NO312462B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- NO312462B1 NO312462B1 NO20011271A NO20011271A NO312462B1 NO 312462 B1 NO312462 B1 NO 312462B1 NO 20011271 A NO20011271 A NO 20011271A NO 20011271 A NO20011271 A NO 20011271A NO 312462 B1 NO312462 B1 NO 312462B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amide
- citalopram
- cyanide
- reaction
- group
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 5-thiazolinyl Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N Demethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Br)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
oreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstilling. og rensing av citalopram. i hvilken en forbindelse med formel II. hvori Z er jod, brom, klor eller CF3-(CF2) D-S0,-0-, n er 0, 1, 2, 3, 4,. , 6, 7 eller 8, blir utsatt for en cyanidutskiftningsreaksj on med en cyanidkilde;. det resulterende ubearbeidede citalopram produkt blir valgfritt utsatt for noe innledende rensning og etterfølgende behandlet med et amid eller et amid-aktig gruppe dannende middel;. reaksjonsblandingen blir deretter utsatt for en syre/base vask og/eller krystallisering og omkrystallisering av citalopram for å fjerne de dannede amidene fra den ubearbeidede citalopramblandingen; og. det resulterende citalopram produktet blir deretter valgfritt ytterligere renset, opparbeidet og isolert som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemiddelet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril, spesielt en fremgangsmåte for å fremstille renset citalopram ved cyanidut-veksling.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydrok-sytryptamin; 5-HT) reopptaks inhibitor, som er virksom ved behandling av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser,
cf. EP-A-474580.
Citalopram ble først fremlagt i DE 2.657.013, tilsvarende US 4.136.193. Denne patentpublikasjonen skisserer i.a. en fremgangsmåte for fremstilling av citalopram fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel. Videre fremgangsmåter for fremstillingen av citalopram ved utskiftning av 5-halogen eller 5-CF3-(CF2)n-S02-0-, med cyano er vist i WO 0011926 og WO 0013648.
Andre fremgangsmåter involverer:
Omdannelse av en 5-amido eller 5-estergruppe til en 5-cyano gruppe (WO 9819513)
Omdannelse av en 5-aminogruppe til en 5-cyanogruppe (WO 9819512)
Omdannelse av en 5 - f ormylgruppe til en 5 - cyanogruppe (WO 9900548)
Omdannelse av en 5-oksazolinyl eller 5-tiazolinyl til en 5-cyanogruppe (WO 0023431)
Det har vist seg at det er vanskelig å fremstille citalopram i den krevede kvalitet. Fremgangsmåtene ifølge DE 2.657.013, WO 0011926 og WO 0013648 omfattende utskiftning av 5-halogen med cyano som beskrevet over er funnet å gi desmetyl-citalopram derivatet i uakseptable mengder. Denne forurensningen er vanskelig å fjerne ved vanlige opparbeidelsesprosedyrer, hvilket fører til omfattende og dyre renseprosesser.
Derfor, er en fremgangsmåte for fjerning av forurensninger dannet i løpet av fremstilling av citalopram ved cyanidutskiftningsreaksjon, dvs. utskiftningen av 5-halogen eller lignende med 5-cyano, nødvendig for å oppnå en kommersielt attraktiv fremstilling av citalopram.
Det er funnet at desmetyl-citalopram forurensningen kan fjernes ved reaksjon med en amid-dannende gruppe eller lignende gruppe. Det dannede amid kan separeres fra slutt-produktet ved konvensjonelle opparbeidelsesprosedyrer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omhandler som angitt i krav 1: en ny fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram med formel
ved fjerning av desmetylcitalopram som har formelen omfattende valgfritt å utsette et rå-citalopram produkt som inneholder desmetyl citlopramforurensningen for noe begynnende rensning og etterfølgende behandle råproduktet med et amid- eller et amid-aktig gruppe dannende middel valgt fra midlene med formlene (a), (b) eller (c); hvor X er halogen eller en gruppe 0-CO-R', Hal er halogen, Y er O eller S, W ér O, N eller S og R, R', R'' og R'' ' alle er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, valgfritt substituert aryl eller aralkyl; for å danne et amid eller en amidaktig forbindelse med formel IV:
hvori A er en gruppe R-CO, R'-CO. R''-W-CY eller R'''-S02-, hvori R, R', R'' og R''', W og Y er som definert over
reaksjonsblandingen blir så utsatt for en syre/base vask og/eller krystallisering og omkrystallisering av citalopram for å fjerne de dannede amidene fra det ubearbeidede citalopram;
og det resulterende citalopram produktet blir eventuelt ytterligere renset, opparbeidet og isolert som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ifølge en foretrukket fremgangsmåte av oppfinnelsen, som angitt i krav 2, blir citalopram fremstilt ved at en forbindelse med formel II
hvori Z er jod, brom, klor, eller CF3-(CF2)n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, blir utsatt for en cyanidutskiftningsreaksjon med en cyanidkilde.
Ytterligere trekk ved oppfinnelsen er gitt i kravene 3-12.
I en videre utførelse, omhandler oppfinnelsen oven nevnte fremgangsmåte i hvilken forbindelsen med formel II er S-enantiomeren og det oppnådde produktet er escitalopram.
I enda en annen utførelse, omhandler foreliggende oppfinnelse en antidepressiv farmasøytisk sammensetning omfattende citalopram fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen .
Ifølge fremgangsmåten i oppfinnelsen, blir desmetyl citalopram forurensningen med formel III reagert med den amid- eller den amid-aktig gruppe dannende reagensen med formel (a), (b) eller (c) for å danne et amid eller en amid-aktig forbindelse med formel IV:
hvori A er en gruppe R-CO-, R'-CO-, R''-W-CY eller R'' '-S02-, hvori R, R', R'' og R''' , W og Y er som definert over. Reaksjonsproduktet med formel IV kan fjernes ved syre/base vask eller krystallisering og kastes, og citalopram kan oppnås som et rent produkt som oppfyller kravene til helsemyndighetene. Videre, kan reaksjonen utføres under passende betingelser.
Gjennom hele denne spesifikasjonen med krav, betyr halogen klor, brom eller jod.
Betegnelsen alkyl refererer til en forgrenet eller ufor-grenet alkyl gruppe,- slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, og 2-metyl-1-propyl.
Betegnelsen aryl refererer til en karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl. Aralkyl refererer til en aryl-alkyl gruppe hvori aryl og alkyl er som definert over. Aryl og aralkyl gruppene kan valgfritt være substituert, f.eks. med alkyl grupper, og danne for eksempel tolyl.
Cyanidutskif tningsreaksjonen er en reaksjon hvor subst i tu-enten Z i forbindelsen med formel II blir skiftet ut med en cyanogruppe. Cyanidutskiftningsreaksjonen kan gj ennomføres: • Når Z er Br, ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel som beskrevet i US 4,136,193, • Når Z er jod, brom, klor eller -CH3- (CF2)n-S02-0- n er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 ved reaksjon med en cyanidkilde i nærvær av en palladium katalysator og en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+> som beskrevet i WO0013648. Foretrukkede cyanidkilder er KCN, NaCN, eller ((R<a>)4N)CN hvor (R<a>)« indikerer fire grupper som kan være de samme eller forskjellig og er valgt fra hydrogen og rettkjede eller forgrenet alkyl. Alternativt, kan reaksjonen ut-føres med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator.
Palladiumkatalysatoren kan være enhver passende Pd(0) eller Pd(II) inneholdende katalysator, slik som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, etc. Katalysatorene, reaksjonsbetingelsene, Cu<+> og Zn<++> kilder etc. er ytterligere beskrevet i WO0013648.
Den palladiumkatalyserte prosessen er spesielt passende når Z er Br.
• Når Z er Cl eller Br, med en cyanidkilde i nærvær av en nikkelkatalysator, som beskrevet i WO0011926. Foretrukkede cyanidkilder er KCN, NaCN, eller ((R<a>)4N)CN hvor (R<a>)4 indikerer fire grupper som kan være de samme eller forskjellig og er valgt fra hydrogen og lineær eller
forgrenet alkyl. Reaksjonen kan valgfritt utføres i nærvær av en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
Nikkelkatalysatoren kan være ethvert passende Ni(0) eller Ni(II) inneholdende kompleks som virker som en katalysator, slik som Ni (PPh3) 3, (a-aryl)-Ni (PPh3) 2C1, etc. og den blir foretrukket fremstilt in situ. Nikkel-katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er videre beskrevet i W00011926.
Den nikkel-katalyserte prosessen er spesielt passende når Z er Cl.
Mellomproduktet med formel II hvori Z er brom eller klor kan fremstilles fra henholdsvis brom- og klorftalid, som beskrevet i DE 2,657,013. Forbindelsen hvori Z er jod eller Z er CF3-(CF2) n-S02-0- kan fremstilles som beskrevet i WO0013648. Foretrukket blir mellomproduktet hvori Z er Br anvendt.
Det amid eller amid-aktig gruppe dannende middelet anvendt i prosessen ifølge oppfinnelsen er foretrukket en forbindelse med formel (a) , mer foretrukket et syre anhydrid eller et syre halogenid, mest foretrukket eddiksyre anhydrid eller acetylklorid. Dette middelet blir anvendt i en mengde på opp til 10 mol/mol% av citalopram-mengden avhengig
av innholdet av desmetylforurensningen med formel III.
Det ubearbeidede citalopram produktet som resulterer fra cyanidutskiftningsreaksjonen kan utsettes for noe innledende rensing før citalopramproduktet blir reagert med et amid- eller et amid-aktig gruppe dannende middel, f.eks. ekstraksjon, krystallisering, vasking med en blanding av et vandig og et organisk løsningsmiddel for å fjerne metallsalter.
Syre/base vaskingen kan utføres ved å:
• Løse opp det ubearbeidede citalopram produktet omfattende amidet eller det amid-aktige produktet med formel IV i et passende løsningsmiddel, f.eks. toluen, • deretter tilsette en vandig syre inntil blandingen er sur (f.eks. til pH er omkring 0,5-3, mer foretrukket omkring 1) og separere den vandige fasen inneholdende
citalopram,
• kaste den organiske fasen omfattende amidet eller det amid-aktige produktet med formel IV, og
deretter gjøre den vandige fasen basisk ved tilsetning av en base, og løse opp blandingen i et organisk løs-ningsmiddel .
• Deretter samle den organiske fasen.
Det ubearbeidede citalopram kan løses opp i ethvert passende løsningsmiddel, foretrukket toluen.
Den anvendte syren kan være enhver mineralsyre, for eksempel, HC1, HBr, H2S04f H3P04 eller en karboksylsyre slik som eddiksyre, og den anvendte base kan være enhver passende base, foretrukket NH3 eller NaOH. Det andre organiske løs-ningsmiddelet kan være ethvert passende løsningsmiddel foretrukket det samme som anvendt i det første trinnet av syre/base vasken.
Ytterligere fjerning av amidet eller det amid-aktige produktet med formel IV og andre forurensninger kan hvis nød-vendig utføres ved krystallisering og/eller omkrystallisering av citalopram basen (cf. nederlandsk patent Nr. 1016435) og/eller krystallisering/omkrystallisering av et farmasøytisk akseptabelt salt av citalopram.
Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen: 5-bromcitalopram blir reagert med en cyanidkilde som
beskrevet over; • det resulterende ubearbeidede citalopram blir isolert som basen i form av en olje; • reaksjonsblandingen blir vasket med en blanding av et vandig løsningsmiddel og et organisk løsningsmiddel, f .eks. en blanding av H20/etylendiamin og toluen eller av en vandig EDTA løsning og toluen, for å fjerne
metallsalt (som oppstår fra cyanidkilden);
opp til 10 mol/mol% eddiksyre anhydrid blir tilsatt; reaksjonen mellom eddiksyre anhydridet og desmetyl citalopram forurensningen blir tillatt å skje, enten
rent eller i løsningsmiddel;
reaksjonsblandingen blir surgjort ved tilsetning av
saltsyre;
den vandige fase inneholdende citalopramproduktet blir separert fra den organiske fase inneholdende acetamid
forurensningen med formel IV (A = acetyl);
den organiske fasen blir kastet;
den vandige fasen blir gjort basisk ved tilsetning av NH3 eller NaOH og et organisk løsningsmiddel blir tilsatt ;
den organiske fasen blir samlet og den frie basen blir
krystallisert;
deretter, kan et farmasøytisk akseptabelt salt av citalopram, slik som hydrobromidet eller hydrokloridet fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget.
Derfor, kan den krystalline basen reageres med enten den beregnede syremengde i et vann-blandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og kjøling, eller med et over-skudd av syren i et vann-ublandbart løsningsmiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, med saltet separerende spontant. Hydrobromidet eller hydrokloridet av citalopram oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en svært høy renhet, foretrukket mer enn 99,7% rent, mest foretrukket mer enn 99,8% renhet. Andre salter av citalopram, f.eks. oksalatet, kan også oppnås i en svært ren form ved denne prosessen.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulver eller sirup eller parenteralt i form av vanlige sterile injeksjonsløsninger.
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder innen faget. For eksempel, kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediensen med ordinære hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Ethvert annet hjelpestoff eller additiv, fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan an-vendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingre-dienser .
Injeksjonsoppløsninger kan fremstilles ved å løse opp den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av injek-sjonsløsningsmidlet, foretrukket sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volum, sterilisere oppløsningen og fylle den i passende ampuller eller vialer. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt innen faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.
Til slutt, har det blitt funnet at basen kan formuleres til svært gode og stabile faste formuleringer ved gode frigivelsesegenskaper (cd. nederlandsk patent Nr. 1016435) .
Oppfinnelsen blir videre illustrert ved de følgende eksempler .
Eksempel 1
Fremstilling av ubearbeidet citalopram base (l-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril
Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) blir tilsatt til en oppløsning av 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-brom-isobenzofuran (720 g, 1,9 mol) i sulfolan (250 ml). Etter at reaksjonsblandingen har blitt varmet til 150°C over en periode på 5 timer, blir sulfolan (500 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen blir kjølt til 80°C hvor etylen-diamin (aq. 50% w/v) blir tilsatt. Toluen (2 1) blir tilsatt og fasene blir separert.
Den organiske fase blir videre vasket med EDTA (aq.
500 ml, 5%w/v) og vann (2x500 ml). De flyktige materialene fra den organiske fasen blir fjernet in vacuo.
540 g ubearbeidet citalopram base blir isolert som en olje. Renhet omkring 85% ved HPLC (topp-areal)
Eksempel 2
Rensing av ubearbeidet citalopram ved fjerning av 1- [3 -
(metylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril som dets acetonitril
Ubearbeidet citalopram base fra eksempel 1 (324 g, 1 mol) som har et innhold på omkring 2,5% mol/mol av 1-[3-(metyl-amino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril blir oppløst i toluen (1,5 1) Eddiksyre anhydrid (10 g, 0,1 mol) blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir varmet til 60°C i 30 min. Vann (2 1) blir tilsatt, pH justert til 1 ved å tilsette kons. HC1 (aq. 12 M) og fasene blir separert. Den organiske fasen blir kastet og pH i den vandige fase blir justert til 9 ved tilsetningen av ammoniakk (aq., 25% w/v). Toluen (1,5 1) blir tilsatt og fasene blir separert. Den vandige fasen blir kastet og løsningsmidlene blir fjernet fra den organiske fasen in vacuo. Et utbytte på 33 0 g av en olje inneholdende ubearbeidet fri base av citalopram og toluen blir isolert. Innholdet av 1-[3-(metylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril er < 0,1% mol/mol.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av renset citalopram med formel
ved fjerning av desmetylcitalopram som har formelen
omfattende valgfritt å utsette et rå-citalopramprodukt inneholdende desmetylcitalopram forurensningen for noe begynnende rensing og etterfølgende behandle råproduktet med et amid- eller et amid-aktig gruppe-dannende middel valgt fra midlene med formlene (a), (b) eller (c):
hvor X er halogen eller en gruppe 0-CO-R', Hal er halogen,
Y er O eller S, W er 0, N eller S og R, R', R'' og R''' alle er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, og valgfritt substituert aryl eller aralkyl;
for å danne et amid eller en amidaktig forbindelse med formel IV:
hvori A er en gruppe R-CO, R'-CO, R''-W-CY eller R'''-S02-, hvori R, R', R'' og R''' , W og Y er som definert over; reaksjonsblandingen blir deretter utsatt for en syre/base vask og/eller krystallisering og omkrystallisering av citalopram for å fjerne amidene dannet fra råcitalopram-blandingen; og
det resulterende citalopramproduktet blir eventuelt videre renset, opparbeidet og isolert som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram ifølge krav 1 i hvilket råcitalopramproduktet blir fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel II
hvori Z er jod, brom, klor eller CF3-(CF2) n-S02-0-, n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, blir utsatt for en cyanidutskif tningsreaks jon med en cyanidkilde;
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2 karakterisert ved at det amid- eller amid-aktig gruppe dannende middelet er et middel med formel R-CO-X, hvori R og X er som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 karakterisert ved at det amid- eller amid-aktig gruppe dannende middelet er et karboksylsyre anhydrid eller et acyl halogenid.
5. Fremgangsmåten ifølge krav 4 karakterisert ved at det amid- eller amid-aktig gruppe dannende middelet er eddiksyre anhydrid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 karakterisert ved at det amid- eller amid-aktig gruppe dannende middelet er et acylklorid, foretrukket acetylklorid.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2-6 karakterisert ved at Z er Br og cyanidutskif tningsreaksjonen utføres ved reaksjon med kobbercyanid i et passende løsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2-6 karakterisert ved at Zer jod, brom, klor eller CF3-(CF2) n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og at cyanidutskiftningsreaksjonen blir utført ved reaksjon med en cyanidkilde i nærvær av en palladiumkatalysator og en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2-6 karakterisert ved at Zer jod, brom, klor eller CF3-(CF2) n-S02-0- n er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og at cyanidutskiftningsreaksjonen blir utført med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 karakterisert ved at Z er Br.
11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2-6 karakterisert ved at ZerCl eller Br og at cyanidutskif tningsreaksjonen blir utført med en cyanidkilde i nærvær av en nikkelkatalysator, valgfritt i nærvær av en katalytisk mengde Cu<+> eller Zn<2+>.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 karakterisert ved at ZerCl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011271D0 NO20011271D0 (no) | 2001-03-13 |
| NO312462B1 true NO312462B1 (no) | 2002-05-13 |
| NO20011271A NO20011271A (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011271A NO20011271A (no) | 2000-12-22 | 2001-03-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| RU2003130073A (ru) * | 2001-03-09 | 2005-04-10 | Ранбакси Лабораторис Лимитед (In) | Способ получения циталопрама |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| MXPA04004368A (es) * | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Sepracor Inc | Metodos para tratar depresion y otros transtornos del sistema nervioso central utilizando desmetil-y didesmetil-metabolitos del citalopram enantiomericamente enriquecidos. |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| BR0316217B1 (pt) * | 2002-11-15 | 2013-10-01 | tratamento de purificaÇço/descoloraÇço para nitrilas graxas | |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143702A (no) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| EP0993524B1 (en) * | 1997-06-30 | 2002-11-20 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) * | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312462B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| NO315851B1 (no) | Krystallinsk base av citalopram | |
| NO328542B1 (no) | Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |