NL1017417C1 - Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1017417C1 NL1017417C1 NL1017417A NL1017417A NL1017417C1 NL 1017417 C1 NL1017417 C1 NL 1017417C1 NL 1017417 A NL1017417 A NL 1017417A NL 1017417 A NL1017417 A NL 1017417A NL 1017417 C1 NL1017417 C1 NL 1017417C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- citalopram
- compound
- followed
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
P55449NL00
Titel: Werkwijze voor de bereiding van Citalopram
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van het bekende antidepressie-geneesmiddel citalopram, l-[3-5 (dimethylamino)-propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-carbonitril.
Achtergrond van de uitvinding 10 Citalopram is een bekend antidepressie-geneesmiddel dat nu sinds enkele jaren op de markt is en de structuur van de formule I op het formuleblad heeft.
Het is een selectieve, centraal werkende remmer van heropname van 15 serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), die bijgevolg antidepressieve activiteiten heeft. De antidepressieve activiteit van de verbinding is in verscheidene publicaties gerapporteerd, bijv. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 en A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Verder is over de verbinding vermeld 20 dat zij effecten vertoont in de behandeling van dementie en cerebro-vasculaire ziekten, EP-A-474580.
Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2,657,013, overeenkomend met US 4,136,193. Deze octrooipublicatie beschrijft de bereiding van 25 citalopram volgens één methode en omschrijft een verdere methode die voor de bereiding van citalopram kan worden gebruikt.
Volgens de beschreven werkwijze wordt het corresponderende l-(4-fluor-fenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril omgezet met 3-(N,N-dimethyl-30 amino)propylchloride in de aanwezigheid van methylsulfinylmethide als condensatiemiddel. Het uitgangsmateriaal werd bereid uit het corresponderende 5-broomderivaat door reactie met koper(I)cyanide.
1017417·’' 2
In internationale octrooiaanvrage WO 98/019511 wordt een werkwijze ter bereiding van citalopram beschreven, waarbij een 4-(cyaan, alkyloxycarbo-nyl of alkylaminocarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol-5 verbinding aan ringsluiting wordt onderworpen. Het resulterende 5-(alkyloxycarbonyl of alkylaminocarbonyl)-l-(4-fLuorfenyl)-l,3-dihydro-isobenzofuran wordt in het overeenkomstige 5-cyaanderivaat omgezet en het 5-cyaanderivaat wordt vervolgens ter verkrijging van citalopram met een (3-dimethylamino)propylhalogenide gealkyleerd.
10
Thans is verrassenderwijze gevonden dat citalopram door een nieuwe gunstige werkwijze kan worden vervaardigd.
De alkyleringswerkwijze volgens de uitvinding is bijzonder gunstig, omdat 15 de vorming van bijproducten door polymerisatie van het alkyleringsmiddel wordt vermeden, waardoor een verlaging van de te gebruiken hoeveelheid alkyleringsmiddel mogelijk wordt gemaakt. De werkwijze volgens de uitvinding levert ook hoge opbrengsten op.
20 Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor de bereiding van citalopram, omvattende reactie van een verbinding met formule II van het formuleblad met een verbinding met formule III van het 25 formuleblad, waarin R staat voor halogeen of -O-SO2-X, waarin X alkyl, alkenyl, alkynyl of eventueel door alkyl gesubstitueerd aryl of aralkyl voorstelt en R1 staat voor dimethylamino, halogeen of -O-SO2-X, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is, mits R geen halogeen is wanneer R1 dimethylamino is; 30 en als R1 dimethylamino is, gevolgd door isolatie van citalopram base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, en als R1 halogeen of -O-SO2-X is, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is, gevolgd door conversie van de resulterende verbinding met formule IV van het formuleblad, waarin R2 halogeen of een groep met de formule -O-SO2-X 35 is, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is, in citalopram, gevolgd door 1017417* 3 isolatie van citalopram base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.
In een uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een 5 werkwijze waarbij een verbinding met formule II in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule III, waarin R staat voor -O-SO2-X, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is en R1 dimethylamino is, wat in de directe vorming van citalopram resulteert.
10 In een tweede uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze waarbij een verbinding met formule II in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule III, waarin R en R1 onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit halogeen en -O-SO2-X. De resulterende verbinding met formule IV, waarin R2 halogeen of een groep met de formule 15 -O-SO2-X voorstelt, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is, wordt vervolgens in citalopram omgezet door reactie met a) dimethylamine of een metaalzout ervan, b) methylamine gevolgd door reductieve aminering, of c) een azide gevolgd door reductie onder vorming van de overeenkomstige 20 aminoverbinding en daarna methylering of reductieve aminering.
De uitvinding verschaft in een ander aspect ook de nieuwe tussenproducten met de algemene formule IV.
25 In weer een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een antidepressief farmaceutisch preparaat dat met de werkwijze volgens de uitvinding vervaardigd citalopram omvat.
De alkyleringsstap waarin de verbinding met formule II in reactie wordt 30 gebracht met een verbinding met de formule III wordt geschikt uitgevoerd door behandeling van de verbinding met formule II met een base zoals bijv. LDA (lithiumdiisopropylamine), LiHMDS (lithiumhexamethyldisilazaan), NaH, NaHMDS (natriumhexamethyldisilazaan), of metaalalkoxiden zoals NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOieriBu, KOieriBu en LiOieriBu in een 35 aprotisch organisch oplosmiddel, zoals THF (tetrahydrofuran), DMF
1017417m 4 (dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidon), ethers, zoals diëthylether, of dioxalaan, tolueen, benzeen of alkanen en mengsels ervan. Het gevormde anion wordt dan in reactie gebracht met een verbinding met formule III, waardoor een groep met de formule -CH2-CH2-CH2-R2 of een 5 groep met de formule -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 op positie 1 van het isobenzo-furanylringsysteem wordt geïntroduceerd.
De verbinding met formule IV wordt dan in reactie gebracht met dimethyl-amine of een metaalzout ervan, zoals M+,-N(CH3)2 waarin M+ staat voor Li+ 10 of Na+. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een aprotisch organisch oplosmiddel zoals THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidon), ethers, zoals diëthylether, of dioxalaan, tolueen, benzeen of alkanen en mengsels ervan. De verbinding met formule IV kan ook in citalopram worden omgezet door reactie met dimethylammonium-15 chloride.
De reactiecondities, oplosmiddelen, enz., die voor de bovenbeschreven reacties worden toegepast, zijn voor dergelijke reacties conventionele condities en kunnen door een deskundige gemakkelijk worden bepaald.
20
Volgens een alternatief wordt de verbinding met formule IV in reactie gebracht met een azide, zoals natriumazide, gevolgd door reductie, waarbij bijv. Pd/C als katalysator wordt toegepast, om het overeenkomstige amine met formule V van het formuleblad te vormen, en vervolgens methylering of 25 reductieve aminering om citalopram te vormen.
De verbinding met formule IV kan ook in citalopram worden omgezet door reactie met methylamine om een verbinding met de formule VI van het formuleblad te vormen, gevolgd door methylering of reductieve aminering 30 om citalopram te vormen.
De aminogroepen in de verbindingen met formule V en VI kunnen met methyleringsmiddelen, zoals Mei en Me2SC>4, waarin Me methyl is, worden gemethyleerd. De methylering wordt uitgevoerd onder gebruik van voor het 35 uitvoeren van dergelijke reacties conventionele procedures.
lui!4 . im 5
Methylgroepen kunnen ook in de verbindingen met formule V of VI door reductieve aminering worden geïntroduceerd. Volgens deze procedure worden de verbindingen met formule V of VI in reactie gebracht met 5 verbindingen, zoals formaldehyde, paraformaldehyde of trioxaan in aanwezigheid van een reductiemiddel, zoals NaBfLj of NaBEfoCN. De reductieve aminering wordt uitgevoerd onder gebruik van voor het uitvoeren van dergelijke reacties conventionele procedures.
10 Het uitgangsmateriaal met formule II kan worden bereid zoals beschreven in US octrooi 4,136,193 of zoals beschreven in WO 98/019511.
De verbindingen met formule III zijn bekend of kunnen met conventionele methoden uit bekende verbindingen worden bereid.
15
Citalopram is als antidepressief geneesmiddel op de markt in de vorm van het racemaat. In de nabije toekomst zal echter ook het actieve S-enantio-meer van citalopram op de markt worden geïntroduceerd.
20 S-citalopram kan worden bereid door de optisch actieve isomeren door chromatografie te scheiden.
In de gehele beschrijving en conclusies duidt de term 'alkyl'op een vertakte of niet-vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, 1-25 propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl en 2-methyl-l-propyl.
Evenzo duiden alkenyl resp. alkynyl op zulke groepen met 2-6 koolstofatomen, die één dubbele binding resp. driedubbele binding omvatten, zoals 30 ethenyl, propenyl, butenyl, ethynyl, propynyl en butynyl.
De term 'aryl' duidt op een mono- of bicyclische carbocyclische aromatische groep, zoals fenyl en naftyl, in het bijzonder fenyl.
1017417¾ 6
De term 'aralkyl' duidt op aryl-alkyl, waarin aryl en alkyl zijn zoals boven gedefinieerd.
Desgewenst door alkyl gesubstitueerd aryl en aralkyl duidt op aryl- en 5 aralkylgroepen, die eventueel door een of meer alkylgroepen kunnen zijn gesubstitueerd.
Halogeen betekent chloor, broom of jood.
10 De verbinding met algemene formule I kan als de vrije base worden gebruikt, in het bijzonder als citalopram base in kristallijne vorm, of als een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan. Als zuuradditiezouten kunnen zouten, gevormd met organische of anorganische zuren worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke organische zouten zijn die met 15 maleïnezuur, fumaarzuur, benzoëzuur, ascorbinezuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, bismethyleensalicylzuur, methaansulfonzuur, ethaandi-sulfonzuur, azijnzuur, propionzuur, wijnsteenzuur, salicylzuur, citroenzuur, gluconzuur, melkzuur, appelzuur, amandelzuur, kaneelzuur, citraconzuur, asp ar tine zuur, stearinezuur, palmitinezuur, itaconzuur, glycolzuur, 20 p-aminobenzoëzuur, glutaminezuur, benzeensulfonzuur en theophylline-azijnzuren, evenals de 8-halogeentheophyllines, bijv. 8-broomtheophylline. Voorbeelden van dergelijke anorganische zouten zijn die met waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, sulfaminezuur, fosforzuur en salpeterzuur.
25
De zuuradditiezouten van de verbindingen kunnen worden bereid met op zich bekende methoden. De base wordt in reactie gebracht met hetzij de berekende hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, met daaropvolgende isolatie van het zout door 30 concentratie en koeling, hetzij met een overmaat van het zuur in een niet met water mengbaar oplosmiddel, zoals ethylether, ethylacetaat of dichloor-methaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen op elke 35 geschikte wijze en in elke geschikte vorm worden toegediend, bijv. oraal in Π 1 7 .·· - 7 1 7 de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen met 5 conventionele methoden worden bereid. Bijv. kunnen tabletten worden vervaardigd door de actieve ingrediënt te mengen met gewone adjuvantia en/of verdunningsmiddelen en vervolgens het mengsel in een conventionele tabletteermachine te comprimeren. Voorbeelden van adjuvantia of verdunningsmiddelen omvatten: maïszetmeel, aardappelzetmeel, talk, 10 magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen, en dergelijke. Elk ander adjuvans of additief, kleurstoffen, aroma, conserveringsmiddelen, enz., kunnen worden gebruikt, mits ze met de actieve ingrediënten compatibel zijn.
15 Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door de actieve ingrediënt en eventuele additieven op te lossen in een deel van het oplosmiddel voor injectie, bij voorkeur steriel water, de oplossing op het gewenste volume in te stellen, sterilisatie van de oplossing en afvullen van geschikte ampullen of flesjes. Elk geschikt conventioneel toegepast additief kan worden 20 toegevoegd, zoals toniciteitregelende middelen, conserveringsmiddelen, antioxidanten, enz.
De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader toegelicht.
25
Voorbeeld 1
Een oplossing van l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4,8 g, 0,02 mol) in THF (50 mL) werd bij -30°C onder een stikstofatmosfeer 30 druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van LDA (butyllithium 1,6 M (15 mL), diisopropylamine (2,6 g)). Na 10 minuten roeren bij -30°C werd druppelsgewijze een oplossing van het alkylhalogenide/sulfonaat (0,02 mol) in THF (25 mL) toegevoegd en liet men opwarmen tot kamertemperatuur en roerde nog 60 minuten door. De reactie werd dan met ijs afgeschrikt, met 35 tolueen (3 x 50 mL) geëxtraheerd, met water (50 mL) gewassen en onder 1017417¾ 8 verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd door chromatografie op silicagel gezuiverd, waarbij als eluens mengsels van n-heptaan/EtOAc werden gebruikt. Het resulterende anion wordt dan in reactie gebracht met een verbinding met formule III.
5
Voorbeeld 2
Bereiding van l-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril (Citalopram, oxalaat) 10 Aan een oplossing van l-(4-fluorfenyl)-l-[(3-p-tolueensulfonyloxy)propyl]- l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (0,20 g, 0,4 mmol) in DMF (10 mL) werden triethylamine (1,4 mL, 7,0 mmol) en dimethylammoniumchloride (0,41 g, 5,0 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een nacht bij 70°C geroerd, dan tot kamertemperatuur afgekoeld, in ijs/H20 15 uitgegoten en met Et2Ü (3 x 30 mL) geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met H2O en pekel, en ingedampt. Het residu werd met silicagelchromatografie (heptaan, EtOAc, triethylamine 1:3:4%) gezuiverd en uit aceton uitgekristalliseerd als het oxalaatzout (0,12 g, 70%).
20 DSC(open kamer): Tbegin = 158,96, TPiek = 162,14.
Ή NMR (DMSO-de) δ 1,42 (1H, m); 1,51 (1H, m); 2,22 (2H, t, J = 8,0 Hz); 2,62 (6H, s); 2,95 (2H, t, J = 8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J = 14,0 Hz); 5,23 (1H, d, J = 14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J = 5,0 en 8,0 Hz); 7,74 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,79 (1H, d, J = 7,0 Hz); 7,80 (1H, br s).
25 13C NMR (DMSO-de) δ 19,3; 37,0; 42,3; 56,7; 71,2; 90,3; 110,7; 115,2; 115,3; 118,8; 123,2; 125,8; 127,0; 132,1; 139,9; 140,0; 148,161,4; 164,3.
Anal. (C20H21N2O, C2H2O4) berekend: C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76. Gevonden: C: 63,50; H: 5,78; N: 6,63.
30 Voorbeeld 3
Bereiding van l-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-l-(4-fhiorfenyl)-l,3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril (Citalopram, oxalaat)
Dimethylamine (18 mL, 100 mmol, 33% in ethanol) werd toegevoegd aan 35 een oplossing van l-(4-fluorfenyl)-l-[(3-methaansulfonyloxy)propyl]-l,3- 1017417* 9 dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (1,0 g, 2,7 mmol) in ethanol (10 mL) en THF (20 mL). Het resulterende mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur en 3 uur bij 60°C geroerd. Na afkoeling werd het reactiemengsel ingedampt. Aan het residu werd 1 M NaOH (70 mL) toegevoegd en er werd met Et20 5 (100 mL) geëxtraheerd. Het organische extract werd met pekel gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd door silicagel gefiltreerd (EtOAc, heptaan, triethylamine 75:25:1) en uit aceton uitgekristalliseerd als het oxalaatzout (0,72 g, 65%). DSC (open kamer), Tbegin = 158,56, TPiek = 161,59. De NMR spectra waren identiek aan die, verkregen van het in voorbeeld 2 10 bereide citalopram oxalaat.
Anal. (C20H21N2O, C2H2O4) berekend: C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76. Gevonden: C: 63,57; H: 5,51; N: 6,77.
Voorbeeld 4 15 Bereiding van l-(3-azidopropyl)-l-(4-fLuorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzo-furancarbonitril
Natriumazide (5,5 g, 80,5 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van l-(4-fluorfenyl)-l-[(3-methaansulfonyloxy)propyl]-l,3-dihydro-5-isobenzo-20 furancarbonitril (4,0 g, 10,6 mmol) in DMF (100 mL). Het resulterende mengsel werd 3 uur bij 40°C geroerd en daarna 2 uur onder terugvloei-koeling gekookt. Na afkoeling werd het reactiemengsel in H2O uitgegoten en met Et20 (4 x 200 mL) geëxtraheerd. De organische extracten werden met H2O en pekel gewassen, gedroogd en ingedampt, waarbij het ruwe product 25 werd verkregen als een bruine olie (1,3 g, 45%).
Ή NMR (DMSO-de) δ 1,40 (2H, m); 2,22 (2H, m); 3,30 (2H, t, J = 6,6 Hz); 5,10 (1H, d, J = 13,7 Hz); 5,21 (1H, d, J = 13,7 Hz); 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,59 (2H, dd, J = 5,2 en 8,5 Hz); 7,78 (3H, s+d, J = 8,1 Hz).
30 Bereiding van l-(3-aminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzo-furancarbonitril
Een mengsel van l-(3-azidopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzo-furancarbonitril (1,3 g, 4,4 mmol) en palladium op kool (0,6 g, 5%) in 35 ethanol (50 mL) werd 2 uur gehydrogeneerd. Het mengsel werd gefiltreerd 1017417¾ 10 door Celite en ingedampt, waarbij het ruwe product werd verkregen in de vorm van een bruine olie (0,8 g, 66%).
Ή NMR (DMSO-de) δ 1,11 (1H, m); 1,22 (1H, m); 2,12 (2H, m); 2,48 (2H, t, J = 7,1 Hz); 5,15 (1H, d, J = 13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J = 13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J = 5 8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J = 5,2 en 8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,78 (2H, s + d, J = 8,1 Hz).
Bereiding van l-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril (Citalopram, oxalaat) 10
Natriumcyaanboorhydride (0,34 g, 5,4 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van l-(3-aminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-carbonitril (0,80 g, 2,7 mmol) en formaldehyde (0,44 mL, 5,4 mmol, 37% in H2O) in methanol (10 mL). Het resulterende mengsel werd 3 uur geroerd bij 15 kamertemperatuur, daarna werden meer natriumcyaanboorhydride (0,17 g, 2,7 mmol) en formaldehyde (0,22 mL, 2,7 mmol) toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel met H2O afgeschrikt en met Et20 geëxtraheerd. De organische extracten werden gedroogd en ingedampt. Silicagelchromatografie (EtOAc, heptaan, triethylamine 75:25:1) van het 20 residu gaf het ruwe product, dat als het oxalaatzout werd geïsoleerd uit aceton (0,31 g, 0,8 mmol, 30%). De NMR spectra waren identiek aan die, verkregen van het in voorbeeld 2 bereide citalopram oxalaat.
Anal. (C20H21N2O, C2H2O4, 1/4 H2O) berekend: C: 63,06; H: 5,67; N: 6,69. Gevonden: C: 63,28; H: 5,64; N: 6,67.
25
Voorbeeld 5
Bereiding van l-(4-fluorfenyl)-l-[3-(N-methylamino)propyl]-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, oxalaatzout 30 De verbinding werd bereid uit methylamine (60 mL, 120 mmol, 2 M oplossing in THF) onder toepassing van de in voorbeeld 3 beschreven methode. Opbrengst: 760 mg, 36%.
Ή NMR (DMSO-de) δ 1,40 (1H, m); 1,41 (1H, m); 2,25 (2H, t); 2,47 (3H, s); 2,83 (2H, t, J = 8,0 Hz); 5,15 (1H, d, J = 13,2 Hz); 5,21 (1H, d, J = 13,2 Hz); 1017417* 11 7,18 (2H, t, J = 9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J = 5,6 en 7,5 Hz); 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,81 (3H, d + s, J = 8,1 Hz).
Bereiding van 1- [3-(N,N-dimethylamino)propyl]- l-(4-fluorfenyl)- 1,3-dihydro-5 5-isobenzofurancarbonitril (Citalopram, oxalaat)
Een oplossing van l-[3-(N-methylammonium)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril (0,70 g, 2,24 mmol) en formaldehyde (0,5 mL, 6,7 mmol, 37% waterige oplossing) in 98% mierenzuur (5 mL) werd 10 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling werd 4 M HC1 (2 mL) toegevoegd en werd het resulterende mengsel ingedampt. Aan het residu werd 1 M NaOH (50 mL) toegevoegd en er werd met Et2Ü (3 x 100 mL) geëxtraheerd. Het organische extract werd met pekel gewassen, gedroogd en ingedampt. Het oxalaatzout werd uit aceton geïsoleerd (0,22 g, 30%).
15 DSC (open kamer), Tbegin = 157,73, Tpiek = 160,80. De NMR spectra waren identiek aan die, verkregen van het in voorbeeld 2 bereide citalopram oxalaat.
Anal. (C20H21N2O, C2H204( 1/4 H20) berekend: C: 63,06; H: 5,67; N: 6,69. Gevonden: C: 63,24; H: 5,65; N: 6,62.
20 10 1 74 1 7*
Claims (5)
1. Werkwijze voor het bereiden van citalopram, omvattende reactie van een verbinding met formule II met een verbinding met formule III, waarin R staat voor halogeen of -O-SO2-X, waarin X alkyl, alkenyl, alkynyl of eventueel door alkyl gesubstitueerd aryl of aralkyl voorstelt en R1 staat voor 5 dimethylamino, halogeen of -O-SO2-X, waarin X zoals boven gedefinieerd is, mits R geen halogeen is wanneer R1 dimethylamino is; en als R1 dimethylamino is, gevolgd door isolatie van citalopram base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, en als R1 halogeen of -O-SO2-X is, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is, 10 gevolgd door conversie van de resulterende verbinding met formule IV, waarin R2 halogeen of een groep met de formule -O-SO2-X is, waarin X zoals hierboven gedefinieerd is, in citalopram, gevolgd door isolatie van citalopram base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.
2. Werkwijze voor de bereiding van citalopram volgens conclusie 1, 15 omvattende het laten reageren van de verbinding met formule II met een sulfonylester met formule lila, waarin X is zoals gedefinieerd in conclusie 1, gevolgd door isolatie van citalopram base of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.
3. Werkwijze voor het bereiden van citalopram volgens conclusie 1, 20 omvattende reactie van een verbinding met formule II met een verbinding met formule Illb, waarin R en R2 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1, gevolgd door reactie van de resulterende verbinding met formule IV met a) dimethylamine of een metaalzout ervan, b) methylamine gevolgd door reductieve aminering, of 25 c) een azide, gevolgd door reductie ter vorming van de overeenkomstige aminoverbinding en daarna methylering of reductieve aminering, onder vorming van citalopram.
4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, waarin de reactie van een verbinding met formule II met een verbinding met formule III wordt uitgevoerd 30 in aanwezigheid van een base, gekozen uit LDA (lithiumdiisopropylamine), LiHMDS (hexamethyldisilazaan lithium), NaH, NaHMDS (hexamethyl- 1017417m disilazaan natrium) en metaalalkoxiden, zoals NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOieriBu, KOierfBu en LiOieriBu.
5. Antidepressief farmaceutisch preparaat dat met de werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-3 vervaardigd citalopram omvat. 5 1017417·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000353 | 2000-03-03 | ||
| DK200000353 | 2000-03-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1017417C1 true NL1017417C1 (nl) | 2001-03-16 |
Family
ID=8159277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1017417A NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6768011B2 (nl) |
| EP (1) | EP1263750A1 (nl) |
| JP (1) | JP2003519692A (nl) |
| KR (1) | KR20020080450A (nl) |
| CN (1) | CN1411454A (nl) |
| AR (1) | AR027559A1 (nl) |
| AU (1) | AU2001240469A1 (nl) |
| BE (1) | BE1011481A6 (nl) |
| BG (1) | BG107050A (nl) |
| BR (1) | BR0109022A (nl) |
| CA (1) | CA2401374A1 (nl) |
| EA (1) | EA005491B1 (nl) |
| FR (1) | FR2805814A1 (nl) |
| GR (1) | GR1003795B (nl) |
| HR (1) | HRP20020742A2 (nl) |
| HU (1) | HUP0300060A3 (nl) |
| IE (1) | IES20010157A2 (nl) |
| IL (1) | IL151467A0 (nl) |
| IS (1) | IS6526A (nl) |
| IT (1) | ITMI20010444A1 (nl) |
| MX (1) | MXPA02008634A (nl) |
| NL (1) | NL1017417C1 (nl) |
| NO (1) | NO20024180L (nl) |
| NZ (1) | NZ521200A (nl) |
| PL (1) | PL358543A1 (nl) |
| SK (1) | SK14152002A3 (nl) |
| TR (1) | TR200202096T2 (nl) |
| WO (1) | WO2001051478A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA200206846B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1142926C (zh) * | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1265881A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| KR20050043776A (ko) * | 2001-11-08 | 2005-05-11 | 세프라코 아이엔시. | 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법 |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (nl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE1015416T1 (de) | 1997-07-08 | 2000-10-05 | Lundbeck A S Kobenhavn Valby H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EA003057B1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| CN1142926C (zh) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| PT1246812E (pt) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| EP1246813B1 (en) | 1999-12-30 | 2003-11-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE252570T1 (de) | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| EP1265881A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EA200200982A1 (ru) | 2000-03-16 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CZ2002832A3 (cs) | 2000-07-06 | 2002-05-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-02-21 NL NL1017417A patent/NL1017417C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 IE IE20010157A patent/IES20010157A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 AR ARP010100886A patent/AR027559A1/es unknown
- 2001-03-01 MX MXPA02008634A patent/MXPA02008634A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-01 IL IL15146701A patent/IL151467A0/xx unknown
- 2001-03-01 SK SK1415-2002A patent/SK14152002A3/sk unknown
- 2001-03-01 EA EA200200939A patent/EA005491B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 BR BR0109022-4A patent/BR0109022A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 KR KR1020027011336A patent/KR20020080450A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-01 PL PL01358543A patent/PL358543A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-01 HU HU0300060A patent/HUP0300060A3/hu unknown
- 2001-03-01 JP JP2001551860A patent/JP2003519692A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-01 EP EP01911454A patent/EP1263750A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-01 NZ NZ521200A patent/NZ521200A/en unknown
- 2001-03-01 AU AU2001240469A patent/AU2001240469A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-01 WO PCT/DK2001/000140 patent/WO2001051478A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-01 CN CN01806029A patent/CN1411454A/zh active Pending
- 2001-03-01 CA CA002401374A patent/CA2401374A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-01 TR TR2002/02096T patent/TR200202096T2/xx unknown
- 2001-03-02 BE BE2001/0143A patent/BE1011481A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-02 FR FR0102896A patent/FR2805814A1/fr active Pending
- 2001-03-05 GR GR20010100106A patent/GR1003795B/el unknown
- 2001-03-05 IT IT2001MI000444A patent/ITMI20010444A1/it unknown
-
2002
- 2002-08-27 IS IS6526A patent/IS6526A/is unknown
- 2002-08-27 ZA ZA200206846A patent/ZA200206846B/en unknown
- 2002-08-29 US US10/232,994 patent/US6768011B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-02 BG BG107050A patent/BG107050A/xx unknown
- 2002-09-02 NO NO20024180A patent/NO20024180L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-10 HR HR20020742A patent/HRP20020742A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1411454A (zh) | 2003-04-16 |
| GR1003795B (el) | 2002-02-08 |
| US20030092761A1 (en) | 2003-05-15 |
| IL151467A0 (en) | 2003-04-10 |
| WO2001051478A1 (en) | 2001-07-19 |
| NZ521200A (en) | 2004-03-26 |
| IES20010157A2 (en) | 2002-03-06 |
| HUP0300060A3 (en) | 2005-02-28 |
| NO20024180D0 (no) | 2002-09-02 |
| FR2805814A1 (fr) | 2001-09-07 |
| PL358543A1 (en) | 2004-08-09 |
| NO20024180L (no) | 2002-09-02 |
| EP1263750A1 (en) | 2002-12-11 |
| ITMI20010444A1 (it) | 2002-09-05 |
| KR20020080450A (ko) | 2002-10-23 |
| BE1011481A6 (fr) | 2001-07-03 |
| MXPA02008634A (es) | 2003-02-24 |
| JP2003519692A (ja) | 2003-06-24 |
| EA200200939A1 (ru) | 2003-02-27 |
| AR027559A1 (es) | 2003-04-02 |
| TR200202096T2 (tr) | 2003-01-21 |
| HUP0300060A2 (en) | 2003-05-28 |
| BR0109022A (pt) | 2003-06-03 |
| HRP20020742A2 (en) | 2004-02-29 |
| EA005491B1 (ru) | 2005-02-24 |
| BG107050A (en) | 2003-05-30 |
| SK14152002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| AU2001240469A1 (en) | 2001-07-24 |
| ZA200206846B (en) | 2003-08-27 |
| CA2401374A1 (en) | 2001-07-19 |
| IS6526A (is) | 2002-08-27 |
| US6768011B2 (en) | 2004-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1017414C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
| US6420574B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| NL1017534C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| NL1017417C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
| BG65131B1 (bg) | Метод за получаване на чист циталопрам | |
| AU2001258239B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US20030092919A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US20030050484A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| NZ521204A (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060901 |