KR101151890B1 - 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
시롤리무스 유도체를 용매에 용해시키는 단계, 및 상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체와 접촉시켜 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계를 포함하는, 시롤리무스 유도체의 가용화 및 안정화 조성물의 제조 방법 및 이와 같은 제조 방법으로 제조된 가용성 및 안정성이 증진된 시롤리무스 유도체 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 시롤리무스 유도체를 용매에 용해시키는 단계, 및 상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체와 접촉시켜 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계를 포함하는, 시롤리무스 유도체의 가용화 및 안정화 조성물의 제조 방법 및 이와 같은 제조 방법으로 제조된 가용성 및 안정성이 증진된 시롤리무스 유도체 조성물에 관한 것이다.
시롤리무스 (Sirolimus)는 박테리아의 일종인 Streptomyces hygroscopicus에서 발견된 마크롤라이드로서, 라파마이신(Rapamycin) 이라고도 불리우며 장기 이식후의 거부반응을 방지하는데 사용되는 약물이며 라파뮨
(Rapamume
)이라는 상품명으로 판매 되고 있다. 시롤리무스는 세포질내의 단백질인 FK binding protein 12 (FKBP12)와 결합하고 결합된 sirolimus-FKBP12 complex가 mTOR complex1에 직접 결합하여 mammalian target of rapamycin(m TOR) pathway를 억제하여 T-cell 및 B-cell의 활성화를 막아 약리 활성을 나타낸다.
에베로리무스(everolimus)는 시롤리무스의 40-0에 하이드록시에틸기를 추가한 시롤리무스의 유도체로서 미국에는 Zortress
, 한국 및 유럽에는 Certican
,이라는 이름으로, 장기이식거부반응을 방지 하는 목적으로 노바티스에 의해 시판되고 있다. 또 이 약물은 면역억제제 용도 이외에도 mTOR pathway를 억제하여 혈관내피성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)의 발현을 억제함으로써 항암 활성을 나타내어, 최근 수니티닙 혹은 소라페닙의 치료에 실패한 진행성 신장세포암치료를 목적으로 Afinitor
라는 이름으로 판매되고 있으며, 유방암, 위암, 간암, 췌장암등에 대한 다수의 임상시험이 진행되고 있다.
이외에도 다수의 시롤리무스 유도체가 공지되어 있다. 특정한 16-O-치환된 시롤리무스 유도체가 WO 제94/02136호에 개시되어 있다. 또한 40-O-치환된 시롤리무스 유도체는, 예를 들면 그 내용이 본원에 참고로 인용된 US 5,258,389 및 WO94/09010(O-아릴 및 O-알킬 라파마이신); WO92/05179(카르복실산 에스테르), US 5,118,677(아미드 에스테르), US 5,118,678(카르바메이트), US 5,100,883(플루오르화 에스테르), US 5,151,413(아세탈), US 5,120,842(실릴 에테르), WO93/11130(메틸렌 라파마이신 및 유도체), WO94/02136(메톡시 유도체), WO94/02385 및 WO95/14023(알케닐 유도체) 등에 기재되어 있다. 32-O-디히드로 또는 치환된 시롤리무스 유도체는, US 5,256,790호에 기재되어 있다. 다른 시롤리무스 유도체로서는, PCT/EP96/02441호에 기재된 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신 등을 들 수 있다. 즉 시롤리무스 및 그의 구조적으로 유사한 동족체 및 유도체는 총괄적으로 본원에서 "시롤리무스 유도체"로 명명된다.
인간에게 경구 투여할 때, 에베로리무스와 같은 고체상 시롤리무스 유도체는 수용해도가 매우 낮은 반면 분자량이 커서 위장관막을 투과하기가 어려우며, 또한 P-glycoprotein과 같은 efflux pump의 기질로 작용하여 혈류에 유효한 양으로 흡수되기 쉽지 않다. 시롤리무스 유도체, 예를 들면 에베로리무스와 통상의 제약 부형제의 간단한 혼합물이 공지되어 있으나, 이들 조성물은 예측할 수 없는 용해 속도, 불균일한 생체이용률, 및 불안정성 등의 단점을 갖는 것으로 알려져 있다.
한국특허등록 제0352943호에는 시롤리무스 유도체와 담체(carrier)를 포함하는 공침체(co-precipitate) 형태의 고체상 분산물을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물이 개시되어 있다. 이 발명의 조성물은 용해속도를 보다 빠르게 개선한 장점이 있음에도 불구하고, 유기용매에 담체와 시롤리무스 유도체를 혼합 및 용해시키는 단계, 용매를 증발시키는 단계, 이어서 얻어진 건조 잔류물을 평균 입경 0.5 mm 미만의 미분말로 분쇄하는 단계, 통상의 제약 부형제와 혼합하는 단계, 이어서 이들 혼합물을 타정하는 단계로 이루어지는 매우 복잡한 제조 과정으로 이루어진다. 이러한 복잡하고 불연속적인 제조 과정은 수득률의 감소를 야기하며, 또한 미분말로 분쇄하는 단계는 공정의 불연속성을 야기하여 시간과 비용의 비효율성을 발생시키는 문제점이 있다.
한국특허등록 제0695834호에는 산화반응에 민감한 시롤리무스 유도체를 항산화제와의 혼합물을 제조함으로써 안정성을 개선한 제약 조성물이 개시되어 있다. 이 발명에서는 항산화제와 시롤리무스 유도체의 혼합 침전물을 제조함으로써 안정성을 개선할 수 있음을 명기하였으나, 실제 이 공정을 위해서는 시롤리무스 유도체를 합성하는 단계, 합성된 시롤리무스 유도체를 유기용매에 녹인 후 항산화제 첨가한 후 초가 교반하는 단계, 이어서 물을 적가하여 현탁액을 제조하는 단계, 유기용매와 물로 세척하고, 이어 수득물을 진공하여 건조시키는 복잡한 과정이 선행되어야 하는 단점이 있다. 또 BHT는 페놀성 항산환제로서 몇몇 아이들의 과행동성 장애 및 발암성 논란이 있는 화합물로 몇몇 식품업계에서는 자발적으로 첨가물로의 사용을 자제하고 있다.
한국특허등록 제0541198호에는 시롤리무스 유도체와 디메틸이소소르바이드를 함유하는 친수층; (2) 호지층; 및 (3) 계면 활성제로 이루어진 수용성 담체를 포함하는 마이크로에멀젼 예비 농축물 형태의 제약 조성물이 개시되어 있다. 이 발명에서는 마이크로에멀젼 예비 농축물 제형이 물과 접촉하여 균일한 마이크로에멀젼을 형성함을 기재하지만, 이러한 조성물은 점성이 높아서 제조 공정상의 불편함이 있을 뿐 아니라, 실시예에 의하면 25℃에서 단기 (4주) 보관시 주성분의 14% 이상이 분해되는 것으로 관찰되어, 안정성이 매우 낮은 것으로 나타났다.
이에, 본 발명은 생체의 유해한 항산화제 및/또는 안정화제를 사용하지 않고, 또한 매우 간단한 공정으로 시롤리무스 유도체의 가용성 및 안정성을 현저하게 증진시킬 수 있는 기술을 개발하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명의 일례는 시롤리무스 유도체를 용매에 용해시키는 단계, 및 상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체와 접촉시켜 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계를 포함하는, 시롤리무스 유도체의 가용화 및 안정화 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 예는 이와 같은 제조 방법으로 제조된 가용성 및 안정성이 증진된 시롤리무스 유도체 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 고속전단혼합기 (high speed mixer)또는 유동층 과립기 (fluid bed granulator) 또는 이에 상응하는 장비를 이용하여 습식 과립화 하거나 분무 건조하는 간단한 공정을 통하여 접촉시키는 간단한 공정을 통하여, 시롤리무스 유도체의 수용해성을 현저하게 개선시킴과 동시에, 항산화제/안정화제, 특히 한국특허등록 제0695834호에 기술된 부틸화된 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT) 등과 같은 인체 유해성이 확인된 합성 항산화제를 포함하지 않고도 그 이상의 안정성을 갖도록 하는 기술을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일례는 시롤리무스 유도체를 용매에 용해하는 단계, 및 상기 얻어진 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉시켜 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계를 포함하는, 시롤리무스 유도체의 가용화 및 안정화 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 예는 상기와 같은 방법으로 제조된 가용성 및 안정성이 증진된 시롤리무스 유도체 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다,
본 발명의 유효성분은 시롤리무스 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용되는 시롤리무스 유도체는 시롤리무스 및 그의 구조적으로 유사한 동족체 및 유도체를 모두 포괄하는 의미로 사용된다.
예컨대, 시롤리무스 유도체는, 시롤리무스; 16-O-치환된 시롤리무스 유도체 (예컨대, WO94/02136 참조); 40-O-치환된 시롤리무스 유도체, 예컨대, O-아릴 또는 O-알킬 라파마이신 (US 5,258,389 및 WO94/09010 참조); 카르복실산 치환된 에스테르 유도체 (WO92/05179 참조), 아미드 에스테르 치환된 시롤리무스 유도체 (US 5,118,677 참조), 카바메이트 치환된 시롤리무스 유도체 (US 5,118,678 참조), 플루오르화 에스테르 치환된 시롤리무스 유도체 (US 5,100,883 참조), 아세탈 치환된 시롤리무스 유도체 (US 5,151,413 참조), 실릴 에테르 치환된 시롤리무스 유도체 (US 5,120,842 참조), 메틸렌 치환된 시롤리무스 유도체 (WO93/11130 참조; 메틸렌 라파마이신), 메톡시 치환된 시롤리무스 유도체 (WO94/02136 참조), 하이드록시에틸 치환된 시롤리무스 유도체 (한국특허등록 제0308598호 참조), 알케닐 치환된 시롤리무스 유도체 (WO94/02385 및 WO95/14023 참조); 32-O-디히드로 또는 32-O-치환된 시롤리무스 유도체 (US 5,256,790 참조); 및 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신 (PCT/EP96/02441 참조) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다 (상기 모든 문헌은 본 명세서에 참조로서 포함된다).
구체적으로, 시롤리무스 유도체는, 시롤리무스, 에베로리무스 (40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 모든 시롤리무스 유도체에 적용 가능하다. 상기 시롤리무스의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 산성염 또는 염기성염 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니며, 무기염과 유기염이 모두 포함된다. 이러한 산성염에는 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 또는 테오클릭산의 염일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. "부가염(additional salt)"은 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 상기 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 또는 알코올화물일 수 있다.
본 발명의 시롤리무스의 가용화 및 안정화 조성물은 시롤리무스 유도체 및 그의 염과 배합가능한 또 다른 유효성분을 추가로 포함할 수 있다.
상기 시롤리무스 유도체의 가용화 및 안정화 조성물의 형태는 수용성 담체 내 시롤리무스 유도체가 균일하게 분산됨을 특징으로 한다. 수용성 담체 내 시롤리무스 유도체의 분포형태는 제조 공정에 따라 담체 표면 분포 (surface attachment) 또는 담체와 약물의 균일 (homogeneous) 분포의 형태 등으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물의 형태는 당업자들에게 통상적으로 넓은 범위의 의미로 습식 과립물 또는 비공침 형태의 고체 분산체로 칭해질 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 담체의 물성 변화를 최소화한 균일한 과립상으로 제조됨으로써, 기존의 시롤리무스 제제화 기술 (예컨대, 한국특허등록 제0352943호 참조)과 비교하여, 미분말 분쇄단계 등의 추가적 공정을 생략할 수 있는 획기적인 이점을 제시한다.
본 발명은 시롤리무스 유도체를 용매에 용해시킨 용액을 이용하여 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 과정을 습식 공정을 통하여 수행하는 것을 특징으로 한다.
습식 공정을 수행하기 위하여, 본 발명의 제조 방법은 시롤리무스 유도체를 물, 유기용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매에 용해시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 유기 용매는 단일 용매 또는 용매 혼합물일 수 있고, 시롤리무스 유도체를 용해 또는 현탁하여 분사 가능한 형태로 할 수 있는 모든 극성 또는 비극성 유기 용매일 수 있다. 본 발명의 고체상 분산 조성물의 제조에 사용하기에 적합한 용매는 시롤리무스 유도체에 대한 용해성 및 휘발성이 우수한 용매로서, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올과 같은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지형 알코올; 에틸 아세테이트와 같은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 에스테르; 디에틸 에테르와 같은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 극성 또는 비극성 에테르; 아세톤과 같은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 극성 또는 비극성 케톤; 및 디클로로에탄과 같은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 할로겐화 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 이 중에서, 시롤리무스 유도체에 대한 용해도 등의 물성을 고려할 때, 가장 용이한 용매는 에탄올일 수 있다.
상기 용매의 사용량은 시롤리무스 유도체를 충분히 용해시키고, 수용성 담체와 접촉시 과립화를 용이하도록 하는 범위로 조절 가능하며, 예컨대, 시롤리무스 유도체 1g에 대하여 0.01 내지 1000 mL, 바람직하게는 0.05 내지 500 mL의 양으로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유기 용매의 사용량은 시롤리무스 유도체 및 용매의 종류에 따라서 당업자가 적절히 조절할 수 있다. 용매 양이 상기 범위보다 적을 경우에는 시롤리무스 유도체를 수용성 담체에 균일하게 접촉시키기에 어려움이 있을 수 있으며, 상기 범위보다 많을 경우에는 공정 시간의 추가 소요, 담체의 물성 변화 등을 야기할 수 있으므로, 용매 사용량은 상기 범위로 하는 것이 좋다.
본 발명의 또 다른 특징은 상기 용매에 용해된 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉하여 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계는
1) 예컨대, 고속전단혼합기 (high speed mixer)를 사용하여 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 혼합하고 건조하는 과정, 또는
2) 예컨대, 유동층 과립기를 사용하여, 유동하는 수용성 담체에 시롤리무스 유도체 용액을 분사(분무)하고 건조하는 과정
을 통하여 수행할 수 있다.
상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉하여 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계는 상기한 바와 같이 고속전단혼합기 (high speed mixer), 유동층 과립기 (fluid bed granulator), 또는 이에 상응하는 습식 과립화 장비를 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 습식 과립화 장비로는 예컨대, Hobart mixer 및 CF glanulator를 포함한 다양한 용기 회전형, 용기 고정형, 유동화형 혼합기를 사용할 수 있으며 경우에 따라 oscillator 조립기, 원동형 조립기, screw 압출조립기, 원심분리형 조립기, 파쇄형 조립기 등이 사용될 수 있다. 이러한 장비를 사용하여 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키면 과립화시킬 수 있으므로, 상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉하여 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계는 과립화 단계를 포함할 수 있다.
시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉시 이들 간 적용되는 양의 비율은 중량 기준으로 1:0.01 내지 1:1000, 바람직하게는 1:0.05 내지 1:500, 예컨대 1:0.1 내지 1:300, 1:0.5 내지 1:100, 1:1 내지 1:50 또는 1:5 내지 1:30 (시롤리무스 유도체 용액의 중량: 수용성 담체의 중량) 범위일 수 있다. 시롤리무스 용액의 비율이 상기 범위보다 낮을 경우 균일 분사, 분산에 어려움이 있으며, 상기 범위보다 클 경우 공정 시간의 불필요한 연장을 야기할 수 있으므로, 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체의 비율은 상기 범위로 하는 것이 좋다.
본 발명의 일례는 유동층 과립기 또는 고속 전단 혼합기를 이용하여 시롤리무스 유도체의 안정한 조성물을 제조할 수 있다. 즉, 수용성 담체를 정확하게 칭량한 후 제약용 고속 혼합 과립기(High speed mixer) 또는 유동층 과립기 (fluid bed granulator)에 넣고 시롤리무스 유도체 수용액 또는 시롤리무스 유도체을 포함하는 유기용매를 분무, 건조하여 경구 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
고속전단혼합기 공정에 있어 mixer의 속도는 1 내지 1000rpm, 바람직하게는 5 내지 500 rpm, chopper의 경우 1 내지 10000 rpm, 바람직하게는 5 내지 5000 rpm의 조건에서 작동될 수 있다. 상기 범위보다 낮거나 높은 속도에서는 시롤리무스 용액의 담체 내 혼합 균일성 확보에 어려움을 야기할 수 있으므로, 고속전단혼합기 공정에 있어 상기 조건으로 하는 것이 바람직하나 고속 전단 혼합기기의 종류와 크기에 따라 당업자가 적절히 조절할 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다. 유동층 과립기 공정에 있어 분사압은 0.01 bar 이상, 바람직하게는 0.1bar 이상, 예컨대 0.01 내지 10bar, 또는 0.1 내지 10bar, 공정 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 60℃에서 작동될 수 있다. 상기 범위보다 낮은 분사압에서는 시롤리무스 용액의 균일 분사 확보에 어려움을 야기할 수 있으며, 공정 온도의 경우 60도 이상의 온도에서 공정이 이루어질 경우 약물의 분해를 야기할 수 있으므로 유동층 과립기 공정에 있어 상기 조건으로 하는 것이 바람직하나 기기의 종류와 크기에 따라 당업자가 적절히 조절할 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은, 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉하는 단계 이후에, 여과 및/또는 건조하여 최종 과립형태의 제제를 얻는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 과립화를 위하여 혼합된 원료를 10 내지 50 메쉬의 체를 이용하여 체거름을 한 후, 건조감량이 10 w/w% 미만이 될 때까지 건조 (예컨대, 고속건조 또는 트레이(tray) 건조)하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하여 얻어진 시롤리무스 유도체 과립은 사용된 수용성 담체 자체의 입자도에 상응하는 평균 입경을 균일하게 유지하는 것을 특징으로 한다. 평균 입경은 사용된 수용성 담체의 종류에 의존하는데, 대략 0.01 내지 500 um 정도일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은, 이와 같은 과립화 단계 (임의적으로 후속하는 체거름 및 건조 단계 포함) 후, 미분화(분쇄) 공정(예컨대, 밀링) 등의 추가 공정 없이 기타 제약 부형제와 혼합하여 직접 타정할 수 있는 것을 특징으로 한다. 경우에 따라 안정한 조성물을 수득한 후 공정의 연속선상으로 기타 제약학적 부형제와 혼합 및 타정할 수 있다.
시롤리무스 유도체의 조성물 내의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 40 중량%, 예컨대 조성물 총 중량을 기준으로 3 내지 20 중량%일 수 있다. 수용성 담체의 조성물 내 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 5 내지 99.99 중량%, 예컨대 10 내지 95 중량%일 수 있다. 수용성 담체의 비율이 상기 범위보다 높은 경우 정제 분량 증가, 정제의 붕해 또는 용출 지연의 문제가 있으며, 상기 범위보다 낮은 경우 가용화, 안정화 효과가 현저하게 감소하므로, 수용성 담체의 비율은 상기 범위로 하는 것이 좋다.
수용성 담체는 수용성 중합체, 구체적으로, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 겉보기 동적 점도가 낮은, 예를 들면 20 ℃에서 측정되는 경우 2 중량% 수용액에서 100 cps 미만 (예컨대, 0.1 cps 이상 100 cps 미만), 예를 들면 50 cps 미만 (예컨대, 0.1 cps 이상 50 cps 미만), 바람직하게는 20 cps 미만 (예컨대, 0.1 cps 이상 20 cps 미만)인 HPMC, 예를 들면 HPMC 3 cps를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
HPMC 3 cps를 포함하는 HPMC는 신에츠 캄파니(Shinetsu company)에 의해 상품명 파마코트(Pharmacoat) 603으로 시판된다. PVP는, 예를 들면 포비돈(Povidone)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)으로 입수 가능하고, 중량평균분자량이 약 8,000 내지 약 50,000 달톤인 것이 바람직하다.
이 외에도 수용성 담체는 하기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다:
- 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 또는 그의 유도체;
- 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예컨대, PEG 2000, PEG 4000 또는 PEG 6000과 같이 평균 분자량이 1000 내지 9000 달톤, 예를 들면 약 1800 내지 7000인 PEG류 (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
- 포화 폴리글리콜화 글리세리드 (예컨대, 평균분자량 1000-15000 g/mol 범위), 예컨대, 상품명 겔루시르(Gelucir), (겔루시르 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 또는 35/10); 및
- 시클로덱스트린류, 예컨대, β-시클로덱스트린 또는 α-시클로덱스트린 (e.g., β-시클로덱스트린류: 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 글리코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포-β-시클로덱스트린, 술포-C1 -4-알킬 에테르류와 같은 β-시클로덱스트린의 술포 알킬에테르류 등; α-시클로덱스트린류: 글루코실-α-시클로덱스트린, 말토실-α-시클로덱스트린 등).
또 다른 구체예에서, 상기 수용성 담체는 히프로멜로스, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카보머, 카라기난, 키토산, 구아검, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-부틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(Eudragit E)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
수용성 담체는 수용성 또는 수불용성 사카로오스, 락토오스, 및 미소결정질 셀룰로오스 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 충전제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 수용성 담체는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들면 비이온계, 이온계, 음이온계, 및 양쪽성계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제의 예로 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다:
- 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 블록 공중합체(예컨대, 평균 분자량 1000-15000 g/mol 범위), 예컨대, 상표명 플루로닉(Pluronic) 또는 폴록사머(Poloxamer), 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (e.g., 바스프(BASF)사에 의해 시판되는 폴록사머 188);
- 에톡실화 콜레스테린류, 예컨대, 아머콜(Amerchol)사에 의해 시판되는 상표명 솔룰란(Solulan) (e.g., 솔룰란 C24);
- 비타민 유도체, 예컨대, 이스트맨(Eastman)사에 의해 시판되는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS) 등의 비타민 E 유도체;
- 나트륨 도데실술페이트 또는 나트륨 라우릴술페이트;
- 담즙산 또는 그의 염, 예컨대, 콜산, 글리콜산, 또는 나트륨 콜레이트 등의 염; 및
- 레시틴.
본 발명의 조성물이 계면활성제를 포함하는 경우, 상기 계면활성제의 함량은 총 조성물 중량을 기준으로 일반적으로 약 20 중량% 이하, 예를 들면 1 내지 15 중량%일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 붕해제로서 약학적으로 허용 가능한 통상적인 붕해제 성분을 모두 사용할 수 있으며, 예컨대, 비닐피롤리돈 (e.g., ISP 사에 의해 시판되는 폴리플라스돈(Polyplasdone); Handbook of Pharmaceutical Excipients), 나트륨 전분 글리콜레이트 (e.g., 게네리헴(Generichem)사의 시판 나트륨 전분 글리콜레이트), 크로스카르멜로스(crosscarmelose) 나트륨 (e.g., FMC 코포레이션의 상품명 아크-디-졸(Ac-di-sol)) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 조성물이 붕해제를 포함하는 경우, 붕해제의 함량은 총 조성물 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%일 수 있다.
본 발명의 조성물에 필요에 따라 산화방지제 및/또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 산화방지제 및/또는 안정화제의 함량은 총 조성물 중량을 기준으로 약 1 중량% 이하, 예를 들면 0.05 내지 0.5 중량%일 수 있다. 산화방지제 및/또는 안정화제의 예로는 부틸화 히드록시톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코빌 팔미테이트, 말론산, 푸마르산 등이 있다.
본 발명의 조성물에 있어서 이와 같은 산화방지제 및/또는 안정화제는 임의적 성분일 뿐이며, 이들 성분이 없어도 본 발명의 조성물 자체로서 충분한 안정성을 갖는다. 예컨대, 시험예 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 산화방지제 및/또는 안정화제를 포함하지 않는 상태에서 80℃ 조건에서 60시간 보관 후의 약물(시롤리무스 유도체) 함량이 최초 함량 대비 80중량% 이상, 바람직하게는 82중량% 이상, 예컨대, 80 내지 95중량%, 또는 82 내지 90 중량%인 것으로 나타났다.
본 발명의 제조 방법에서 계면활성제, 붕해제, 필요한 경우 산화방지제 및/또는 안정화제를 첨가하는 경우, 상기 계면활성제, 붕해제, 또는 필요한 경우 산화방지제 및/또는 안정화제는 습식 공정 단계 또는 과립을 얻은 후 다른 부형제와 혼합하는 단계에서 모두 적용할 수 있으며, 바람직하게는 계면활성제, 또는 산화방지제 및/또는 안정화제는 습식 공정의 단계에서, 붕해제의 경우 습식 공정 후 혼합의 단계에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 시롤리무스 유도체 조성물은 경구형 조성물로서 제제화된 것일 수 있다. 상기 시롤리무스 유도체의 경구형 조성물은, 예를 들면 다음의 증상과 같은 시롤리무스 유도체의 공지된 증후에 대해 유용하다.
a) 예를 들면 심장, 허파, 조합된 심장-허파, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막이식체 등의 피이식체의 치료를 위한, 기관 또는 조직 동종-또는 이종-이식체 거부증의 치료 및 예방, 및 골수 이식술 이후에 나타나는 것과 같은 이식 조직에 대한 숙주 질병의 예방에 유용하다.
b) 자가면역 질병 및 염증성 증상, 특히 관절염(예를 들면 류머티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질병과 같은, 자가면역 성분을 포함하는 병인에 의한 전염성 증상의 치료 및 예방에 유용하다.
c) 천식의 치료 및 예방에 유용하다.
d) 다중-약제 저항중(MDR)의 치료 통상의 화학요법에 반응하지 않는 암환자와 AIDS 환자에게 있어서, 약물이 Pgp에 의해 세포로부터 누출되므로 MDR은 특히 문제가 된다. 따라서, 본 조성물은 다중 약제 저항성 암 또는 다중 약제 저항성 AIDS와 같은 다중 약제 저항성 증상의 치료 및 억제에 있어서 기타 화학 요법 작용제의 효율 증진에 유용하다.
e) 종양, 과증식성 피부 질환 등과 같은 증식실 질환의 치료에 유용하다.
f) 진균성 감염의 치료에 유용하다.
g) 특히 스테로이드 작용을 증진시키는 염증의 치료 및 예방에 유용하다.
h) 감염, 특히 Mip 또는 Mip형 인자를 갖는 병원체에 의한 감염의 치료에 유용하다.
i) FK-506 및 기타 매크로필린 결합 면역억제제 과량 복용의 치료에 유용하다.
본 발명은 인체 내 경구 투여시 유효량에 한해서 그 자체만으로도 투여가능하지만, 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 의하여 제공되는 약학적 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐제, 트로키제, 분산제, 산제, 용액제, 과립제 등이 있을 수 있고 통상의 약제학적인 생산 방법 (예를 들어 'Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.'에 예시된 방법)에 의해 제조 될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물에는 여러 목적에 따라 여러 부형제들을 포함할 수 있으며, 그 종류는 'Handbook of Phamaceutical Excipients, 6th edition, Pharmaceutical Press'에 잘 예시되어 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 mTOR 억제제로 시판중인 시롤리무스 유도체를 간단한 공정으로 수용해도와 안정성이 획기적으로 개선시킨 시롤리무스 유도체의 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이다. 본 발명에 따른 친수성 담체와 시롤리무스 유도체의 조성물은 고속전단혼합기 (high speed mixer) 또는 유동층 과립기 (fluid bed granulator) 및 이에 상응하는 습식 공정 또는 분무건조의 간단한 공정으로 제조될 수 있으며 놀랍게도 산화반응에 매우 민감한 시롤리무스 유도체를 안정화 시킬 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 시롤리무스 유도체의 조성물은 항산화제 또는 안정화제의 추가 첨가없이도 그 이상의 안정성을 확보할 수 있으며, 약물의 수용해도를 개선하여 용출율 개선을 위한 별도의 공정을 필요로 하지 않으며, 또한 간단한 제조방법으로 제조되어 높은 생산 효율성을 기대할 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 효과를 제공한다.
첫째, 간단한 공정을 통해 시롤리무스 유도체의 수용해도와 안정성을 개선하며 또한 물성이 우수한 시롤리무스 유도체의 조성물을 제조할 수 있다.
둘째, 합성 항산화제 또는 기타 안정화제를 첨가하지 않고도 그 이상으로 시롤리무스 유도체를 안정화할 수 있다.
셋째, 시롤리무스 유도체의 용출율을 개선시키고 시롤리무스 유도체의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
넷째, 원료합성단계에서 고형화 공정을 거치지 않고 바로 제형화 하여 안정한 조성물을 제공하여 보관 및 유통을 용이하게 할 수 있다.
도 1a 내지 1d는 무처치 HPMC, 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 1의 주사전자현미경(SEM) 관찰 사진이다 (배율, X 200).
도 2는 실시예 1 내지 실시예 6과 비교예 1 및 비교예 2의 증류수에서의 에베로리무스의 용출양상을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 실시예 6과 비교예 1 및 비교예 2의 증류수에서의 에베로리무스의 용출양상을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
1: 소규모 습식과립 공정
에베로리무스 0.3g를 에탄올(absolute ethanol) 6 mL에 가하고 마그네틱 스티어러를 이용하여 100rpm의 속도로 5분간 교반하여 용해시켰다. 상기 얻어진 에베로리무스의 에탄올 용액 6 mL를 HPMC (20 ℃, 2 중량% 수용액에서 측정시 점도: 3cps) 4.5g에 적가하고, 약 5분간 유발, 유봉을 이용하여 혼합하였다. 생성된 과립물을 고르게 편 후 드라이 오븐에서 30℃ 조건에서 1시간 동안 건조하여 에베로리무스의 과립물 (4.8g)을 제조하였다.
실시예
2 및 3: 고속전단혼합기 (
HSM
) 공정
고속전단혼합기 (Diosna사)를 실온, Mixer 300rpm, chopper 500 rpm의 조건으로 HPMC(20 ℃, 2 중량% 수용액에서 측정시 점도: 3cps) 150g을 혼합하며 에베로리무스 10g을 에탄올(absolute ethanol) 100 mL에 용해시킨 액을 서서히 적가하고, 약 5분간 혼합하였다. 실시예 2의 경우 30℃에서 1시간 동안 트레이 건조하였으며, 실시예 3의 경우 고속건조기 (Retsch사, 모델명 TG200)로 40℃에서 건조하여 에베로리무스의 과립물 (160 g)을 제조하였다 (도 1b 참조). 공정중 소실량은 이론 중량 대비 4중량% 이내였다.
실시예
4: 유동층
과립기
(
FBG
) 공정
에베로리무스 20g를 에탄올(absolute ethanol) 400 mL에 용해시킨 후, 상기 얻어진 에베로리무스 용액 약 400mL를 유동층과립기 (mini Glatt, Glatt사)를 사용하여 HPMC (20 ℃, 2 중량% 수용액에서 측정시 점도: 3cps) 300g을 적절한 기류 압력에 의해 유동시키고 0.5~2bar의 압력으로 분사하면서 20~40℃ 조건에서 건조하여 에베로리무스의 과립물 (320g)을 제조하였다 (도 1c 참조). 공정중 소실량은 이론 중량 대비 5 중량% 이내였다.
실시예
5: 원료 합성과 고속전단혼합기 공정 조합
한국특허등록 제0308598호에 제시된 방법(실시예 8 참조)을 통해 시롤리무스로부터 에베로리무스를 합성하고, Prep LC 를 이용하여 고순도의 에베로리무스 액을 수득하였다. 상기 Prep LC는 영진-DAC 모델을 사용하였으며 충진제로는 DAISO ODS GEL, 이동상은 75%(v/v) 메탄올: 25%(v/v) 1차 증류수 액을 사용하였으며, 충진 용매로는 아세톤과 이소프로필알코올을 사용하였다. 에베로리무스 10g에 해당하는 LC 수득액을 별도의 건조과정 없이 바로 에탄올로 10 부피배 희석하였다.
고속전단혼합기(Diosna사)를 사용하여, HPMC (20 ℃, 2 중량% 수용액에서 측정시 점도: 3cps) 150g을 실온에서 Mixer 300rpm 및 Chopper 500rpm으로 혼합하는 동시에 상기 희석된 에베로리무스액을 적가하여 에베로리무스 과립을 제조하였다. 고속건조기(Retsch사, 모델명 TG200)로 40℃에서 건조하여 에베로리무스의 과립물 (160 g)을 제조하였다. 제조된 과립은 사용된 HPMC 입자도와 유사하였으며, 공정중 소실량은 이론 중량 대비 5 중량% 이내였다.
실시예
6: 원료 합성과 유동층
과립기
공정 조합
한국특허등록 제0308598호에 제시된 방법(실시예 8 참조)을 통해 시롤리무스로부터 에베로리무스를 합성하고, Prep LC 를 이용하여 고순도의 에베로리무스 액을 수득하였다. 상기 Prep LC는 영진-DAC 모델을 사용하였으며 충진제로는 DAISO ODS GEL, 이동상은 75%(v/v) 메탄올: 25%(v/v) 1차 증류수 액을 사용하였으며, 충진용매로는 아세톤과 이소프로필알코올을 사용하였다. 에베로리무스 20g에 해당하는 LC 수득액을 별도의 건조과정 없이 바로 에탄올로 10 부피배 희석한 후 유동층과립기를 (mini Glatt, Glatt사) 이용하여 HPMC (20 ℃, 2 중량% 수용액에서 측정시 점도: 3cps) 300g을 적절한 기류 압력에 의해 유동시키고 0.5~2bar의 압력으로 분사하면서 20~40℃ 조건에서 건조하여 에베로리무스의 과립물 (320 g)을 제조하였다. 공정중 소실량은 이론 중량 대비 8 중량% 이내였다.
비교예
1:
공침형태의
고체분산체
제조
한국특허등록 제0352943호의 실시예 1에 개시된 방법으로, 에베로리무스와 HPMC (20 ℃, 2 중량% 수용액에서 측정시 점도: 3cps)와 락토오스(200메쉬)의 1:9:1(중량기준)의 비율의 공침형태의 조성물을 제조하였다. 즉, 에베로리무스 10g, HPMC 90g, 및 락토오스 10g을 에탄올과 아세톤 1:1(중량기준) 혼합 용액에 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 이를 30℃ 트레이 건조하여 조성물을 제조하였다 (도 1d 참조).
비교예
2 및 3
본 발명의 비교를 위해 에베로리무스 (40-O 하이드록시에틸 라파마이신)를 비교예 2로 하고 한국특허등록 제0695834호(실시예 2 참조)에 있는 방법으로 항산화제 BHT(butylated hydroxytoluene)를 0.2%(w/w) 첨가시켜 얻어진 것을 비교예 3으로 하였다.
시험예
1. 성상 및 공정 간편성 평가
먼저 상기 제조 방법에 의해 제조된 조성물을 주사전자현미경(SEM) 관찰을 통해 표면 성상을 비교하였다. 상기 언급한 실시예에 따라 제조된 각각의 조성물을 약 15 nm의 두께로 백금/팔라디움 코팅을 하고 주사형 전자 현미경(Hitachi S-4300)을 이용하여 SEM 분석을 행하였다. 또한 각 조성물의 성상 비교를 위하여 무처치의 HPMC를 함께 촬영하였다.
도 1a 내지 1d는 각각 무처치의 HPMC, 상기 실시예 2, 실시예 4 및 비교예 1에 따라 제조된 복합체들의 SEM 사진이다. 도 1a 내지 1d에 나타난 바와 같이, 본 발명에 기재된 방법으로 제조된 과립인 실시예 2(도 1b)와 실시예 4(도 1c), 균일한 성상을 가지고 있으며 그 성상에 있어 무처치의 HPMC(도 1a)와 큰 차이가 없는 반면, 비교예 3(도 1d)의 경우 실시예 2와 동일한 건조과정을 거쳤음에도 HPMC가 유기용매에 녹고 일부 swelling된 후 건조되며 필름상의 조성물이 형성되는 것을 확인할 수 있다.
밀링 과정을 거치지 않은 실시예 2와 4의 과립의 안식각을 측정한 결과, 각각 40.5°, 및 40.8°의 우수한 유동성을 나타내었다. 반면 비교예 1의 경우, HPMC와 약물의 필름상의 조성물이 생성되어 안식각 측정이 불가하였으며, 제트밀링(jet milling)을 이용한 추가 밀링 공정을 통해 평균입자도를 200 내지 300 μm로 조절한 후에야 실시예 2와 4에 대응하는 유동성을 나타내었다. 이를 통해 비교예1의 경우 약제학적 부형제와 혼합하여 정제 생산을 위해서는 밀링 과정이 필수 과정임을 알 수 있다.
비교예 1의 경우 분무건조단계, 밀링기에 가해주는 단계, 밀링 후 수집하는 단계를 거치면서 실시예 2와 4과 비교하여 30% 이상의 공정 시간의 연장 결과를 초래하는 것으로 나타났다. 뿐 만 아니라, 수득량에 있어서도, 실시예 2와 4의 수득량은 개시시 대비 95% 이상인 반면, 비교예 1의 수득량은 개시시 대비 60%로 감소하는 것으로 나타나서 비효율적인 것으로 나타났다.
위와 같은 시험 결과를 통하여, 본 발명의 방법에 따라서 시롤리무스 유도체 과립을 제조하는 경우, 습식 과립 공정으로만 원하는 과립의 제조가 가능하고, 밀링 등의 추가 공정의 수행이 필요 없이도 균일한 성상의 과립형 제제를 우수한 수율로 제조할 수 있음을 알 수 있다.
시험예
2: 용출 평가
상기 실시예의 과립을 표 1의 약제학적 부형제와 혼합 및 타정하여 정제를 제조하였다. 직타법을 이용하여 시롤리무스 유도체 10 mg을 함유하는 경도 13-15 Kp의 정제를 제조하였다. 단, 비교예 1의 경우 생성된 조성물을 표 1의 약제학적 부형제와 혼합이 어려울 뿐만 아니라 타정 장애가 발생하는 문제가 있어, 추가 밀링과정을 통해 입도를 200-300 μm로 조절한 후 부형제와 혼합하여 타정 공정을 진행하였다.
타정 후 증류수에서 용출 평가를 실시하였다. 이 용출액(증류수) 900mL를 용출시험기에 넣고, 실시예 1 내지 6의 과립의 에베로리무스의 1회 투여량인 10mg에 해당하는 량을 취하여, 온도 37.5 ℃, 분당회전수 50회, 패들법으로 2시간 동안 용출시험을 행하였다. 미리 정한 시간 스케쥴에 따라 검체를 취하여 고성능 액체 크로마토그래프법으로 용출액중의 에베로리무스 농도를 정량하였다. 이와 같이 얻어진 결과를 도 2에 나타내었다.
또한 본 발명과의 비교를 위하여, 공침형태의 고체분산체 (비교예 1)와 무처치의 에베로리무스 (비교예 2)에 대하여 상기와 동일하게 정제로 타정하고, 용출평가를 수행하여, 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2에서 보는바 같이 무처치한 에베로리무스(비교예 2, BIOCON사 구입)는 수불용성으로 1시간동안 약 37%의 용출율에 그친 반면, 간편한 습식 과립화 공정으로 제조된 실시예 1 내지 6의 제제 모두 1시간 후의 용출률이 약 80% 정도로 공침 과정을 거친 비교예 1의 경우와 동등한 수준을 나타내었다.
| 원료명 | 1정중 mg |
| 실시예1 | 에베로리무스 중량 10mg에 해당하는 양 |
| 실시예2 | |
| 실시예3 | |
| 실시예4 | |
| 실시예5 | |
| 실시예6 | |
| 비교예1 | |
| 비교예2 | |
| 무수유당 | 188.75 |
| 크로스포비돈 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 50 |
| 스테아린산마그네슘 | 1.25 |
시험예
3: 안정성 평가
상기 실시예 1 내지 6 과 비교예 2, 3의 안정성을 평가하여 그 결과를 비교하였다. 각각의 샘플을 유리 vial에 담은 후 80℃ 조건에서 60시간 보관한 후, 약물의 함량을 고성능 액체 크로마토그래프법으로 정량하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 함량 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 실시예4 | 실시예5 | 실시예6 | 비교예2 | 비교예3 |
| 개시시 (wt%) | 100.4 | 98.6 | 98.3 | 99.4 | 103.0 | 98.7 | 100.4 | 99.1 |
| 60시간 후(wt%) | 84.6 | 87.2 | 86.2 | 86.5 | 86.3 | 84.0 | 23.5 | 57.3 |
실시예 1 내지 6에서 제조된 과립은 60시간 방치 후 함량은 84-87%로 비교예 2 (23.5%) 에 비해 3.5-3.7배 높은 안정성을 나타내었다. 또한 비교예 3 (57.3%) 대비 1.5배 이상의 놀라운 안정성 상승효과를 나타내었다.
Claims (11)
- 시롤리무스 유도체를 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에 용해하는 단계, 및
상기 얻어진 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉시켜 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계
를 포함하고,
상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체를 접촉시켜 수용성 담체 내에 시롤리무스 유도체를 분산시키는 단계는 고속전단혼합기를 사용하거나, 유동층 과립기를 사용하여 수행되는 것인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법 - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 시롤리무스 유도체는 시롤리무스, 16-O-치환된 시롤리무스 유도체, 40-O-치환된 시롤리무스 유도체, 카르복실산 치환된 시롤리무스의 에스테르 유도체, 카바메이트 치환된 시롤리무스 유도체, 플루오르화 에스테르 치환된 시롤리무스 유도체, 아세탈 치환된 시롤리무스 유도체, 실릴 에테르 치환된 시롤리무스 유도체, 메틸렌 치환된 시롤리무스 유도체, 메톡시 치환된 시롤리무스 유도체, 하이드록시에틸 치환된 시롤리무스 유도체, 알케닐 치환된 시롤리무스 유도체, 32-O-디히드로 또는 32-O-치환된 시롤리무스 유도체, 32-데옥소라파마이신, 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로라파마이신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 제3항에 있어서,
상기 시롤리무스 유도체는 시롤리무스 및 에베로리무스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 수용성 담체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 또는 그의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 시클로덱스트린류, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카보머, 카라기난, 키토산, 구아검 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-부틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 유기 용매는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지형 알코올, 탄소수 3 내지 10의 에스테르, 탄소수 3 내지 10의 극성 또는 비극성 에테르, 탄소수 1 내지 10의 극성 또는 비극성 케톤, 및 탄소수 1 내지 10의 할로겐화 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 제6항에 있어서,
상기 유기 용매는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지형 알코올, 탄소수 3 내지 6의 에스테르, 탄소수 3 내지 6의 극성 또는 비극성 에테르, 탄소수 1 내지 5의 극성 또는 비극성 케톤, 및 탄소수 1 내지 5의 할로겐화 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 용매의 사용량은 시롤리무스 유도체 1g에 대하여 0.05 내지 500 mL인
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 시롤리무스 유도체 용액과 수용성 담체의 사용량 비율은 중량 기준으로 1:0.05 내지 1:500인,
시롤리무스 유도체 조성물의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
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