NO328542B1 - Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram - Google Patents

Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram Download PDF

Info

Publication number
NO328542B1
NO328542B1 NO20010319A NO20010319A NO328542B1 NO 328542 B1 NO328542 B1 NO 328542B1 NO 20010319 A NO20010319 A NO 20010319A NO 20010319 A NO20010319 A NO 20010319A NO 328542 B1 NO328542 B1 NO 328542B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
citalopram
formula
mol
reaction
Prior art date
Application number
NO20010319A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010319D0 (no
NO20010319L (no
Inventor
Hans Peterson
Michael Harold Rock
Henrik Svane
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20010319D0 publication Critical patent/NO20010319D0/no
Publication of NO20010319L publication Critical patent/NO20010319L/no
Publication of NO328542B1 publication Critical patent/NO328542B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemidlet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, som angitt i krav 1, samt forbindelsen angitt i krav 11.
Oppf inne1sesbakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidrepressive aktiviteter. Den antidepressive akti-viteten til forbindelsen har blitt rapportert i flere publikasjoner, f.eks. J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharma-col. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 og A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Det har videre blitt vist at forbindelsen viser virkninger i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, EP-A 474580.
Citalopram ble først beskrevet i DE 2,657,271 tilsvarende US 4,136,193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram ved en fremgangsmåte og skisserer en ytterligere fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille citalopram.
Ifølge den beskrevne fremgangsmåten reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondenseringsmiddel. Utgangsmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-brom-derivatet ved reaksjon med koppercyanid.
Ifølge fremgangsmåten som kun er skissert i generelle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen :
i nærvær av et dehydreringsmiddel og etterfølgende utskiftning av 5-bromgruppen med cyano ved anvendelse av kobber-cyanid. Utgangsmaterialet med formel II oppnås fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetyl-aminopropylmagnesiumklorid.
En ny og overraskende fremgangsmåte og et mellomprodukt for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr. 4,650,884; ifølge dette blir et mellomprodukt med formel underkastes en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Mellomproduktet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumhalogenid.
Videre fremgangsmåter er fremlagt i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-karboksy- eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukning og omdannelse av det resulterende 1,3-dihydroisobenzofuran-derivatet til den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram. WO 98019511 beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukning og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranet konverteres til det tilsvarende 5-cyanoderivat som alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å oppnå citalopram.
Til slutt beskrives fremgangsmåter for å fremstille de individuelle enantiomerene av citalopram i US patent nr. 4,943,590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukning av mellomproduktet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.
Med hensyn til de ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av citalopram viste det seg at fremgangsmåten omfattende utskiftning av 5-bromgruppen med cyano ikke er særlig hensiktsmessig i kommersiell skala, siden utbyttet var heller lavt, produktet var urent og spesielt at det var vanskelig å separere det resulterende citalopram fra den tilsvarende 5-bromforbindelsen.
Det har nå blitt funnet at citalopram kan oppnås i et høyt utbytte som et svært rent produkt ved en ny katalytisk fremgangsmåte hvor 5-cyano blir byttet ut med et 5-halogen eller en 5-triflatgruppe av 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran, for dermed å unngå den omfattende opparbeidingen i forbindelse med den gamle cyanidutskiftningsprosessen.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV
hvori R er jod, brom, klor eller CF3- (CF2) n-S02-0-, hvori n er et heltall i området 0 til og med 8, med en cyanidkilde, f.eks. KCN, NaCN eller (R'4N)CN hvor R'4 indikerer fire
Tie eller forskjellig og er valgt
eller forgrenede Ci_6 alkyl, i ysator og en katalytisk mengde (CN)2 i nærvær av en palladium-v den tilsvarende 5-cyano-
am
Formel Isom basen eller et
farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse de nye mellomproduktene med formel IV hvori R er CF3-(CF2)n_ SO2-O- hvori n er et heltall i området 0-8 eller R er jod.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen ovennevnte fremgangsmåte hvor forbindelsen med formel IV er S-enantiomeren.
Citalopram fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en antidepressiv, farmasøytisk sammensetning.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås citalopram som et rent produkt i høyt utbytte og reduserer dermed kostbare renseprosesser. Videre kan reaksjonen utføres i mer passende løsningsmidler ved en lav temperatur og med et lavt overskudd av CN~ sammenlignet med den kjente cyano-utskiftningsprosessen. Fremgangsmåten har miljømessige fordeler ved at den kun bruker små mengder av tungmetaller. Til slutt gir fremgangsmåten et forbedret krystallinsk produkt som muliggjør enkel omdannelse til ønskede salter. Mellomproduktene med formel IV hvori R er CF3-(CF2) n-S02-0-hvori n er et heltall i området 0-8 eller R er jod, har blitt funnet å vise farmakologisk aktivitet, dvs. 5-HT reopptaksinhiberende virkninger og følgelig er de anvendbare som antidepressiva.
Den anvendte cyanidkilden kan være enhver nyttbar kilde. Foretrukne kilder er KCN, NaCN eller (R'4N)CN hvor R'4 er som definert over. Cyanidkilden anvendes i en støkio-metrisk mengde eller i overskudd, fortrinnsvis anvendes 1-2 ekvivalenter per ekvivalent utgangsmateriale med formel IV. R'4N+ kan passende være (Bu)4N<+>. Cyanidforbindelsen er fortrinnsvis NaCN eller KCN eller Zn(CN)2.
Palladiumkatalysatoren kan være enhver Pd(0)- eller Pd(II)-inneholdende katalysator, slik som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, etc. Pd-katalysatoren anvendes passende i en mengde på 1-10, fortrinnsvis 2-6, mest foretrukket omkring 4-5 mol%.
Katalytiske mengder av henholdsvis Cu<+> og Zn<2+> betyr sub-støkiometriske mengder slik som 0,1-5, fortrinnsvis 1-3 ekv.%. Passende anvendes omkring ^ ekv. per ekv. Pd. Enhver passende kilde av Cu<+> og Zn<++> kan anvendes. Cu<+ >anvendes fortrinnsvis i form av Cul og Zn<2+> anvendes passende som Zn(CN)2-saltet.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R CF3-(CF2) n-S02-0- hvori n er et heltall i området 0 til 8 eller R er brom eller jod, mest foretrukket CF3- (CF2) 8-S02-0-, CF3-S02-0-, brom eller jod, spesielt brom.
I en annen spesielt foretrukket utførelse reageres forbindelsen med formel IV med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator, foretrukket Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium).
Mellomproduktet med formel IV hvori R er brom eller klor kan fremstilles fra henholdsvis brom- og klorftalid som beskrevet i DE 2,657,271 og det tilsvarende US 4,136,193. Jodforbindelsen kan fremstilles analogt fra tilsvarende ftalidderivater og forbindelsene hvori R er CF3-(CF2)n-S02-0- kan fremstilles fra de tilsvarende hydroksyforbindelser ved en konvensjonell triflateringsreaksjon.
Reaksjonen kan utføres i ethvert passende løsningsmiddel, foretrukket acetonitril, propionitril, THF og etylacetat.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan enkelt bestemmes av fagmannen.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllin-eddiksyrer samt 8-haloteo-fyllinene, f.eks. 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyre.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengden syre i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrasjon og kjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmiddel slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan der saltet separerer spontant.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, pulver eller sirup eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter innen faget. F.eks. kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediensen med vanlige hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummi og lignende. Ethvert annet hjelpestoff eller additiv, fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.
Løsninger for injeksjon kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av injeksjonsløsningsmidlet, fortrinnsvis sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volumet, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter etc.
Eksempler
Oppfinnelsen illustreres videre ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Citalopram- oksalat
Fremgangsmåte 1
En blanding av Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol) og l-(4'-fluor-fenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan (6,0 g, 0,016 mol) DMF (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 30 minutter. Oppløst oksygen ble fjernet ved å boble argon gjennom reaksjonsblandingen i 10 min og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)(0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 mol%) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 75 °C i 3 h, tømt i vann (200 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i aceton (10 ml) og en løsning av oksalsyre (0,145 g, 0,016 mol) i aceton (10 ml) ble tilsatt med omrøring. Citalopram-oksalatet ble isolert ved filtrering, vasket med kald dietyleter og tørket in vacuo til rent citalopram-oksalat (6,1 g, 92 %) .
Fremgangsmåte 2
En blanding av 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) og Zn (CN)2(0,014 g, 0, 00012 mol) i THF (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 30 min. Deretter ble oppløst oksygen fjernet ved å boble argon gjennom reaksjonsblandingen før tilsetningen av tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium (0) (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 mol%). Deretter ble reaksjonsblandingen varmet ved refluks over natten, avkjølt, fortynnet med dietyleter og deretter filtrert gjennom celit. Filtratet ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO,}) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i aceton (50 ml) og en løsning av oksalsyre (0,63 g, 0,007 mol) i aceton (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Citalopram-oksalatet ble isolert ved filtrering og vasket med kald dietyleter og tørket in vacuo til rent citalopram, oksalat (2,4 g, 82 %).
Eksempel 2
1- ( 4 ' - fluorfenyl)- 1- ( 3- dimetylaminopropyl)- 5- jodftalan, oksalat
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (19,3 g, 9,11 mol) og magnesiumspon (2,92 g, 0,12 mol) i tørr THF (100 ml) settes dråpevis til en suspensjon av 5-jodftalid (26,0 g, 0,1 mol) i tørr THF (100 ml). Temperaturen holdes under 0 °C. Etter at tilsetningen er fullstendig omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved 0
°C.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylamino-propylklorid (14,6 g, 0,12 mol) og magnesiumspon (3,2 g, 0,13 mol) i tørr THF (100 ml) settes til reaksjonsblandingen. Temperaturen holdes under 0 °C under tilsetningen. Etter at tilsetningen er fullstendig fjernes kjølingen og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen helles så i en blanding av isvann (200 ml) og en mettet løsning av NH4C1 (100 ml). THF fordampes in vacuo. Toluen (200 ml) tilsettes og den organiske fasen separeres og ekstraheres med 1 M HC1 (1 x 100 ml). pH i vannfasen justeres så til 9 ved tilsetning av 25 % NH4OH (15 ml) og toluen (100 ml) tilsettes. Reaksjonen hensettes over natten ved romtemperatur.
Den organiske fase separeres og 70 % svovelsyre (10 ml) tilsettes ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer for å fullføre ringlukningen. 25 % NH4OH (20 ml) tilsettes og den organiske fase separeres, filtreres og fordampes in vacuo for å gi den ubearbeidede tittelforbindelsen som dens frie base.
En prøve av råmaterialet (5,0 g, 11,3 mmol) løses i etylacetat og filtreres gjennom silika. Eluent 1: etylacetat som kastes. Eluent 2: etylacetat:trietylamin, 95:5, som samles og inndampes in vacuo for å gi tittelforbindelsen (3,5 g, 8,2 mmol) som dens frie base.
Oksalatsaltet utfelles fra aceton.
DSC-inntreden: 82 °C og 195 °C. <1>R NMR(DMSO d-6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J=10 Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J=12,5 Hz), 6,5-7,05 (2H, s(bred), 7,16 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J=l,2 Hz, J=7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,69 (1H, s).
Eksempel 3
1-( 3- dimetylamino- l- propyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy-1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (24,0 g, 0,14 mol) og magnesiumspon (4,38 g, 0,17 mol) i tørr THF (80 ml) settes dråpevis til en suspensjon av 5-hydroksyftalid (10,0 g, 0,07 mol) i tørr THF (100 ml) ved en temperatur under 8 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten etter at tilsetningen er avsluttet.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylamino-propylklorid (8,50 g, 0,07 mol) og magnesiumspon (1,93 g, 0,07 mol) i tørr THF (40 ml) settes til reaksjonsblandingen mens temperaturen holdes under 10 °C. Reaksjonen hensettes for omrøring over natten.
Reaksjonsblandingen helles i isvann (200 ml) og pH justeres til 7 med ammoniumkloridvann (300 ml) som resulterer i separasjon av to faser. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (300 ml) og gjøres deretter basisk til pH 8-9 med 25 %(w/v) ammoniumhydroksid. Vannfasen ekstraheres med toluen/etylacetat (3:2, 3 x 100 ml). Toluenekstraktet tørkes over vannfri natriumsulfat og omrøres med trekull. Etter filtrering inndampes løsningsmidlet in vacuo og tittelforbindelsen oppnås som en olje (10,2 g, 48 %).
5,1 g (16 mol) av den oppnådde oljen løses i aceton (25 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (1,46 g, 0,016 mol). Blandingen settes i fryseren over natten og det utfelte oksalat filtreres fra. Utbytte: 4,77 g.
DSC-inntreden 168 °C. <X>H NMR (DMSO d6, 500 MHz) : 1,36-1,58 (2H, m) , 2,05-2,18 (2H, m) 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J=12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz) 7,52 (2H, dt, J=7,5 J=l,2 Hz), 9-10 (2H, bred s).
Anal ber. for C21H24N1F1O6: C 62,20; H 5,98; N 3,46
Funnet: C 62,02; H 5,97; N 3,42.
Eksempel 4
1- ( 3- dimetylamino- l- propyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 5-[ ( trifluormetyl) sulfonyl- oksy]- 1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat
1-(3-dimetylamino-l-propyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-1,3-dihydroisobenzofuran (1,79 g, 5,7 mmol) løses i diklormetan (35 ml) og avkjøles i is/vannbad. Under nitrogen tilsettes trifluormetansulfonsyreklorid (0,73 ml, 6,8 mmol) dråpevis mens temperaturen holdes under 5 °C. Reaksjonsblandingen tillates å varme til romtemperatur over natten. Vann (40 ml) og trietylamin (1 ml) tilsettes og fasene separeres. Vannfasen ekstraheres med diklormetan (25 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet dampes inn in vacuo. Residuet (2,09 g av tittelforbindelsen som dens frie base) løses i aceton (10 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (0,51 g, 5,7 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur over natten blir bunnfallet filtrert fra. Utbytte: 0,84 g, 33%.
DSC-inntreden 144 °C. <1>R NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 1,37-1,57 (2H, m) , 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s) , 2,95 (2H, t, J=9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5 Hz) 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t J=6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, J=6,3 Hz, J=l,2 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,8 Hz) .
Anal ber. For C22H23NiF408Si: C 49,16; H 4,32; N 2,61
Funnet: C 4 9,43; H 4,36; N 2,57
Eksempel 5
Citalopram , oksalat , fremgangsmåte 3
1-(3-dimetylamino-l-propyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[(trifluor-metyl)sulfonyl-oksy]-1,3-dihydroisobenzofuran (1,02 g, 2,3 mmol), natriumcyanid (0,22 g, 4,6 mmol) kobberjodid (0,05 g, 0,3 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,125 g, 0,1 mmol) suspenderes i acetonitril (10 ml). Suspen-sjonen varmes ved refluks i 5 timer og tillates deretter å avkjøle til romtemperatur over natten med kraftig omrøring. Etylacetat (30 ml) tilsettes og blandingen filtreres på celit. Filtratet vaskes med saltløsning (60 ml) og tørkes over magnesiumsulfat før løsningsmidlet fjernes in vacuo. Råproduktet elueres på silika (eluent: etylacetat, etanol, trietylamin 75:25:4). Utbytte: 0,22 g, 30 %. Oksalatsaltet utfelles fra aceton.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV hvori R er halogen eller CF3- (CF2) n-SC>2-0- hvori n er et heltall i området 0 til og med 8, med en cyanidkilde i nærvær av en palladiumkatalysator og en katalytisk mengde av Cu<+> eller Zn<2+> eller med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator, og isolering av den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori cyanidkilden er KCN, NaCN eller (R'4N) CN hvor r'4 indikerer fire grupper som kan være de samme eller forskjellige og valgt fra hydrogen og rettkjedet eller forgrenet Ci_6 alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 hvori R er CF3- (CF2) N-S02-0- hvori n er et heltall fra området 0-8, foretrukket CF3-S02-0-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3 hvori R er brom eller jod.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4 hvori forbindelsen med formel IV reageres med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator, foretrukket Pd(PPh3)4.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-5 hvori den anvendte cyanidforbindelsen er NaCN, KCN eller Zn(CN)2.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4 og 6 hvori palladiumkatalysatoren er Pd(PPh3)4, Pd2 (dba)3 eller Pd(PPh) 2C12.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvori palladiumkatalysatoren er Pd(PPh3)4.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-8 hvori reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av Cu<+>, foretrukket i form Cul.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-8 hvori reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av Zn<2+>, foretrukket som Zn(CN)2.
11. Forbindelse med formel IV hvori R er CF3-(CF2) n-S02-0- hvori n er et heltall i området 0-8 eller R er jod.
12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-10 hvori forbindelsen med formel IV er S-enantiomeren.
NO20010319A 1999-06-25 2001-01-19 Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram NO328542B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900920 1999-06-25
PCT/DK1999/000640 WO2000013648A2 (en) 1999-06-25 1999-11-22 Method for the preparation of citalopram

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010319D0 NO20010319D0 (no) 2001-01-19
NO20010319L NO20010319L (no) 2001-02-23
NO328542B1 true NO328542B1 (no) 2010-03-15

Family

ID=8099035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010319A NO328542B1 (no) 1999-06-25 2001-01-19 Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20020077353A1 (no)
EP (1) EP1159274B1 (no)
JP (1) JP3447267B2 (no)
KR (1) KR100491368B1 (no)
CN (2) CN1140521C (no)
AR (1) AR020863A1 (no)
AT (3) AT409961B (no)
AU (2) AU1374500A (no)
BG (1) BG65574B1 (no)
BR (1) BR9917368B1 (no)
CA (2) CA2290127C (no)
CH (1) CH691305A5 (no)
CZ (1) CZ292198B6 (no)
DE (2) DE69906389T2 (no)
DK (2) DK1159274T3 (no)
EA (1) EA002560B1 (no)
ES (2) ES2189699A1 (no)
FI (1) FI108641B (no)
GB (2) GB2357761B (no)
HK (1) HK1049002B (no)
HU (1) HUP0103235A3 (no)
IL (2) IL145959A0 (no)
IS (1) IS2343B (no)
IT (1) ITMI991581A1 (no)
MX (1) MXPA01010989A (no)
NO (1) NO328542B1 (no)
NZ (1) NZ514979A (no)
PL (1) PL205579B1 (no)
PT (1) PT1159274E (no)
SE (1) SE516690C2 (no)
SI (1) SI1159274T1 (no)
SK (1) SK285813B6 (no)
TR (1) TR200103702T2 (no)
UA (1) UA63034C2 (no)
WO (1) WO2000013648A2 (no)
ZA (1) ZA200108854B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DE19983836C1 (de) 1999-10-25 2003-10-23 Lundbeck As Valby H Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP2003519218A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
CN1429219A (zh) 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202168T2 (tr) * 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BR0106976A (pt) * 2000-07-06 2002-07-23 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
IL144816A (en) * 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SG167655A1 (en) * 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
JP2003519121A (ja) 2000-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 純粋なシタロプラムの製造方法
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
WO2002072565A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of citalopram
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
WO2003057132A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
AR040970A1 (es) 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
TWI358407B (en) * 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (no) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) * 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ES2149734T3 (es) * 1997-11-11 2003-02-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
CN1129592C (zh) * 1998-10-20 2003-12-03 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
SI1140886T1 (en) * 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
EP1228056B1 (en) * 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL144816A (en) * 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SG167655A1 (en) * 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
JP2003519121A (ja) * 2000-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 純粋なシタロプラムの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049002A1 (en) 2003-04-25
BG65574B1 (bg) 2009-01-30
HUP0103235A2 (hu) 2002-01-28
EA200101072A1 (ru) 2002-02-28
DK1159274T3 (da) 2003-07-21
DE19983487C1 (de) 2002-07-25
EA002560B1 (ru) 2002-06-27
BR9917368A (pt) 2002-03-05
CZ2001320A3 (en) 2001-05-16
SK285813B6 (sk) 2007-08-02
GB2357761B (en) 2001-09-05
KR100491368B1 (ko) 2005-05-24
ATA904199A (de) 2002-05-15
US20020077353A1 (en) 2002-06-20
GB2354239A (en) 2001-03-21
DE69906389T2 (de) 2003-10-30
SE0100193L (sv) 2001-04-25
EP1159274A2 (en) 2001-12-05
HK1049002B (zh) 2004-12-31
AT409961B (de) 2002-12-27
WO2000013648B1 (en) 2001-03-15
DE69906389D1 (de) 2003-04-30
WO2000013648A8 (en) 2000-05-11
GB2357761A (en) 2001-07-04
IS5861A (is) 2001-02-23
IL145959A (en) 2007-07-24
CN1502616A (zh) 2004-06-09
CA2290127A1 (en) 2000-12-25
DK200100060A (da) 2001-04-10
ES2194545T3 (es) 2003-11-16
AU2001100440B4 (en) 2002-01-24
FI108641B (fi) 2002-02-28
GB0101504D0 (en) 2001-03-07
NZ514979A (en) 2004-01-30
GB0105182D0 (en) 2001-04-18
SE516690C2 (sv) 2002-02-12
CZ292198B6 (cs) 2003-08-13
ATE235478T1 (de) 2003-04-15
AT4365U1 (de) 2001-06-25
KR20020012204A (ko) 2002-02-15
ITMI991581A1 (it) 2001-01-15
US20090088469A1 (en) 2009-04-02
BR9917368B1 (pt) 2010-02-09
NO20010319D0 (no) 2001-01-19
CN1140521C (zh) 2004-03-03
BG106191A (en) 2002-08-30
ZA200108854B (en) 2002-08-28
PL346237A1 (en) 2002-01-28
UA63034C2 (en) 2004-01-15
PT1159274E (pt) 2003-08-29
MXPA01010989A (es) 2002-06-04
ES2189699A1 (es) 2003-07-01
CA2475401A1 (en) 2000-12-25
HUP0103235A3 (en) 2003-01-28
IS2343B (is) 2008-02-15
WO2000013648A2 (en) 2000-03-16
JP3447267B2 (ja) 2003-09-16
CA2290127C (en) 2005-01-25
FI20010155A (fi) 2001-02-09
IL145959A0 (en) 2002-07-25
WO2000013648A3 (en) 2000-07-13
AR020863A1 (es) 2002-05-29
NO20010319L (no) 2001-02-23
GB2354239B (en) 2001-06-06
AU1374500A (en) 2000-03-27
CH691305A5 (de) 2001-06-29
SK18402001A3 (sk) 2002-06-04
PL205579B1 (pl) 2010-05-31
ITMI991581A0 (it) 1999-07-15
SE0100193D0 (sv) 2001-01-24
CN1367786A (zh) 2002-09-04
JP2002526386A (ja) 2002-08-20
EP1159274B1 (en) 2003-03-26
AU2001100440A4 (en) 2001-11-01
SI1159274T1 (en) 2003-10-31
TR200103702T2 (tr) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328542B1 (no) Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram
NO327719B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme
NO312031B1 (no) Krystallin base av citalopram
NO312462B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram
JP2002523432A (ja) シタロプラムの製造方法
NO326570B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
NO325185B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram
NO313047B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram
NO327963B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
US20060293530A1 (en) Process for the manufacture of citalopram hydrobromide
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

MM1K Lapsed by not paying the annual fees