DE19983487C1 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Citalopram

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DE19983487C1
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV): DOLLAR F1 worin R Halogen oder CF¶3¶-(CF¶2¶)¶n¶-SO¶2¶- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu·+· oder Zn·2+· oder mit Zn(CN)¶2¶ in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5- hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580 A2.
Citalopram wurde zuerst in DE-26 57 013 A1 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe gegen Cyano unter Verwendung von Kupfer(I)-cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel:
einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N- Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen WO 98/19511 A2, WO 98/19512 A2 und WO 98/19513 A2 offenbart. WO 98/19512 A2 und WO 98/19513 A2 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzoisofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/19511 A2 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4- fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich wird, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Bezüglich der obigen Verfahren zur Herstellung von Citalopram erwiesen sich die Verfahren, die den Austausch der 5-Bromgruppe gegen Cyano umfassen, als nicht sehr zweckmässig im gewerblichen Massstab, da die Ausbeute ziemlich gering war, das Produkt unrein war und da es insbesondere schwierig war, das resultierende Citalopram von der entsprechenden 5-Bromverbindung zu trennen.
Es wurde jetzt gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute als sehr reines Produkt durch ein neues katalytisches Verfahren erhalten werden kann, in dem eine 5-Halogen- oder 5-Triflatgruppe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4- fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran gegen 5-Cyano ausgetauscht wird, wodurch die umfangreiche Aufarbeitung des alten Cyanid-Austauschverfahrens vermieden wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
worin R Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschliesslich ist, mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN oder (R'4N)CN, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram:
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In einem anderen Aspekt nutzt die vorliegende Erfindung die Zwischenstufen der Formel (IV), worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 ist, oder R Iod ist.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist.
Nach dem Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram kann in einer antidepressiven pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.
Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als reines Produkt in hoher Ausbeute erhalten, wodurch die kostenintensiven Reinigungsverfahren reduziert werden. Ausserdem kann die Reaktion in zweckmässigeren Lösungsmitteln bei einer niedrigen Temperatur und bei einem geringen Überschuss von CN- im Vergleich zum bekannten Cyano-Austauschverfahren durchgeführt werden. Das Verfahren hat Umweltvorteile, indem es nur geringe Mengen Schwermetall verwendet. Schliesslich ergibt das Verfahren ein verbessertes kristallines Produkt, was die leichte Konvertierung zu gewünschten Salzen ermöglicht. Für Zwischenstufen der Formel (IV), worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 ist, oder R Iod ist, wurde gefunden, dass sie eine pharmakologische Aktivität zeigen, d. h. 5-HT- Wiederaufnahme-hemmende Effekte, und entsprechend sind sie nützlich als Antidepressiva.
Die verwendete Cyanidquelle kann jede nützliche Quelle sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NaCN oder (R'4N)CN, worin R'4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuss verwendet, bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente pro Äquivalent Ausgangsstoff der Formel (IV) verwendet. R'4N+ kann zweckmässig (Bu)4N+ sein. Die Cyanidverbindung ist bevorzugt NaCN oder KCN oder Zn(CN)2.
Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2. Der Pd-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 6, am meisten bevorzugt ca. 4 bis 5 mol-% verwendet.
Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+, bedeutet substöchiometrische Mengen, wie 0,1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Äq.%. Zweckmässig wird ca. 1/2 Äq pro Äq. Pd verwendet. Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und Zn2+ wird zweckmässig als das Zn(CN)2-Salz verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 0 bis 8 ist, oder R ist Brom oder Iod, am meisten bevorzugt CF3-(CF2)8-SO2-O-, CF3-SO2-O-, Brom oder Iod, insbesondere Brom.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (IV) mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgesetzt, bevorzugt Pd(PPh3)4 [Tetrakis(triphenylphosphin)palladium].
Die Zwischenstufe der Formel (IV), worin R Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE-26 57 013 A1 und der entsprechenden US-PS 4 136 193 beschrieben. Das Iod kann analog aus den entsprechenden Phthalidderivaten hergestellt werden, und die Verbindungen, worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, können aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch eine herkömmliche Triflatierungsreaktion hergestellt werden.
Die Reaktion kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel durchgeführt werden, bevorzugt Acetonitril, Propionitril, THF und Ethylacetat.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennte.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose und Gummen. Jedes andere Zusatzmittel oder zusätzliche Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete, gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendete Additiv kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren.
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIEL 1 Citalopramoxalat Verfahren 1
Eine Mischung aus Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol)und 1-(4'- Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan (6,0 g, 0,016 mol) in DMF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Gelöster Sauerstoff wurde durch Hindurchperlen von Argon durch die Reaktionsmischung für 10 Minuten entfernt, und anschliessend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 mol-%) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 75°C für 3 Stunden erwärmt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (10 ml) gelöst, und eine Lösung aus Oxalsäure (0,145 g, 0,016 mol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (6,1 g, 92%) getrocknet.
Verfahren 2
Eine Mischung aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3- dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) und Zn(CN)2 (0,014 g, 0,00012 mol) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Dann wurde gelöster Sauerstoff durch Hindurchperlen von Argon durch die Reaktionsmischung vor der Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 mol-%) entfernt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst, und eine Lösung aus Oxalsäure (0,63 g, 0,007 mol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (2,4 g, 82%) getrocknet.
BEISPIEL 2 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5- iodphthalanoxalat
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (19,3 g, 0,11 mol) und Magnesiumspänen (2,92 g, 0,12 mol) in trockenem THF (100 ml), wird zu einer Suspension aus 5-Iodphthalid (26,0 g, 0,1 mol) in trockenem THF (100 ml) getropft. Die Temperatur wird auf unter 0°C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 0°C gerührt.
Eine zweite Grignard-Lösung, hergestellt aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (14,6 g, 0,12 mol) und Magnesiumspänen (3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF (100 ml), wird zur Reaktionsmischung gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe auf unter 0°C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt, und die Reaktionsmischung wird für weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung aus Eiswasser (200 ml) und einer gesättigten NH4Cl-Lösung (100 ml) gegossen. THF wird im Vakuum verdampft. Toluol (200 ml) wird zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt und mit 1 M HCl (1 × 100 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird dann durch Zugabe von 25%-igem NH4OH (15 ml) auf 9 eingestellt, und Toluol (100 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht belassen.
Die organische Phase wird abgetrennt, und 70%-ige Schwefelsäure (10 ml) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden zur Vervollständigung des Ringschlusses gerührt. 25%-iges NH4OH (20 ml) wird hinzugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt, filtriert und im Vakuum eingedampft, um die rohe Titelverbindung als freie Base zu ergeben.
Eine Probe des Rohmaterials (5,0 g, 11,3 mmol) wird in Ethylacetat gelöst und durch Silica filtriert.
Elutionsmittel 1: Ethylacetat, das verworfen wird.
Elutionsmittel 2: Ethylacetat : Triethylamin, 95 : 5, das aufgefangen und im Vakuum zum Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 8,2 mmol) als freie Base verdampft wird.
Das Oxalatsalz wird aus Aceton ausgefällt.
DSC-Einsetzen: 82°C und 195°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J = 10 Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J = 12,5 Hz), 6,5-7,05 (2H, s (breit)), 7,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 69 (1H, s).
BEISPIEL 3 1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 1,3-dihydroisobenzofuranoxalat
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (24,0 g, 0,14 mol) und Magnesiumspänen (4,38 g, 0,17 mol) in trockenem THF (80 ml), wird zu einer Suspension aus 5-Hydroxyphthalid (10,0 g, 0,07 mol) in trockenem THF (100 ml) bei einer Temperatur von unter 8°C getropft. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, nachdem die Zugabe beendet ist.
Eine zweite Grignard-Lösung, hergestellt aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (8,50 g, 0,07 mol) und Magnesiumspänen (1,93 g, 0,07 mol) in trockenem THF (40 ml), wird zur Reaktionsmischung gegeben, während die Temperatur auf unter 10°C gehalten wird. Die Reaktion wird über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen, und der pH-Wert wird mit Ammoniumchloridwasser (300 ml) auf 7 eingestellt, was in einer Trennung von zwei Phasen resultiert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und dann mit 25%-igem (G/V) Ammoniumhydroxid auf pH 8 bis 9 basisch gemacht. Die wässrige Phase wird mit Toluol/Ethylacetat (3 : 2, 3 × 100 ml) extrahiert. Der Toluolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten (10,2 g, 48%).
5,1 g (16 mmol) des erhaltenen Öls werden in Aceton (25 ml) aufgelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (1,46 g, 0,016 mol) behandelt. Die Mischung wird über Nacht im Gefrierschrank belassen, und das ausgefüllte Oxalat wird abfiltriert. Ausbeute: 4,77 g.
DSC-Einsetzen: 168°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz), 9-10 (2H, breites s).
Analyse berechnet für C21H24N1F1O6:
C 62,20; H 5,98; N 3,46;
Gefunden:
C 62,02; H 5,97; N 3,42.
BEISPIEL 4 1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[tri­ fluormethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihydroisobenzofuranoxalat
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 1,3-dihydroisobenzofuran (1,79 g, 5,7 mmol) wird in Dichlormethan (35 ml) aufgelöst und in einem Eis/Wasser- Bad gekühlt. Unter Stickstoff wird Trifluormethansulfonsäurechlorid (0,73 ml, 6,8 mmol) hinzugetropft, während die Temperatur auf unter 5°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (40 ml) und Triethylamin (1 ml) werden hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand (2,09 g der Titelverbindung als freie Base) wird in Aceton (10 ml) aufgelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (0,51 g, 5,7 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 0,84 g, 33%.
DSC-Einsetzen: 144°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,37-1,57 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, J = 6,3 Hz, J = 1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Analyse berechnet für C22H23N1F4O8S1:
C 49,16; H 4,32; N 2,61;
Gefunden:
C 49,43; H 4,36; N 2,57.
BEISPIEL 5 Citalopramoxalat, Verfahren 3
1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5- [(trifluormethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihydroisobenzofuran (1,02 g, 2,3 mmol), Natriumcyanid (0,22 g, 4,6 mmol), Kupferiodid (0,05 g, 0,3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,125 g, 0,1 mmol) werden in Acetonitril (10 ml) suspendiert. Die Suspension wird für 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht unter intensivem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ethylacetat (30 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Das Rohprodukt wird an Silica eluiert (Elutionsmittel: Ethylacetat, Ethanol, Triethylamin 75 : 25 : 4). Ausbeute: 0,22 g, 30%. Das Oxalatsalz wird aus Aceton ausgefällt.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
worin R Halogen ist oder CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschliesslich ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin die Cyanidquelle KCN, NaCN oder (R'4N)CN ist, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 0 bis 8 ist, bevorzugt CF3-SO2-O-.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Brom oder Iod ist.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (IV) mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, bevorzugt Pd(PPh3)4, umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die verwendete Cyanidverbindung NaCN, KCN oder Zn(CN)2 ist.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, worin der Palladiumkatalysator Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 oder Pd(PPh)2Cl2 ist.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, worin der Palladiumkatalysator Pd(PPh3)4 ist.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ durchgeführt wird, bevorzugt in Form von CuI.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Zn2+ durchgeführt wird, bevorzugt als Zn(CN2).
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist.
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