CN101444494B - 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 - Google Patents

难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 Download PDF

Info

Publication number
CN101444494B
CN101444494B CN2008102429942A CN200810242994A CN101444494B CN 101444494 B CN101444494 B CN 101444494B CN 2008102429942 A CN2008102429942 A CN 2008102429942A CN 200810242994 A CN200810242994 A CN 200810242994A CN 101444494 B CN101444494 B CN 101444494B
Authority
CN
China
Prior art keywords
release
add
slow
slightly soluble
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008102429942A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101444494A (zh
Inventor
徐希明
朱源
余江南
曹霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu University
Original Assignee
Jiangsu University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu University filed Critical Jiangsu University
Priority to CN2008102429942A priority Critical patent/CN101444494B/zh
Publication of CN101444494A publication Critical patent/CN101444494A/zh
Priority to US13/126,183 priority patent/US9283190B2/en
Priority to PCT/CN2009/001299 priority patent/WO2010075664A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101444494B publication Critical patent/CN101444494B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种难溶性药物高效长效缓释制剂，它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：难溶性药物固体分散体∶载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为：难溶性药物∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本发明的难容药物高效长效缓释制剂体内半衰期延长2.3～14.8倍，MRT延长7.94～4.52倍，难容药物在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果。本发明公开了其制法。

Description

难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法
技术领域
本发明涉及高效长效缓释药物制剂及其制法，具体地说，是一种能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂及其制法。
背景技术
将有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术、固体分散技术三者相结合，可以实现72小时缓释、并提高难溶性药物口服制剂的生物利用度。
难溶性药物(poorly water-soluble drug)因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化。缓控释制剂(sustained or controlled release dosage forms)具有减少用药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低毒副作用、提高病人顺应性等优点，在临床上应用日益广泛[参见：Kathy W.Y.Lee，Tri-Hung Nguyen，Tracey Hanley，et al.Nanostructure of liquid crystalline matrix determines in vitro sustained release and in vivooral absorption kinetics for hydrophilic model drugs.International Journal of Pharmaceutics，2009，365(1-2)：190.；Jie-Xin Wang，Zhi-Hui Wang，Jian-Feng Chen，et al.Directencapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained releaseapplications.Materials Research Bulletin，2008，43(12)：3374.]。将难溶性药物增溶后制备成缓控释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频繁给药等缺点。难溶性药物在制备缓控释制剂时，由于其溶解度小，难以完全溶出，一般先将其增溶，再以增溶后的制剂作为制备缓释制剂的原料制备成各种缓释制剂。难溶性药物增溶技术主要包括：固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶技术、微乳增溶技术等[参见：沈松，徐希明，余江南.难溶性药物的增溶及其缓/控释制剂研究进展.中国药事，2007，21(3)：196；Guo Sheng-rong，Guo Li.Effects of PVP K30 on Aqueous Solubility and DissolutionProperties of Daidzein.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2004，13(1)：42；Z.Zuo，Y.K.Tam，J.Diakur，et al.Hydroxypropyl-beta-cyclidextrin-flutamide inclusion complex.II.Oral and intravenous pharmacokinetics of flutamide in the rat.J Pharm Sci，2002，5(3)：292；C.M.Fernandes，M.T.Vieira，F.J.B.Veiga.Physicochemical characterization and invitro dissolution behaviour of nicardipine-cyclodextrins inclusion compounds[J].EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences，2002，15(1)：79；Kang Moo Huh，Sang Cheon Lee，YongWoo Cho.Hydrotropic polymer micelle system for delivery of paclitaxel.Journal ofControlled Release，2005，101(1-3)：59；]。固体分散技术由于其制备方法简单，增溶效果显著等优点，目前，应用较为广泛[参见：Zhen-ping Wei，Shi-rui Mao，Dian-zhou Bi，et al.Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC.Journal of ChinesePharmaceutical Science，2004，13(4)：254.；Fude Cui，Mingshi Yang，Yanyan Jiang.Design ofsustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion structure byquasi-emulsion solvent diffusion method.Journal of Controlled Release，2003，97(3)：375.]。难溶药物增溶后，既可按常规的缓/控释制剂制备方法加以制备；也可直接与适当比例的缓/控释材料混匀制备成骨架型、渗透泵型或膜控型缓/控释制剂。
近年来，具有特殊结构和特殊形貌的介孔材料研究备受关注。介孔(Mesopore)材料是孔径为2-50nm的多孔材料，根据介孔是否有序，介孔材料可分为无序介孔材料和有序介孔材料两类。有序介孔材料结构具有以下特点：1.长程结构有序；2.孔径分布窄并可在1.5-10nm之间调节和控制；3.比表面高达1000m2/g；4.孔隙率高；5.表面富含不饱和基团等。有序介孔材料作为药物载体具有以下优点：1.本身无毒、无生理活性，生物相容；2.具有均匀可调的孔道，丰富的硅烷基可作为和有机客体分子反应的新的活性位点，有利于结合在活性位点上的药物均匀地分散在孔道内，使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用；3.能够保持药物结构的完整性。有序介孔材料作为疏水性药物的控释载体，能够获得理想的控释效果；不同孔道结构的有序介孔材料，控释效果不同。
本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔纳米材料的长效缓释“三重释药”机理，提出一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点，能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂的新的制备方法。
发明内容
将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，提出一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点，能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂的新的制备方法。以水飞蓟宾、水飞蓟素、尼群地平、罗红霉素作为难溶性药物的模型药，研究高效长效缓释制剂的有益效果。
本发明的技术方案如下：
一种难溶性药物高效长效缓释制剂，它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：难溶性药物固体分散体∶载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为：难溶性药物∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。
上述的难溶性药物高效长效缓释制剂为片剂或胶囊。
一种制备上述难溶性药物高效长效缓释制剂的方法，它基本上由下列步骤组成：
步骤1.称取难溶性药物1g，PVP-K30 1-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得难溶性药物固体分散体，备用。
步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-10 4-8ml，混匀；加入1-3ml正己醇，25.6％氨水1-3ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇40-80ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g。
取1g二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L的Na2CO3溶液1000ml，60-70℃，200W分别超声4-5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g难溶性药物，溶于10-20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒2g。
步骤3.取难溶性药物固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
步骤4.取难溶性药物固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，载药二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
步骤5.缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶2.75～1∶4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得片剂。
上述的难溶性药物高效长效缓释制剂的制备方法，它可以将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1∶缓释颗粒2＝1∶2.75～1∶4的比例混合后灌装胶囊，制得本发明的难溶性药物高效长效缓释胶囊。
本发明的有益效果：
1.本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料的长效缓释“三重释药”机理，以速释与普通缓释相结合的“双释药”缓释制剂制备技术为基础，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔体积，有利于吸附药物，能够长时间缓慢释放药物的优点，选择有序介孔二氧化硅纳米粒为载体材料，将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，制备先速释、后缓释、再长效缓释的难溶性药物高效长效缓释制剂，使其具有速释与双重缓释特征。用本发明的难溶性药物高效长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明：本发明的难溶性药物高效长效缓释制剂体内半衰期延长2.3～14.8倍，MRT延长7.94～4.52倍，难溶性药物在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果，结果见图3和图4。
2.本发明采用固体分散技术与纳米技术的结合，一方面在制备难溶性药物速释固体分散体时加入了大豆磷脂，可促进难溶性药物的体内吸收；另一方面，由于纳米粒的运用，纳米化后显著增加了难溶性药物在机体内吸收的速度和程度，同样有利于提高难溶性药物长效缓释制剂的生物利用度。因此，用本发明的方法获得的难溶性药物缓释制剂既是一种长效缓释制剂，也是一种高效制剂，是兼具“高效与长效”双重优点的新型缓释制剂。用本发明的方法制备的水飞蓟宾长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明：本发明的方法制备的水飞蓟宾长效缓释制剂相对生物利用度为383％。可用于3天给药1次的现代高效长效缓释制剂的开发。
3.二氧化硅生物相容，安全无毒，来源广泛；用本发明的方法制备二氧化硅纳米粒，具有制备方法简单、不需要特殊设备、制备过程中影响因素少、重现性好等优点。
附图说明
图1本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图；
图2本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的粒径分布图；
图3本发明制备的水飞蓟宾高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线；
图4为本发明制备的水飞蓟素高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线。
具体实施方式
以下实施例所用材料和仪器
实验材料：聚维酮K30(上海胜浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太伟药业有限公司)；IV号丙烯酸树脂(淮南山河药用辅料有限公司)；正硅酸四乙酯(国药集团化学试剂有限公司)；羟丙甲纤维素K4M(上海卡乐康包衣技术有限公司)；低取代羟丙基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)；
实验仪器：旋转蒸发仪(Heidolph公司，德国)；H66025超声清洗机(无锡超声电子设备厂)；ADP单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)
实施例一
称取水飞蓟宾1g，PVP-K30 1g，大豆磷脂0.2g，丙烯酸树脂IV号0.1g，加入20ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟宾固体分散体，备用。
取30mL环己烷，加入NP-10 4mL，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3mL，室温搅拌24h；加入无水乙醇40mL，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 3000mL，60℃，65℃，70℃，200W分别超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入1mL蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取3g水飞蓟宾，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入1mL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取水飞蓟宾固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶2的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟宾高效长效缓释片剂。
实施例二
称取水飞蓟宾1g，PVP-K30 3g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸树脂IV号0.5g，加入40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟宾固体分散体，备用。
取80mL环己烷，加入NP-10 8mL，混匀；加入3ml正己醇，25.6％氨水3mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯5mL，室温搅拌24h；加入无水乙醇80mL，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
取3g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 3000mL，60℃，65℃，70℃，200W分别超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入1mL蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取3g水飞蓟宾，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入1mL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.4g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒3g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2∶3的比例混合后灌装胶囊，制得水飞蓟宾高效长效缓释胶囊。
实施例三
称取水飞蓟素1g，PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入25ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用。
取30ml环己烷，加入NP-10 5ml，混匀；加入1.2ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇50ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
取1g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 1000ml，65℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g水飞蓟素，溶于20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.1g、低取代羟丙基纤维素0.3g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2∶3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟素高效长效缓释片剂。
实施例四
称取水飞蓟素1g，PVP-K30 1.5g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.4g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用。
取50ml环己烷，加入NP-10 6ml，混匀；加入2.2ml正己醇，25.6％氨水1.8ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇60ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
取1g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 1000ml，65℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g水飞蓟素，溶于20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.22g、低取代羟丙基纤维素0.22g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.15g、低取代羟丙基纤维素0.25g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2∶3的比例混合后灌装颊囊，制得水飞蓟素高效长效缓释胶囊。
实施例五
称取罗红霉素1g，PVP-K30 2g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得罗红霉素固体分散体，备用。
取70ml环己烷，加入NP-106ml，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇60ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 2000ml，70℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g罗红霉素，溶于15ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取罗红霉素固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M 0.5g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
取罗红霉素固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶1的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得罗红霉素高效长效缓释片剂。
实施例六
称取尼群地平1g，PVP-K30 1.8g，大豆磷脂0.6g，丙烯酸树脂IV号0.2g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得尼群地平固体分散体，备用。
取60mL环己烷，加入NP-105mL，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1.5mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯5.5mL，室温搅拌24h；加入无水乙醇70mL，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。
取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2CO3 3000mL，60℃，65℃，70℃，200W分别超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入1mL蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g尼群地平，溶于15ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入1mL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取尼群地平固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M 0.5g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。
取尼群地平固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.3g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶1的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得尼群地平高效长效缓释片剂。

Claims (4)

1.一种难溶性药物高效长效缓释制剂，其特征是：它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：难溶性药物固体分散体∶载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为：难溶性药物∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5，其中：缓释骨架材料为羟丙甲纤维素K4M，促释放剂为低取代羟丙基纤维素。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物高效长效缓释制剂，其特征是：为片剂或胶囊。
3.一种制备上述难溶性药物高效长效缓释制剂的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.称取难溶性药物1g，PVP-K301-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得难溶性药物固体分散体，备用；
步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-104-8ml，混匀；加入1-3ml正己醇，25.6％氨水1-3ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇40-80ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g；
取1g二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L的Na2CO3溶液1000ml，60-70℃，200W分别超声4-5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒；
取2g难溶性药物，溶于10-20ml无水乙醇，加入1g二氧化硅介孔纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒2g；
步骤3.取难溶性药物固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1；
步骤4.取难溶性药物固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，载药二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2；
步骤5.缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1∶2.75～1∶4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得片剂。
4.根据权利要求3所述的难溶性药物高效长效缓释制剂的制备方法，其特征是：将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1∶缓释颗粒2＝1∶2.75～1∶4的比例混合后灌装胶囊，制得难溶性药物高效长效缓释胶囊。
CN2008102429942A 2008-12-31 2008-12-31 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 Active CN101444494B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008102429942A CN101444494B (zh) 2008-12-31 2008-12-31 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法
US13/126,183 US9283190B2 (en) 2008-12-31 2009-11-23 Highly efficient and long-acting slow-release formulation of poorly soluble drugs and preparation method thereof
PCT/CN2009/001299 WO2010075664A1 (zh) 2008-12-31 2009-11-23 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008102429942A CN101444494B (zh) 2008-12-31 2008-12-31 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101444494A CN101444494A (zh) 2009-06-03
CN101444494B true CN101444494B (zh) 2011-03-30

Family

ID=40740575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008102429942A Active CN101444494B (zh) 2008-12-31 2008-12-31 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9283190B2 (zh)
CN (1) CN101444494B (zh)
WO (1) WO2010075664A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CN102657598B (zh) * 2012-05-09 2014-03-12 上海交通大学 一种基于多孔无机材料二次分散难溶性药物的口服制剂及其制备方法
CN103169666B (zh) * 2012-12-24 2015-06-17 山西医科大学 卤酚类化合物固体分散体的制备方法和应用
CN104415340A (zh) * 2013-08-23 2015-03-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种固体药物制剂及其制备方法
CN111937869A (zh) * 2020-08-18 2020-11-17 浙江工业大学 功夫菊酯微球及其制备方法
CN112494421B (zh) * 2020-12-23 2022-09-20 华中科技大学 一种缓释可溶微针、制备方法及应用
CN114569784B (zh) * 2022-01-20 2023-02-28 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） 负载艾叶提取物水凝胶及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204255B1 (en) * 1997-03-11 2001-03-20 Hexal Ag Solid, non-deliquescent formulations of sodium valproate
CN1543943A (zh) * 2003-11-26 2004-11-10 沈阳药科大学 口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法
CN1561201A (zh) * 2001-09-28 2005-01-05 诺瓦提斯公司 包含胶态二氧化硅的药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100845008B1 (ko) * 2006-08-09 2008-07-08 한국생명공학연구원 표면에 나노 구멍 또는 기공을 가지는 실리카 캡슐 및 그제조방법
CN101164537B (zh) * 2006-10-16 2010-08-25 江苏大学 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法
US9993437B2 (en) * 2007-12-06 2018-06-12 The Regents Of The University Of California Mesoporous silica nanoparticles for biomedical applications
CN101444503B (zh) * 2008-12-31 2011-02-02 江苏大学 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法
CN101439025B (zh) * 2008-12-31 2011-05-11 江苏大学 一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204255B1 (en) * 1997-03-11 2001-03-20 Hexal Ag Solid, non-deliquescent formulations of sodium valproate
CN1561201A (zh) * 2001-09-28 2005-01-05 诺瓦提斯公司 包含胶态二氧化硅的药物组合物
CN1543943A (zh) * 2003-11-26 2004-11-10 沈阳药科大学 口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010075664A1 (zh) 2010-07-08
CN101444494A (zh) 2009-06-03
US20110250269A1 (en) 2011-10-13
US9283190B2 (en) 2016-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101444494B (zh) 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法
CN101439025B (zh) 一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法
CN101444503B (zh) 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法
CN101947212B (zh) 一种微包纳药物载体及其制备方法
CN103086346A (zh) 一种介孔碳的制备方法与应用
CN102258492B (zh) 溴新斯的明缓释片剂及其制备方法
CN104983688A (zh) 一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法与应用
CN104650091A (zh) 替格瑞洛的微粉化及其晶型,以及制备方法和药物应用
CN101352420B (zh) 羟基喜树碱缓释微球及其制备方法
CN101006989A (zh) 藻酸双酯钠的缓释制剂
CN101829331A (zh) 一种适用于难溶性药物的三维有序大孔二氧化硅给药体系
CN102247597B (zh) 一种糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂
CN102583286A (zh) 一种多孔羟基磷灰石及其制备方法与应用
CN103142532B (zh) 银杏内酯渗透泵片及其制备方法
CN101020060A (zh) 恩替卡韦的环糊精包合物及其制备方法和药物应用
CN101204382A (zh) 植入型抗肿瘤药丝裂霉素双重缓释膜剂及其制备方法
CN100350909C (zh) 一种难溶性药物单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法及其产品
Yang et al. Paliperidone ascending controlled-release pellets with osmotic core and driven by delayed osmotic pressure
CN102038661B (zh) 齐墩果酸渗透泵片及其制备方法
CN102641253B (zh) 缬沙坦缓释片及其制备方法
CN104288141A (zh) 一种辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法
CN103040749B (zh) 盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂
CN102327226B (zh) 一种头孢丙烯脂质纳米粒固体制剂
CN115068427B (zh) 缓释7天及缓释14天的青蒿素b微球及其制备方法
CN103385875A (zh) 一种纳米壳聚糖青蒿素复合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant