TWI242449B - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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1242449 A7 B7 五、發明説明（彳 ） 本發明係有關新穎口服醫藥組合物，其在固體分散物中 包括大環内§旨，例如雷帕黴素（rapamycin)或其衍生物或 子囊徽素（ascomycin)。 ”大環内酯”一詞於本文中係用以指稱一種大環狀内 醋，例如具有12v員或更大的内酯環之化合物。特別重要 者為”内醯胺大環内酯”，亦即在大環内除了内酯（酯）鍵之 外還具有内醯胺（醯胺）鍵之大環化合物，例如由微生物鏈 黴菌屬（Streptomyces )所產生的内醯胺大環内酯例如雷帕 黴素、子囊黴素和FK-506，及彼等的眾多衍生物和類似 物。此等内醯胺大環内酯業經證明具有有用的醫藥性質， 特別是免疫抑制性與消炎性。 雷帕黴素為一種由吸水鏈黴菌（Streptomyces hvgroscopipils) 所產生的免疫抑制性内醯胺大環内酯。雷帕黴素的構造載 於 Kesseler，H.，et al.; 1993; Helv. Chim. Acta: 76: 117 之中 。參看’例如 ’ McAlpine，J.B.，et al.，J. Antibiotics (1991) 44. 688, Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113· 7433 ;美國專利第3 9 2 9 9 9 2號。雷帕黴素為一種極為 重要的免疫抑制劑且業經證明具有抗腫瘤和抗真菌活性。 不過，其作為醫藥品的用處卻雙限於其非常低且可變的生 物利用率。再者，雷帕黴素係高度不溶於水性介質，例如 水之中者，使其難以調配成藥用組合物。有許多種雷帕黴 素衍生物係已知者。某種16-〇-取代雷帕黴素衍生物經揭 示於W0 94/02136之中，其内容以引用方式併於本文中。 40-0取代雷帕黴素衍生物經載於，例如us 5 258 389和 本纸張尺度適用+國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) --- 1242449 A7 ______ B7 五、發明説明（2 ) W0 94/09010之中（0 -芳基和〇 -烷基雷帕黴素衍生物）； WO 92/05179 (羧酸酯），Us 5 1 18 677 (醯胺酯），us 5 118 6了8 (胺基甲酸醋），US 5 1〇〇 883 (氟化醋），US 5 151 413 (縮醛），US 5 120 842 (矽烷基醚），WO 93/1 1 130 (亞甲基 雷帕黴素和衍生物），WO 94/02136 (甲氧基衍生物），w〇 94/02385和WO 95/14023 (烯基衍生物），彼等全部都以引 用方式併於本文中。32-0-二氫或取代雷帕黴素衍生物載 於，例如，US 5 256 790之中，其以引用方式併於本文 中。 其他的雷帕黴素衍生物載於p C T申請EP96/02441之中， 例如32-去氧雷帕黴素載於實施例1中，且16_戊-2-炔氧基_ 32(S)-二氫雷帕黴素在實施例2及3中記述。該pcT申請 EP96/02441之内容以引用方式併於本文中。 雷帕黴素及其結構相關的衍生物總稱為”雷帕黴素及雷 帕黴素衍生物’’。 子囊黴素類，其中FK-506及子囊黴素為最為所知的成 員’包含另一類的内醯胺大環内醋物，其中許多具有強力 免疫抑制及消炎活性。FK-506為内酿胺大環内|旨免疫抑 制劑，其係 S,treptomvces tsukubaensis No 9993 所產生者。 FK506 的結構在 Merck Index，11th. ed· (1989)附錄 A 5 項中 給出。子囊黴素在如，美國專利3,244,592中記述。子囊黴 素及FK-506的許多衍生物都已合成出，包括鹵化衍生物 如EP 427 680中所述之33-表-氯-33-去氧子囊黴素。子囊 黴素、FK-506及其結構相似類似物及衍生物總稱為”子囊 -5- 本紙張尺度適用巾@ @家標準(CNS) A樣格(咖X 297公董) ' 1242449 A7 B7 五、發明説明（3 ) 黴素及子囊黴素衍生物"。 給人體口服施用時’固體雷帕黴素或雷帕黴素衍生物可 能不會被吸收入血流中達到任何明顯的程度。p c τ申請 W0 97/03654，其内容以引用方式併於本文中，記述了固 體分散形式之醫藥組合物，其包括大環内酯物，如雷帕黴 素、子囊黴素或其衍生物’及載體介質。這些組合物提出 改進的藥物質生物利用率，便於施用，且具有穩定性。 不過’對於某些病人群來說，藥物以固體錠劑形式的口 服施用既不理想也不實用。特別是，兒童及老人不能方便 地呑服此類錠劑。對於這些病人來說，通常更理想的是提 供一種錠劑，該錠劑首先在可攝取之液體中分散，然後由 病人服用。 給兒重及老年病人的施用，最理想的是提供一種錠劑， 該錠劑在可攝取液體如水中迅速分散。先前技藝大環内酉旨 調配物的問題是，因為彼等無需在水性溶液中迅速分散， 在給病人施用前製備充分分散之液體製劑係不方便，也耗 時者。以可分散錠劑形式配製大環内酯固體分散物組合物 的一項特別問題是，固體分散組合物中所用之大量的作為 錠劑調配物中的黏合劑之載體。 已知者’一種可更迅速崩解的錠劑可在錠劑生產過程中 使用較低的壓錠力予以製成。不過，這通常導致錠劑具較 低的機械性^。特別是，經弱壓力製成的錠劑顯示出不足 的硬度且在需要前（即在包裝、運輸、保存或在將錠劑添 加於可攝取液體之前）就容易粉碎、碎裂或崩解。 -6 -

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&本發明是為了提供一種醫藥組合物，該組合物可緩解先 則技藝組合物之問題。相應的，本發明提出一種醫藥組合 f，孩組合物包括大環内酯固體分散物、崩解劑及膠體二 氧化石夕’其中該組合物包括1至5重量％的膠體二氧化 石夕。 本發月疋基於一個令人驚詩的發現，一種包括大環内酉旨 固隨分散物的特別迅速分散性組合物可經由使用膠體二氧 化矽製成以促進崩解。膠體二氧化矽在先前技藝中，主要 是作為醫藥組合物的潤滑劑或流量控制劑。當其被用於此 賓用途時’ 一氧化石夕通常占組合物的0 · 5重量％左右。根 據本發明’發現加入1至5重量％的膠體二氧化矽時，在 與其他崩解劑組合之下，對於促進大環内酯固體分散物在 水性溶液中的崩解特別有效。 此外’本發明組合物顯示出高穩定性及物理完整性，如 在保存、處理、包裝及類似行為時，不會限制到該組合物 <崩解表現。包括適當量之膠體二氧化矽還具額外的優 點’因為其所得之組合物在壓製成錠劑時，具增強之機械 性質之故。特別是，根據本發明組合物形成的錠劑令人驚 謗地具有在水性溶液中迅速崩解及機械穩定性的組合。對 於一給定的硬度水平，包括二氧化矽所得之錠劑具更快的 崩解速率。另外，對於給定的崩解速率，根據本發明之含 二氧化碎錠劑較不含二氧化矽的錠劑為硬。 本發明組合物包括一種或多種崩解劑。崩解劑的例子包 括交聯型乙烯基吡咯烷酮，如，市售之Cr〇sp〇vid〇ne⑧或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公爱） 1242449 A7 _____ B7 五、發明説明（5 )

Polyplasdone⑧（Handbook of Excipients，ρ· 143-144)，可自 I s P處購得；羥基乙酸澱粉鈉可得自Generichem ;及交聯 幾甲基纖維素納（crosscarmelose sodium )，如商業可講自 F M C公司之Ac-di-sol⑧。較佳者為，該崩解劑包括交聯型 聚乙烯基叶(：哈燒酮。 較佳者為將Crospovidone®包括在本發明組合物中，其 量以重量計最多約50%，如10-30%，更佳者為，約20%的 量’所有的重量是基於該組合物的總重量。 本發明組合物包括1至5重量％的膠體二氧化矽，以及 如上所述之崩解劑。膠體二氧化矽可商業購得為Aerosil⑧ 。膠體二氧化矽包括在本發明組合物内，其量占該組合物 總重量的1-5%，較佳者為占組合物總重量的2-5%。更佳 者為’基於組合物總重量，膠體二氧化矽占2-4%，再佳 者為2.5至3.5%。最佳者為，該組合物包括約3重量％的膠 體二氧化矽。 較佳者’可以使用膠體二氧化碳和交聯聚乙烯基吡咯烷 嗣的混合物，其比例自1 ··丨（如自丨：3 )至丨：5〇 (如丨：1〇 )。 用於本發明之固體分散物中的大環内酯可為雷帕黴素或 其任何衍生物，如〇 -取代衍生物，其中雷帕黴素之環己 基環上的羥基可為-OR〗基取代，其中Ri為羥烷基、羥烷 氧基烷基 '醯胺基烷基或胺基烷基；如WO 94/09010中所 記述，例如40-0-(2-羥乙基）-雷帕黴素、40-0-(3-羥丙基）_ 雷帕黴素、40-〇_[2-(2-羥乙氧基）乙基]-雷帕黴素、及40-〇-(2-乙醯胺基乙基）_雷帕黴素。雷帕黴素衍生物可為26- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242449

或28-取代衍生物。雷帕黴素衍生物可為上述衍生物之差 向異構體（epimer)，特別是在4〇、28或26位置上取代之 折生物的是向異構體’且可視需要進—步氫化，如 95/14023及99/15530中所述者，如ABT578，或可為雷帕徽 素類似物（rapalog)，如 w〇 98/〇2441 及 w〇 〇ι/ΐ4387 中所 述者，如AP23573。 本發明所用之較佳雷帕黴素衍生物包括雷帕黴素、 〇-(2-羥基）乙基雷帕黴素、32•去羰基雷帕黴素及16_戊_2-块氧基-32(S)-二氫雷帕黴素。一種更佳的化合物為4o_o_ (2-羥基）乙基雷帕黴素。

本又中所用之雷帕黴素衍生物編號方式指結構，如pcT W〇 96/13273第四頁U中所揭示者，其以引用方式併於 本文中。。 子囊黴素類化合物的例子為如上所述者，如、 子囊黴素及其E自然存在之化合物，或其合成類似物。 子囊黴素類較佳化合物如EP 427 680，實施例6 6 a中所 揭示者，也為已知之33_表_氯_3弘去氧-子囊黴素。其他較 佳化合物揭示於EP 465 426及EP 569 337 (實施例7丨）中。 特別較佳者為33-表-氯-33·去氧-子囊黴素。 大環内酯（如雷帕黴素或其衍生物如4〇_〇_(2_輕乙基）雷 帕黴素，或子囊黴素如3弘表_氯-33-去氧_子囊黴素或FK_ 506 )可較佳地存在組合物中，以該組合物總重量計，其含 量占约0.0 1至約3 〇重量％ ’更佳者為〇 1至2 〇重量〇/。。特 別疋，雷帕徽素衍生物，如4〇-〇-(2·輕乙基）雷帕黴素在組

1242449 A7 B7 五、發明説明（7 ) 合物中的含量可為約0.1重量％。 用於本發明之大環内酯在固體分散物形成前可為晶體形 式或非晶態形式。因此，本發明的一項優點為大環内酯無 需為晶體。因此，大環内酯可直接用在組合中.，如與溶劑 的組合中，且無需事先分離出來。本發明的另一項優點為 固體分散物的溶解速率高於簡單混合物中晶體大環内酯或 非晶態大環内酯的溶解速率。 製備固體分散的較佳載體介質包括一載體，如水溶性聚 合物，如可使用下列聚合物中一種或其混合物： • 羥丙基甲基纖維素（HPMC )。使用具低表觀黏度之羥 丙基甲基纖維素可取得好的結果，如在20°C下，2 %重 量水溶液中測得低於100 cps者，如低於50 cps，較佳 者為低於20 cps，例如HPMC 3 cps。HPMC為熟知且詳 載者，如 Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pp. 229 to 232，其内 容以引用方式併於本文中。HPMC，包括HPMC 3 cps， 可在商業上購自Shinetsu公司，為Pharmacoat® 6 0 3 ; - 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP )，如可商業 購得之 HPMCP HP50 或 HPMCP HP55 ； - 聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)，如PVP K30或PVP K12。聚 乙烯基吡咯烷酮可商業上購自BASF公司，如 Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 3 92-3 99 )。較佳的聚乙晞基吡咯烷酮具平均分子量介 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242449 A7 __ B7 五、發明説明（8 ) 於約 8,000 至約 50,000 道耳呑（Daltons)，如 PVPK30 ; 聚（甲基）丙烯酸酯，如共聚物，其對胃液具抵抗力且 可溶於腸液中，如自單體形成之共聚物，該單體係選 自下列的群組中：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯 酸及丙晞酸醋，如那些已知及可商業購自R6hm Pharma GmbH之Eudragit®。一種特別較佳的聚合物為1:1或1:2 由選自下列的群組中：甲基丙烯酸及甲基丙烯酸低烷 基酯的單體所形成之共聚物，例如甲基丙晞酸及甲基 甲基丙烯·酸g旨1:1或1:2形成的共聚物。1:1共聚物可購 得為Eudragit® L，1:2共聚物可購得為Eudragit® S。一 種特別較佳之聚合物為1:1甲基丙烯酸及丙烯酸乙基酯 之共聚物，商業購得為Eudragit® L 100-55 ; - 羥基丙基纖維素（HPC )或其衍生物。Η P C衍生物之例 子包括在水性介質如水中在2 %水性溶液中，25°C下測 得具低動態黏度的衍生物，如低於約400 cps，例如低 於150 cps者。較佳的HPC衍生物具低取代度，平均分 子量低於約200,000道耳吞，如介於50,000至150,000道 耳呑。可商業購自Aqualon公司之HPC例子包括 Klucel® LF、Klucel® EF 及 Klucel® JF ;及自 Nippon Soda Ltd 購得之 Nisso®HPC-L ; - 聚乙二醇（PEG)。其例子包括具平均分子量介於1000 至9000道耳呑的PEGs，如介於約1800至7000，例如 PEG 2000 、PEG 4000 或 PEG 6000 (Handbook of

Pharmaceutical Excipients, p. 355-361 )； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1242449 A7 B7 五、發明説明（9 ) - 飽合聚二醇化甘油酯，如可購自Gattef〇ss6公司之

Gelucire®，如 Gelucire® 44/14、53/10、50/13、42/12 或35/10 ;或 - 環糊精，如/5 -環糊精或α -環糊精。適當之石_環糊精 的例子包括甲基-沒-環糊精；二甲基-/3 -環糊精；羥丙 基環糊精；糖基環糊精；麥芽糖基_沒_環糊 精；磺酸基環糊精；/3-環糊精的硫酸基-烷基醚， 如硫故基-Ci 坑基酸。（2 -環糊精的例子包括葡萄糖 基_ α ·環糊精及麥芽糖基-α -環糊精。 以固體分散物總重量為基準，固體分散物所含載體介質 之存在量以重量計為，如〇·1至99.99%，例如0.丨至99 9〇/0 、如1到95%，如5至95%，如1 〇至90%。 本發明一具體實例中，固體分散組合物包括2重量％的 雷帕黴素或其衍生物，如40-0-(2-羥基）乙基雷帕黴素，及 8 〇重量％的羥丙基甲基纖維素3 cps。 製備固體分散物所用載體介質可進一步包括一種或一組 合之水溶性或水不溶性的糖或其他可接受之載體或填充 物，如蔗糖、乳糖、直鏈澱粉、葡萄糖、甘露醇、肌醇、 及類似物，較佳者為乳糖；或微晶纖維素，如可商業購自 FMC 公司之 Avicel® 、Pharmacel® 、Emcocell® 、和 Vivapur® (Handbook of Pharmaceutical Excipients ρ· 84-87)。較佳者為，使用乳糖。 填充物，如果存在的話，其一般的含量最多為以固體分 月欠物之總重里計為約5 0重量％，如約0·〇 1至約5〇%，如约 -12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐） 1242449 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 0.5至約40%，較佳者為約5至約35%，特別是約20%。 載體介質可進一步包括一種或多種表面活性劑，如非離 子、離子或兩性界面活性劑。適當的界面活性劑例子包 括： - 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物，可商業購得 之 Pluronic® 或 Poloxamer®，如 H. Fiedler，’’Lexikon der Hilfsstoffe ftir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editio Cantor Verlag Aulendorf , Aulendorf, 4th 修訂及增補版（1996)中所述，其内容以引用方式併入 本文。較佳的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物為 Poloxamer® 188，可商業購自BASF公司； - 乙氧基化膽固醇，可商業購得為Solulan®，如購自 Amerchol 公司的 Solulan⑧ C24 ; - 維生素衍生物，如維生素E衍生物，如維生素E聚乙二 醇琥ί白酸酿（TPGS )，可自Eastman公司購得； - 十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉； - 膽酸或其鹽，如膽酸，乙醇酸或鹽，如膽酸鈉；或 - 卵磷脂，如大豆磷脂，如可商業購自Lipoid之Lipoid® S75 ; 或卵磷脂，如可商業購自Nattermann之 Phospholipon® 90。 如果存在的話，界面活性劑一般含量為以固體分散之總 重量計約0.0 1至約3 0重量％，如1至2 0重量％，如1至1 5 重量％。申請人使用無界面活性劑固體分散物取得良好結 果。 -13- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1242449

-舟勺扭i⑼中’製備固體分散物所用之載體介質可進 、圭的Γ舌^力°劑或成份，如抗氧化劑及/或安定劑，如多 重置％ ’如約〇.〇5至5重量％，如。.咖重量％， 1:02重^% ’戶斤有的重量都基於固體分散組合物 、’:I ° k礼化劑的例子包括丁基錢基甲苯（B叫、 :基甲趟(BHA)、DL+維生素e、五倍子酸丙基 装 基棕櫚酸酉旨、及反丁稀二酸。較佳者為使用 丁化嫂基甲笨。丙二酸可為適當的安定劑。 40-0-(2-¾基）乙基雷帕黴素可特定地與一種安定劑，如 丁基：羥基甲笨，以如5:1至2〇:1的混合比例為摻合。 載;丨貝可進一步包括抗微生物劑、酵素抑制劑、及防 腐劑。 另方面本發明係有關一種製造含大環内酯醫藥組合 物的方法，包括製備大環内酯固體分散物，及將該大環内 酯固體分散物與崩解劑及膠體二氧化矽混合以形成該醫藥 組合物。 於上述方法中，首先製備大環内酯固體分散物。”固體 分散物” 一詞如本文所用者意指一種製備物，其中大環内 酯為非晶態形式或實質非晶態形式，且經分散於載體介質 中。例如，固體分散物可為大環内酯與載體介質之共沈澱 物或共蒸發物。該固體分散物可為一種組合物，經調適供 進一步處理成為可服用調配物。 A ·在一具體實例中，固體分散物可經由溶解或懸浮大 環内酯及載體介質，如包括一種水溶性聚合物、一填充物 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242449 A7 B7 五、發明説明（12 ) 及一抗氧化劑於溶劑或溶劑混合物中而得。溶劑可為單一 溶劑或溶劑混合物，且大環内酯與載體介質在溶劑中溶解 及懸浮的次序可以變化。適用於製備固體分散物之溶劑可 為有機溶劑如醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇；酯，如乙酸 乙基酯；醚，如***；酮，如丙酮；或鹵化烴，如二氯乙 烷。較佳者可使用乙醇/丙酮之溶劑混合物，其重量比例 為乙醇：丙酮介於約1:10至約10:1，如1:5至5:1。大環内酯 及載體介質對溶劑之重量比通常為1:0.1至1:20。溶劑可蒸 發而大環内@旨則與載體介質共沈澱出。 B .於另一具體實例中，固體分散物的製備可經由熔化 載體介質以形成熔融化物，及將該熔融物與大環内酯組 合，如經由攪拌，視需要可存在本文上述之溶劑或溶劑混 合物。所得之混合物可用填充物，如乳糖或甘露醇予以造 粒。 C . 於另一具體實例中，固體分散物的製備可經由溶解 或懸浮大環内S旨及載體於上述之一種溶劑或溶劑混合物 中，及將所得之溶液/分散物與填充物，如乳糖造粒。 D.固體分散物可經由所述之喷霧乾燥技術，如在 Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986中所述者製備成。將如上所述之大環内酯和載體介質 在溶劑或溶劑混合物中之溶液/分散液通過噴嘴分散於保 持在如20-80°C之一室内，且其噴壓為如3巴（bar)。溶劑 通過噴嘴蒸發，並收集細分散之粒子。 E . 另一具體實例中，固體分散物可經由將如上所述之 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242449 A7 B7 五、發明説明（13 ) 大環内酯及載體介質在溶劑或溶劑混合物中的溶液/分散 液噴粒化在流體床中的填充物，如乳糖，或微晶纖維素或 其>昆合物之上而製備成。 根據本發明，如上所述之含大環内酯之固體分散物可進 —步處理為可分散錠劑形式的醫藥組合物。較佳的可分散 鍵劑具3分鐘或更短的崩解時間者。 本發明另一方面中，如上所述之固體分散組合物可進一 步處理為迅速崩解性粉末或顆粒，彼等可填充入，如藥袋 或明膠膠囊中。 如上所述之方法A至B中任一者所得之殘餘物可篩選碾 磨為顆粒，如具平均顆粒大小為小於約0.9亳米，如小於 約〇 . 8毫米，如小於約3 5 0微米者。較佳的顆粒大小為至 少約5微米，如約2 〇 〇至3 0 0微米。 (碾磨過的）固體分散物可與膠體二氧化矽，一種或多種 崩解劑如Crospovidone®，及其它賦形劑，如填充物，如 乳糖組合，且予以摻合、篩析並與潤滑劑，如硬脂酸鍰組 合’摻合及，例如，壓縮以得到可分散錠劑，或填充入藥 袋或明膠膠囊中。 在本發明組合物中可進一步包括一種或多種潤滑劑，如 硬脂酸鎂。硬脂酸鎂的含量以重量計為〇 5至2 %，較佳者 為，約0.5%，所有的重量都基於組合物之總重量。 於一特別較佳具體實例中，該醫藥組合物係進一步包括 潤滑劑及填充物。 在本發明組合物中包括一種或多種甜味劑或調味劑是有 -16-

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利者’其含量基於組合物之總重量可為約2.5或5重量％。 於本發明另一具體實例中，可將水溶性或水不溶性的糖 或其他可接受的填充物如蔑糖、乳糖、或微晶纖維素（如 可自F M C公司購得之Avicel®)，可包括於本發明組合物 中。較佳者，可使用如乳糖，特別是無水乳糖，，其量最 多為以重量計約90%，如2 0至80%，較佳者為約5 〇至約 72% ’所有的重量都基於組合物之總重量。 本發明之迅速崩解組合可以任一方便的形式給用，如鏡 劑、膠囊、粒劑或粉劑形式，如於藥袋内。較佳者為，該 调配物係錠劑形式。雖則在下文中本發明組合物係特別針 對錠劑予以說明，不過其他形式的藥劑形式也可據而製 成’且都涵蓋在本發明之範圍内。 錠劑可自本發明組合物使用任一適用的裝置或步驟製 成。通常使用壓錠機以壓縮組合物。壓縮的組合物量可變 化以致成不同重量的錠劑。於一較佳具體實例中，係將 5 0至5 0 〇毫克的組合物壓縮入每一錠劑中。更佳者為，製 成的錠劑具有約1 0 0毫克至約2 5 0毫克的重量。 用於壓縮本組合物的壓力可變化以變化所得之錠劑的硬 度及崩解時間。使用更高的壓縮力可得到硬度更大，崩解 時間加長的錠劑。對於可分散之錠劑，足夠短的崩解時間 是很重要的，這樣錠劑可在使用前方便地分散於水性溶液 中。因此必須選取適當的壓縮力以達到理想的崩解時間。 不過，錠劑具足夠程度的機械強度也很重要。本發明組 合物具優勢是因為對於一個給定的壓縮力來說，所得錠劑 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242449 A7 B7 五、發明説明（15 ) 較先前技藝之錠劑，可更迅速地在水性溶液中崩解。即使 如此，本發明之錠劑仍具有足夠程度的硬度。使用先前技 藝調配物時，為了獲得具足夠短崩解時間的可分散錠劑， 需使用非常小的壓縮力。這樣生成的錠劑，其硬度及機械 十生質不夠。 選取壓縮力時，對錠劑重量的考慮也很重要。對較小的 錠劑而言，所需的硬度水平較低，通常使用較低的壓縮 力。熟諳者可選取適當的壓縮力以為特定大小的錠劑取得 理想的崩解時間。 於一方面中，本發明之可分散鍵劑具高多孔性，在如水 的水性溶液中表現迅速崩解。迅速分散性可在標準檢驗中 觀察到。崩解的時間較佳者為根據在Eur〇pean Pharmacopoeia 4.!，page 2435，（2〇〇2)配合 Eur〇pean

Pharmacopoeia 七 page 191，2 9 1 (2〇〇2)中所述的可分散錠 劑所用標準檢驗來測量。該檢驗可檢驗錠劑在水中，1 5 至25°C下的崩解時間。 分散情形可經由肉眼來觀察。當篩選器上無殘留物剩 餘或如果有殘留物，其包括一個軟塊，該軟塊碰起來不 硬核〜不濕，或只有塗層的片段（錠劑），或外殼的片段 (膠囊）留於篩選器上時，即視為已達到崩解。 ，當根據上述測試測量時，本發明錠劑較佳地具有3分鐘 或更）的崩解時間。更佳的崩解時間為2分鐘或更少，再 佳的崩解時間為9〇秒或更少，最佳的崩解時間為3〇至65 秒。 -18 - 1242449 A7 ___B7 五、發明説明（16 ) 本發明鉸赞的硬度’或抗破碎性，可用標準檢驗來測 定。錠劑硬度較佳者為根據European Pharmacopoeia 4, page 201, 2.9.8 (2002)中所指定的標準檢驗來測定。可以 使用一種裝置如Kraemer® 3S錠劑檢驗裝置。該檢驗係測 定錠劑的抗破碎性，測量經由破碎將錠劑打破所需之力 ° 本發明錠劑的硬度會根據錠劑重量及直徑和壓縮力而變 化。對一具有約9毫米的直徑，2 0 〇至3 0 0毫克的錠劑而 言，如一 2 5 0毫克錠劑，較佳的硬度為3 5至8〇 N。為了 達到這樣的硬度’較佳者為使用8至11 kN的壓縮力。對 一具有約7毫米的直徑，5 0至1 5 0毫克的錠劑而言，如一 1 〇 0毫克錠劑，較佳的硬度為2 5至60 N，且可通過使用7 至9 kN的壓縮力來達到。對於其他的錠劑重量及直徑，較 佳的硬度可變化。 因此，本發明組合物的有利性質可通過由此等組合物製 成之錠劑所具硬度及崩解時間來顯示。相應的，於一較佳 具體實例中，本發明係有關如上所述之醫藥組合物，其中 2 5 0毫克的組合物，於使用8至11 kN的壓縮力，使用9毫 米的沖模和標準的平衝壓機壓縮時，製成的錠劑所具硬度 為3 5至80 N。較佳者，該組合物係經使用壓錠機來壓 縮’如Fette⑧PT 2080旋轉壓錠機。硬度是通過上述標準 步驟來測得，如使用〖^⑽以⑧3S錠劑檢驗裝置。更佳的 醫藥組合物為2 5 0毫克的該組合物，當壓縮時，使用的壓 縮力為9.5 kN，使用9毫米的沖模和標準的平衝壓機，所 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1242449

製成的錠劑具有40至66 N的硬度。以此種方法由該組合 物形成的錠劑，其崩解時間於使用上面特定的檢驗來測定 時，較佳者為3分鐘或更少，更佳者為9 〇秒或更少。 於另一具體實例中，本發明係有關一種如上所釋之醫藥 、、且合物，其中1 0 0耄克的組合物，當壓縮時，使用的壓縮 力為7至9 kN，使用7毫米的沖模和標準的平衝壓機，形 成的錠劑具硬度為2 5至60 N。更佳的醫藥組合物為i 〇 〇 毫克的該組合物，當壓縮時，使用的壓縮力為8·3 kN，使 用7亳米的沖模和標準的平衝壓機，形成的錠劑具硬度為 2 9至53 N。以此種方法由該組合物形成的錠劑，其崩解 時間較佳的如上段所給定的時間。 本發明以上記述依可由此等組合物形成的特定錠劑的性 貝來足義醫藥組合物。不過，顯然地，本發明不會由此而 文限於具此重量、直徑或硬度的錠劑，或只受限於涉及使 用此類壓縮力的生產方法。如上所討論者，這些值可以依 不同類型的錠劑而變化。給出以上解釋是為了澄清本發明 畺.藥、组合物所具的有利内在性質，這意味著表明當其經調 配成錠劑時，彼等可提供迅速的崩解時間配合著良好的硬 度。 由上所述之壓縮方法而取得的錠劑可在形狀上變化，可 為如，圓形、橢圓形、長方形、圓柱形、扁平形或曲線 形，或任一適當的形狀，且其大小也可變化，取決於治療 劑的濃度。 於本發明一較佳具體實例中，上述壓縮方法取得的錠劑 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂

線 1242449 A7 B7 五、發明説明（18 ) 為扁圓形。錠劑的邊緣為傾斜或圓形。 本發明組合物可給病人，如兒童，服用，其形式可為迅 速崩解的組合物，如可分散錠劑，該組合物可與一種液體 起給用，如水性介質如水。逾該調配物中添加液體後， 如以單位劑量的形式或劑量如一個錠劑，如在湯匙中，該 、♦且a物會在如V於3分鐘内迅速崩解以形成分散異，較佳 者為少於90秒，更佳者為介於3〇至65秒，因此可以方便 地給用。對於兒童的給用，可將甜味劑或其他添加劑加到 T散錠劑的水性介質中，以掩蓋任何不佳的味道，使分散 異更加可口。 當需要時，呈迅速崩解組合物形式的本發明組合物，較 佳者為配置成為單位劑型，如為一可分散錠劑、膠囊、粒 ^或粉劑，較佳者為可分散錠劑。當該組合物為單位劑量 形式時，每一包括雷帕黴素或其衍生物的單位劑量形式適 當地包括0.05毫克至10毫克的藥物，更佳者為〇1毫克至5 耄克」例如0.1毫克或0.25毫克。此類錠劑適於每日給用i 至5久這取決於治療的特定目的、治療階段及類似因 素。 當包括子囊黴素的本發明組合物為單位劑量形式時，如 :分散錠劑，每一單位劑量形式將適當地包括i毫克至$ 〇 毫克的藥物，更佳者為1 0毫克至2 5毫克；如丨〇、工5、 2 〇或2 5毫克。此類錠劑適於每日給用1至5次，這取決於 治療的特定目的、治療階段及類似因素。 本發明組合物可顯示出良好的穩定性，如標準穩定性試 —_ - 21 - G張尺度適用中ii^(CNS) A4規i(210x 297公釐)--~--- 1242449 A7 B7 五、發明説明（19 ) 驗中所示，如具穩定性保質期為1、2或3年，甚至更長。 上述方法A至E中任一方法所得之顆粒或粒劑可如使用 腸衣來加塗層。適當的塗層包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸 酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚甲基丙烯酸聚合 物，如Eudragit⑧L，S ;或幾丙基甲基纖維素琥珀酸酯。 上述壓縮方法取得的錠劑可進一步著色，且經如此標示 的錠劑是為了使其具個別外觀且使彼等可被人迅速辨認。 著色劑的使用可用以增強外觀，以及識別組合物。藥學上 適用的著色劑通常包括類胡蘿蔔素、氧化鐵及葉綠素。較 佳者為，本發明錠劑係經由編碼來標識。 可用之步騾為技藝中已知者，如下列資料中所載：L. Lachman et al， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986，H. Sucker et al， Pharmazeutische Technologie， Thieme， 1991， Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) and Remington’s Pharmaceutical Sciences，13th Ed.，(Mack Publ·， Co.，1970)或更新的版本。 本發明醫藥組合物可用於與大環内酯，大環内酯如雷帕 黴素或子囊黴素相同的適應症。包括雷帕黴素或雷帕黴素 衍生物的本發明醫藥組合物對下列方面中特別有用： a)治療或預防細胞、組織或器官的異體或外體移植排 斥，如對於心臟、肺、心肺複合、肝、腎、腸、胰、 胰島素製造細胞、皮膚或角膜等的移植。該醫藥組合 物在預防移植體對宿主疾病中也可使用，如骨髓移植 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242449

1242449 A7 _______ _ B7 _ 一 五、發明説明（21 ) 特別有用於’例如，治療炎症及過度增生性皮膚病及免疫 媒介疾病之皮膚表症中。更特定的是，本發明組合物可用 作消炎藥及作為免疫抑制劑和抗增生劑，用以治療或預防 炎症及需要免疫抑制的疾病，如 汪）預防或治療 器έ或組織移植的排斥，如心臟、腎、肝、骨體 及皮膚， -移植體對宿主疾病，如骨髓移植後的疾病， —自體免疫疾病如風濕性關節炎、全身性紅斑狼 瘡，橋本氏甲狀腺炎、多重硬化、重症肌無力、I 型糖尿病、及眼色素層炎， 免疫介$疾病之皮膚表症； b )治療炎症及大量增生皮膚疾病，如牛皮癬、特應性皮 炎、接觸性皮炎及更具體的是濕疹性皮炎、脂溢性皮 炎、爲平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表 皮松解、風疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜 酸細胞增多、紅斑狼瘡、及痤瘡；及 c) 斑禿。 於另一方面中，本發明提出如上所釋之組合物對於製造 作為免疫抑制劑藥物，如治療或預防上述疾病或失調症者 之用途。 因此，本發明的另一方面係提出一種治療病人的方法， 琢病人患有可用大環内酯治療的失調症，該方法包括給需 要此種治療的病人服用一有效治療量的本發明醫藥組合 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242449 A7

物 本發明的另一方面提出一種认雲 種、、口而要此類治療的病人服用 本發明醫藥組合物的方法，並肖拓 ，、匕括（1 )使組合物與水接觸 及（1 i)攝取所仔之分散液。 本發明可分散錠射在攝取前攪摔分散於如2 q至$ 〇毫 升的水中。 要給用之組合物，其確切的量取決於許多因素，如治療 所需時間及大環内酯的釋放速率。 本發明組合物於口服給用時特別展現出有利性質；如在 標準生物可利用率試驗中取得之生物可利用率的一致性及 水平方面。這些試驗係在動物體内進行，如鼠或狗或健康 的自願者。 藥物代謝動力學參數如吸收率及血液水平也令人驚訝地 更具可制性，在異常吸收中給用的問題可消除或減少。 此外，該組合物對tenside物質有效，如膽汁鹽，該鹽存在 於腸胃道中。 醫藥組合物的用處可在標準的臨床測試中觀察到，如， 已知的產生等量血液水平活性劑的活性劑劑量的說明；如 使用劑量介於0.01毫克至5毫克/千克體重每天，如〇·5毫 克至5毫克/千克體重每天的雷帕黴素或其衍生物於哺乳動 物上，如兒童（如小於12歲及如至少3歲）或老人，及在標 準動物模型上；或如使用劑量介於1毫克至1〇〇〇毫克，如 2.5毫克至1000毫克，較佳者為1 〇至2 5 0毫克，每天的子 囊黴素於7 5個成年人，及標準動物模型上。組合物所提 供的藥物生物利用率的提高可以在標準動物測試及臨床試 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1242449

驗中觀察到。 以下是只對本發明醫藥組合物所做的示範說明。 實施合 固體分散物之製備 一種2%固體分散（SD)組合物的製備包括以下成份： 4〇-〇-(2-羥乙基）_雷帕黴素 复量（克） 0.04 重量％ 2.0 丁基化羥基甲笨 0.004 0.2 羥丙基甲基纖維素3 cps 1.6 80.0 乳糖一水化物（2 0 〇網目） 0.356 17.8 總量 2.0 100 組合物的製備是經由（i)混合4〇_〇·(2-羥乙基 >雷帕黴素 及丁基化#基甲苯（11)溶解⑴中所得之混合物於乙醇/丙 酮混合物中，（lii)加入羥丙基甲基纖維素及乳糖，幻均 勻地分散在步驟（iii)中所得之混合物，及卜）蒸餾去除 劑。將所得殘留物乾燥、過篩並研磨。 μ 醫藥組合物的製備 醫藥气合物（包括上述之固體分散物)的製備包括以下成广 I ty / —"^-1· \ · ^ 5 20 3 0.5 71.5 1 00 4〇-0·(2-羥乙基）·雷帕黴素固體分散2% Crospovidone®

Aerosil® 硬脂酸鎂 乳糖，無水 總量 __ - 26 - 本紙張尺度適用中S @家標準(CNS) A4規格(21GX 297公D """"'^------— __ 1242449 A7 B7 五、發明説明（24 該組合物的製備包括（i )混合固體分散物、乳糖、 Crospovidone® 及 Aerosil⑧，（ii)篩選（〇.8 毫米）及混合， (iii)加入篩過（0 · 8毫米）的硬脂酸鍰並混合。 可分散錠劑的製備

裝 可分散鉸劑通過將步驟（iii)中所得之混合物製成錠劑來 取得。2 5 0毫克的醫藥組合物用以…⑧ρτ 2〇8〇旋轉壓錠 機壓縮，壓縮力為10.5 kN，使用9毫米的沖模和標準的平 衝壓機。然後坪估所得之錠劑的硬度，用Kraemer 3 S錠劑 檢驗裝置測得壓碎該錠劑所需之力量。在這些條件下生產 出來的錠劑，其硬度介於3 5至79 N。此類錠劑的崩解時 間為0.4至1.4分鐘（24至84秒）。 實施例2 醫藥組合物的製備如上所述。可分散錠劑的製備是通過 使用Fette® PT 2080旋轉壓錠機壓縮丨〇 〇毫克的藥物調配 訂

線 物，所用之壓縮力為7.5 kN，使用7毫米的沖模和標準的 平衝壓機。在這些條件下生產出來的錠劑，其硬度介於 2 5至79 N。此類錠劑的崩解時間為1 · 1至1.7分鐘（6 6至 10 2#) 〇 以上實施例解釋了組合物及錠劑，這些物質的用途如預 防移植的排斥或治療自體免疫疾病，給用1至$單位劑量/ 天=藥劑，其劑量介於〇 〇1至5毫克/千克體重每天。 實施例係特別針對40-0-(2-羥乙基）-雷帕黴素來說明。 不過在其他實施例中，重複實施例1及2中所述之方法， 不同的是將4〇_〇-(2-羥乙基）-雷帕黴素代以其他的大環内 -27 1242449 A7 B7 五、發明説明（25 ) 酯。替代的大環内酯可為上述任一雷帕黴素衍生物或子囊 黴素衍生物，如FK-506或33-表-氯-33-去氧-子囊黴素。包 括此類替代大環内酯的錠劑，其硬度及崩解時間與上文中 含40-0(2-羥乙基）-雷帕黴素的錠劑中給出的時間相近， 且也可作為免疫抑制劑。 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

1. T94944Q 么声請專利範圍替換本(94年5月) 1122345號專利申請案 S td6日修(更〗正本 ........................請專利範圊簪揸士 六、申請專利範圍 1.種可分散鍵劑形式之醫藥組合物，其包括大環内酿固 體分散物、崩解劑及膠體二氧切，其中該組合物包括 1至5重量％的膠體二氧化矽。 2·如申請專利範圍第卜頁之醫藥組合物，其中當使用8n kN的壓鈿力、使用9毫米的沖模和標準的平衝壓機進行 壓縮時，2 5 0愛克的該組合物形成具有3 5至8〇 N的硬度 與3分鐘或更少的崩解時間之錠劑。 3·如申請專利範圍第β之醫藥組合物，纟中該錠劑的崩 解時間為9 0秒或更少。 4. 如申請專利範圍第丄項之醫藥組合物，纟中該大環内酯 為雷帕黴素、雷帕黴素衍生物、子囊黴素或子囊黴素衍 生物。 5. 如申請專利範圍第μ之醫藥组合物，其中該大環内酉旨 為40-0-(2-羥基）乙基-雷帕黴素。 6. —種如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物用之用途，其 係用於製造用作免疫抑制劑的藥物。 7· —種製造含大環内酯可分散錠劑的方法，其包括製備大 環内酯固體分散物、將該大環内酯固體分散物與崩解劑 及膠體二氧化矽混合以形成醫藥組合物，及壓縮該醫藥 組合物以形成該可分散錠劑。 80782-940526.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)