CZ292992B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292992B6 CZ292992B6 CZ20012246A CZ20012246A CZ292992B6 CZ 292992 B6 CZ292992 B6 CZ 292992B6 CZ 20012246 A CZ20012246 A CZ 20012246A CZ 20012246 A CZ20012246 A CZ 20012246A CZ 292992 B6 CZ292992 B6 CZ 292992B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prepared
- citalopram
- mol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby citalopramu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde R znamená acyl s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenidem, s výhodou 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku citalopramu vzorce I, který se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky jde o l-[3(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se již několik let běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT) s antidepresivním účinkem. Antidepresivní účinek uvedené látky byl popsán v řadě publikací, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6,277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Bylo také prokázáno, že uvedená látka má příznivé účinky při léčení demence a cerebrovaskulámích poruch podle EP-A 474580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657271, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje jeden způsob výroby citalopramu a navrhuje další postup, použitelný pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l-(4-fIuorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, který je v uvedeném patentovém spisu navrhován, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce Π
Br
-1CZ 292992 B6 v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou záměnou atomu bromu v poloze 5 kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce Π se připravuje z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to nejprve s 4—fluorfenylmagneziumchloridem a pak sN,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nový a překvapující způsob pro výrobu citalopramu včetně příslušného meziproduktu byl popsán v US patentovém spisu 4650884. Podle tohoto postupu se v meziproduktu vzorce ΙΠ
uzavře kruh dehydratační reakcí se silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce ΙΠ se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to nejprve s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak s N,N-dimethylaminopropylmagneziumhalogenidem.
Další postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98 019511, WO 98 019512 a WO 98 019513. V publikacích WO 98 019512 a WO 98 019513 se popisují postupy, při nichž se 5-aminoftalid, 5-karboxyftalid nebo 5-(sekaminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,320 dihydroizobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopramu. Mezinárodní patentová přihláška WO 98 019511 popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se v 4-substituovaném 2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolu uzavře kruh a výsledný 5-substituovaný l-(4~fhiorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-diethylamino)propylhalogenidu za vzniku 25 citalopramu.
Konečně další postupy pro výrobu jednotlivých enantiomerů citalopramu jsou popsány v US 4943590, z tohoto patentového spisu je také zřejmé, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce 3 je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným a bezpečným postupem při použití výhodných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby v citalopramu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
-2CZ 292992 B6
kde R znamená acyl, s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenidem, s výhodou 3(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku citalopramu vzorce I
(I), který se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Způsobem podle vynálezu je možno citalopram připravit v jediném stupni Grignardovou reakcí ze sloučenin obecného vzorce IV, v nichž R znamená acyl
Je překvapující, že v produktu Grignardovy reakce se samovolně uzavírá kruh za přímého vzniku citalopramu, takže reakce sloučenin obecného vzorce IV s Grignardovým reakčním činidlem vede v jediném stupni k citalopramu.
Mimo to je možno sloučeniny obecného vzorce IV připravit třemi odlišnými postupy.
Jeden z těchto postupů spočívá vtom, že se chrání hydroxymethylalkoholová skupina v (4kyano-2-hydroxymethylfenyl)-(4-fluorfenyl)methanolu vzorce VI
-3CZ 292992 B6
i s následnou oxidací vzniklého meziproduktu vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R znamená acyl.
Oxidaci sloučenin obecného vzorce V je možno uskutečnit jakýmkoliv vhodným oxidačním činidlem, výhodným činidlem je Na2WO4.
Výchozí látku vzorce VI je možno připravit způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky 10 PCT/DK 97/00511.
Další postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV zahrnuje reakci 5-kyanoftalidu s 4fluorfenylmagneziumhalogenidem, s výhodou 4-fluorfenylmagneziumbromidem s následnou reakcí se sloučeninou vzorce R-X, kde R má svrchu uvedený význam a X znamená odštěpitelnou 15 skupinu.
Reakci je možno ilustrovat následujícím reakčním schématem:
Výchozí látku, 5-kyanoftalid je možno připravit způsobem podle publikace Tirouflet, J. Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959,35.
Podle třetího postupu pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IV se postupuje tak, že se jeden 25 z enantiomerů sloučeniny vzorce ΙΠ, R-enantiomer, chrání ochrannou skupinou a pak podrobí dehydrataci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VH, která se pak oxiduje na keton obecného vzorce IV podle následujícího schématu:
-4CZ 292992 B6
Tímto způsobem je možno využít R-enantiomer sloučeniny vzorce ΙΠ pro výrobu racemického citalopramu.
Oxidativní štěpení sloučeniny obecného vzorce VII se uskuteční oxidací, s výhodou působením manganistanu nebo ozonu, RuC13 nebo OsO4.
Citalopram se běžně dodává jako antidepresivní látka ve formě racemátu. V blízké budoucnosti by však měl být uveden na trh také účinný S-enantiomer citalopramu.
Účinný S-enantiomer citalopramu je možno připravit ze sloučeniny vzorce ΠΙ oddělením Senantiomeru a R-enantiomeru s následným uzávěrem kruhu S-enantiomeru způsobem podle US 4943590. R-enantiomer sloučeniny vzorce ΙΠ dříve nebyl po oddělení využíván.
Reakční podmínky, rozpouštědla a další reakční podmínky pro svrchu uvedené reakce jsou běžné podmínky, které snadno stanoví každý odborník.
V textu přihlášky a patentových nároků se pod pojmem Cl-C6alkyl rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Aryl znamená uhlíkovou aromatickou skupinu s jedním nebo dvěma kruhy, například fenyl nebo naftyl, zvláště fenyl, popřípadě na kruhu dále substituovaný.
Pod pojmem heteroaryl se rozumí heterocyklická aromatická skupina s jedním nebo dvěma kruhy, jako je indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl a furanyl, zvláště vhodné jsou pyrimidyl, indolyl a thienyl.
Acyl znamená Cl-C6alkyl- nebo aryl- nebo heteroarylkarbonyl, kde Cl-C6alkyl, aryl a heteroaryl mají svrchu uvedený význam.
V textu přihlášky znamená atom halogenu atom chloru, bromu nebo jodu.
Výhodnou odštěpitelnou skupinou se rozumí zbytek halogenidu nebo sulfonátu.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená R acyl, s výhodou pivaloyl, acetyl nebo případně substituovaný benzoyl.
Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfnovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, plamitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theo
-5CZ 292992 B6 fylinoctovou, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako například anorganických solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známým způsobem. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se přidá přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu a dojde k samovolnému vyloučení soli.
r 10
Farmaceutický prostředek s obsahem citalopramu, získaného podle vynálezu je možno podávat t jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky s obsahem citalopramu, získaného podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit smísením účinné složky s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly s následným slisováním výsledné směsi na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést běžné složky, například kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podob20 ně. Jinak je možno použít jakoukoliv další pomocnou látku, barvivo, aromatický prostředek, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Injekční roztoky je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí a přidají se další přísady 25 a část rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou sterilní vody, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidat jakoukoliv běžnou pomocnou látku, například činidla pro úpravu osmotického tlaku, konzervační činidla, antioxidační látky a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Kyano-2-[ l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxymethyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropinové
K míchanému roztoku 9,2 g, 0,037 mol (4-kyano-2-hydroxymethylfenyl)-{4-fluorfenyl)methanolu a 4,0 g, 0,04 mol triethylaminu se přidá 4,2 g, 0,39 mol pivaloylchloridu. Směs se 60 minut míchá, pak se vlije do ledu a směs se extrahuje 2x 75 ml ethyletheru, vysuší se sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na 12,0 g bezbarvého oleje. Výsledný produkt se čistí chroma45 tografíí, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:9, čímž se ve výtěžku 70 % získá 8,2 g výsledného produktu.
*N NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6(bs, IH), 6,25 (d, J=6Hz, IH), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).
-6CZ 292992 B6
Příklad 2
5-Kyano-2-[ l-(4-fluorfenyl)methanoyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
K míchanému roztoku 8,0 g, 0,025 mol 5-kyano-2-[l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxymethyl]benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové ve 20 ml ethylacetátu se přidá 10 g, 0,079 mol 30% roztoku peroxidu vodíku, 0,15 g, 0,0005 mol Na2WO4.2H2O a 0,23 g, 0,0005 mol (noktyl) 3NCH3. HSO4. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vlije se do zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 2x50 ml diethyletheru, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 97,5 % získá 7,8 g výsledného ketonu.
Příklad 3
5-Kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester kyseliny octové a jeho oxalát
Postup 3 A. 103 g, 1 mol anhydridu kyseliny octové se po kapkách přidá k míchanému roztoku 72 g, 0,21 mol4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu ve 438 g acetonitrilu při teplotě 20 °C. Po skončeném přidávání se po kapkách přidá 5,5 g, 0,05 mol trimethylsilylchloridu, dojde k exotermní reakci, při níž teplota stoupne z 20 na 28 °C, pak se reakční směs míchá přes noc. Po této době se k reakční směsi přidá 14,5 g, 0,14 mol koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se 30 minut zahřívá na 50 °C, po této době je možno pomocí HPLC prokázat ukončení reakce. Po zchlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, neutralizuje se vodným roztokem amoniaku (23 %) a 2x se extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 85 % získá 69,5 g výsledného produktu ve formě bledě oranžového oleje.
Produkt byl charakterizován ve formě oxalátové soli. Teplý roztok 1 g, 0,0177 mol kyseliny šťavelové v 50 ml methanolu se přidá k míchanému roztoku 6,63 g, 0,0173 mol výsledného produktu v 50 ml methanolu. Po zchlazení se vytvořené kiystalky oddělí filtrací a získaných 7,4 g laystalků se promyje 10 ml chladného methanolu. Produkt má teplotu tání 168 °C.
’H NMR (DMSO-De): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J=7 Hz, IH), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J=7 Hz, IH), 7,9-8 (m, 2H).
BC, NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85,128,0, 128,18,131,32,132,43,132,73, 135,65,135,99, 138,68, 142,9,164,72, 169,96.
Analýza pro C24H25N2O(,F:
vypočteno: C 63,14 H 5,53 N6,14% nalezeno: C63,l H 5,58 N6,12%
5-Kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-ben2ylester kyseliny octové
Postup 3B. 1112 g, 10,8 mol anhydridu kyseliny octové se po kapkách přidá k míchanému roztoku 1000 g, 2,9 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu v 1000 g acetonitrilu při teplotě 20 °C, dojde k exotermní reakci, při níž teplota stoupne z 20 na 50 °C, pak se směs míchá ještě 2 hodiny. Po této době se přidá 300 g, 3 mol koncentrované kyseliny sírové a pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny na 50 °C, po této době je možno pomocí HPLC prokázat ukončení reakce. Po zchlazení se směs neutralizuje vodným roztokem amoniaku (25 %) a pak se 2x extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší
-7CZ 292992 B6 sulfátem hořečnatým á odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 92% získá 1023 g výsledného produktu ve formě bledě oranžového oleje.
Příklad 4
5-Kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fhiorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové a jeho oxalát
Postup 4A. Roztok 26,0 g, 0,215 mol pivaloylchloridu se přidá k míchanému roztoku 72 g, 0,21 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu a 25,0 g, 0,247 mol triethylaminu ve 438 g acetonitrilu při teplotě 20 °C. Po 60 minutách se po kapkách přidá 40 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 180 minut na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, neutralizuje se vodným amoniakem (25 %) a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 96 % získá 82 g výsledné látky ve formě žlutého oleje. Tento produkt byl charakterizován po překrystalování z acetonu jako oxalát s teplotou tání 188 °C.
'N NMR (DMSO-D6): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,725 (d, J=12 Hz, IH), 4,85 (d, >12 Hz, IH), 6,3 (t, J=6,3 Hz, IH), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J=7 Hz, IH), 7,9-8 (m, 2H).
13C, NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71, 42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28,136,13, 138,58,142,76, 164,4
Analýza pro C27H3iN2O6F: vypočteno: C 64,04 H6,28 N5,62% nalezeno: C 64,86 H6,63 N5,6%
5-Kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové a jeho hydrochlorid
Postup 4B. Roztok 30,1 g, 0,25 mol pivaloylchloridu se přidá k míchanému roztoku 85,5 g, 0,21 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu v 290 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 60 minut a pak se přidá 32,5 g, 0,33 mol koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se reakční směs 180 minut zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a 220 ml acetonitrilu se odpaří za sníženého tlaku, načež se směs neutralizuje vodným amoniakem (23 %) a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 102,1 g výsledného produktu ve formě růžového oleje.
Roztok 50,0 g, 0,11 mol výsledného produktu vzorce Π v methanolu se přidá k míchanému roztoku bezvodého chlorovodíku ve 200 ml methanolu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přidá se diethylether a výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem, čímž se získá 48,1 g hydrochloridu s teplotou tání 165 °C.
5-Kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové jako hydrogensulfát
Postup 4C. Roztok 29 g, 0,24 mol pivaloylchloridu se přidá k míchanému roztoku 85,5 g, 0,21 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4—fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu ve 290 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá dalších 60 minut a pak se přidá
-8CZ 292992 B6
32,5 g, 0,33 mol koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá
180 minut na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, acetonitril se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 200 ml toluenu, který se rovněž odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 112,4 g produktu ve formě bledě růžového oleje.
5-Kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové jako hydrogenchloridu
Postup 4D. 7,6 g, 0,63 mol pivaloylchloridu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 21,35 g, 0,052 mol 4—[4—dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu ve 21,35 g acetonitrilu při teplotě místnosti. Po skončeném přidávání se přidá roztok 6,1 g, 0,053 mol methansulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu a pak ještě 10,6 g, 0,105 mol triethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 30 minut, pak se vlije do vody, směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se pak rozpustí ve směsi bezvodého ethanolu a chlorovodíku, odpaří se za sníženého tlaku, přidá se diethylether a směs se zfiltruje, čímž se ve výtěžku 98 % získá 22,6 g hydrochloridu výsledného produktu.
Příklad 5
5-Kyano-2-[ l-(4-fluorfenyl)methynoyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropinové
Postup 5A. K míchanému roztoku 165 g, 0,337 mol hydrochloridu 5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové v 1 100 ml vody se přidá roztok 3,7 mol NaMnC>4 ve vodě (40 % objemových) takovou rychlostí, aby reakční směs byla udržována na teplotě v rozmezí 45 až 50 °C. Po skončeném přidávání se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Pevný podíl se promyje 3x 150 ml chladné vody a pak se smísí s 2000 ml acetonu a směs se zfiltruje, odpařením se získá surový keton, který se čistí filtrací přes oxid křemičitý, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, čímž se ve výtěžku 75 % získá 82 g čistého ketonu s teplotou tání 81 °C.
!H NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J=7Hz, 1H), 7,87,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) 13C, NMR (DMSO-Ds): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18,133,34,135,98,141,7, 163,62, 167,65,176,87,193,94
Analýza C20H18NO3F:
vypočteno: C 70,79 H5,35 N4,13% nalezeno: C 70,49 H5,30 N4,07%
5-Kyano-2-[ l-(4-fluorfenyl)methanoyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Postup 5B. Ozon v kyslíku se nechá probublávat míchaným roztokem 38,0 g, 0,093 mol 5kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropinové v 1300 ml vody a 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, průběh reakce se sleduje pomocí HPLC. V průběhu reakce se vytvoří bílá sraženina, po ukončení reakce se bílá pevná látka odfiltruje, promyje se vodou a usuší za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 72 % získá 22,5 g čistého chráněného výsledného ketonu.
-9CZ 292992 B6
5-Kyano-2-[ l-(4-fluorfenyl)methanoyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Postup 5C. K suspenzi 11,0 g, 0,022 mol 5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but5 l-enyl]-benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové ve formě sulfátu ve 250 ml vody a
100 ml ethylacetátu se přidá 30 g, 0,14 mol NaIO4 a 0,35 g hydrátu RuC13. Směs se energeticky míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého. Organická fáze se oddělí a promyje se 50 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99 % získá 7,4 g produktu ve formě oleje, který v průběhu stání krystalizuje.
Příklad 6
5-Kyano-2-[ 1 -(4-fluorfenyl)methanoyl]benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 19,2 g, 0,11 mol 4-fluorbrombenzenu a 3,2 g, 0,13 mol hořčíkových hoblin ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu THF se po kapkách přidá k suspenzi 15,9 g, 0,1 mol 5-kyanoftalidu ve 150 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá přes noc při teplotě 20 místnosti.
K reakční směsi se přidá 13,3 g, 0,11 mol pivaloylchloridu a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Výsledný roztok se přidá k nasycenému roztoku chloridu amonného (100 ml ve vodě) a 50 g ledu. Přidá se ještě 100 ml diethyletheru a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 2x 100 ml 25 0,1 N hydroxidu sodného a 100 ml vody a pak se vysuší 20 g sulfátu hořečnatého. odpařením rozpouštědel se ve výtěžku 88 % získá 29,8 g surového produktu, jehož čistota byla dostatečná pro další reakci.
Čistý vzorek byl připraven krystalizací ze směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:9. Výsled30 ný produkt byl získán jako špinavé bílé krystalky.
Příklad 7 l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril a jeho oxalát
K roztoku 28,5 g, 0,084 mol 5-kyano-2-[l-(4—fluorfenyl)methanoyl]benzylesteru kyseliny 2,2dimethylpropionové ve 150 ml bezvodého THF se při teplotě 0 °C přidá roztok 2,2 ekvivalentu 40 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridu a průběh reakce se sleduje pomocí HPLC.
Po jedné hodině při teplotě 0 °C se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se sulfátem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 28,0 g výsledného produktu ve formě oleje s čistotou 87 % podle HPLC. Oxalát se získá krystalizací z acetonu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby citalopramu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R znamená acyl s 3-(N,N-dimethylamino)-propylmagneziumhalogenidem za vzniku citalopramu vzorce I který se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí meziprodukt obecného vzorce IV, připravený oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce V kde R má význam, uvedený v nároku 1.-11CZ 292992 B6
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce V, připravená zavedením ochranné skupiny na hydroxymethylalkoholovou skupinu (4-kyano-2hydroxymethylfenyl)-(4-fluorfenyl)methanolu vzorce VI
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce IV, připravený oxidativním štěpením odpovídající sloučeniny obecného vzorce vn kde R má význam, uvedený v nároku 1.15
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že oxidativní štěpení sloučeniny vzorce VII se s výhodou provádí oxidací působením MnO4- nebo ozonu, RuC13 nebo OsO4.
- 6. Způsob podle některého z nároků 4až5, vyznačující se tím,že se užije alken vzorce VII, připravený zavedením ochranné skupiny R, kde R má význam uvedený v nároku 120 a dehydratací odpovídající sloučeniny vzorce ΙΠ ve formě R-enantiomeru.-12CZ 292992 B6
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kreakci užije meziprodukt obecného vzorce IV, připravený reakcí 5-kyanoftalidu s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem s následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce R-X za vzniku ketonu vzorce IV, v němž R má význam uvedený v nároku 1, a X znamená odštěpitelnou skupinu.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorceIV nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridem.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorceIV, připravená reakcí 5-kyanoftalidu s 4-fluorfenylmagneziumbromidem.
- 10. Způsob podle nároků laž9, vyznačující se tím, že R znamená pyvaloyl, acetyl nebo případně substituovaný benzoyl.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
ES200150056A ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Metodo para la preparacion de citalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012246A3 CZ20012246A3 (cs) | 2001-09-12 |
CZ292992B6 true CZ292992B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=27178688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012246A CZ292992B6 (cs) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ292992B6 (cs) |
IT (1) | IT1314243B1 (cs) |
-
1999
- 1999-10-25 CZ CZ20012246A patent/CZ292992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 IT IT99MI002505 patent/IT1314243B1/it active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1314243B1 (it) | 2002-12-06 |
CZ20012246A3 (cs) | 2001-09-12 |
ITMI992505A1 (it) | 2001-06-01 |
ITMI992505A0 (it) | 1999-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
AU759716B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
JP4315637B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
JP2003012663A6 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
US6566540B2 (en) | Method for the preparation of citalopram or S-citalopram | |
SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
FI118765B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121025 |