NO327963B1 - Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram Download PDF

Info

Publication number
NO327963B1
NO327963B1 NO20025423A NO20025423A NO327963B1 NO 327963 B1 NO327963 B1 NO 327963B1 NO 20025423 A NO20025423 A NO 20025423A NO 20025423 A NO20025423 A NO 20025423A NO 327963 B1 NO327963 B1 NO 327963B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
prepared
reacting
reducing agent
Prior art date
Application number
NO20025423A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025423D0 (no
NO20025423L (no
Inventor
Hans Petersen
Robert Dancer
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20025423D0 publication Critical patent/NO20025423D0/no
Publication of NO20025423L publication Critical patent/NO20025423L/no
Publication of NO327963B1 publication Critical patent/NO327963B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av det velkjente antidepressive legemiddel citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril som angitt i krav 1. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et intermediat for fremstilling av citalopram som angitt i krav 12 samt fremgangsmåte for fremstilling av dette intermediat.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter. Forbindelsens antidepressive aktivitet har blitt rapportert i flere publikasjoner, f.eks. J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 og A. Gravern Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har videre blitt beskrevet å vise effekter i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, EP-A-474580.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2,657,013, som tilsvarer US 4,136,193. Denne patentpublikasjon beskriver fremstillingen av citalopram ved én fremgangsmåte og skis-serer en ytterligere metode, som kan anvendes ved fremstilling av citalopram.
I henhold til den beskrevne prosessen reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furan-karbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondensasjonsmiddel. Startmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med kobbercyanid.
I henhold til fremgangsmåten, som bare er skissert i generelle vendinger, kan citalopram erholdes ved ringlukking av forbindelsen:
i nærvær av et tørkemiddel og etterfølgende utbytting av 5-bromgruppen med kobbercyanid. Startmaterialet med formel II erholdes fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesium-klorid og N,N-dimetylaminopropylmagnesiumklorid.
En ny og overraskende fremgangsmåte og et intermediat for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr 4,650,884, i henhold til hvilket et intermediat med formelen underkastes en ringlukkingsreaksjon ved dehydratisering med sterk svovelsyre for å erholde citalopram. Intermediatet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumhalogenid.
Ytterligere prosesser er beskrevet i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-karboksy- eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukking og omdannelse av det resulterende 1,3-dihydroisobenzofuranderivat til den tilsvarende 5-cyanoforbindelse, dvs. citalopram. Internasjonal patent-søknad nr. WO 98019511 beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukking og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran konverteres til det tilsvarende 5-cyanoderivat som alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å erholde citalopram.
Til sist er fremgangsmåter for fremstilling av de individuelle enantiomerer av citalopram beskrevet i US patent nr. 4,943,590 fra hvilket det også går frem at ringlukkingen av intermediatet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.
Det har nå, overraskende, blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en ny fordelaktig og sikker prosedyre ved å anvende passende startmaterialer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV med et egnet oksidasjonsmiddel slik som kobber(I) og O2; eller NiS04 og K2S208 for å gi citalopram
som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av intermediatene med formel IV.
Citalopram som basen eller ethvert passende salt derav fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en antidepressiv farmasøytisk sammensetning.
Videre, i henhold til oppfinnelsen, kan forbindelsene med formel IV fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter.
En av disse fremgangsmåter inkluderer de følgende trinn:
6-karboksy-3-(4-fluorfenyl)ftalid reageres med en alkohol, R-OH, hvori R fortrinnsvis er lavere alkyl, mest fore-trukket Me, i nærvær av et tørkemiddel, fortrinnsvis SOCI2. Den resulterende forbindelse med formel VI alkyleres med hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat. Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering. I dette tilfellet alkyleres den resulterende forbindelse med formel VI med en forbindelse som har formelen hvori X' er en passende utgående gruppe og R' er -CH2-0-Pg, -CH2-NPg!Pg2 , -CO-N(CH3)2, -CH (OR<1>) (OR2) , -C (OR<4>) (OR<5>) (OR<6>) eller -COOR<3>, hvori Pg er en beskyttelsesgruppe for en alkoholgruppe, Pgi og Pg2 er beskyttelsesgrupper for en aminogruppe, R<1> og R<2> er alkylgrupper eller R<1> og R<2 >danner sammen en kjede på 2 til 4 karbonatomer og R<3>, R<4>, R<5 >og R6 er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller aralkyl; for å danne en forbindelse med formel XVIII
hvori R' er som definert over; etterfulgt av konversjon av gruppen R' til en dimetylaminometylgruppe.
Den resulterende forbindelse med formel VII reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre eller et annet tørkemiddel for å gjennomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel VIII.
Alkoholen med formel VIII aktiveres beleilig med tosylklorid eller mesylklorid for å danne det tilsvarende substituerte sulfonat; eller alkoholen omdannes til det tilsvarende benzyliske halid. Denne omdannelse utføres fortrinnsvis med SOBr2 eller S0C12.
Det tilsvarende sulfonat eller halid konverteres enten direkte til forbindelsen med formel IV ved reaksjon med flytende ammoniakk;
eller ved en reaksjon med et metallsalt av ftalimid, fortrinnsvis kaliumftalamid etterfulgt av behandling med NH2NH2 eller ved behandling med et amin i en alkohol, dvs. R<8>NH2/R<9->OH, hvori R<8> og R<9> er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, f.eks. metylamin i etanol;
eller ved en reaksjon med metallazid, MN3, M er fortrinnsvis Na eller K; etterfulgt av behandling med et reduksjonsmiddel slik som Pd/C og H2 eller en hydratkilde slik som LiAlH4 eller NaBH4 eller en aktivert form av den.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel IV inkluderer de følgende trinn:
6-karboksy-3-(4-fluorfenyl)ftalid reageres beleilig med et tørkemiddel slik som tionylklorid, etterfulgt av aminolyse av det resulterende aktiverte syrederivat.
Den resulterende forbindelse med formel IX alkyleres med
hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat.
Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering som er analog med den trinnvise alkylering beskrevet over.
Den resulterende forbindelse med formel X reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre eller et annet tørkemiddel for å gjennomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV.
I henhold til en tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel IV, fremstilles det tilsvarende 6-cyanosubstiterte derivat av 6-karboksy-3-(4-fluorfenyl)-ftalid.
Karboksyderivatet reageres enten med SOCI2 etterfulgt av behandling med ammoniakk og til sist et tørkemiddel slik som SOCI2 for å fremstille cyanoderivatet med formel XI; eller reageres med en alkohol R-OH i nærvær av syre etterfulgt av behandling med ammoniakk og reageres til sist med SOCI2; eller reageres i en ett-kar-prosess slik som med S02(NH2)2, S0C12 og sulfolan, eller med tert-butylamin, et tørkemiddel slik som POCI3 og et passende løsningsmiddel, slik som toluen. Den resulterende forbindelse med formel XI alkyleres med
hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat.
Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering som er analog med den trinnvise alkylering beskrevet over.
Den resulterende forbindelse med formel XII reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre for å gjennomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler, etc. for de over beskrevne reaksjoner er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan lett bestemmes av fagmannen.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse det nye intermediat med formel V.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av intermediatet med formel V.
En trinnvis prosess for fremstilling av intermediatet med formel V er illustrert under: m-xylen og p-fluorbenzoylklorid, som er kommersielt til-gjengelige forbindelser reageres i nærvær av AICI3 for å gi forbindelsen med formel XIV. Denne forbindelse oksideres med permanganat, fortrinnsvis KMn04 eller NaMn04, som gir den resulterende forbindelse med formel XIII, som til sist reageres beleilig med Zn i syre, fortrinnsvis eddiksyre. Alternativt fremstilles forbindelsen med formel IV fra forbindelsen med formel XIII ved den følgende trinnvise prosess:
Forbindelsen med formel XIII reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre for å gjen-nomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel XV.
Alkoholen med formel XV aktiveres beleilig med tosylklorid eller mesylklorid for å danne det tilsvarende substituerte sulfonat; eller alkoholen omdannes til det tilsvarende benzyliske halid. Denne omdannelse utføres fortrinnsvis med SOBr2 eller S0C12.
Det tilsvarende sulfonat eller halid omdannes enten direkte til forbindelsen med formel XVII ved reaksjon med flytende ammoniakk;
eller ved en reaksjon med et metallsalt av ftalimid, fortrinnsvis kaliumftalamid, etterfulgt av behandling med NH2NH2 eller ved behandling med et amin i en alkohol, dvs. R<8>NH2/R<9->OH, hvori R8 og R<9> er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, f.eks. metylamin i etanol;
eller ved en reaksjon med metallazid MN3, M er fortrinnsvis Na eller K; etterfulgt av behandling med et reduksjons-
middel slik som Pd/C og H2 eller en hydridkilde slik som LiAlH4 eller NaBH4 eller en aktivert form derav.
Den resulterende forbindelse med formel XVII alkyleres med
hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat.
Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering som er analog med den trinnvise alkylering beskrevet over.
Eventuelt er trinnene i alkyleringen og omdannelsen til cyanoderivatet i motsatt rekkefølge slik at omdannelsen til cyanoderivatet utføres før alkyleringen.
Gjennom hele beskrivelsen og kravene refererer begrepene lavere alkyl eller Ci-6 alkyl til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl.
Likeledes angir henholdsvis alkenyl og alkynyl slike grupper med fra to til seks karbonatomer, som inkluderer henholdsvis en dobbeltbinding og trippelbinding, slik som etenyl, propenyl, butenyl, etynyl, propynyl og butynyl.
Begrepet aryl refererer til en mono- eller bicyklisk karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl og naftyl, spesielt fenyl.
Begrepet aralkyl referer til aryl-alkyl, hvori aryl og alkyl er som definert over.
Halogen betyr klor, brom eller jod.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabel syre-addisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter, kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Mønstergyldig slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, aspargin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteo-fyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Mønstergyldige slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved metoder kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengde syre i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandelig løsningsmiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, der saltet separerer spontant.
Farmasøytiske sammensetninger inneholdende citalopram fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres på enhver passende måte og i enhver egnet form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.
Farmasøytiske formuleringer inneholdende citalopram fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ordinære adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etterfølgende sammenpressing av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potet-stivelse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Et hvert annet adjuvans eller additiv, fargestoff, smaksstoff, konserveringsmiddel etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsnings-midlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, ved å justere løsningen til det ønskede volum, og sterilisere løsningen og fylle den i egnede ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.
Eksempler
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
5- aminometyl- l-( 3- dimetylamino- propyl)- 1-( 4- fluor- fenyl)-1, 3- dihydro- isobenzofuran
1-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) ble løst i tørr THF (5 ml) og fortynnet med tørr eter (50 ml). Denne løsning ble satt dråpevis til en reflukserende suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,5 g, 65 mmol) i tørr eter (150 ml) over 10 - 15 minutter, hvoretter den resulterende suspensjon ble varmet ved refluks i ytterligere 4 timer. Løsningen ble tillatt å kjøle til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble stanset med et minimum av vann, og den resulterende
løsning/suspensjon ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og den faste kake ble vasket med THF. De kombinerte filtrater ble dampet inn for å gi en olje. Oljen ble løst i toluen (200 ml) og ble omrørt med en vandig løsning av svovelsyre (10 ml, 70 % vol./vol.) i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og pH ble justert til >9 ved tilsetningen av vandig ammoniakkløsning (25% vekt/vol.). Toluenen ble separert, og den vandig fase ble ekstrahert med ytterligere toluen. De kombinerte toluenekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (4,4 g, 84 %) . XH NMR (CDC13) : 5 1,25-1, 40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H) , 5,14 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H).
Eksempel 2
Ci talopram, HBr
En blanding av 5-aminometyl-l-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (10 g, 30 mmol) og 5 Å molsiv (24 g) i pyridin (150 ml) ble omrørt ved 60 °C under en oksygenatmosfære. Kobber(I)klorid (1,8 g, 1,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Ytterligere kobber(I)klorid (1,8 g, 1,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble helt på is, og pH i blandingen ble justert til >9 ved tilsetningen av vandig ammoniakkløsning (25% vekt/vol.). Løsningen ble fortynnet med toluen og filtrert. Den organiske fase ble separert, og den vandige ble vasket med ytterligere toluen. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og dampet inn. Residuet ble behandlet med heptan og ble dampet inn for å gi en olje (11,1 g) . Denne olje ble løst i aceton og behandlet med vandig hydrobromsyre (7 ml, 47% vekt/vol.). Løsningen ble dampet inn, og residuet ble løst i isopropanol (100 ml). Løsningen ble omrørt natten over. Det resulterende presipitat ble filtrert og tørket for å gi HBr-saltet av citalopram som et hvitt pulver (8,2 g, 66%). Filtratet ble dampet inn, og det oljeaktige residu ble ristet med eter og tillatt å stå natten over. Filtrering av løsningen ga ytterligere HBr-salt av citalopram som et brunt fast stoff (1,7 g, 14%). <X>H NMR (d<6->DMSO): 5 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1, 60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H) , 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H), 9,27 (bs, 1H).
Eksempel 3
1 -( 4- fluor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karboksylsyre- metylester
En omrørt suspensjon av 1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l, 3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyre (1 g, 3,7 mmol) i tionylklorid (25 ml) ble varmet ved refluks i 25 min, i løpet av denne tiden ble det faste stoff løst. Tionylkloridet ble deretter dampet inn, og residuet ble løst i toluen, og igjen dampet inn. Residuet ble omrørt i metanol (25 ml) natten over, i løpet av denne tiden ble et kraftig presipitat dannet. Løsningsmidlet ble dampet inn, og residuet ble fordelt mellom vandig ammoniakkløsning (25% vekt/vol.) og toluen. Den organiske fase ble separert, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,97 g, 92%). <1>H NMR (d6-DMSO) : 5 3, 92 (s, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H) , 8,36 (s, 1H) .
Eksempel 4
1 - ( 4- f luor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karboksylsyreamid
En omrørt suspensjon av 1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l, 3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyre (1 g, 3,7 mmol) i tionylklorid (25 ml) ble varmet ved refluks i 25 min, i løpet av denne tiden ble det faste stoff løst. Tionylklorid ble deretter dampet inn, og residuet ble løst i toluen, og igjen dampet inn. Residuet ble løst i toluen (15 ml) og ble behandlet med en løsning av ammoniakk i eter og et kraftig presipitat dannet. Blandingen ble omrørt natten over, fortynnet med toluen og vandig ammoniakk-løsning og filtrert. Residuet ble tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,80 g, 80%). <X>H NMR (d6-DMSO) : 5 6,81 (s, 1H) , 7,25 (t, 2H) , 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
Eksempel 5
1 -( 4- fluor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karbonitril
En suspensjon av 1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyreamid (13,6 g, 0,05 mol) i tionylklorid (40 ml) og DMF (0,25 ml) ble varmet ved refluks i 2 timer. Tionylkloridet ble deretter dampet inn, og residuet ble løst i varm IPA (100 ml). Ved avkjøling ble krystaller av tittelforbindelsen dannet. Utbytte: 7,8 g (62%). <1>R NMR (d6-DMSO) : 5 6, 87 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Eksempel 6
5- bromme ty1- 1 -( 4- fluor- fenyl)- 1, 3- dihydro- isobenzofuran
En suspensjon av 5-hydroksymetyl-l-(4-fluor-fenyl)-1, 3-dihydro-isobenzofuran (2 g, 8,2 mmol) i toluen (20 ml) ble varmet inntil det faste stoff løste seg. Oppvarming ble deretter stoppet. Tionylbromid (2,2 g, 10,6 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Silika (25 g) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert og residuet ble vasket med en 1:1 vol./vol. løsning av etylacetat og heptan. Filtratet ble dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en rød-orange olje (2,6 g, 90%). <1>H NMR (d6-DMSO) : 5 4,72 (s, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 5,28 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H) , 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Eksempel 7
5- aminometyl- l-( 4- fluor- fenyl)- 1, 3- dihydro- isobenzofuran
En suspensjon av 5-brommetyl-l-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (1,96 g, 6,4 mmol) ble omrørt i flytende omdestillert ammoniakk (200 ml) under nitrogen/ammoniakk ved -33 °C i 2H dager. Ammoniakken ble tillatt å dampe inn, og residuet ble omrørt med en blanding av etylacetat og vandig svovelsyre (2 M). Den vandige fase ble separert og ble vasket med eter. Den vandige fase ble deretter gjort basisk til pH > 9 ved å anvende vandig ammoniumhydroksidløsning (25 % vekt/vol.) og ble ekstrahert med toluen. Toluenekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en gul-orange olje (0,63 g, 40%). <X>H NMR (d<6->DMSO): 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,36 (dd, 2H).
Eksempel 8
Ci talopram
Til en omrørt løsning av 5-aminometyl-l-(3-dimetylamino-propyl) -1- (4-f luor-fenyl) -1, 3-dihydro-isobenzofuran (0,5 g, 1,5 mmol) i diklormetan (10 ml) ble en vandig løsning av kaliumbisulfat og natriumhydroksid (19 ml; 0,2 M i K2S2O8, 3,8 mmol; 0,4 M i NaOH, 7,6 mmol) tilsatt, etterfulgt av en vandig løsning av nikkelsulfat (1,5 ml, 40 mM, 61 ^mol). Blandingen ble kraftig omrørt i 4 dager, og ble deretter filtrert gjennom celite. Filtratet ble fordelt mellom vandig svovelsyre (2 M) og toluen. Den vandige fase ble separert, og pH i blandingen ble justert til >9 ved tilsetningen av vandig ammoniakkløsning (25 % vekt/vol.). Løsningen ble ekstrahert med toluen, og dette sistnevnte toluenekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og dampet inn for å gi den frie base av citalopram som en svært blek, gul olje (0,35 g, 70%).
Eksempel 9
1 - ( 4- fluor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karboksylsyre
Sink (38 g, 0,58 mol) ble suspendert i eddiksyre (400 ml). Blandingen ble varmet til 60 °C. 2, 4-dikarboksy-4'-fluor-benzofenon (21 g, 0,075 mol) ble tilsatt i porsjoner på 5 g. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen varmet ved reflukstemperatur i to timer. Suspensjonen ble filtrert mens den fremdeles var varm. Filtratet ble tilsatt til isvann (1 kg) og tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering. Utbytte 17,8 g (90%). <X>H NMR (d<6->DMSO): 5 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) .

Claims (18)

1. Fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram karakterisert ved at den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel IV med et oksidasjonsmiddel for å gi citalopram som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å aktivere alkoholen med formel VIII med et substituert sulfonat eller ved å konvertere alkoholen til et benzylisk halid eller et annet aktivert derivat etterfulgt av aminolyse for å danne forbindelsen med formel IV
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at intermediatet med formel VIII fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel VII med et reduksjonsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at intermediatet med formel VII fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel VI eventuelt ved trinnvis alkylering.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at intermediatet med formel VI fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel V med en alkohol R-OH i nærvær av et tørkemiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel X med et reduksjonsmiddel etterfulgt av ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at intermediatet med formel X fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel IX eventuelt ved trinnvis alkylering.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at intermediatet med formel IX fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel V med et tørkemiddel slik som tionylklorid etterfulgt av aminolyse av det resulterende aktivert syrederivat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel XII med et reduksjonsmiddel etterfulgt av ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at intermediatet med formel XII fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel XI eventuelt ved trinnvis alkylering.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at intermediatet med formel XI fremstilles ved å omdanne forbindelsen med formel V til den tilsvarende cyanosubstituerte forbindelse.
12. Forbindelse med formel V
13. Fremgangsmåte for fremstillingen av et intermediat ifølge krav 12, karakterisert ved at den omfatter en ringlukkingsreaksjon av en forbindelse med formel XIII med et passende reduksjonsmiddel.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er Zn i syre, fortrinnsvis eddiksyre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel XVII eventuelt ved trinnvis alkylering for å danne forbindelsen med formel IV
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at intermediatet med formel XVII fremstilles ved aminolyse av forbindelsen med formel XVI
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at intermediatet med formel XVI fremstilles ved å aktivere alkoholen med formel XV med et substituert sulfonat eller ved å omdanne alkoholen til et benzylisk halid eller et annet aktivert derivat.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at intermediatet med formel XV fremstilles ved å reagere ketonet med formel XIII med et reduksjonsmiddel etterfulgt av ringlukking for å danne forbindelsen med formel XV.
NO20025423A 2000-05-12 2002-11-12 Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram NO327963B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000783 2000-05-12
PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) 2000-05-12 2001-05-10 Method for the preparation of citalopram

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025423D0 NO20025423D0 (no) 2002-11-12
NO20025423L NO20025423L (no) 2002-11-12
NO327963B1 true NO327963B1 (no) 2009-10-26

Family

ID=8159493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025423A NO327963B1 (no) 2000-05-12 2002-11-12 Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6660873B2 (no)
EP (1) EP1296970B1 (no)
JP (1) JP2003532721A (no)
CN (1) CN100422166C (no)
AR (1) AR032455A1 (no)
AT (1) ATE389645T1 (no)
AU (2) AU2001258239B2 (no)
BG (1) BG65820B1 (no)
BR (1) BR0110996A (no)
CA (1) CA2408292C (no)
CZ (1) CZ20024065A3 (no)
DE (1) DE60133280T2 (no)
DK (1) DK1296970T3 (no)
EA (1) EA005674B1 (no)
ES (1) ES2301541T3 (no)
HK (1) HK1056171A1 (no)
HR (1) HRP20020881A2 (no)
HU (1) HUP0301942A2 (no)
IL (2) IL152645A0 (no)
IS (1) IS2586B (no)
MX (1) MXPA02011125A (no)
NO (1) NO327963B1 (no)
NZ (1) NZ522475A (no)
PL (1) PL358144A1 (no)
PT (1) PT1296970E (no)
SI (1) SI1296970T1 (no)
SK (1) SK287035B6 (no)
UA (1) UA72039C2 (no)
WO (1) WO2001085712A1 (no)
ZA (1) ZA200208973B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IN192057B (no) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
WO2005042473A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (no) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ES2149734T3 (es) 1997-11-11 2003-02-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
CN1129592C (zh) 1998-10-20 2003-12-03 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP2003519218A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CN1429219A (zh) 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202168T2 (tr) 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BR0106976A (pt) 2000-07-06 2002-07-23 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SG167655A1 (en) 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
JP2003519121A (ja) 2000-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 純粋なシタロプラムの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200201211A1 (ru) 2003-04-24
ZA200208973B (en) 2003-11-05
HK1056171A1 (en) 2004-02-06
SK17542002A3 (sk) 2003-04-01
DK1296970T3 (da) 2008-07-14
HUP0301942A2 (hu) 2003-09-29
EP1296970A1 (en) 2003-04-02
UA72039C2 (en) 2005-01-17
US20030134895A1 (en) 2003-07-17
ATE389645T1 (de) 2008-04-15
BG65820B1 (bg) 2010-01-29
IS2586B (is) 2010-02-15
ES2301541T3 (es) 2008-07-01
CN100422166C (zh) 2008-10-01
CA2408292A1 (en) 2001-11-15
AU2001258239B2 (en) 2005-12-08
EP1296970B1 (en) 2008-03-19
DE60133280T2 (de) 2009-04-16
NO20025423D0 (no) 2002-11-12
IL152645A (en) 2009-12-24
NO20025423L (no) 2002-11-12
NZ522475A (en) 2004-09-24
IS6605A (is) 2002-10-31
EA005674B1 (ru) 2005-04-28
DE60133280D1 (de) 2008-04-30
PT1296970E (pt) 2008-06-11
US6660873B2 (en) 2003-12-09
SK287035B6 (sk) 2009-10-07
SI1296970T1 (sl) 2008-08-31
BG107349A (bg) 2003-09-30
HRP20020881A2 (en) 2004-12-31
CZ20024065A3 (cs) 2003-03-12
BR0110996A (pt) 2003-03-18
PL358144A1 (en) 2004-08-09
AU5823901A (en) 2001-11-20
AR032455A1 (es) 2003-11-12
WO2001085712A1 (en) 2001-11-15
CA2408292C (en) 2009-11-10
IL152645A0 (en) 2003-06-24
CN1441795A (zh) 2003-09-10
MXPA02011125A (es) 2003-03-10
JP2003532721A (ja) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108641B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
SK6812000A3 (en) Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
NO312031B1 (no) Krystallin base av citalopram
NO322146B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling
NO326772B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
ITMI991580A1 (it) Metodo per la preparazione di citalopram
NO325185B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram
NO327963B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
MXPA02008634A (es) Metodo para la preparacion de citalopram.
NZ521204A (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
SK14592002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

MM1K Lapsed by not paying the annual fees