лучей.
Формы E, F и G проверяли на соответствующие скорости растворения. При перемешивании в растворе 0,2 мас.% додецилсульфата натрия в воде при температуре 37oC было обнаружено, что свыше 80% доступного соединения Y высвобождается и растворяется из каждой измельченной композиции, содержащей 10 мг соединения Y через 30 мин 92% доступного соединения Y высвобождается из формы Е. Это сравнимо с примерно 5% высвобождением через 30 мин из эквивалентного количества кристаллического соединения Y.

Claims (15)

1. Фармацевтическая композиция для орального введения в форме твердой дисперсии, содержащая рапамицин и среду-носитель.
2. Композиция по п.1, в которой среда-носитель содержит водорастворимый полимер или циклодекстрин.
3. Композиция по п. 1, в которой рапамицин выбран из 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина, 32-дезоксирапамицина или 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицина.
4. Композиция по п.3, в которой полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
5. Композиция по п.1, содержащая до 30 мас.% рапамицина.
6. Композиция по п. 2, в которой водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве до примерно 95 мас.%.
7. Композиция по п.2, в которой соотношение рапамицина и полимера составляет менее чем 1 : 4.
8. Композиция по п.1, не содержащая поверхностно-активные вещества.
9. Композиция по п.1, в которой среда-носитель включает поверхностно-активное вещество.
10. Композиция по п.9, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый блок-сополимер.
11. Композиция по п.2, в которой полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
12. Композиция по п.1, в которой среда-носитель включает водорастворимую или водонерастворимую сахарозу.
13. Композиция по п.1, в которой среда-носитель включает микрокристаллическую целлюлозу.
14. Фармацевтическая композиция для орального введения в виде твердой дисперсии, содержащей 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин и среду-носитель, причем эта среда-носитель включает водорастворимый полимер или циклодекстрин.
15. Композиция по п. 14, дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
RU98102855/14A 1995-07-14 1996-07-12 Фармацевтические композиции RU2159107C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9514397.0 1995-07-14
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GB9515025.6 1995-07-21
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2159107C2 true RU2159107C2 (ru) 2000-11-20

Family

ID=26307397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98102855/14A RU2159107C2 (ru) 1995-07-14 1996-07-12 Фармацевтические композиции

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (ru)
EP (2) EP0839028B1 (ru)
JP (4) JPH11509223A (ru)
KR (1) KR100352943B1 (ru)
CN (1) CN1080120C (ru)
AT (2) ATE258429T1 (ru)
AU (1) AU706174B2 (ru)
BE (1) BE1009856A5 (ru)
BR (1) BR9609537A (ru)
CA (2) CA2225960C (ru)
CL (1) CL2003002715A1 (ru)
CY (2) CY2603B2 (ru)
CZ (1) CZ291305B6 (ru)
DE (2) DE69631422T2 (ru)
DK (2) DK0839028T3 (ru)
ES (2) ES2215195T3 (ru)
FR (1) FR2736550B1 (ru)
HK (1) HK1016081A1 (ru)
HU (1) HU226774B1 (ru)
IL (2) IL122905A (ru)
IT (1) IT1284871B1 (ru)
NO (2) NO314924B1 (ru)
NZ (1) NZ313633A (ru)
PL (1) PL191933B1 (ru)
PT (1) PT839028E (ru)
RU (1) RU2159107C2 (ru)
SI (2) SI1281400T1 (ru)
SK (2) SK283572B6 (ru)
TR (1) TR199800045T1 (ru)
UY (1) UY25896A1 (ru)
WO (1) WO1997003654A2 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010143074A3 (en) * 2009-06-08 2011-02-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical dosage form for oral administration of a bcl-2 family inhibitor
US9345702B2 (en) 2010-11-23 2016-05-24 Abbvie Inc. Methods of treatment using selective Bcl-2 inhibitors
US10081628B2 (en) 2013-03-14 2018-09-25 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US10213433B2 (en) 2010-10-29 2019-02-26 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
US11369599B2 (en) 2010-10-29 2022-06-28 Abbvie Inc. Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
BRPI9909201B8 (pt) * 1998-03-26 2021-05-25 Astellas Pharma Inc formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
ATE474590T1 (de) 1999-05-10 2010-08-15 Paolo Brenner Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
WO2001034119A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
JP2005512946A (ja) * 2001-05-09 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的免疫調節法
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
WO2003063831A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
ATE395044T1 (de) * 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
IL162734A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Ariad Gene Therapeutics Inc Phosphorus-containing compounds & uses thereof
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
KR20050086648A (ko) * 2002-11-15 2005-08-30 노파르티스 아게 약물 전달 시스템
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
SG145716A1 (en) * 2003-09-03 2008-09-29 Wyeth Corp Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2- methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same
CN1882338A (zh) 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DE602004011398T2 (de) * 2004-01-08 2009-01-15 Wyeth Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779
EP1710244A4 (en) * 2004-01-29 2009-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE
EP2708225B1 (en) 2004-04-23 2018-12-26 CyDex Pharmaceuticals, Inc. DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin
US7393952B2 (en) 2004-08-27 2008-07-01 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
JP2008514706A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 コーディス・コーポレイション 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20060258698A1 (en) 2005-02-09 2006-11-16 Sreenivasu Mudumba Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US20080275076A1 (en) * 2005-03-08 2008-11-06 Per Holm Pharmaceutical Compositions Comprising Sirolimus and/or an Analogue Thereof
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
WO2007059106A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of mntor inhibitor to treat patients with cancer
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
EP2118656B1 (en) 2006-12-29 2012-08-29 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
ES2405364T3 (es) 2006-12-29 2013-05-30 Abbott Laboratories Ensayo diagnóstico para la detección de una molécula o fármaco en sangre entera
CA2673314C (en) 2006-12-29 2014-03-11 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
EP2548456B1 (en) 2008-03-20 2015-07-08 Virun, Inc. Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CN104042612A (zh) 2008-11-11 2014-09-17 得克萨斯大学体系董事会 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
SG181916A1 (en) * 2009-12-22 2012-08-30 Abbott Lab Abt-263 capsule
WO2011119228A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
EP2563391B1 (en) 2010-04-27 2020-08-26 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
IT1400977B1 (it) 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
EP2643322B1 (en) 2010-11-23 2017-08-30 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
CA2850995A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40-o-(2-hydroxy) ethyl-rapamycin
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
EP3054948B1 (en) 2013-10-08 2020-08-12 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EA201690987A1 (ru) 2013-11-13 2016-10-31 Новартис Аг Низкодозовые иммуностимулирующие ингибиторы mtor и их применения
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
CA2931684C (en) 2013-12-19 2024-02-20 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
AU2014373683B2 (en) 2013-12-31 2020-05-07 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EP3104891A1 (en) 2014-02-11 2016-12-21 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
US10300070B2 (en) 2014-03-27 2019-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
BR112016022598A8 (pt) 2014-04-04 2021-06-29 Ai Therapeutics Inc composição aerossol farmacêutica na forma de um pó seco para liberação pulmonar, forma de dosagem unitária, pacote farmacêutico, kit e uso
CA2940671A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
EP3131546B1 (en) 2014-04-16 2022-02-16 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs)
WO2015187541A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
DK3183268T3 (da) 2014-08-19 2020-05-11 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af en cd123-kimær antigenreceptor
CN114621969A (zh) 2014-09-17 2022-06-14 诺华股份有限公司 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞
EP3209330B1 (en) 2014-10-07 2022-02-23 AI Therapeutics, Inc. An inhalable sirolimus formulation for the treatment of pulmonary hypertension
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US10576076B2 (en) 2015-05-20 2020-03-03 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
EP3329916A4 (en) 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
JP6793651B2 (ja) * 2015-08-28 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017204215A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
JP6857663B2 (ja) * 2016-10-04 2021-04-14 日本化薬株式会社 ラパマイシン誘導体を含有する固体分散体の製造方法
US10525083B2 (en) 2016-10-07 2020-01-07 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain
KR20190089005A (ko) 2016-11-23 2019-07-29 노파르티스 아게 에베롤리무스, 닥톨리십 또는 둘 다를 사용하여 면역 반응을 증진시키는 방법
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20210154372A1 (en) 2017-05-15 2021-05-27 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
WO2020209828A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
KR20220024756A (ko) * 2019-06-26 2022-03-03 가부시키가이샤 리코 의약 조성물
AU2020410545A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-11 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
CA3223081A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Samir Mitragotri Compositions and methods relating to cells with adhered particles

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DE69021833T2 (de) * 1989-11-09 1996-03-21 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen.
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
EP0527940A1 (en) 1990-05-08 1993-02-24 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
WO1992002229A1 (en) 1990-08-10 1992-02-20 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
EP0525960B1 (en) 1991-06-18 1996-03-20 American Home Products Corporation Use of rapamycin for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
SG49652A1 (en) 1992-03-30 1998-06-15 American Home Prod Rapamycin formulation for iv injection
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
US5686110A (en) 1994-06-02 1997-11-11 Enzon, Inc. Water soluble complex of an alkyl or olefinic end capped polyalkylene oxide and a water insoluble substance
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
WO1996024332A1 (en) 1995-02-06 1996-08-15 Nanosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
CN1071384C (zh) * 1995-06-07 2001-09-19 康诺科有限公司 由熔剂化沥青纺制碳纤维的喷吹纺丝模头及方法
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010143074A3 (en) * 2009-06-08 2011-02-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical dosage form for oral administration of a bcl-2 family inhibitor
US10213433B2 (en) 2010-10-29 2019-02-26 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
US11369599B2 (en) 2010-10-29 2022-06-28 Abbvie Inc. Melt-extruded solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
US9345702B2 (en) 2010-11-23 2016-05-24 Abbvie Inc. Methods of treatment using selective Bcl-2 inhibitors
US9872861B2 (en) 2010-11-23 2018-01-23 Abbvie Inc. Methods of treatment using selective Bcl-2 inhibitors
US10081628B2 (en) 2013-03-14 2018-09-25 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
NO317702B1 (no) 2004-12-06
US6599535B2 (en) 2003-07-29
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
IL144684A0 (en) 2002-06-30
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
CN1195289A (zh) 1998-10-07
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
CY2571B1 (en) 2008-07-02
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
NO314924B1 (no) 2003-06-16
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
SK4498A3 (en) 1998-05-06
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
ITRM960501A0 (ru) 1996-07-12
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
UY25896A1 (es) 2001-10-25
BR9609537A (pt) 1999-02-23
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
PT839028E (pt) 2004-05-31
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
CN1080120C (zh) 2002-03-06
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
US6956043B2 (en) 2005-10-18
AU6615296A (en) 1997-02-18
NO980081L (no) 1998-01-08
NO20025089L (no) 1998-01-18
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
CA2225960C (en) 2004-05-11
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
CY2603B2 (en) 2010-04-28
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
US6004973A (en) 1999-12-21
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
IL122905A0 (en) 1998-08-16
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
HU226774B1 (en) 2009-09-28
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
CA2426956C (en) 2008-09-02
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
IL144684A (en) 2007-03-08
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
AU706174B2 (en) 1999-06-10
IL122905A (en) 2003-07-06
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
NO980081D0 (no) 1998-01-08
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
US6197781B1 (en) 2001-03-06
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
PL324502A1 (en) 1998-05-25
NZ313633A (en) 1999-05-28
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2159107C2 (ru) Фармацевтические композиции
EP1432408B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
US20130039951A1 (en) Process Of Preparing A Stabilized And Solubilized Formulation Of Sirolimus Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-8, 11

Extension date: 20210713