AT409961B

AT409961B - Verfahren zur herstellung von citalopram

Info

Publication number: AT409961B
Application number: AT0904199A
Authority: AT
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2002-12-27
Also published as: CZ2001320A3; CN1140521C; SE516690C2; IL145959A0; KR100491368B1; CN1502616A; ES2189699A1; EA002560B1; WO2000013648A3; KR20020012204A; GB0101504D0; DK1159274T3; NO20010319D0; AU2001100440A4; CN1367786A; GB0105182D0; HUP0103235A2; ITMI991581A0; GB2357761B; SK18402001A3

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepres- siven Arzneistoffs Citalopram,   1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isoben-   zofurancarbonitril. 



   Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat: 
 EMI1.1 
 
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-hydroxytryptamin,   hemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität   der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr Scand., 1987,75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behand- lung von Demenz und zerebrovaskulären Storungen zeigt, EP-A-474 580. 



   Citalopram wurde zuerst in DE-2 657 271 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193 Diese Pa- tentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. 



   Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfi- nylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit   Kupfer())-cyanid   hergestellt. 



   Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung: 
 EMI1.2 
 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe gegen Cyano unter Verwendung von Kupfer(1)-cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (11) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d. h. mit 4-Fluor- phenylmagnesiumchlorid bzw N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid. 



   Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Cita- lopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel: 
 EMI1.3 
 

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 einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsaure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel   (III)   wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesi- umhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid. 



   Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. W098/019511, W098/019512 und W098/019513 offenbart. W098/019512 und W098/019513 betreffen Verfah- ren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgen- den Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzo- isofurandenvats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr.

   W098/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihy- droisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3- Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten. 



   Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich wird, dass der Ringschluss der Zwischen- stufe der Formel   (III)   über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann. 



   Bezüglich der obigen Verfahren zur Herstellung von Citalopram erwiesen sich die Verfahren, die den Austausch der 5-Bromgruppe gegen Cyano umfassen, als nicht sehr zweckmässig im gewerblichen Massstab, da die Ausbeute ziemlich gering war, das Produkt unrein war und da es insbesondere schwierig war, das resultierende Citalopram von der entsprechenden 5-Bromverbin- dung zu trennen. 



   Es wurde jetzt gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute als sehr reines Produkt durch ein neues katalytisches Verfahren erhalten werden kann, in dem eine 5-Halogen- oder 5-Triflatgruppe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran gegen 5-Cyano ausgetauscht wird, wodurch die umfangreiche Aufarbeitung des alten Cyanid-Austauschverfahrens vermieden wird. 



   Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Cita- lopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV): 
 EMI2.1 
 Formel (IV) 
 EMI2.2 
   einschliesslich   ist, mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN oder (R'4N) CN, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder ver-   zweigtem   C16-Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram: 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. 



   In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neuen Zwischenstufen der Formel 
 EMI3.1 
 lod ist. 



   In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist. 



   In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharma- zeutische Zusammensetzung, die nach dem Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram um- fasst 
Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als reines Produkt in hoher Ausbeute er- halten, wodurch die kostenintensiven Reinigungsverfahren reduziert werden. Ausserdem kann die Reaktion in zweckmässigeren Lösungsmitteln bei einer niedrigen Temperatur und bei einem gerin- gen Überschuss von CN- im Vergleich zum bekannten Cyano-Austauschverfahren durchgeführt werden. Das Verfahren hat   Umweltvorteile,   indem es nur geringe Mengen Schwermetall verwen- det. Schliesslich ergibt das Verfahren ein verbessertes kristallines Produkt, was die leichte Konver- tierung zu gewünschten Salzen ermöglicht.

   Für Zwischenstufen der Formel (IV), worin R   CF3-(CF2)n-S02-   ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 ist, oder R lod ist, wurde ge- funden, dass sie eine pharmakologische Aktivität zeigen, d. h. 5-HT-Wiederaufnahme-hemmende Effekte, und entsprechend sind sie nützlich als Antidepressiva. 



   Die verwendete Cyanidquelle kann jede nützliche Quelle sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NaCN oder (R'4N) CN, worin R'4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in einer stöchiometn- schen Menge oder im Überschuss verwendet, bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente pro Äquiva- lent Ausgangsstoff der Formel (IV) verwendet. R'4N+ kann zweckmässig (Bu)4N+ sein. Die Cyanid- verbindung ist bevorzugt NaCN oder KCN   oder Zn(CN)2.   



   Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder   Pd(II)-haltige   Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPH)2CI2 etc. Der Pd-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 6, am meisten bevorzugt ca. 4 bis 5 mol-% verwendet. 



   Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+ meint substöchiometrische Mengen, wie 0,1 bis 5, be- vorzugt 1 bis 3 Äq.%.Zweckmässig wird ca. 1/2 Äq pro Äq. Pd verwendet. Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und Zn2+kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von Cul verwendet, und   Zn2+   wird zweckmässig als das Zn(CN)2-Salz verwendet. 



   In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R   CF3-(CF2)n-SO2-,   worin n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 0 bis 8 ist, oder R ist Brom oder lod, am meisten bevorzugt   CF3-(CF2)8-SO2-,   CF3-S02-, Brom oder lod, insbesondere Brom. 



   In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (IV) mit   ZnCI2   in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgesetzt, bevorzugt Pd(PPh3)4 [Tetrakis(tri- phenylphosphin)palladium]. 



   Die Zwischenstufe der Formel (IV), worin R Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlor- phthalid hergestellt werden, wie in DE-2 657 271 und der entsprechenden US-PS 4 136 193 be- schrieben. Das lod kann analog aus den entsprechenden Phthalidderivaten hergestellt werden, 
 EMI3.2 
 bindungen durch eine herkömmliche Triflatierungsreaktion hergestellt werden. 



   Die Reaktion kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel durchgeführt werden, bevorzugt Acetonitril, Propionitril, THF und Ethylacetat. 



   Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzep- tables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäu- re, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsaure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyl- linessigsaure, sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin.

   Exemplarisch für solche 

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 anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, 
Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. 



   Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfah- ren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem wassermischbaren Losungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des 
Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem was- serunmischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennte 
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pul- vern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. 



   Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirk- stoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpres- sen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für    Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen : Kartoffelstärke, Talkum, Magnesium-   stearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jedes andere Zusatzmittel oder zusätzliche 
Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. 



   Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der 
Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete, gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendete Additiv kann hinzuge- geben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.. 



   BEISPIELE 
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. 



   BEISPIEL 1 
Citalopramoxalat: 
Verfahren 1: 
Eine Mischung aus Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol) und 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopro- pyl)-5-bromphthalan (6,0 g, 0,016 mol) in DMF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Gelöster Sauerstoff wurde durch Hindurchperlen von Ar- gon durch die Reaktionsmischung für 10 Minuten entfernt, und anschliessend wurde Tetrakis(tri-   phenylphosphin)-palladium(0)   (0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 mol-%) zugegeben. Dann wurde die Reakti- onsmischung auf 75 C für 3 Stunden erwärmt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. 



  Der Rückstand wurde in Aceton (10 ml) gelöst, und eine Lösung aus Oxalsäure (0,145 g, 0,016 mol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (6,1 g, 92 %) getrocknet. 



   Verfahren 2 : 
Eine Mischung aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) und Zn(CN)2 (0,014 g, 0,00012 mol) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Dann wurde geloster Sauerstoff durch Hindurchperlen von Argon durch die Reaktionsmischung vor der Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 mol-%) entfernt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und 

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 dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelost, und eine Losung aus Oxalsäure (0,63 g, 0,007 mol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben.

   Das Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewa- schen und im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (2,4 g, 82 %) getrocknet. 



   BEISPIEL 2 
1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-iodphthalanoxalat: 
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (19,3 g, 
0,11 mol) und Magnesiumspänen (2,92 g, 0,12 mol) in trockenem THF (100 ml), wird zu einer Sus- pension aus 5-lodphthalid (26,0 g, 0,1 mol) in trockenem THF (100 ml) getropft. Die Temperatur wird auf unter 0 C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung für 3 Stun- den bei 0 C gerührt. 



   Eine zweite Grignard-Lösung, hergestellt aus   3-Dimethylaminopropylchlorid   (14,6 g, 0,12 mol) und Magnesiumspänen (3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF (100 ml), wird zur Reaktionsmischung gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe auf unter 0 C gehalten. Nach Beendigung der 
Zugabe wird die Kühlung entfernt, und die Reaktionsmischung wird für weitere 2 Stunden bei Um- gebungstemperatur gerührt. 



   Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung aus Eiswasser (200 ml) und einer gesättig- ten NH4CI-Lösung (100 ml) gegossen. THF wird im Vakuum verdampft. Toluol (200 ml) wird zuge- geben, und die organische Phase wird abgetrennt und mit 1 M HCI (1 x 100 ml) extrahiert. Der pH der wässrigen Phase wird dann durch Zugabe von 25 %-igem NH40H (15 ml) auf 9 eingestellt, und Toluol (100 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht belassen 
Die organische Phase wird abgetrennt, und 70 %-ige Schwefelsäure (10 ml) wird bei Raum- temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden zur Ver- vollständigung des Ringschlusses gerührt. 25 %-iges NH40H (20 ml) wird hinzugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt, filtriert und im Vakuum eingedampft, um die rohe Titelverbin- dung als freie Base zu ergeben. 



   Eine Probe des Rohmaterials (5,0 g, 11,3 mmol) wird in Ethylacetat gelöst und durch Silica filt- riert 
Elutionsmittel 1 Ethylacetat, das verworfen wird. 



   Elutionsmittel   2   Ethylacetat:Triethylamin, 95 :5, das aufgefangen und im Vakuum zum Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 8,2 mmol) als freie Base verdampft wird 
Das Oxalatsalz wird aus Aceton ausgefällt. 



   DSC-Einsetzen : 82 C und 195 C.   1H-NMR     (DMSO-de,   250 MHz) 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=10Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J=10Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J=12,5Hz), 6,5-7,05 (2H, s (breit)), 7,16 (2H, t, J=7,5Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (2H, dt, J=1,2Hz, J=7,5Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,69 (1 H, s). 



   BEISPIEL 3 
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydroisobenzofuranoxa- lat: 
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (24,0 g, 0,14 mol) und Magnesiumspänen (4,38 g, 0,17 mol) in trockenem THF (80 ml), wird zu einer Sus- pension aus 5-Hydroxyphthalid (10,0 g, 0,07 mol) in trockenem THF (100 ml) bei einer Temperatur von unter 8 C getropft Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, nachdem die Zugabe beendet ist. 



   Eine zweite Grignard-Lösung, hergestellt aus   3-Dimethylaminopropylchlorid   (8,50 g, 0,07 mol) und Magnesiumspänen (1,93 g, 0,07 mol) in trockenem THF (40 ml), wird zur Reaktionsmischung gegeben, wahrend die Temperatur auf unter 10 C gehalten wird Die Reaktion wird uber Nacht gerührt. 

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   Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen, und der pH wird mit Ammoni- umchloridwasser (300 ml) auf 7 eingestellt, was in einer Trennung von zwei Phasen resultiert. Die wassrige Phase wird mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und dann mit 25 %-igem (GN) Ammonium- hydroxid auf pH 8 bis 9 basisch gemacht. Die wassrige Phase wird mit Toluol/Ethylacetat (32 3 x 100 ml) extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle gerührt, Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und die Titelver- bindung wird als O1 erhalten (10,2 g, 48 %). 



   5,1 g (16 mmol) des erhaltenen Öls werden in Aceton (25 ml) aufgelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (1,46 g, 0,016 mol) behandelt. Die Mischung wird über Nacht im Gefrierschrank belas- sen, und das ausgefällte Oxalat wird abfiltriert. Ausbeute : 4,77 g. 



     DSC-Einsetzen'   168 C.   1H-NMR     (DMSO-d6,   500 MHz): 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 4,95 (1H, d, J=12,5Hz), 5,08 (1H, d, J=12,5Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,5Hz), 7,14 (2H, t, J=7,5Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5Hz), 7,52 (2H, dt, J=7,5Hz, J=1,2Hz), 9-10 (2H, breites s). 



   Analyse berechnet für C21H24N1F1O6 C 62,20 H 5,98 N 3,46 
Gefunden : 62,02 5,97 3,42 
BEISPIEL 4 
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[trifluormethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihy- droisobenzofuranoxalat: 
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydroisobenzofuran (1,79 g, 5,7 mmol) wird in Dichlormethan (35 ml) aufgelöst und in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Unter Stickstoff wird Trifluormethansulfonsäurechlorid (0,73 ml, 6,8 mmol) hinzugetropft, während die Temperatur auf unter 5 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raumtempe- ratur erwärmen gelassen. Wasser (40 ml) und Triethylamin (1 ml) werden hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wassrige Phase wird mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die ver- einten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.

   Der Rückstand (2,09 g der Titelverbindung als freie Base) wird in Aceton (10 ml) aufgelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (0,51 g, 5,7 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute : 0,84 g, 33 %. 



   DSC-Einsetzen : 144 C.   1H-NMR   (DMSO-d6 500 MHz): 1,37-1,57 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J=9,4Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5Hz), 5,22 (1H, d, J=12,5Hz), 7,17 (2H, t, J=6,3Hz), 7,42   (1 H,   d, J=7,8Hz), 7,48   (1 H,   s), 7,59 (2H, dt, J=6,3Hz, J=1,2Hz), 7,70   (1 H,   d, J=7,8Hz). 
 EMI6.1 
 
Gefunden 49,43 4,36 2,57 
BEISPIEL 5 
Citalopramoxalat, Verfahren 3 : 
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[(trifluormethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihydroisobenzofuran (1,02 g, 2,3 mmol), Natriumcyanid (0,22 g, 4,6 mmol), Kupferiodid (0,05 g, 0,3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,125 g, 0,1 mmol) werden in Acetonitril (10 ml) suspendiert.

   Die Suspension wird fur 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann über Nacht unter intensivem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ethylacetat (30 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. 



  Das Rohprodukt wird an Silica eluiert (Elutionsmittel: Ethylacetat, Ethanol, Triethylamin 75;25;4) Ausbeute- 0,22 g, 30 %. Das Oxalatsalz wird aus Aceton ausgefällt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) EMI7.1 EMI7.2 8 einschliesslich ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palla- diumkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram EMI7.3 als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin die Cyanidquelle KCN, NaCN oder (R'4N) CN ist, wor- in R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alky1 ausgewählt sind.
3. Verfahren gemass Anspruch 1 oder 2, worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 0 bis 8 ist, bevorzugt CF3-SO2-O-
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Brom oder lod ist
5. Verfahren gemass einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (IV) mit ZnCl2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, bevorzugt Pd (PPh3)4, wird.
6 Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die verwendete Cyanidverbindung NaCN, KCN oder Zn(CN)2 ist.
7. Verfahren gemass einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, worin der Palladiumkatalysator Pd (PPh3)4, Pd2(dba)3 oder Pd(PPh)zClz ist.
8 Verfahren gemäss Anspruch 7, worin der Palladiumkatalysator Pd(PPh3)4 ist
9. Verfahren gemass einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ durchgeführt wird, bevorzugt in Form von Cul.
10 Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Znd2+ durchgeführt wird, bevorzugt als Zn(CN2).
11. Verbindung der Formel (IV) EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 ist, oder R lod ist.
12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist.

KEINE ZEICHNUNG