CN103610646B - 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂 - Google Patents
一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含依维莫司的固体分散体的制备方法，该方法是将依维莫司与一种高聚物载体HPMC溶于有机溶剂后，经离心喷雾干燥制得。本发明的固体分散体粒径较小，且分布均匀，有利于其快速溶出，且制备温度低，对依维莫司稳定性无影响，由于其制备过程快速简单，操作方便，其制备的产品可与辅料混合，用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种固体分散体形式的含依维莫司的组合物及其制备方法与应用，更为具体的说是涉及一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂。
背景技术
依维莫司是雷帕霉素的衍生物，商品名为Afinitor或Certican，已在欧洲上市。Afinitor在2009年3月8日被批准（EMEA/H/C/001038），用于治疗用VEGF靶向疗法治疗中或者治疗后的晚期肾细胞癌（RCC）。另外，依维莫司在欧盟还以Certican销售。2003年Certican被批准用于通过相互认可程序接受同种异体肾或心脏移植、低或中度免疫风险的成年患者，预防器官排斥。
依维莫司是一种选择性的mTOR抑制剂，特异性地针对mTOR信号转导复合物（mTORC1）。雷帕霉素类似物具有高度亲脂性，可穿过血-脑屏障。mTOR激酶主要通过磷脂酰肌醇3 -激酶（PI3K）途径被激活。
依维莫司是一种白色至微黄色的无定形粉末，用0.2%的抗氧剂丁羟基甲苯（BHT）进行稳定性保护，在高于25℃的温度下不稳定，对光敏感。
依维莫司本身几乎不溶于水，故口服生物利用度非常低。为了增加溶解度和生物利用度，将药物和亲水性聚合物HPMC一起制备成固体分散体。当固体分散体接触水后，聚合物快速溶解，使得药物的表面积大大增加，从而更易溶于水。
CN1195289A公开了依维莫司采用溶剂法经减压干燥制备，再经过粉碎处理，得到可用于制剂的固体分散体。该方法在制备过程中干燥时间长，溶剂残留高，干燥后物料坚硬，采用高转速粉碎机粉碎易导致物料高温降解，且粉碎损耗较大。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明经过试验研究验证，提供了一种新的含依维莫司的固体分散体的制备方法。
本发明提供了一种含依维莫司的组合物，由依维莫司与HPMC组成，所述依维莫司组合物是由依维莫司与HPMC溶于有机溶剂经离心喷雾干燥而成。所述含依维莫司的组合物为固体分散体形式。
优选地依维莫司与HPMC的质量比为1:1~1:20；更优选地为1:5~1:20；进一步优选地为1:10~1:20。
市售的HPMC具有不同黏度的规格，本发明所述HPMC优选的为2%水溶液在20℃的表观黏度为2~7mPa·s的HPMC，更优选地为2~6 mPa·s，进一步优选地为2~4mPa·s，最优选地为2.4~3.6mPa·s。
优选地所述有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一种或多种。更优选地为乙醇和/或丙酮，进一步优选地为乙醇或者乙醇与丙酮的混合溶剂。
优选地依维莫司与有机溶剂的质量比为1:50~1:200；更优选地为1:100。
同时，为了获得适于制药工业使用的固体分散体形式的含依维莫司的组合物，我们还进一步公开了以下离心喷雾干燥条件：
所述离心喷雾干燥的进料温度优选地为30~50℃，更优选地为30~40℃。
所述离心喷雾干燥的雾化器转速为7000~10000rpm，更优选地为8000~10000rpm。
所述离心喷雾干燥的干燥室进口温度为80~150℃，更优选地为100~110℃。
所述离心喷雾干燥的干燥室进口温度为出口温度为30~60℃，更优选地为40~50℃。
本发明还提供了一种制备上述含依维莫司的组合物的方法，将依维莫司溶于有机溶剂得中间溶液A，溶液A中加入HPMC溶胀得中间溶液B；将中间溶液B加热，经离心喷雾干燥制得含依维莫司的组合物。
这里的离心喷雾干燥条件同样选用前述的离心喷雾干燥条件，即：
所述离心喷雾干燥的进料温度优选地为30~50℃，更优选地为30~40℃。
所述离心喷雾干燥的雾化器转速为7000~10000rpm，更优选地为8000~10000rpm。
所述离心喷雾干燥的干燥室进口温度为80~150℃，更优选地为100~110℃。
所述离心喷雾干燥的干燥室进口温度为出口温度为30~60℃，更优选地为40~50℃。
本发明还提供了一种由上述含依维莫司的组合物制得的药物制剂；优选地所述制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂，更优选地为片剂。所述片剂可以通过将所述的含依维莫司的组合物与填充剂乳糖、崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁混合均匀，经压片机压制成片剂。
本发明所述HPMC表示羟丙甲纤维素，是水溶性载体材料。在《药用辅料手册》（第四版，化学工业出版社，2005.01）的第343~347页有介绍。以上内容作为本发明说明书的一部分引用入本说明书。HPMC为无色或乳白色纤维状或颗粒状粉末；在冷水中溶解，形成黏性胶体溶液；在氯仿、乙醇(95%)和***中几乎不溶。
现有技术CN1195289A公开的依维莫司固体分散体制备过程中使用了乳糖。本领域普通技术人员知晓制药过程中辅料种类的增加不仅会增加生产成本，更加会降低产品的质量可控性。本发明在重复CN1195289A中依维莫司固体分散体制备方法时，不添加乳糖时，发现制得的固体分散体质地更加坚韧，不利于粉碎，需要增加粉碎强度和/或延长粉碎时间；使得依维莫司固体分散体产生更多的高温降解，降低了产品的质量。本发明的发明人发现，通过本发明公开的方法制备得到的固体分散体形式的含依维莫司的组合物，相比现有技术，在不使用辅料乳糖的情况下，可以获得较好的形态。通过减少制备依维莫司固体分散体的辅料种类，使得制备的依维莫司固体分散体更加安全、质量可控。
本发明提供的固体分散体形式的含依维莫司的组合物制备方法，操作过程简单，快捷，避免药物长时间受热降解。同时制得的固体分散体形式的含依维莫司的组合物颗粒粒径小，分布均匀，无需粉碎加工，可直接用于混合压片或胶囊填充；具有亲水性好，有利于依维莫司的体内快速溶出的优点。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明的实施过程，需要指明的是这些实施例并不是对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
需要指明的是，除特别说明外本发明实施例中的“份”指得是质量份。
对比实施例1
依维莫司 1份
无水乙醇 50份
丙酮 50份
HPMC 9份
无水乳糖 1份
制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇/丙酮，加入HPMC溶胀，加入乳糖搅拌均匀。依中国药典黏度测定法第二法，测定悬液黏度为25-30mPa.s。
本实施例及下述实施例中，除特别说明外，所使用的HPMC为陶氏化学的美多秀 (METHOCEL) E3。
对比实施例2
溶剂蒸发法：将实施例1中悬液保持搅拌，真空干燥，温度为30~50℃，保持约48小时，除去有机溶剂；残留固体取出后，经冲击式粉碎机粉碎成粒度约80目的颗粒。
加压喷雾干燥法：将实施例1中悬液经压力喷雾干燥，喷雾压力1.2-1.5MPa，进口温度150℃，出口温度60℃。
离心喷雾干燥法：将实施例1中悬液加热至40℃，经离心喷雾干燥制得干燥颗粒，雾化器转速在8500rpm，干燥室进口温度在100℃，出口温度在45℃。
对比实施例3
将对比实施例2中3个方法得到的固体分散体形式的含依维莫司的组合物的性能进行比较，分别检测其溶剂残留、粒径分布、含量、有关物质及在1000ml纯化水中的溶出度，结果如下表：
实施例1
依维莫司 1份
无水乙醇 100份
HPMC 10份
制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇，加入HPMC溶胀，加热至40℃，经离心喷雾干燥制得干燥颗粒，雾化器转速在8500rpm，干燥室进口温度在100℃，出口温度在45℃。
实施例2
依维莫司 1份
丙酮 50份
HPMC 10份
制备工艺：将依维莫司溶于丙酮，加入HPMC溶胀，加热至30℃，经离心喷雾干燥制得干燥颗粒，雾化器转速在8000rpm，干燥室进口温度在105℃，出口温度在45℃。
实施例3
依维莫司 1份
无水乙醇 200份
HPMC 20份
制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇，加入HPMC溶胀，加热至40℃，经离心喷雾干燥制得干燥颗粒，雾化器转速在9000rpm，干燥室进口温度在110℃，出口温度在50℃。
实施例4
依维莫司 1份
无水乙醇 50份
丙酮 50份
HPMC 10份
制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇及丙酮，加入HPMC溶胀，加热至40℃，经离心喷雾干燥制得干燥颗粒，雾化器转速在10000rpm，干燥室进口温度在100℃，出口温度在40℃。
实施例5溶出度测定
将对比实施例2中通过溶剂蒸发法获得的产品、以及按照实施例1~4中的技术方案获得的固体分散体形式的含依维莫司的组合物进行溶出度对比试验：
取样品适量（含依维莫司2.5mg），照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以纯化水1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10，20，30，45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液测含量，计算溶出百分含量。
表1 各实施例制备的固体分散体溶出度结果
| 取样点 | 10min | 20min | 30min | 45min |
| 对比实施例2 | 42% | 54% | 66% | 75% |
| 实施例1 | 40% | 55% | 63% | 74% |
| 实施例2 | 45% | 58% | 68% | 79% |
| 实施例3 | 43% | 58% | 68% | 74% |
| 实施例4 | 46% | 52% | 61% | 79% |
表2 40℃75%RH加速6个月，各实施例制备的固体分散体的溶出度结果
| 取样点 | 10min | 20min | 30min | 45min |
| 对比实施例2 | 38% | 54% | 62% | 71% |
| 实施例1 | 41% | 51% | 61% | 78% |
| 实施例2 | 40% | 59% | 67% | 75% |
| 实施例3 | 45% | 55% | 62% | 76% |
| 实施例4 | 43% | 57% | 65% | 73% |
实施例6 粒度分布测定
将对比实施例2中的通过溶剂蒸发法获得的产品、以及按照实施例1~4中的技术方案获得的固体分散体形式的含依维莫司的组合物进行粒度分布测定。试验方法参照中国药典2010版二部附录IX E中手动筛分法测定样品的粒径分布的操作进行。实验结果如表3。
表3各实施例制备的固体分散体粒径分布结果（重量比%）
| 筛目 | 40目以上 | 40-80目 | 80-120目 | 120目以下 |
| 对比实施例2 | 5.4% | 8.6% | 66.8% | 19.2% |
| 实施例1 | 2.5% | 4.9% | 70.6% | 22.0% |
| 实施例2 | 5.1% | 12.5% | 65.0% | 17.4% |
| 实施例3 | 8.3% | 17.7% | 59.4% | 14.6% |
| 实施例4 | 3.9% | 5.2% | 60.1% | 30.8% |
实施例7 有关物质测定
将对比实施例2中的通过溶剂蒸发法获得的产品、以及按照实施例1~4中的技术方案获得的固体分散体形式的含依维莫司的组合物进行有关物质的测定。产品0天及40℃75%RH加速6各月有关物质检测结果见表4。
由表1可以看出，通过实施例1-4获得的药物溶出速度较快，与对比实施例2中溶剂蒸发法相当；
由表2可以看出，通过实施例1-4获得的药物固体分散体颗粒粒径分布均匀，与混合辅料粒径分布相当，能够保证混合均匀度，符合大生产工艺要求；
对比实施例2中的溶剂蒸发法制备固体分散体后，需要经过机械粉碎处理，损耗较大；加压喷雾干燥法的粒径分布范围较宽，与辅料混合后易导致含量均匀度、溶出度差异过大；
对比实施例2中的加压喷雾干燥法制备的固体分散体的有关物质相对较高，实施例1-4固体分散体颗粒有关物质相对较小，质量稳定，与对比实施例2中的溶剂蒸发法相当；
从实施例和对比实施例各项检测结果看出，本发明制备工艺得到的产品质量稳定，溶出度符合要求，同时无需机械粉碎工艺，制备的颗粒粒径分布均匀，适合后续直接混合生产片剂或胶囊剂。
实施例8
固体分散体 适量（相当于主药1份）
乳糖 30份
交联聚维酮 5份
硬脂酸镁 0.5份
将对比实施例2中通过溶剂蒸发法获得的产品、以及通过实施例1-4中公开的技术方案获得的固体分散体形式的产品按制片比例要求分别与填充剂乳糖，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁在三维运动混合机中混合均匀，混粉经旋转压片机压制成片剂。
实施例9
将实施例8中的各处方片剂测定含量均匀度、溶出度及脆碎度，结果见表5：
表5 各实施例压制成片剂后，各项指标检测结果
。
Claims (7)
1.一种含依维莫司的组合物，由依维莫司与HPMC组成，其特征在于所述含依维莫司的组合物是由依维莫司与HPMC溶于有机溶剂经离心喷雾干燥而成；
依维莫司与HPMC的质量比为1:1~1:20；
依维莫司与有机溶剂的质量比为1:50~1:200；
所述离心喷雾干燥的进料温度为30~50℃，雾化器转速为7000~10000rpm，干燥室进口温度为80~150℃，出口温度为30~60℃。
2.根据权利要求1所述的含依维莫司的组合物，其特征在于所述组合物为固体分散体。
3.根据权利要求1所述的含依维莫司的组合物，其特征在于所述HPMC的2%水溶液在20℃的表观黏度为2~7mPa·s。
4.根据权利要求1所述的含依维莫司的组合物，其特征在于所述有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的含依维莫司的组合物，其特征在于离心喷雾干燥的条件独立选自以下条件中的一项或多项：
进料温度为30~40℃，
雾化器转速为8000~10000rpm，
干燥室进口温度为100~110℃，
出口温度为40~50℃。
6.一种制备权利要求1~5中任一项所述含依维莫司的组合物的方法，其特征在于将依维莫司溶于有机溶剂得中间溶液A，中间溶液A中加入HPMC溶胀得中间溶液B；将中间溶液B加热，经离心喷雾干燥制得含依维莫司的组合物。
7.一种由权利要求1~5中任一项所述含依维莫司的组合物制得的药物制剂，所述制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
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