KR20040037197A - 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
마크롤리드 고형 분산액, 붕해제 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하고, 이 때 콜로이드성 이산화규소를 1 내지 5 중량％ 포함하는 제약 조성물.
Description
본원에 사용된 용어 "마크롤리드"는 마크로시클릭 락톤 (예를 들어, 12-원 이상의 락톤 고리를 갖는 화합물)을 나타낸다. 특히 관심있는 화합물은 "락탐 마크롤리드" (즉, 락톤 (에스테르) 결합에 더하여 마크로고리 중에 락탐 (아미드) 결합을 갖는 마크로시클릭 화합물; 예를 들어, 라파마이신, 아스코마이신 및 FK-506과 같은 스트렙토마이세스속 (genus Streptomyces)의 미생물에 의해 생성되는 락탐 마크롤리드), 및 그의 수많은 유도체 및 유사체이다. 상기 락탐 마크롤리드가 흥미로운 제약 특성 (특히, 면역억제 및 소염 특성)을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 ( Streptomyces hygroscopicus )에 의해 생성된 면역억제성 락탐 마크롤리드이다. 라파마이신의 구조는 문헌 [Kessler, H., et al.; 1993;Helv. Chim. Acta; 76: 117]에 제시되어 있다. 예를 들어, 문헌 [McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44:688], [Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433], 미국 특허 제3 929 992호를 참조한다. 라파마이신이 최대 효능을 나타내는 면역억제제이며, 또한 항종양 및 항진균 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 라파마이신의 약제로서의 유용성은 이들의 매우 낮고 변하기 쉬운 생체이용가능성에 의해 제한된다. 또한, 라파마이신은 수성 매질 (예를 들어, 물)에 거의 용해되지 않아 생약 조성물의 제제화를 어렵게 한다. 다수의 라파마이신 유도체가 공지되어 있다. 특정 16-O-치환된 라파마이신 유도체는 WO 94/02136 (본문이 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 개시되어 있다. 40-O-치환된 라파마이신 유도체는 예를 들어, US 5 258 389 및 WO 94/09010 (O-아릴 및 O-알킬 라파마이신 유도체), WO 92/05179 (카르복실산 에스테르), US 5 118 677 (아미드 에스테르), US 5 118 678 (카바메이트), US 5 100 883 (플루오르화 에스테르), US 5 151 413 (아세탈), US 5 120 842 (실릴 에테르), WO 93/11130 (메틸렌 라파마이신 및 유도체), WO 94/02136 (메톡시 유도체), WO 94/02385 및 WO 95/14023 (알케닐 유도체)에 기재되어 있다 (상기 문헌 모두가 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함). 32-O-디히드로 또는 치환된 라파마이신 유도체는 예를 들어, US 5 256 790 (본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기재되어 있다.
추가의 라파마이신 유도체가 PCT 출원 EP96/02441에 기재되어 있다 (예를 들어, 32-데옥소라파마이신은 실시예 1에, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신은 실시예 2 및 3에 기재되어 있음). PCT 출원 EP96/02441의 본문은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다.
라파마이신 및 이와 구조적으로 관련된 유도체를 통틀어 "라파마이신 및 라파마이신 유도체"로 언급한다.
아스코마이신 군 (FK-506 및 아스코마이신이 가장 잘 공지된 구성원임)은 다른 락탐 마크롤리드 군 (이들 중 다수가 효능있는 면역억제 및 소염 활성을 가짐)을 포함한다. FK-506은 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스 ( Streptomyces tsukubaensis ) No 9993에 의해 생성되는 락탐 마크롤리드 면역억제제이다. FK-506의 구조는 문헌 [Merck Index (11th ed. 1989)]의 부록에 아이템 A5로 제시되어 있다. 아스코마이신은 예를 들어, 미국 특허 제3 244 592호에 기재되어 있다. 다수의 아스코마이신 및 FK-506 유도체 (EP 427 680에 기재된 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신과 같은 할로겐화 유도체 포함)가 합성되었다. 아스코마이신, FK-506 및 이들의 구조상 유사한 유사체 및 유도체를 통틀어 "아스코마이신 및 아스코마이신 유도체"로 언급한다.
인간에게 고형 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 경구 투여하는 경우 이들이 혈류 내에 임의의 유의한 정도로 흡수되지 않을 수도 있다. PCT 출원 WO 97/03654 (본문이 본원에 포함된 것으로 간주함)는 마크롤리드 (예를 들어, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 유도체) 및 담체 매질을 포함하는 고형 분산액 형태의 제약 조성물을 기재하고 있다. 이러한 조성물은 약물의 생체이용가능성을 향상시키고, 투여하기 편리하며, 안정하다.
그러나 특정 환자군의 경우, 의약을 고형 정제 형태로 경구 투여하는 것이 바람직하지 않거나, 비실용적일 수 있다. 특히, 아동 및 고령 환자는 상기 정제를용이하게 삼키지 못할 수도 있다. 이러한 환자에게는 통상적으로 환자에 의해 소비되기 전에 먼저 섭취가능한 액체 중에 분산될 수 있는 정제를 제공하는 것이 보다 바람직하다.
아동 및 고령 환자에게 투여하는 경우, 물과 같은 섭취가능한 액체 중에서 고속 분산되는 정제를 제공하는 것은 매우 바람직할 것이다. 선행기술의 마크롤리드 제제의 문제점은 이들이 수용액 중에서 반드시 고속 분산되는 것은 아니기 때문에, 환자에게 투여하기 전에 충분히 분산된 액체 제제를 제조하는데 사용하기에는 불편하고 시간이 많이 소모된다는 것이다. 마크롤리드 고형 분산액 조성물을 분산가능한 정제의 형태로 제제화하는데 있어서 특히 어려운 점은 정제 제형화시 결합제로 작용하는 담체가 고형 분산액 조성물에 다량 사용된다는 것이다.
정제 제조 과정 동안 저압착력을 이용하여 보다 빠르게 붕해되는 정제를 제조할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 그러나, 이는 통상적으로 기계적 특성이 불량한 정제를 생성하게 된다. 특히, 약하게 압축된 정제는 불충분한 경도를 나타내며 바람직한 시점 전에 (예를 들어, 포장, 운반, 저장 기간 중, 또는 소비용 섭취가능한 액체에 정제를 첨가하기 전 임의의 시점에) 분쇄, 단편화 또는 붕해될 수 있다.
본 발명은 고형 분산액 중에 마크롤리드 (macrolide) (예를 들어, 라파마이신 (rapamycin) 또는 그의 유도체, 또는 아스코마이신 (ascomycin))를 포함하는 신규 경구 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 선행기술의 조성물이 나타내는 문제점을 완화시키는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 마크롤리드 고형 분산액, 붕해제 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하며, 이 때 콜로이드성 이산화규소를 1 내지 5중량％ 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 마크롤리드 고형 분산액을 포함하는, 특히 고속으로 분산되는 조성물이 콜로이드성 이산화규소를 사용하여 붕해를 촉진시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 콜로이드성 이산화규소는 본래 선행기술로부터 제약 조성물 중의 윤활제 또는 흐름-조절제로 공지되어 있다. 상기 목적으로 사용되는 경우, 이산화규소는 통상적으로 조성물의 약 0.5 중량％를 차지한다. 본 발명에 있어서, 다른 붕해제와 조합하는 경우에 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량％를 포함하는 것이 수용액 중에서 마크롤리드 고형 분산액의 붕해를 촉진하는 데 특히 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 저장, 취급, 포장 등과 같은 과정 중에 조성물의 붕해 성능을 제한하지 않고도 높은 안정성 및 물리적 일체성을 나타낸다. 조성물이 콜로이드성 이산화규소를 적합한 양으로 포함하는 것은, 이 조성물을 정제로 압축하면 향상된 기계적 특성을 보유하는 조성물이 생성되기 때문에, 또한 더 유리하다. 특히, 본 발명에 따른 조성물로 형성된 정제는 기계적 안정성과 수용액 중에서의 고속 붕해가 조합된 놀라운 특성을 갖는다. 주어진 경도 수준에서, 이산화규소를 삽입하면 보다 빠른 붕해 속도를 갖는 정제가 생성된다. 또한, 주어진 붕해 속도에서, 본 발명에 따른 이산화규소를 함유하는 정제는 이산화규소를 함유하지 않은 정제보다 경도가 더 높다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예로는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, ISP로부터 시판되는 크로스포비돈(Crospovidone, 등록상표) 또는 폴리플라스돈 (Polyplasdone, 등록상표) (문헌 [Handbook of Excipients, p. 143-144]); 제네리켐 (Generichem)으로부터 시판되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 크로스카멜로즈 나트륨 (예를 들어, FMC 사로부터 아크-디-솔 (Ac-di-sol, 등록상표)로 시판됨)이 있다. 붕해제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것이 바람직하다.
크로스포비돈 (등록상표)은 본 발명의 조성물 중에 조성물의 총중량을 기준으로 약 50 중량％ 이하 (예를 들어, 10 내지 30 중량％)의 양으로 포함되는 것이 바람직하고, 약 20 중량％의 양으로 포함되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 조성물은 상기 정의된 붕해제에 더하여 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량％를 포함한다. 콜로이드성 이산화규소는 에로실 (Aerosil, 등록상표)로 시판되는 것을 얻을 수 있다. 콜로이드성 이산화규소는 본 발명의 조성물 중에 조성물 총중량의 1 내지 5％의 양으로 포함되고, 바람직하게는 조성물 총중량의 2 내지 5％의 양으로 포함된다. 조성물은 조성물의 총중량을 기준으로 콜로이드성 이산화규소 2 내지 4 ％를 포함하는 것이 보다 바람직하고, 2.5 내지 3.5 ％를 포함하는 것이 보다 더 바람직하다. 조성물은 콜로이드성 이산화규소 약 3 중량％를 포함하는 것이 가장 바람직하다.
바람직하게는 콜로이드성 이산화규소와 가교결합된 폴리비닐피롤리돈의 혼합물이 예를 들어 1:1 이상 (예를 들어, 1:3), 1:50 이하 (예를 들어, 1:10)의 비율로 사용될 수 있다.
본 발명의 고형 분산액에 사용되는 마크롤리드는 라파마이신 또는 그의 임의유도체, 예를 들어 라파마이신의 시클로헥실 고리 상의 히드록실 기가 -OR1(이 때, R1이 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 또는 아미노알킬임)에 의해 치환된 O-치환된 유도체; 예를 들어, WO 94/09010에 기재된 화합물 (예를 들어, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-O-(3-히드록시프로필)-라파마이신, 40-O-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신)일 수 있다. 라파마이신 유도체는 26-치환되거나 28-치환된 유도체일 수 있다. 라파마이신 유도체는 상기 언급한 유도체의 에피머 (특히, 40, 28 또는 26 위치에서 치환된 유도체의 에피머)일 수 있으며, 예를 들어, WO 95/14023 및 99/15530에 개시된 바와 같이 임의로 추가 수소화될 수 있거나 (예를 들어, ABT578), 또는 예를 들어, WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시된 라파로그 (rapalog) (예를 들어, AP23573)일 수도 있다.
본 발명에서 사용되기에 바람직한 라파마이신 유도체로는 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신이 있다. 보다 바람직한 화합물은 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다.
본원에 사용된 라파마이신 유도체의 번호는 PCT WO 96/13273 (본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)의 4 페이지에 화학식 A로 개시된 구조를 나타낸다.
아스코마이신 (ascomycin) 군의 화합물 예는 상기에서 언급되었다 (예를 들어, FK-506, 아스코아미신 및 다른 자연 발생 화합물, 또는 이들의 합성 유사체).
아스코마이신 군의 바람직한 화합물은 EP 427 680의 실시예 66a에 개시되어 있다 (또한, 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신으로도 공지되어 있음). 다른 바람직한 화합물은 EP 465 426 및 EP 569 337 (실시예 71)에 개시되어 있다. 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신이 특히 바람직하다.
마크롤리드 (예를 들어, 라파마이신 또는 그의 유도체 (예를 들어, 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신), 또는 아스코마이신 (예를 들어, 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신, 또는 FK-506))는 조성물 중에 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 30 중량％의 양으로 존재하는 것이 바람직하고, 0.1 내지 20 중량％의 양으로 존재하는 것이 보다 바람직하다. 특히 라파마이신 유도체 (예를 들어, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신)는 조성물 중에 0.1 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용된 마크롤리드는 고형 분산액을 형성하기 전에 결정 또는 비결정 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 유리한 점은 마크롤리드를 결정화시킬 필요가 없다는 것이다. 따라서, 마크롤리드는 조합 (예를 들어, 용매와의 조합)에 직접 사용될 수도 있으며, 미리 단리되지 않아도 된다. 본 발명의 다른 유리한 점은 고형 분산액의 용해 속도가 결정 마크롤리드 또는 비결정 마크롤리드의 단순 혼합물에서 발견되는 용해 속도보다 빠르다는 것이다.
고형 분산액 제조용 담체 매질은 담체 (예를 들어, 수용성 중합체)를 포함하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 하기 중합체들 중 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
- 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC). 겉보기 점도가 낮은 (예를 들어, 수용액 2 중량％에 대해 20 ℃에서 측정시 100 cps 미만, 예를 들어, 50 cps 미만, 바람직하게는 20 cps 미만, 예를 들어, HPMC 3 cps)의 HPMC를 사용하여 양호한 결과를 얻을 수 있다. HPMC는 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipient, Pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pp. 229-232] (본문이 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 공지 및 기재되어 있다. HPMC (HPMC 3 cps 포함)는 신에쯔 (Shinetsu) 사로부터 파마코트 (Pharmacoat, 등록상표)라는 상표로 시판되고 있다;
- 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 (HPMCP) (예를 들어, HPMCP HP50 또는 HPMCP HP55로 시판됨);
- 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예를 들어, PVP K30 또는 PVP K12). PVP는 예를 들어, 바스프 (BASF) 사로부터 포비돈 (Povidone, 등록상표) (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipient, p.392-399])으로 시판되고 있다. 약 8,000 내지 약 50,000 달톤의 평균분자량을 갖는 PVP (예를 들어, PVP K30)가 바람직하다;
- 폴리(메트)아크릴레이트 (예를 들어, 위액에 내성을 갖고 장액에 용해되는 공중합체; 예를 들어, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 모노머로부터 형성된 공중합체 (예를 들어, 로엠 파마 게엠베하 (Roehm Pharma GmbH)로부터 유드라기트 (Eudragit, 등록상표)로 시판되는 공지의 공중합체)). 특히 바람직한 중합체는 메타크릴산 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 모노머로부터 형성된 1:1 또는1:2 공중합체 (예를 들어, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:1 또는 1:2 공중합체)이다. 1:1 공중합체는 유드라기트 (등록상표) L로, 1:2 공중합체는 유드라기트 (등록상표) S로 시판되고 있다. 특히 바람직한 중합체는 메타크릴산 및 아크릴산 에틸 에스테르의 1:1 공중합체 (유드라기트 (등록상표) L 100-55로 시판됨)이다;
- 히드록시프로필셀룰로즈 (HPC) 또는 이들의 유도체. HPC 유도체의 예로는 수성 매질 (예를 들어, 물) 중에서 낮은 동 점도 (예를 들어, 2 ％ 수용액 중에서 25 ℃로 측정시 약 400 cps 미만, 예를 들어 150 cps 미만)를 갖는 화합물들이 있다. 바람직한 HPC 유도체는 저치환도, 및 약 200,000 달톤 미만 (예를 들어, 50,000 내지 150,000 달톤)의 평균 분자량을 갖는다. 시판되는 HPC의 예로는 아쿠알론 컴퍼니 (Aqualon company)의 클루셀 (Klucel, 등록상표) LF, 클루셀 (등록상표) EF 및 클루셀 (등록상표) JF, 및 닛뽄 소다 리미티드 (Nippon Soda Ltd)의 닛소 (Nisso, 등록상표) HPC-L이 있다;
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 예로는 1000 내지 9000 달톤 (예를 들어, 약 1800 내지 7000 달톤)의 평균분자량을 갖는 PEG (예를 들어, PEG 2000, PEG 4000 또는 PEG 6000) (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipient, p.355-361])가 있다;
- 포화 폴리글리콜화 글리세라이드 (예를 들어, 겔루시레 (Gelucire, 등록상표) 로 시판됨 (예를 들어, 가테포세 (Gattefosse) 사의 겔루시레 (등록상표) 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 또는 35/10); 또는
시클로덱스트린 (예를 들어, β-시클로덱스트린 또는 α-시클로덱스트린). 적합한 β-시클로덱스트린의 예로는 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 글리코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린의 술포-알킬에테르 (예를 들어, 술포-C1-4-알킬 에테르)가 있다. α-시클로덱스트린의 예로는 글루코실-α-시클로덱스트린 및 말토실-α-시클로덱스트린이 있다.
고형 분산액의 담체 매질은 고형 분산액의 총중량을 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 99.99 중량％ (예를 들어, 0.1 내지 99.9 중량％, 1 내지 95 중량％, 5 내지 95 중량％, 10 내지 90 중량％)의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 고형 분산액 조성물은 라파마이신 또는 그의 유도체 (예를 들어, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신) 2 중량％ 및 HPMC 3 pcs 80 중량％를 포함한다.
고형 분산액 제조용 담체 매질은 수용성 또는 수불용성 당, 또는 다른 허용되는 담체, 또는 충전재 (예를 들어, 사카로즈, 락토즈, 덱스트로즈, 만니톨, 이노시톨 등, (바람직하게는 락토즈) 또는 미정질 셀룰로즈 (예를 들어, FMC 코포레이션으로부터 아비셀 (Avicel, 등록상표), 파마셀 (Pharmacel, 등록상표), 엠코셀 (Emcocell, 등록상표) 및 비바푸르 (Vivapur, 등록상표)로 시판됨) (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipient, p.84-87])) 중 하나 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 락토즈가 사용될 수 있다.
일반적으로, 충전재 (존재한다면)는 고형 분산액의 총중량을 기준으로 약 50중량％ 이하 (예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 중량％, 약 0.5 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 5 내지 약 35 중량％, 구체적으로는 약 20 중량％)의 양으로 존재한다.
담체 매질은 1종 이상의 계면활성제 (예를 들어, 비이온성, 이온성 또는 양쪽성 계면활성제)를 더 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제로의 예로는
- 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 (플루로닉 (Pluronic, 등록상표) 또는 폴록사머 (Poloxamer, 등록상표)로 시판됨; 예를 들어, 문헌 [H, Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)] (본문이 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기재되어 있음). 바람직한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체는 바스프 사로부터 시판되는 폴록사머 (등록상표) 188이다;
- 에톡시화 콜레스테린 (아메르콜 (Amerchol) 사로부터 솔루란 (Solulan, 등록상표; 예를 들어, 솔루란 (등록상표) C24)으로 시판됨);
- 비타민 유도체 (예를 들어, 비타민 E 유도체 (예를 들어, 이스트만 (Eastman) 사의 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS));
- 나트륨 도데실술페이트 또는 나트륨 라우릴술페이트;
- 담즙산 또는 그의 염 (예를 들어, 콜산, 글리콜산 또는 염 (예를 들어, 나트륨 콜레이트)); 또는
-레시틴 (예를 들어, 대두 인지질 (예를 들어, 리포이드 (Lipoid)로부터 리포이드 (등록상표) S75로 시판됨) 또는 에그 인지질 (나테르만 (Nattermann)으로부터 포스포리폰 (Phospholipon, 등록상표) 90으로 시판됨)
이 있다.
존재한다면, 계면활성제는 일반적으로 고형 분산액의 총중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 30 중량％ (예를 들어, 1 내지 20 중량％, 1 내지 15 중량％)의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명자들은 계면활성제가 없는 고형 분산액을 사용하여 좋은 결과를 얻었다.
다른 실시양태에서, 고형 분산액 제조용 담체 매질은 추가의 첨가제 또는 성분 (예를 들어, 항산화제 및(또는) 안정화제)을 예를 들어, 고형 분산액 조성물의 충중량을 기준으로 약 5 중량％ 이하 (예를 들어, 약 0.05 내지 5 중량％, 0.05 내지 1 중량％, 구체적으로는 약 0.2 중량％)의 양으로 포함할 수 있다. 항산화제의 예로는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸 히드록시 아니솔 (BHA), DL-α-토콜페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트 및 푸마르산이 있다. 바람직하게는, 부틸화 히드록시톨루엔을 사용할 수 있다. 말론산이 적절한 안정화제가 될 수 있다.
특히, 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신은 안정화제 (예를 들어, 부틸화 히드록시톨루엔)와 예를 들어, 5:1 내지 20:1의 비율로 혼합될 수 있다.
담체 매질은 항미생물제, 효소 억제제 및 보존제를 더 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 마크롤리드 고형 분산액을 제조하고, 마크롤리드 고형 분산액을 붕해제 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 마크롤리드가 함유된 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법에서, 우선 마크롤리드 고형 분산액이 제조된다. 본원에 사용된 고형 분산액이란 용어는 마크롤리드가 비결정 또는 실질적으로 비결정 형태이며, 담체 매질에 분산되어 있는 제제를 의미한다. 예를 들어, 고형 분산액은 마크롤리드와 담체 매질의 동시-침전물 또는 동시-증발물일 수 있다. 고형 분산액은 투여용 제제를 위한 추가의 과정 동안 가공되는 조성물일 수 있다.
A. 한 실시양태에서, 고형 분산액은 마크롤리드 및 담체 매질 (예를 들어, 수용성 중합체, 충전재 및 항산화제)을 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 용매는 단일 용매 또는 용매들의 혼합물일 수 있으며, 마크롤리드를 담체 매질과 용매 중에 용해시키고 현탁시키는 순서는 달라질 수 있다. 고형 분산액 제조에 사용하기 적합한 용매는 유기 용매, 예를 들어 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 에스테르 (예를 들어, 에틸아세테이트), 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르), 케톤 (예를 들어, 아세톤) 또는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로에탄)일 수 있다. 바람직하게는, 약 1:10 내지 10:1 (예를 들어, 1:5 내지 5:1)의 에탄올:아세톤 중량비를 갖는 에탄올/아세톤의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 통상적으로, 마크롤리드 및 담체 매질은 용매와 1:0.1 내지 1:20의 중량비로 존재한다. 용매는 증발시킬 수 있고, 마크롤리드는 담체 매질과 동시 침전된다.
B. 다른 실시양태에서, 고형 분산액은 임의로 본원에 기재된 용매 및 용매혼합물의 존재 하에 담체 매질을 용융시켜 용융물을 형성하고, 이 용융물을 마크롤리드와 혼합 (예를 들어, 교반에 의해)함으로써 제조될 수 있다. 생성된 혼합물은 충전재 (예를 들어, 락토즈 또는 만니톨)와 함께 과립화될 수 있다.
C. 다른 실시양태에서, 고형 분산액은 마크롤리드 및 담체 매질을 상기 기재된 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키거나 현탁시키고, 생성된 용액/현탁액을 충전재 (예를 들어, 락토즈)와 함께 과립화함으로써 제조될 수 있다.
D. 고형 분산액은 예를 들어, 문헌 [Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986]에 기재된 분무-건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 기재된 용매 또는 용매 혼합물 중 마크롤리드 및 담체 매질의 용액/현탁액은 노즐을 통해 예를 들어, 20 내지 80 ℃의 온도 및 예를 들어, 3 bar의 분무 압력을 유지하는 챔버 내로 분산된다. 용매는 노즐을 통과하면서 증발되고, 미세하게 분산된 입자를 수집한다.
E. 추가 실시양태에서, 고형 분산액은 상기 기재된 용매 또는 용매 혼합물 중 마크롤리드 및 담체 매질의 용액/현탁액을 유체 베드에서 충전재 (예를 들어, 락토즈 또는 미정질 셀룰로즈 또는 이들의 혼합물) 상에 분무 과립화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 기재된 마크롤리드-함유 고형 분산액은 분산가능한 정제 형태의 제약 조성물로 추가 가공될 수 있다. 분산가능한 정제는 3 분 이하의 붕해 시간을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 기재된 고형 분산액 조성물은 고속 붕해 분말 또는 과립 (예를 들어, 샤세 (sachet) 또는 젤라틴 캡슐 내에 삽입됨)으로 추가 가공될 수 있다.
상기 기재된 각각의 방법 A 및 B에서 생성된 잔류물을 체질하고 분쇄하여 예를 들어, 약 0.9 mm 미만 (예를 들어, 약 0.8 mm 미만, 약 350 미크론 미만)의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 만들수 있다. 입자 크기는 약 5 미크론 이상 (예를 들어, 약 200 내지 300 미크론)인 것이 바람직하다.
(분쇄된) 고형 분산액은 콜로이드성 이산화규소, 1종 이상의 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈 (등록상표)), 및 다른 부형제 (예를 들어, 충전재 (예를 들어, 락토즈))와 혼합될 수 있으며, 이를 블렌딩하고 체질하여 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)와 혼합한 후, 다시 블렌딩하고, 예를 들어 압축시켜 분산가능한 정제를 얻거나, 또는 샤세 또는 젤라틴 캡슐내에 삽입시킬 수 있다.
1종 이상의 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)는 본 발명의 조성물에 더 포함될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트는 조성물의 총중량을 기준으로 0.5 내지 2 중량％ (바람직하게는 약 0.5 중량％)의 양으로 포함될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 윤활제 및 충전재를 더 포함한다.
본 발명의 조성물에 1종 이상의 감미제 또는 향료가 조성물의 총중량을 기준으로 약 2.5 내지 5 중량％의 양으로 포함되는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 수용성 또는 수불용성 당 또는 다른 허용되는 충전재 (예를 들어, 사카로즈, 락토즈 또는 미정질 셀룰로즈 (예를 들어, FMC 코포레이션으로부터 아비셀 (Avicel, 등록상표)로 시판됨))는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 락토즈 (구체적으로는, 무수 락토즈)가 예를 들어 조성물의 총중량을 기준으로 약 90 중량％ 이하 (예를 들어, 20 내지 80 중량％, 바람직하게는 약 50 내지 약 72 중량％)의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 고속 붕해 조성물은 임의의 편리한 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태 (예를 들어, 샤세에 포함된 형태))로 투여될 수 있다. 제제는 정제 형태인 것이 바람직하다. 이하, 본 발명의 조성물은 특히 정제를 언급하여 설명하지만, 다른 투여 형태들도 제조될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 포함된다.
정제는 본 발명의 조성물로부터 임의의 적합한 기기 및 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 통상적으로 정제 프레스는 조성물을 압축하는 데 사용된다. 중량이 다른 정제를 제조하기 위하여 조성물의 양을 변화시키면서 압축시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 조성물 50 내지 500 mg이 각각 정제 형태로 압축된다. 약 100 mg 또는 약 250 mg 중량의 정제를 제조하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 조성물을 압축하는데 사용되는 힘은 생성되는 정제의 경도 및 붕해 시간을 다르게 하기 위해 변화시킬 수 있다. 보다 높은 압축력을 사용하면 보다 긴 붕해 시간을 갖는 보다 높은 경도의 정제가 제조된다. 분산가능한 정제의 경우, 붕해 시간이 충분히 짧아 소비되기 전에 수용액 중에 편리하게 분산될 수 있도록하는 것이 중요하다. 따라서, 바람직한 붕해 시간을 달성하기 위해 적절한 압축력을 선택하는 것은 필수적이다.
그러나, 정제가 충분한 기계적 강도를 갖는 것 또한 중요하다. 본 발명의 조성물은, 주어진 압축력을 인가하여 생성된 정제가 선행기술의 정제보다 수용액 중에 보다 빠르게 분산되기 때문에 유리하다. 그러면서도, 본 발명의 정제는 충분한 경도를 유지한다. 선행기술의 제제법을 이용하여 충분히 짧은 붕해 시간을 갖는 분산가능한 정제를 달성하기 위해서는 매우 낮은 압축력이 사용되어야 했다. 그 결과, 부적절한 경도 및 기계적 특성을 갖는 정제를 제조하였다.
또한, 압축력을 선택할 때 정제 중량을 측정하는 것이 중요하다. 요구되는 경도의 수준은 정제의 크기가 작아질수록 낮아지고, 통상적으로 더 낮은 압축력을 사용한다. 당업자는 특정 크기의 정제에 바람직한 붕해 시간을 달성하기 위해 적절한 압축력을 선택할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 분산가능한 정제는 물과 같은 수용액 중에서 고속 붕해를 나타내는 고다공도를 갖는다. 고속 분산성은 표준 시험에서 관찰될 수 있다. 붕해 시간은 문헌 [European Pharmacopoeia 4.1, pp.2435, (2002)] 및 [European Pharmacopoeia 4, pp.191, 2.9.1 (2002)]에 기재된 분산가능한 정제에 대한 표준 시험에 따라 측정되는 것이 바람직하다. 이 시험은 15 내지 25 ℃의 물 중에서 정제의 붕해 시간을 조사한다.
분산은 시각적으로 관찰될 수 있다. 붕해는 체상에 잔류물이 남아있지 않을 때, 또는 잔류물이 있더라도 이것이 체 상에 남아있는 촉지할 수 있을 정도로 단단한 건조된 코어가 없는 연질 덩어리, 또는 코팅 단편 (정제), 쉘 단편 (캡슐)을 갖는 연질 덩어리로 구성되어 있을 때 달성된다고 여겨진다.
본 발명의 정제는 상기 시험에 따라 측정한 경우, 3 분 이하의 붕해 시간을 갖는 것이 바람직하다. 2 분 이하의 붕해 시간이 보다 바람직하고, 90 초 이하의 붕해 시간이 보다 더 바람직하며, 30 내지 65 초의 붕해 시간이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 정제의 경도, 또는 분쇄에 대한 내성은 표준 시험에 의해 측정될 수 있다. 정제 경도는 문헌 [European Pharmacopoeia 4, pp. 201, 2.9.8 (2002)]에 기재된 표준 시험에 따라 측정되는 것이 바람직하다. 크래머 (Kraemer, 등록상표) 3S 정제 시험 기기와 같은 기기를 사용할 수 있다. 이 시험은 정제를 분쇄에 의해 파괴하는데 필요한 힘을 측정하여 정제의 분쇄에 대한 내성을 결정한다.
본 발명의 정제의 경도는 정제의 중량 및 직경, 및 압축력에 따라 달라진다. 대략 9 mm의 직경을 갖는 200 내지 300 mg의 정제의 경우 (예를 들어, 정제 250 mg), 35 내지 80 N의 경도가 바람직하다. 상기 경도를 달성하기 위하여, 8 내지 11 kN의 압축력이 인가되는 것이 바람직하다. 대략 7 mm의 직경을 갖는 50 내지 150 mg의 정제의 경우 (예를 들어, 정제 100 mg), 25 내지 60 N의 경도가 바람직하며, 이는 7 내지 9 kN의 압축력을 인가함으로써 달성될 수 있다. 다른 중량 및 직경을 갖는 정제의 경우, 바람직한 경도도 달라진다.
따라서, 본 발명 조성물의 유리한 특성은 상기 조성물로부터 제조되는 정제의 경도 및 붕해 시간에 의해 증명될 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명은 상기 정의된 바와 같이, 조성물 250 mg을 9 mm 다이 및 표준 플랫 펀치 (plat punch)로 8 내지 11 kN의 압축력을 인가하여 압축할 때, 상기 조성물이 35내지 80 N의 경도를 갖는 정제를 형성하는 제약 조성물에 관한 것이다 . 조성물은 페테 (Fette, 등록상표) PT 2080 회전 정제 프레스와 같은 정제 프레스를 이용하여 압축하는 것이 바람직하다. 경도는 상기 언급한 표준 방법 (예를 들어, 크래머 (등록상표) 3S 정제 시험 기기를 이용하는 방법)에 의해 측정된다. 제약 조성물은 조성물 250 mg을 9 mm 다이 및 표준 플랫 펀치로 9.5 kN의 압축력을 인가하여 압축할 때, 상기 조성물이 40 내지 66 N의 경도를 갖는 정제를 형성하는 것이 바람직하다. 조성물로부터 상기 방식으로 형성된 정제의 붕해 시간은 상기 기재된 시험을 이용하여 측정한 경우, 3 분 이하가 바람직하고, 90 초 이하가 보다 바람직하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같이, 조성물 100 mg을 7 mm 다이 및 표준 플랫 펀치로 7 내지 9 kN의 압축력을 인가하여 압축할 때, 상기 조성물이 25 내지 60 N의 경도를 갖는 정제를 형성하는 것인 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 조성물 100 mg을 7 mm 다이 및 표준 플랫 펀치로 8.3 kN의 압축력을 인가하여 압축할 때, 상기 조성물이 29 내지 53 N의 경도를 갖는 정제를 형성하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 조성물로부터 상기 방식으로 형성된 정제의 붕해 시간은 앞 단락에 주어진 바와 같다.
본 발명에 대한 상기 진술은 상기 조성물로부터 제조될 수 있는 특정 정제의 특성으로 제약 조성물을 정의한다. 그러나, 본 발명이 상기 중량, 직경, 또는 경도를 갖는 정제, 또는 상기 압축력의 이용과 연관된 제조 방법에 의해 제한되지 않는다는 것은 분명하다. 상기 논의한 바와 같이, 이들 수치는 다른 타입의 정제의 경우에 달라질 수 있다. 상기 정의는 본 발명 제약 조성물의 유리한 고유 특성을명백하게 하기 위해 주어졌다 (이들이 정제로 제제화된 경우, 이들은 양호한 경도와 함께 고속 붕해 시간을 얻는다는 것을 의미함).
상기 기재된 압축 방법에 의해 제조된 정제는 외형이 달라질 수도 있고 (예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형, 원통형, 편평형 또는 곡선형 또는 임의의 다른 적합한 외형일 수 있음), 또한 치료제의 농도에 따라 크기가 달라질 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 기재된 압축 방법에 의해 제조된 정제는 원형 및 편평형이다. 정제의 가장자리는 비스듬하거나 둥근 형태이다.
본 발명의 조성물은 아동과 같은 환자에게 고속 붕해되는 조성물의 형태로 (예를 들어, 분산가능한 정제) 투여할 수 있으며, 이 때 상기 조성물은 액체 (예를 들어, 물과 같은 수성 매질)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 스푼 상에서 제제 (예를 들어, 단위 투여 형태 또는 정제와 같은 투여 형태)를 액체에 첨가할 때, 조성물은 예를 들어, 3 분 미만, 바람직하게는 90 초 미만, 보다 바람직하게는 30 내지 65 초만에 빠르게 붕해되어 분산액을 형성하기 때문에 편리하게 투여할 수 있다. 아동에게 투여하는 경우, 좋지 않은 맛을 없애고 분산액을 보다 맛이 좋게 하기 위해 감미제 또는 다른 첨가제를 정제가 분산되는 수성 매질에 첨가할 수 있다.
필요하다면, 본 발명의 고속 붕해 형태의 조성물은 단위 투여 형태 (예를 들어, 분산가능한 정제, 캡슐, 과립 또는 분말, 바람직하게는 분산가능한 정제)로 제조되는 것이 바람직하다. 조성물이 단위 투여 형태인 경우, 라파마이신 또는 그의 유도체를 포함하는 각각의 단위 투여 형태는 0.05 내지 10 mg (바람직하게는 0.1 내지 5 mg, 예를 들어 0.1 mg 또는 0.25 mg)의 약물을 함유하는 것이 적합하다.상기 정제는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따라 매일 1 내지 5회 투여하는 것이 적합하다.
본 발명의 조성물이 아스코마이신을 포함하는 단위 투여 형태 (예를 들어, 분산가능한 정제)인 경우, 각각의 투여 형태는 1 내지 50 mg (바람직하게는 10 내지 25 mg, 예를 들어 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg)의 약물을 함유하는 것이 적합하다. 상기 정제는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따라 매일 1 내지 5회 투여하는 것이 적합하다.
본 발명의 조성물은 표준 안정도 시험 결과가 양호한 안정성을 나타낼 수 있다 (예를 들어, 1년, 2년 또는 3년까지, 및 그 이상의 저장 수명 안정도를 가짐).
상기 기재된 바와 같이 임의의 방법 A 내지 E에 의해 제조된 입자 또는 과립은 예를 들어, 장-코팅을 이용하여 코팅될 수 있다. 적합한 코팅제는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트; 폴리메타크릴산 중합체 (예를 들어, 유드라기트 (Eudragit, 등록상표) L, S; 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 기재된 압축 방법에 의해 제조된 정제는 착색될 수 있으며, 정제 상에 표시하여 각 외형을 구분하고 즉시 인지할 수 있도록 한다. 염료의 사용은 외관을 향상시킬 뿐만 아니라 조성물을 확인하기 위해 적용될 수 있다. 제약에 사용하기 적합한 염료로는 통상적으로 카로티노이드, 산화철 및 클로로필이 포함된다. 본 발명의 정제는 코드를 이용하여 표시하는 것이 바람직하다.
이용될 수 있는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [L.Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986], [H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991], [Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4th Ed, (Springer Verlag, 1971)] 및 [Remington's Pharmaceutical Science, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) 또는 후속판]에 기재되어 있음).
본 발명의 제약 조성물은 마크롤리드 (예를 들어, 라파마이신 또는 아스코마이신)와 동일 징후를 처방하는 데 유용하다. 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 특히
a) 세포, 조직 또는 기관의 동종 또는 이종 이식 거부 반응의 치료 또는 예방 (예를 들어, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 장, 췌장, 인슐린 생성 세포, 피부 또는 각막 이식; 또한 제약 조성물은 이식편대숙주 질환 (예를 들어, 골수 이식 후에 종종 발생됨)을 예방하는 것으로 밝혀졌다);
b) 자가면역 질환 및 염증 증상, 구체적으로는 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환과 같은 자가면역 성분을 포함하는 병인에 의한 염증 증상의 치료 또는 예방 [본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 구체적인 자가면역 질환으로는 자가면역 혈액학상 질환 (예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량빈혈, 순수 적혈구빈혈 및 특발성 저혈소판증 포함), 전신 홍반 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베그너 (Wegner) 육아종증, 피부근육염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염및 크론병 (Crohn's disease) 포함), 내분비 안염, 그레이브스병 (Graves disease), 사르코이드증, 다발성 경화증, 원발성 담관성 간경화, 소아당뇨병 (제1형 진성 당뇨병), 포도막염 (전면 및 후면), 건조각막결막염, 춘계각막결막염, 사이질 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염 (신장 증후군 존재 또는 부재, 예를 들어, 특발성 신장 증후군 또는 최소 변화 신장병증 포함), 및 소아 피부근육염이 있다];
c) 천식의 치료 또는 예방;
d) 만성 이식 거부 반응 및 재협착의 치료 또는 예방;
e) 암, 증식성 피부 질환 등의 치료;
f) 감염 (예를 들어, 진균 감염)의 치료;
g) 염증의 치료 또는 예방 (특히 스테로이드 작용의 증가)
에 유용하다.
아스코마이신 또는 아스코마이신 유도체를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어, 염증 및 증식성 피부 질환 및 면역학상-매개 질환의 피부 소견을 치료하는 데 특히 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 하기와 같은 염증 증상 및 면역억제작용이 필요한 증상을 예방하고 치료하는 데 사용되는 소염제, 면역억제제 및 항증식제로서 유용하다.
a) - 기관 또는 조직 (예를 들어, 심장, 신장, 간, 골수 및 피부) 이식의 거부 반응,
- 이식편대숙주병 (예를 들어, 골수 이식에 수반되는 것),
- 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증 (Myasthenia gravis), 제1형 당뇨병, 및 포도막염,
-면역학적으로 매개된 질병들의 피부 징후
의 예방 또는 치료;
b) 염증 및 증식성 피부 질환의 치료 (예를 들어, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진모양 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 홍반성 루푸스 및 여드름); 및
c) 원형 탈모증.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 조성물의 면역억제제로 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 (예를 들어, 상기 언급한 질환 및 장애 중 하나를 치료하거나 예방하는데 있어서의) 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 마크롤리드로 치료가능한 장애의 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 제약 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 마크롤리드로 치료가능한 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 (i) 조성물을 물과 접촉시키고 (ii) 생성된 분산액을 섭취하는 것을 포함하는, 상기 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 분산가능한 정제는 섭취 전에 예를 들어 물 20 내지 50 ml 중에서 교반하면서 분산시킬 수 있다.
투여되는 조성물의 정확한 양은 여러 인자 (예를 들어, 바람직한 치료 기간 및 마크롤리드의 방출 속도)에 따라 결정된다.
본 발명의 조성물은 경구 투여했을 때 예를 들어, 표준 생체이용가능성 시험에서 얻은 생체이용가능성의 적합성 및 수준의 관점에서 특히 유리한 특성을 나타낸다. 이 시험은 래트 또는 개와 같은 동물, 또는 건강한 지원자를 대상으로 수행된다.
놀랍게도, 약동학 파라미터 (예를 들어, 흡수율 및 혈중 농도) 또한 보다 예측가능하게 되었으며, 잘못 흡수된 투여에서 발생하는 문제가 제거되거나 감소될 수 있다. 또한 조성물은 텐사이드 (tenside) 물질 (예를 들어, 위장관에 존재하는 담즙산)에 효과적이다.
제약 조성물의 유용성은 표준 임상 시험에서, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체 0.01 내지 5 mg/kg체중ㆍ일 (예를 들어, 0.5 내지 5 mg/kg체중ㆍ일)의 투여량을 포유동물 (예를 들어, 12 세 미만 및 3세 이상의 아동 또는 연장자) 및 표준 동물 모델에서 사용하는 것; 또는 예를 들어 아스코마이신 1 내지 1000 mg/일 (예를 들어, 2.5 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 10 내지 250 mg/일)의 투여량을 75 세 성인 및 표준 동물 모델에서 사용하는 것과 동등한 활성 제제의 혈중 농도를 허용하는 활성 제제 투여량의 공지된 처방으로 관찰할 수 있다. 상기 조성물에 의해 제공되는 약물의 증가된 생체 이용가능성은 표준 동물 시험 및 임상 시험에서관찰될 수 있다.
하기에, 단지 예시만을 위해, 본 발명의 제약 조성물을 설명하였다.
실시예 1
고형 분산액의 제조
하기 성분을 함유하는 2 ％ 고형 분산액 (SD) 조성물을 제조하였다.
| 중량 (g) | 중량 ％ | |
| 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 | 0.04 | 2.0 |
| 부틸화 히드록시톨루엔 | 0.004 | 0.2 |
| HPMC 3 pcs | 1.6 | 80.0 |
| 락토즈, 모노히드레이트 (200 메쉬) | 0.356 | 17.8 |
| 합계 | 2.0 | 100 |
조성물은 (i) 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 부틸화 히드록시톨루엔을 혼합하고, (ii) 에탄올/아세톤 혼합물 중에 (i)에서 얻은 혼합물을 용해시키고, (iii) HPMC 및 락토즈를 첨가하고, (iv) 단계 (iii)에서 얻은 혼합물을 균일하게 분산시키고, (v) 용매를 증발에 의해 제거하여 제조하였다. 생성된 잔류물을 건조시키고, 체질하고 분쇄하였다.
제약 조성물의 제조
하기 성분을 주어진 중량％ 농도로 함유하는 제약 조성물 (상기 기재된 고형 분산액 함유)을 제조하였다.
| 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 SD 2 ％ | 5 |
| 크로스포비돈 (등록상표) | 20 |
| 에로실 (등록상표) | 3 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.5 |
| 무수 락토즈 | 71.5 |
| 합계 | 100 |
조성물은 (i) 고형 분산액 (SD), 락토즈, 크로스포비돈 (등록상표), 에로실 (등록상표)을 블렌딩하고, (ii) 체질 (0.8mm)하여 블렌딩하고, (iii) 체질된 (0.8 mm) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 블렌딩함으로써 제조하였다.
분산가능한 정제의 제조
분산가능한 정제는 단계 (iii)에서 얻은 혼합물을 타정하여 수득하였다. 제약 조성물 250 mg을 페테 (등록상표) PT 2080 회전 정제 프레스로 9 mm 다이 및 표준 플랫 펀치를 이용하여 10.5 kN의 압축력으로 압축하였다. 생성된 정제의 경도는 크래머 3S 정제 시험 기기를 이용하여 정제를 분쇄하는 데 필요한 힘을 측정하여 평가하였다. 이러한 조건하에 제조된 정제의 경도는 35 내지 79 N이었다. 상기 정제의 붕해 시간은 0.4 내지 1.4 분 (24 내지 84 초)이었다.
실시예 2
제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 분산가능한 정제는 제약 제제 1000 mg을 페테 (등록상표) PT 2080 회전 정제 프레스로 7 mm 다이 및 표준 플랫 펀치를 이용하여 7.5 kN의 압축력으로 압축하여 제조하였다. 이러한 조건하에서 제조된 정제의 경도는 25 내지 79 N이었다. 상기 정제의 붕해 시간은 1.1 내지 1.7 분 (66 내지 102 초)이었다.
상기 실시예는 0.01 내지 5 mg/kg체중ㆍ일의 투여량으로 1 내지 5 단위 투여량/일을 투여함으로써, 예를 들어 이식 거부 반응을 예방하거나 자가면역 질환을 치료하는데 유용한 조성물 및 정제를 설명하였다.
실시예는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신을 특별히 언급하여 기재하였다. 그러나 추가의 실시예에서, 실시예 1 및 2에 기재된 방법은 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 대신에 다른 마크롤리드로 대체하여 반복하였다. 다른 마크롤리드는 상기 언급된 임의의 라파마이신 유도체 또는 아스코마이신 유도체 (예를 들어, FK-506 또는 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신)일 수 있다. 상기 다른 마크롤리드를 포함하는 정제는 상기에서 주어진 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 함유 정제와 유사한 경도 및 붕해시간을 가지며, 또한 면역억제제로서 유용하였다.
Claims (10)
- 마크롤리드 (macrolide) 고형 분산액, 붕해제 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하고, 이 때 콜로이드성 이산화규소를 1 내지 5 중량％ 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물 250 mg을 9 mm 다이 및 표준 플랫 펀치 (plat punch)로 8 내지 11 kN의 압축력을 인가하여 압축할 때, 상기 조성물이 35 내지 80 N의 경도 및 3 분 이하의 붕해 시간을 갖는 정제를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 분산가능한 정제 형태인 조성물.
- 제3항에 있어서, 정제가 90 초 이하의 붕해 시간을 갖는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 마크롤리드가 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 유도체인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신 유도체가 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신인 조성물.
- 면역억제제로 사용되는 의약을 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제6항 중어느 한 항에서 청구된 조성물의 용도.
- (i) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 수용액과 접촉시키고, (ii) 상기 조성물을 수용액에 분산시켜 분산 혼합물을 형성하고, (iii) 분산 혼합물을 섭취하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에게 상기 조성물을 투여하는 방법.
- 마크롤리드 고형 분산액 및 붕해제를 더 포함하고 있는 제약 조성물에 포함되며 수용액 중에서의 제약 조성물 붕해 속도를 증가시키 위해 사용되는 콜로이드성 이산화규소의, 보조 붕해제 (co-disintegrant)로서의 용도.
- 마크롤리드 고형 분산액을 제조하고, 마크롤리드 고형 분산액을 붕해제 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하여 제약 조성물을 형성하고, 제약 조성물을 압축시켜 분산가능한 정제를 형성하는 것을 포함하는, 마크롤리드를 함유하는 분산가능한 정제의 제조 방법.
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