JP2002526386A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式ＩＶ［式中、Ｒはハロゲン又はＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中、ｎは０〜８の範囲の整数である。）である。］で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下にシアニド供給源と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にＺｎ（ＣＮ）2 と反応させことを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
Description
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化４】
【０００３】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【０００４】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【０００５】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。
【０００６】 一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式Ｉ
Ｉで表わされる化合物：
Ｉで表わされる化合物：
【０００７】
【化５】
【０００８】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いて交換す
ることによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ-
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
ることによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ-
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
【０００９】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式ＩＩＩ
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化６】
【００１１】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式III で表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
閉環反応させる。式III で表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
【００１２】 別の処理は国際特許出願公開第（ＷＯ）９８０１９５１１号、第（ＷＯ）９８
０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載されている。国
際特許出願公開第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３
号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−ア
ミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公開第（ＷＯ）９８
０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル
−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換さ
れた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチル
アミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３号明細書に記載されている。国
際特許出願公開第（ＷＯ）９８０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８０１９５１３
号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−ア
ミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公開第（ＷＯ）９８
０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル
−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換さ
れた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチル
アミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
【００１３】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式III で表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
0 号明細書に記載され、この特許から、式III で表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１４】 シタロプラムの上記製造方法に関していえば、５−ブロモ基をシアノ基と交換
することからなる方法は商業的規模であまり有利ではないことが証明された。と
いうのは収率がかなり低く、生成物が純粋でなく、そして特に対応する５−ブロ
モ化合物から生じるシタロプラムを分離するのが困難であるからである。
することからなる方法は商業的規模であまり有利ではないことが証明された。と
いうのは収率がかなり低く、生成物が純粋でなく、そして特に対応する５−ブロ
モ化合物から生じるシタロプラムを分離するのが困難であるからである。
【００１５】 本発明者は、５−シアノ基を1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フル
オロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の５−ハロゲン基又は５−
トリフラート基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシアニド交換法の広
範な処理を回避することができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロ
プラムを高収率で得られることができることを見出した。
オロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の５−ハロゲン基又は５−
トリフラート基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシアニド交換法の広
範な処理を回避することができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロ
プラムを高収率で得られることができることを見出した。
【００１６】 発明の要旨 したがって、本発明は、式ＩＶ
【００１７】
【化７】
【００１８】 ［式中、Ｒはヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中
、ｎは０〜８の範囲の整数である。）である。］ で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下に
シアニド供給源、たとえばＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は
同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキルから選
ばれた４つの基を示す）と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にＺｎ（Ｃ
Ｎ）2 と反応させ、ついで式Ｉ
、ｎは０〜８の範囲の整数である。）である。］ で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下に
シアニド供給源、たとえばＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は
同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキルから選
ばれた４つの基を示す）と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にＺｎ（Ｃ
Ｎ）2 と反応させ、ついで式Ｉ
【００１９】
【化８】
【００２０】 で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の新規製造方法に関する。
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の新規製造方法に関する。
【００２１】 もう一つの観点において、本発明は式ＩＶで表される新規中間体［ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中、ｎは０〜８の範囲の整数である。）又はＲは
ヨウ素である。］を提供する。
ヨウ素である。］を提供する。
【００２２】 他の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形であ
る上記方法に関する。
る上記方法に関する。
【００２３】 またもう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタ
ロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
ロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００２４】 本発明の方法によれば、シタロプラムは高収率で純粋な生成物として得られ、
それによって精製工程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシアノ交
換法に比べて低い温度でかつ小過剰のＣＮ- でさらに慣用な溶剤中で実施するこ
とができる。この方法は少量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最
後に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる改良された結晶性生成
物を生じる。 式I Ｖで表される中間体［式中、ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−Ｓ
Ｏ2 −（式中、ｎは０〜８の範囲の整数である。）であるか又はＲはヨウ素であ
る。］が薬理学的活性、すなわち５−ＨＴ再取り込み阻害効果を示すことが見出
され、したがってこれは抗うつ剤として有用である。
それによって精製工程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシアノ交
換法に比べて低い温度でかつ小過剰のＣＮ- でさらに慣用な溶剤中で実施するこ
とができる。この方法は少量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最
後に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる改良された結晶性生成
物を生じる。 式I Ｖで表される中間体［式中、ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−Ｓ
Ｏ2 −（式中、ｎは０〜８の範囲の整数である。）であるか又はＲはヨウ素であ
る。］が薬理学的活性、すなわち５−ＨＴ再取り込み阻害効果を示すことが見出
され、したがってこれは抗うつ剤として有用である。
【００２５】 使用されるシアニド供給源はすべての有用な供給源であってよい。好ましい供
給源はＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は上述の意味を有する
。）である。シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、好ましくは式
ＩＶで表わされる出発化合物１当量に対して１−２当量が使用される。Ｒ'4Ｎ+ は通常（Ｂｕ）4 Ｎ+ であってよい。シアニド化合物はＮａＣＮ又はＫＣＮ又は
Ｚｎ（ＣＮ）2 であるのが好ましい。
給源はＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ'4は上述の意味を有する
。）である。シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、好ましくは式
ＩＶで表わされる出発化合物１当量に対して１−２当量が使用される。Ｒ'4Ｎ+ は通常（Ｂｕ）4 Ｎ+ であってよい。シアニド化合物はＮａＣＮ又はＫＣＮ又は
Ｚｎ（ＣＮ）2 であるのが好ましい。
【００２６】 パラジウム触媒はすべての適当なＰｄ（Ｏ）又はＰｄ（ＩＩ）含有触媒、たと
えばＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 又はＰｄ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ2 等で
あることができる。Ｐｄ触媒を１〜１０、好ましくは２〜６、最も好ましくは約
４〜５モル％の量で使用するのが有利である。
えばＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 又はＰｄ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ2 等で
あることができる。Ｐｄ触媒を１〜１０、好ましくは２〜６、最も好ましくは約
４〜５モル％の量で使用するのが有利である。
【００２７】 触媒量のＣｕ+ 及びＺｎ2+、それぞれは部分化学量論量(substoichiometric a
mounts) 、たとえば０．１〜５、好ましくは１〜３当量％を意味する。Ｐｄ１当
量あたり約１／２当量を使用するのが有利である。Ｃｕ+ 及びＺｎ2+のすべての
慣用の供給源を使用することができる。Ｃｕ+ を好ましくはＣｕＩの形で使用す
るのが好ましく、そしてＺｎ2+をＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用するのが有利であ
る。
mounts) 、たとえば０．１〜５、好ましくは１〜３当量％を意味する。Ｐｄ１当
量あたり約１／２当量を使用するのが有利である。Ｃｕ+ 及びＺｎ2+のすべての
慣用の供給源を使用することができる。Ｃｕ+ を好ましくはＣｕＩの形で使用す
るのが好ましく、そしてＺｎ2+をＺｎ（ＣＮ）2 塩として使用するのが有利であ
る。
【００２８】 好ましい実施態様において、ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中、ｎ
は０〜８の範囲の整数である。）であるか又はＲは臭素又はヨウ素であり、最も
好ましくはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）8 −ＳＯ2 −、ＣＦ3 −ＳＯ2 −、臭素又はヨウ
素、特に臭素である。
は０〜８の範囲の整数である。）であるか又はＲは臭素又はヨウ素であり、最も
好ましくはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）8 −ＳＯ2 −、ＣＦ3 −ＳＯ2 −、臭素又はヨウ
素、特に臭素である。
【００２９】 その他の特に好ましい実施態様において、式ＩＶで表わされる化合物をパラジ
ウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム）の存在下にＺｎＣｌ2 と反応させる。
ウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム）の存在下にＺｎＣｌ2 と反応させる。
【００３０】 式ＩＶで表わされる中間体（式中、Ｒは臭素又は塩素である。）をブロモフタ
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第２，６５７、２７１号明細
書及び対応する米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載されているように
製造することができる。ヨウ素を対応するフタリド誘導体から同様に製造するこ
とができ、そして化合物（ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −である。）を対
応するヒドロキシ化合物から通常のトリフラテーション反応によって製造するこ
とができる。
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第２，６５７、２７１号明細
書及び対応する米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載されているように
製造することができる。ヨウ素を対応するフタリド誘導体から同様に製造するこ
とができ、そして化合物（ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −である。）を対
応するヒドロキシ化合物から通常のトリフラテーション反応によって製造するこ
とができる。
【００３１】 反応をすべての慣用の溶剤、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、
ＴＨＦ及び酢酸エチル中で実施することができる。
ＴＨＦ及び酢酸エチル中で実施することができる。
【００３２】 その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。
者によって容易に決定することができる。
【００３３】 一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ
フイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸
、リン酸及び硝酸との塩である。
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ
フイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸
、リン酸及び硝酸との塩である。
【００３４】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００３５】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【００３６】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００３７】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００３８】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。
【００３９】 例１ シタロプラムシュウ酸塩 方法１ ＤＭＦ（４０ｍｌ）中にＺｎ（ＣＮ）2 （１．２ｇ、０．０１モル）及び1-(4
'-フルオロフエニル)-1-（3-ジメチルアミノプロピル〕-5- ブロモフタラアン（
６．０ｇ、０．０１６モル）を有する混合物をアルゴン雰囲気下で室温で３０分
間攪拌する。溶解された酸素を１０分間反応混合物を通してアルゴンを発砲させ
て除去し、ついで（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）（０）
（０．８ｇ、０．０００７モル、４．３モル％）を添加する。ついで反応混合物
を７５℃で３時間加熱し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１
００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留
物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、アセトン（１０ｍｌ）中にシュウ酸（０．
１４５ｇ、０．０１６モル）を有する溶液を攪拌しながら添加する。シタロプラ
ムシュウ酸塩を濾過して単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥
して、純粋なシタロプラムシュウ酸塩（６．１ｇ、９２％）が生じる。
'-フルオロフエニル)-1-（3-ジメチルアミノプロピル〕-5- ブロモフタラアン（
６．０ｇ、０．０１６モル）を有する混合物をアルゴン雰囲気下で室温で３０分
間攪拌する。溶解された酸素を１０分間反応混合物を通してアルゴンを発砲させ
て除去し、ついで（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）（０）
（０．８ｇ、０．０００７モル、４．３モル％）を添加する。ついで反応混合物
を７５℃で３時間加熱し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１
００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留
物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、アセトン（１０ｍｌ）中にシュウ酸（０．
１４５ｇ、０．０１６モル）を有する溶液を攪拌しながら添加する。シタロプラ
ムシュウ酸塩を濾過して単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥
して、純粋なシタロプラムシュウ酸塩（６．１ｇ、９２％）が生じる。
【００４０】 方法２ ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に1-(4'-フルオロフエニル)-1-（3-ジメチルアミノプロ
ピル〕-5- ブロモフタラアン（２．５ｇ、０．００７モル）、ＮａＣＮ（０．６
８ｇ、０．０１４モル）及びＺｎ（ＣＮ）2 （０．０１４ｇ、０．０００１２モ
ル）を有する混合物をアルゴン雰囲気下で室温で３０分間攪拌する。ついで（テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）（０）（０．３ｇ、０．００
０３モル、３．７モル％）を添加する前、溶解された酸素を反応混合物を通して
アルゴンを発砲させて除去する。ついで反応混合物を一晩還流加熱し、冷却し、
ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライトで濾過する。濾液をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下に濃縮する。残留物をアセトン（５１０ｍｌ
）に溶解し、アセトン（１０ｍｌ）中にシュウ酸（０．６３ｇ、０．００７モル
）を有する溶液を攪拌しながら添加する。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単
離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥して、純粋なシタロプラム
シュウ酸塩（２．４ｇ、８２％）が生じる。
ピル〕-5- ブロモフタラアン（２．５ｇ、０．００７モル）、ＮａＣＮ（０．６
８ｇ、０．０１４モル）及びＺｎ（ＣＮ）2 （０．０１４ｇ、０．０００１２モ
ル）を有する混合物をアルゴン雰囲気下で室温で３０分間攪拌する。ついで（テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）（０）（０．３ｇ、０．００
０３モル、３．７モル％）を添加する前、溶解された酸素を反応混合物を通して
アルゴンを発砲させて除去する。ついで反応混合物を一晩還流加熱し、冷却し、
ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライトで濾過する。濾液をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下に濃縮する。残留物をアセトン（５１０ｍｌ
）に溶解し、アセトン（１０ｍｌ）中にシュウ酸（０．６３ｇ、０．００７モル
）を有する溶液を攪拌しながら添加する。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単
離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥して、純粋なシタロプラム
シュウ酸塩（２．４ｇ、８２％）が生じる。
【００４１】 例２ 1-(4'-フルオロフエニル)-1-（3-ジメチルアミノプロピル〕-5- ヨードフタラ
アン、シュウ酸塩 乾燥ＴＨＦ中（１００ｍｌ）で4-フルオロブロモベンゼン（１９．３ｇ、０．
１１モル）及びマグネシウム削りくず（２．９２ｇ、０．１２モル）から製造さ
れた4-フルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（
１００ｍｌ）中に５−ヨードフタリド（２６．０ｇ、０．１モル）を有する懸濁
液に滴加する。温度を０℃以下に保つ。添加が終了した後、反応混合物を３時間
、０℃で攪拌する。
アン、シュウ酸塩 乾燥ＴＨＦ中（１００ｍｌ）で4-フルオロブロモベンゼン（１９．３ｇ、０．
１１モル）及びマグネシウム削りくず（２．９２ｇ、０．１２モル）から製造さ
れた4-フルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（
１００ｍｌ）中に５−ヨードフタリド（２６．０ｇ、０．１モル）を有する懸濁
液に滴加する。温度を０℃以下に保つ。添加が終了した後、反応混合物を３時間
、０℃で攪拌する。
【００４２】 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中で３−ジメチルアミノプロピルクロライド（１４
．６ｇ、０．１２モル）及びマグネシウム削りくず（３．２ｇ、０．１３モル）
から製造された第二グリニヤー溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間０
℃以下い保つ。添加が終了した後、冷却剤を除き、反応混合物を更に２時間、環
境温度で攪拌する。
．６ｇ、０．１２モル）及びマグネシウム削りくず（３．２ｇ、０．１３モル）
から製造された第二グリニヤー溶液を反応混合物に添加する。温度を添加の間０
℃以下い保つ。添加が終了した後、冷却剤を除き、反応混合物を更に２時間、環
境温度で攪拌する。
【００４３】 ついで反応混合物を氷水（２００ｍｌ）及び飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（１００ｍｌ
）の混合物に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させる。トルエン（２００ｍｌ）を添加
し、有機相を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍｌ）で抽出する。ついで水相
のｐＨを２５％ＮＨ4 ＯＨ（１５ｍｌ）の添加によって９に調整し、トルエン（
１００ｍｌ）を添加する。反応を室温で一晩放置する。
）の混合物に注ぐ。ＴＨＦを減圧で蒸発させる。トルエン（２００ｍｌ）を添加
し、有機相を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍｌ）で抽出する。ついで水相
のｐＨを２５％ＮＨ4 ＯＨ（１５ｍｌ）の添加によって９に調整し、トルエン（
１００ｍｌ）を添加する。反応を室温で一晩放置する。
【００４４】 有機相を分離し、７０％硫酸（１０ｍｌ）を室温で添加する。反応混合物を室
温で２時間攪拌し、閉環を完了する。２５％ＮＨ4 ＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、
有機相を分離し、濾過し、減圧で蒸発させ、粗製目的化合物がその遊離塩基とし
て生じる。粗製化合物のサンプル（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
に溶解し、シリカを通して濾過する。溶離１：廃棄された酢酸エチル。溶離２：
酢酸エチル：トリエチルアミン、９５：５を集め、減圧で蒸発させ、目的化合物
（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）がその遊離塩基として生じる。
温で２時間攪拌し、閉環を完了する。２５％ＮＨ4 ＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、
有機相を分離し、濾過し、減圧で蒸発させ、粗製目的化合物がその遊離塩基とし
て生じる。粗製化合物のサンプル（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
に溶解し、シリカを通して濾過する。溶離１：廃棄された酢酸エチル。溶離２：
酢酸エチル：トリエチルアミン、９５：５を集め、減圧で蒸発させ、目的化合物
（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）がその遊離塩基として生じる。
【００４５】 シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
【００４６】 ＤＳＣ開始：８２℃及び１９５℃。
【００４７】
【外１】
【００４８】 例３ 1-（3-ジメチルアミノ-1- プロピル）-1-(4-フルオロフエニル)-5-ヒドロキシ
-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シュウ酸塩 乾燥ＴＨＦ中（８０ｍｌ）で4-フルオロブロモベンゼン（２４．０ｇ、０．１
４モル）及びマグネシウム削りくず（４．３８ｇ、０．１７モル）から製造され
た4-フルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（１
００ｍｌ）中に５−ヒドロキシフタリド（１０．０ｇ、０．０７モル）を有する
懸濁液に８℃以下の温度で滴加する。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温
で攪拌する。
-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シュウ酸塩 乾燥ＴＨＦ中（８０ｍｌ）で4-フルオロブロモベンゼン（２４．０ｇ、０．１
４モル）及びマグネシウム削りくず（４．３８ｇ、０．１７モル）から製造され
た4-フルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（１
００ｍｌ）中に５−ヒドロキシフタリド（１０．０ｇ、０．０７モル）を有する
懸濁液に８℃以下の温度で滴加する。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温
で攪拌する。
【００４９】 乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中で３−ジメチルアミノプロピルクロライド（８．５
０ｇ、０．０７モル）及びマグネシウム削りくず（１．９３ｇ、０．０７モル）
から製造された第二グリニヤー溶液を、温度を１０℃以下に保ちながら、反応混
合物に添加する。反応を一晩攪拌して保つ。
０ｇ、０．０７モル）及びマグネシウム削りくず（１．９３ｇ、０．０７モル）
から製造された第二グリニヤー溶液を、温度を１０℃以下に保ちながら、反応混
合物に添加する。反応を一晩攪拌して保つ。
【００５０】 反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、ｐＨを塩化アンモニウム水（３００
ｍｌ）で７に調整して、２相の分離を生じさせる。水相を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、ついで２５％（ｗ／ｖ）水酸化アンモニウムでｐＨ８〜９の塩基
性にする。水相をトルエン／酢酸エチル（３：２、３×１００ｍｌ）で抽出する
。トルエン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭と共に攪拌する。濾過後
、溶剤を減圧で蒸発させ、目的化合物が油状物として得られる（１０．２ｇ、４
８％）。
ｍｌ）で７に調整して、２相の分離を生じさせる。水相を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、ついで２５％（ｗ／ｖ）水酸化アンモニウムでｐＨ８〜９の塩基
性にする。水相をトルエン／酢酸エチル（３：２、３×１００ｍｌ）で抽出する
。トルエン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭と共に攪拌する。濾過後
、溶剤を減圧で蒸発させ、目的化合物が油状物として得られる（１０．２ｇ、４
８％）。
【００５１】 得られた油状物５．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解し、
無水シュウ酸（１．４６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩フ
リーザー中に放置する。沈殿したシュウ酸塩を濾過する。収量４．７７ｇ。
無水シュウ酸（１．４６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩フ
リーザー中に放置する。沈殿したシュウ酸塩を濾過する。収量４．７７ｇ。
【００５２】 ＤＳＣ開始：１６８℃。
【００５３】
【外２】
【００５４】 Ｃ21Ｈ24Ｎ1 Ｆ1 Ｏ6 に関する分析計算値：C,62.20;H,5.98:N,3.46 。 測定値：C,62.02;H,5.97:N,3.42 。
【００５５】 例４ 1-（3-ジメチルアミノ-1- プロピル）-1-(4-フルオロフエニル)-5-［（トリフ
ルオロメチル）スルホニル- オキシ］-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シ
ュウ酸塩 1-（3-ジメチルアミノ-1- プロピル）-1-(4-フルオロフエニル)-5-ヒドロキシ
-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン（１．７９ｇ、５．７モル）をジクロロメ
タン（３５ｍｌ）に溶解し、氷／水浴中で冷却する。窒素下で、トリフルオロル
メタンスルホン酸クロライド（０．７３ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を５℃以下の温
度を保ちながら滴加する。反応混合物を室温に一晩で温める。水（４０ｍｌ）及
びトリエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、相を分離する。水相をジクロロメタン
（２５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
剤を減圧で蒸発させる。残留物（その遊離塩基として目的化合物２．０９ｇ）を
アセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水シュウ酸（０．５１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）
で処理する。室温で一晩攪拌後、沈殿を濾過する。収量０．８４ｇ、３３％。
ルオロメチル）スルホニル- オキシ］-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シ
ュウ酸塩 1-（3-ジメチルアミノ-1- プロピル）-1-(4-フルオロフエニル)-5-ヒドロキシ
-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン（１．７９ｇ、５．７モル）をジクロロメ
タン（３５ｍｌ）に溶解し、氷／水浴中で冷却する。窒素下で、トリフルオロル
メタンスルホン酸クロライド（０．７３ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を５℃以下の温
度を保ちながら滴加する。反応混合物を室温に一晩で温める。水（４０ｍｌ）及
びトリエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、相を分離する。水相をジクロロメタン
（２５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
剤を減圧で蒸発させる。残留物（その遊離塩基として目的化合物２．０９ｇ）を
アセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水シュウ酸（０．５１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）
で処理する。室温で一晩攪拌後、沈殿を濾過する。収量０．８４ｇ、３３％。
【００５６】 ＤＳＣ開始：１４４℃。
【００５７】
【外３】
【００５８】 Ｃ22Ｈ23Ｎ1 Ｆ4 Ｏ8 Ｓ1 に関する分析計算値：C,49.16;H,4.32:N,2.61 。 測定値：C,49.43;H,4.36:N,2.57 。
【００５９】 例５ シタロプラム、シュウ酸塩、方法３ 1-（3-ジメチルアミノ-1- プロピル）-1-(4-フルオロフエニル)-5-［（トリフ
ルオロメチル）スルホニル- オキシ］-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン（１
．０２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、４．６ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化銅（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０．１２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニト
リルに懸濁させる。懸濁液を５時間還流加熱し、ついで激しく攪拌しながら一晩
室温に冷却する。酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、混合物をセライトを通して
濾過する。濾液をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、溶剤を減圧で除去する前に、
硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗製生成物をシリカ上で溶離する（溶離剤：酢
酸エチル、エタノール、トリエチルアミン７５：２５：４）。収量：０．２２ｇ
、３０％。シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
ルオロメチル）スルホニル- オキシ］-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン（１
．０２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、４．６ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化銅（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０．１２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニト
リルに懸濁させる。懸濁液を５時間還流加熱し、ついで激しく攪拌しながら一晩
室温に冷却する。酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、混合物をセライトを通して
濾過する。濾液をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、溶剤を減圧で除去する前に、
硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗製生成物をシリカ上で溶離する（溶離剤：酢
酸エチル、エタノール、トリエチルアミン７５：２５：４）。収量：０．２２ｇ
、３０％。シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月２５日（２０００．１０．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン又はＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは ０〜８の範囲の整数である。）である。］ で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下に
シアニド供給源と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にＺｎ（ＣＮ）2 と
反応させ、ついで式Ｉ
シアニド供給源と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にＺｎ（ＣＮ）2 と
反応させ、ついで式Ｉ
【化２】 で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の製造方法。
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の製造方法。
【化３】 ［式中、ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −Ｏ−（式中、ｎは０〜８の範囲 の整数である。）であるか又はＲはヨウ素である。］ で表わされる化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スヴァーネ・ヘンリク デンマーク国、ヴィルム、スコットスボル グベイ、12 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 BA05 MA01 MA04 ZA12 4H039 CA70 CD20
Claims (13)
- 【請求項１】式ＩＶ 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン又はＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中、ｎは０〜 ８の範囲の整数である。）である。］ で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ+ 又はＺｎ2+の存在下に
シアニド供給源と反応させるか又はパラジウム触媒の存在下にＺｎ（ＣＮ）2 と
反応させ、ついで式Ｉ 【化２】 で表わされる対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の製造方法。 - 【請求項２】シアニド供給源がＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ'4Ｎ）ＣＮ（式中
、Ｒ'4は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキ
ルから選ばれた４つの基を示す）である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】ＲがＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中、ｎは０〜８の範
囲の整数である。）、好ましくはＣＦ3 −ＳＯ2 −である、請求項１又は２記載
の方法。 - 【請求項４】Ｒが臭素又はヨウ素である、請求項１〜３のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項５】式ＩＶで表される化合物をパラジウム触媒、好ましくはＰｄ（
ＰＰｈ3 ）4 の存在下にＺｎＣｌ2 と反応させる、請求項１〜４のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項６】シアニド供給源がＮａＣＮ、ＫＣＮ又はＺｎ（ＣＮ）2 である
、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 又
はＰｄ（ＰＰｈ）2 Ｃｌ2 である、請求項１〜４又は６のいずれかに記載の方法
。 - 【請求項８】パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 である、請求項７記載の
方法。 - 【請求項９】反応を触媒量のＣｕ+ （好ましくはＣｕＩの形で）の存在下に
実施する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】反応を触媒量のＺｎ2+（好ましくはＺｎ（ＣＮ）2 の形で）
の存在下に実施する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 式I Ｖ 【化３】 ［式中、ＲはＣＦ3 −（ＣＦ2 ）ｎ−ＳＯ2 −（式中、ｎは０〜８の範囲の整 数である。）であるか又はＲはヨウ素である。］ で表わされる化合物。
- 【請求項１２】式I Ｖで表わされる化合物がＳ−対掌体である、請求項１〜
１０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１３】請求項１〜１０のいずれかに記載の方法によって製造された
シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199900920 | 1999-06-25 | ||
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