DE19983836C1 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren VerwendungInfo
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV), worin R C¶1-6¶-Alkyl, Acyl, C¶1-6¶-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylmagnesiumhalogenid, zur Herstellung von Citalopram. DOLLAR F1
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs
Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-
1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff,
der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende
Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-
hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der
entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die
antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in
verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel,
Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6,
277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-
486. Es wurde weiterhin offenbart, daß die Verbindung
Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären
Störungen zeigt, EP-A-474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE-26 57 271 offenbart,
entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung
beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren
und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von
Citalopram verwendet werden kann.
Gemäß dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende
1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit
3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Gegenwart von
Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der
Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat
durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäß dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann
Citalopram erhalten werden durch Ringschluß der Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und
anschließenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)-
cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus
5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-
Reaktionen erhalten, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid
bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe
zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884
beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel:
einer Ringschlußreaktion durch Dehydratisierung mit
konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram
zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus
5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-
Reaktionen hergestellt, d. h. mit
4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-
Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen
Patentanmeldungen Nrn. WO 98/019511, WO 98/019512 und
WO 98/019513 offenbart. WO 98/019512 und WO 98/019513 betreffen
Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek-
Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-
Reaktionen, Ringschluß und Konvertierung des resultierenden
1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden
5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram, unterworfen wird. Die
internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/019511 offenbart ein
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine
4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-
fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluß unterworfen
und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-
dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat
konvertiert wird, das mit einem
(3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um
Citalopram zu erhalten.
Schließlich werden Verfahren zur Herstellung der
individuellen Enantiomere von Citalopram in der US-PS 4,943,590
offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, daß
der Ringschluß der Zwischenstufe der Formel (III) über einen
labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Citalopram durch ein
neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung
zweckmäßiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die
Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)-
propylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 3-(N,N-
Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, um Citalopram zu
liefern
das als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon
isoliert wird.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die
neue Zwischenstufe der Formel (IV) bereit.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur
Herstellung der Zwischenstufen der Formel (IV).
In noch einem anderen Aspekt der Erfindung werden die
Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung der razemischen
Verbindung der Formel (III) verwendet.
Das durch das Verfahren der Erfindung hergestellte Citalopram
kann in einer antidepressiven pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet werden.
Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram durch eine
Einstufen-Grignard-Reaktion aus den Verbindungen der Formel
(IV) erhalten, worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl
oder Arylsulfonyl ist.
Überraschend erfolgt im Produkt der Grignard-Reaktion spontan
und direkt ein Ringschluß zu Citalopram, und entsprechend
führt die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem
Grignard-Reagens zu Citalopram in einem Schritt.
Außerdem können erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel
(IV) durch drei unterschiedliche Verfahren hergestellt
werden.
Eines dieser Verfahren schließt den Schutz des
Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-
fluorphenyl)methanol der Formel (VI) ein:
gefolgt von einer Oxidation, um die Verbindungen der Formel
(IV) zu liefern, worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl
oder Arylsulfonyl ist.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel (V) kann durch
jedes zweckmäßige Oxidationsmittel durchgeführt werden,
bevorzugt durch Na2WO4.
Der Ausgangsstoff für die Verbindung der Formel (VI) kann wie
in der internationalen Patentanmeldung PCT/DK97/00511
beschrieben hergestellt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (IV) schließt die Reaktion von 5-Cyanophthalid mit
4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt
4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von der Reaktion mit
R-X ein, worin R wie oben definiert ist und X eine
Abgangsgruppe ist, bevorzugt R-X Pivaloylchlorid,
3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyljodid, Ethylbromid,
Tosylchlorid, Me2SO4 oder MeSO2Cl ist.
Die Reaktion wird nachfolgend erläutert:
Der Ausgangsstoff, 5-Cyanophthalid, kann wie in J. Tirouflet,
Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35 beschrieben hergestellt
werden.
Gemäß dem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindung
der Formel (IV) wird eines der Enantiomere der Verbindung der
Formel (III), d. h. das R-Enantiomer, dem Schutz und der
Dehydratisierung unterworfen, um die Verbindung der Formel
(VII) zu ergeben, die zum Erhalt des Ketons der Formel (IV)
oxidiert wird.
Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) in der
Herstellung von razemischem Citalopram verwendet werden.
Die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) wird
durch Oxidation bewirkt, bevorzugt durchgeführt durch MnO4 -
(Permanganate), oder Ozon, RuCl3, OsO4.
Citalopram gibt es im Handel als antidepressiven Arzneistoff
in Form des Razemats. Jedoch wird das aktive S-Enantiomer von
Citalopram in der nahen Zukunft ebenfalls in den Handel
eingeführt werden.
Das aktive S-Enantiomer von Citalopram kann aus der
Verbindung der Formel (III) durch Trennung des S-Enantiomers
und des R-Enantiomers, gefolgt von Ringschluß des
S-Enantiomers wie in US-PS 4,943,590 beschrieben hergestellt
werden. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III)
wurde zuvor nach der Trennung nicht verwendet.
Außerdem kann gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung nach
der Konvertierung des R-Enantiomers der Formel (III) zur
nicht optisch aktiven Verbindung der Formel (IV) die
razemische Verbindung der Formel (III) wie nachfolgend
veranschaulicht hergestellt werden:
Die razemische Verbindung der Formel (III) kann in die
optisch aktiven Enantiomere durch das in US-PS 4,943,590
beschriebene Verfahren aufgetrennt werden, wodurch das
S-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) erhalten wird,
das in der Herstellung von S-Citalopram verwendet wird. Das
R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) kann einmal mehr
im oben beschriebenen Verfahrenskreislauf recycliert werden.
Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) zu
S-Citalopram konvertiert werden.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. für die oben
beschriebenen Reaktionen sind herkömmliche Bedingungen für
solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann
bestimmt werden.
Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet
der Begriff C1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl,
2-Methyl-2-propyl; 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-
propyl.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische
carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl,
insbesondere Phenyl oder Ringsubstituiertes Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische
heterozyklische aromatische Gruppe, wie Indolyl, Thienyl,
Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl und Furanyl,
insbesondere Pyrimidyl, Indolyl und Thienyl.
Acyl wird in der Bedeutung von C1-6-Alkyl- oder Aryl- oder
Heteroarylcarbonyl verwendet, worin C1-6-Alkyl und Aryl und
Heteroaryl wie oben definiert sind.
Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Iod.
Bevorzugt bedeutet Abgangsgruppe Halogenid oder Sulfonat.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R
Acyl, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes
Benzoyl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base
oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon
verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze
verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen
Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen
Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure,
Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure,
Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure,
Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure,
Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure,
Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure,
Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die
8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch
für solche anorganischen Salze sind jene mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf
diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base
wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem
wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit
anschließender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren
und Abkühlen oder mit einem Überschuß der Säure in einem
wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat
oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt,
umgesetzt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jede
geeignete Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht
werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern
oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen
sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch auf diesem
Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum
Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen
des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder
Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung
in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für
Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke,
Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose
und Gummen. Jeder andere Hilfsstoff oder additive
Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel können
verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie mit den
Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch
Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil
des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser,
Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen,
Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen
oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf
diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie
Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele
erläutert.
Zu einer gerührten Lösung aus (4-Cyano-2-
hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol (9,2 g,
0,037 mol) und Triethylamin (4,0 g, 0,04 mol) wurde
Pivaloylchlorid (4,2 g, 0,39 mol) gegeben. Nach Rühren für 60
Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit
Diethylether extrahiert (2 × 75 ml), getrocknet (MgSO4) und
unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein farbloses Öl
zu ergeben (12,0 g). Die Verbindung wurde durch
Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat
1 : 9), um die Titelverbindung zu ergeben (8,2 g, 70%).
1H-NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3K)
1H-NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3K)
Zu einer gerührten Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-
cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-benzylester
(8,0 g, 0,025 mol) in Ethylacetat (20 ml) wurden
Wasserstoffperoxidlösung 30 Gew.-%ig (10 g, 0,079 mol),
Na2WO4.2H2O (0,15 g, 0,0005 mol) und (n-Octyl)3NCH3.HSO4
(0,23 g, 0,0005 mol) gegeben. Die Mischung wurde dann für 4
Std. zum Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und in verdünnte HCl gegossen, mit Diethylether
extrahiert (2 × 50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titel-
Ketonverbindung zu ergeben (7,8 g, 97,5%).
Essigsäureanhydrid (103 g, 1 mol) wurde zu
einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-
fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril
(72 g, 0,21 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20°C getropft.
Nach Beendigung der Zugabe wurde Trimethylsilylchlorid
(5,5 g, 0,05 mol) hinzugetropft (was in einer exothermen
Reaktion und einer Erhöhung der Temperatur von 20 auf 28°C
resultierte) und über Nacht gerührt. Konzentrierte H2SO4
(14,5 g, 0,14 mol) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben,
und die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten auf 50°C
erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an).
Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem
Druck aufkonzentriert und mit wäßriger Ammoniaklösung (23%)
neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2 mal). Die
organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als
blaß orangefarbenes Öl zu ergeben (69,5 g, 85%).
Charakterisiert als Oxalatsalz. Eine warme Lösung aus
Oxalsäure (1 g, 0,0177 mol) in Methanol (50 ml) wurde zu
einer gerührten Lösung der Titel-Alkenverbindung (6,63 g,
0,0173 mol) in Methanol (50 ml) gegeben. Nach Abkühlen wurden
die Kristalle durch Filtration isoliert (7,4 g) und mit
kaltem Methanol (10 ml) gewaschen. Smp. 168°C.
1H-NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analyse berechnet für C24H25N2O6F: C 63,14; H 5,53; N 6,14.
Gefunden: C 63,1; H 5,58; N 6,12.
1H-NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analyse berechnet für C24H25N2O6F: C 63,14; H 5,53; N 6,14.
Gefunden: C 63,1; H 5,58; N 6,12.
Essigsäureanhydrid (1.112 g, 10,8 mol) wurde zu
einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-
fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril
(1.000 g, 2,9 mol) in Acetonitril (1.000 g) bei 20°C getropft
(was in einer exothermen Reaktion und einer
Temperaturerhöhung von 20 auf 50°C resultierte) und für
2 Std. gerührt. Konzentrierte H2SO4 (300 g, 3 mol) wurde zur
Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde
dann für 3 Std. auf 50°C erwärmt (HPLC zeigte die
Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die
Reaktionsmischung mit wäßriger Ammoniaklösung (25%)
neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2 mal). Die
organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als
blaß orangefarbenes Öl zu ergeben (1.023 g, 92%).
Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (26,0 g,
0,215 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-
Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-
hydroxymethylbenzonitril (72 g, 0,21 mol) und Triethylamin
(25,0 g, 0,247 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20°C gegeben.
Nach 60 Minuten wurde konzentrierte H2SO4 (40 ml)
hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 180 Min.
auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf
Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit wäßrigem Ammoniak
(25%) neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die
organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als
ein gelbes Öl zu ergeben (82 g, 96%).
Charakterisiert als Oxalatsalz. (Aceton) Smp. 188°C.
1H-NMR (DMSO-D6): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4
Analyse berechnet für C27H31N2O6F: C 65,04; H 6,28; N 5,62.
Gefunden: C 64,86; H 6,63; N 5,6.
Charakterisiert als Oxalatsalz. (Aceton) Smp. 188°C.
1H-NMR (DMSO-D6): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4
Analyse berechnet für C27H31N2O6F: C 65,04; H 6,28; N 5,62.
Gefunden: C 64,86; H 6,63; N 5,6.
Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (30,1 g,
0,25 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus
4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-
hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril
(290 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für
weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2SO4
(32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der
Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70°C erwärmt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen, und das Acetonitril (220 ml) wurde unter
reduziertem Druck entfernt, bevor eine Neutralisierung mit
wäßrigem Ammoniak (23%) und Extraktion mit Diethylether
durchgeführt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet
(MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein
rosafarbenes Öl der Titelverbindung zu ergeben (102,1 g).
Eine Lösung der Titel-Alkenverbindung (II) (50,0 g, 0,11 mol)
in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem
HCl in Methanol (200 ml) gegeben. Nach Rühren bei
Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter
reduziertem Druck entfernt, Diethylether wurde hinzugegeben,
und der resultierende weiße Feststoff wurde filtriert und mit
Diethylether gewaschen, um das HCl-Salz zu ergeben (48,1 g).
Smp. = 165°C.
Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (29 g,
0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-
Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-
hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril
(290 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für
weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2SO4
(32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der
Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70°C erwärmt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen, und das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck
entfernt, Toluol (200 ml) wurde hinzugegeben und unter
reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als blaß
rosafarbenes Öl zu ergeben (112,4 g).
Pivaloylchlorid (7,6 g, 0,63 mol) wurde zu
einer gerührten Lösung aus 4-[-4-Dimethylamino-1-(4-
fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril
(21,35 g, 0,052 mol) in Acetonitril (21,35 g) bei
Raumtemperatur getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde
eine Lösung aus Methansulphonylchlorid (6,1 g, 0,053 mol) in
CH2Cl2 (50 ml) hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von
Triethylamin (10,6 g, 0,105 mol). Die Reaktionsmischung wurde
für weitere 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen, in CH2Cl2
extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und
unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das resultierende Öl
wurde dann in wasserfreiem Ethanol/HCl gelöst, unter
reduziertem Druck aufkonzentriert und mit Diethylether
behandelt und filtriert, um das Alken-HCl-Salz zu ergeben
(22, 6 g, 98%).
Zu einer gerührten Lösung des HCl-Salzes des
Alkens 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-
1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (165 g, 0,337 mol)
in H2O (1.100 ml) wurde eine Lösung aus NaMnO4 in H2O (40%
V/V) (3,7 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß
die Reaktionstemperatur zwischen 45 und 50°C gehalten wurde.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das feste
Filtrat wurde mit kaltem Wasser gewaschen (3 × 150 ml), und
der feste Rückstand wurde in Aceton (2.000 ml) gerührt und
filtriert, Verdampfen ergab das rohe Keton, das durch
Filtration durch ein Silicakissen gereinigt wurde
(Elutionsmittel Hexan: Ethylacetat 8 : 2), um das Titel-Keton
als reine Verbindung zu ergeben, 82 g, (75%). Smp. = 81°C.
1H-NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H)
13C-NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94
Analyse berechnet für C20H18NO3F: C 70,79; H 5,35; N 4,13. Gefunden: C 70,49; H 5,30; N 4,07.
1H-NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H)
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Analyse berechnet für C20H18NO3F: C 70,79; H 5,35; N 4,13. Gefunden: C 70,49; H 5,30; N 4,07.
Ozon in O2 wurde durch eine gerührte Lösung des
Alkens 2,2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-
(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (38,0 g, 0,093 mol)
in H2O (1.300 ml) und konzentrierter HCl (70 ml) geblasen,
wobei die Reaktion durch HPLC überwacht wurde. Während der
Reaktion bildete sich ein weißer Niederschlag, und am Ende
der Reaktion wurde der weiße Feststoff filtriert, mit Wasser
gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um das
geschützte Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben
(22,5 g, 72%).
Zu einer Suspension des Alkens 2,2-Dimethyl
propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-
but-1-enyl]-benzylester-H2SO4 (11,0 g, 0,022 mol) in Wasser
(250 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden NaIO4 (30 g,
0,14 mol) und RuCl3-Hydrat (0,35 g) gegeben. Die Suspension
wurde für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt.
Die resultierende Suspension wurde durch ein Kieselgur-Kissen
filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit
Wasser (50 ml) gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum ergab die Titelverbindung als Öl, das beim Stehen
kristallisierte. Ausbeute: 7,4 g (99%).
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus
4-Fluorbrombenzol (19,2 g, 0,11 mol) und Magnesiumspänen
(3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF (100 ml), wurde zu einer
Suspension aus 5-Cyanophthalid (15,9 g, 0,1 mol) in trockenem
THF (150 ml) getropft. Die Temperatur wurde auf unter 5°C
gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die
Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Pivaloylchlorid (13,3 g, 0,11 mol) wurde zur
Reaktionsmischung gegeben, und die Temperatur wurde für 2
Stunden auf 60°C erhöht. Die resultierende Lösung wurde zu
einer gesättigten Lösung aus NH4Cl (100 ml, aq.) und Eis
(50 g) gegeben. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben, und
die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit
0,1 N NaOH (2 × 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, und
die organische Phase wurde mit MgSO4 (20 g) getrocknet.
Verdampfen der Lösungsmittel ergab eine rohe Titelverbindung
(29,8 g, 88%) als Öl, das als ausreichend rein für die
weitere Reaktion erachtet wurde.
Eine reine Probe wird durch Kristallisation aus EtOAc/n-
Heptan (1 : 9) erhalten. Die Titelverbindung wird als
schmutzigweiße Kristalle erhalten.
Zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-
(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (28,5 g, 0,084 mol) in
wasserfreiem THF (150 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus
3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2 Äquivalente)
gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde
bei 0°C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und
die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet
(Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die
Titelverbindung als Öl zu ergeben (28,0 g, Reinheit 87%
gemäß HPLC). Das Oxalatsalz wird durch Kristallisation aus
Aceton erhalten.
Das Keton 2,2-Dimethyl-proprionsäure-5-cyano-2-[1-(4-
fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (20 g, 0,061 mol) wurde
zu frisch hergestelltem Na-Methoxid (Natrium 0,25 g in
Methanol 100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt (HPLC
zeigte das vollständige Entschützen an). Das Methanol wurde
dann unter reduziertem Druck entfernt, in MTBE gelöst, mit
gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um das
entschützte Keton der Titelverbindung zu ergeben (14,6 g).
Zu einer Lösung des Ketons 4-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-3-
hydroxymethyl-benzonitril (15,0 g, 0,046 mol) in wasserfreiem
THF bei 0°C wurde eine Lösung aus 3-(N,N-
Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2, 2 Äquivalente)
gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde
bei 0°C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und
die Mischung wurde mit MTBE extrahiert, getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die
Titelverbindung als Öl zu ergeben (16,7 g, Reinheit 85%).
Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die
Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)- propylmagnesiumhalogenid, um Citalopram zu liefern
das als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)- propylmagnesiumhalogenid, um Citalopram zu liefern
das als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumhalogenid
3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zwischenstufe der Formel (IV)
durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel
(V) hergestellt wird:
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (V) durch Schützen des
Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-
hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol der Formel
(VI) hergestellt wird:
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zwischenstufe der Formel (IV)
durch oxidative Spaltung der entsprechenden Verbindung
der Formel (VII) hergestellt wird:
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII)
durch Oxidation mit MnO4 - (Permanganat), Ozon, RuCl3
oder OsO4 bewirkt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das intermediäre Alken der Formel
(VII) hergestellt wird durch Schützen und
Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der
Formel (III)
worin die Verbindung der Formel (III) das R-Enantiomer ist.
worin die Verbindung der Formel (III) das R-Enantiomer ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Reaktion von
5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid,
gefolgt von Reaktion mit R-X hergestellt wird, um das
Keton der Formel (IV) herzustellen, worin R wie in
Anspruch 1 definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
das 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid
4-Fluorphenylmagnesiumbromid ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch
gekennzeichnet, daß R-X Pivaloylchlorid,
3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyliodid, Ethylbromid,
Tosylchlorid, Me2SO4 oder MeSO2Cl ist.
11. Verfahren zur Herstellung der razemischen Verbindung der
Formel (III), umfassend die folgenden Schritte:
- a) Abspalten der Schutzgruppe von einer Verbindung der
Formel (IV)
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist; - b) Umsetzen der resultierenden Verbindung der Formel
(VIII)
mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumhalogenid zur Herstellung der razemischen Verbindung der Formel (III)
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das 3-(N,N-
Dimethylamino)propylmagnesiumhalogenid 3-(N,N-
Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid ist.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R
Acyl ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, worin R Pivaloyl, Acetyl
oder ggf. substituiertes Benzoyl ist.
15. 4-[1-(4-Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate der
Formel (IV):
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
16. 4-[1-(4-Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate
gemäß Anspruch 15, worin R Pivaloyl, Acetyl oder ggf.
substituiertes Benzoyl ist.
17. Verwendung einer Zwischenstufe gemäß Anspruch 15 oder 16
zur Herstellung von Citalopram oder S-Citalopram.
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| 8100 | Publication of patent without earlier publication of application | ||
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| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20130501 |