JP2002523432A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
シタロプラムの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
式IVで表わされる化合物(式中、RはCl又はBrである。)をニッケル触媒の存在下にシアニド供給源と反応させ、ついで対応する5−シアノ化合物、すなわちシタロプラムを単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法。
Description
【0001】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Iの構造を有する:
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Iの構造を有する:
【0002】
【化3】
【0003】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【0004】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【0005】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( N, N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( N, N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。
【0006】 一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式I
Iで表わされる化合物:
Iで表わされる化合物:
【0007】
【化4】
【0008】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いて交換す
ることによって得られる。式IIで表される出発化合物は、2つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びN,N-
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
ることによって得られる。式IIで表される出発化合物は、2つの連続グリニャー
ル反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びN,N-
ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
【0009】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式III
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式III
【0010】
【化5】
【0011】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、2つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、2つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
【0012】 別の処理は国際特許出願公開第(WO)98019511号、第(WO)98
019512号及び第(WO)98019513号明細書に記載されている。国
際特許出願公開第(WO)98019512号及び第(WO)98019513
号明細書に記載された発明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−ア
ミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反応させて、得られた1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公開第(WO)98
019511号明細書には、(4−置換された−2−ヒドロキシメチルフェニル
−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた5−置換さ
れた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する5−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメチル
アミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
019512号及び第(WO)98019513号明細書に記載されている。国
際特許出願公開第(WO)98019512号及び第(WO)98019513
号明細書に記載された発明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−ア
ミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反応させて、得られた1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公開第(WO)98
019511号明細書には、(4−置換された−2−ヒドロキシメチルフェニル
−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた5−置換さ
れた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する5−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメチル
アミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
【0013】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【0014】 シタロプラムの上記製造方法に関していえば、5−ブロモ基をシアノ基と交換
することからなる方法は商業的規模であまり有利ではないことが証明された。と
いうのは収率がかなり低く、生成物が純粋でなく、そして特に対応する5−ブロ
モ化合物から生じるシタロプラムを分離するのが困難であるからである。
することからなる方法は商業的規模であまり有利ではないことが証明された。と
いうのは収率がかなり低く、生成物が純粋でなく、そして特に対応する5−ブロ
モ化合物から生じるシタロプラムを分離するのが困難であるからである。
【0015】 本発明者は、5−シアノ基を1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フル
オロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の5−ブロモ基又は5−ク
ロロ基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシアニド交換法の広範な処理
を回避することができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロプラムを
高収率で得られることができることを見出した。
オロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の5−ブロモ基又は5−ク
ロロ基と交換する新規接触処理法によれば、従来のシアニド交換法の広範な処理
を回避することができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロプラムを
高収率で得られることができることを見出した。
【0016】 発明の要旨 したがって、本発明は、式IV
【0017】
【化6】
【0018】 (式中、RはCl又はBrである。) で表わされる化合物をニッケル触媒の存在下にシアニド供給源、たとえばKCN
、NaCN、Zn(CN)2 又は(R'4N)CN(式中、R'4は同一か又は異な
っていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選ばれた4つの基
を示す。)と反応させ、ついで式I
、NaCN、Zn(CN)2 又は(R'4N)CN(式中、R'4は同一か又は異な
っていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選ばれた4つの基
を示す。)と反応させ、ついで式I
【0019】
【化7】
【0020】 で表わされる対応する5−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の新規製造方法に関する。
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の新規製造方法に関する。
【0021】 別の観点において、本発明は式IVで表わされる化合物がS−対掌体の形であ
る上記方法に関する。
る上記方法に関する。
【0022】 もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプ
ラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
ラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【0023】 本発明の方法によれば、シタロプラムは高収率で純粋な生成物として得られ、
それによって精製工程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシアノ交
換法に比べて低い温度でかつ小過剰のCN- でさらに慣用な溶剤中で実施するこ
とができる。この方法は少量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最
後に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる改良された結晶性生成
物を生じる。
それによって精製工程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシアノ交
換法に比べて低い温度でかつ小過剰のCN- でさらに慣用な溶剤中で実施するこ
とができる。この方法は少量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最
後に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる改良された結晶性生成
物を生じる。
【0024】 使用されるシアニド供給源はすべての有用な供給源であってよい。好ましい供
給源はKCN、NaCN又は(R'4N)CN(式中、R'4は上述の意味を有する
。)である。シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、好ましくは式
IVで表わされる出発化合物1当量に対して1−2当量が使用される。R'4N+ は通常(Bu)4 N+ であってよい。シアニド化合物はNaCN又はKCN又は
Zn(CN)2 であるのが好ましい。
給源はKCN、NaCN又は(R'4N)CN(式中、R'4は上述の意味を有する
。)である。シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、好ましくは式
IVで表わされる出発化合物1当量に対して1−2当量が使用される。R'4N+ は通常(Bu)4 N+ であってよい。シアニド化合物はNaCN又はKCN又は
Zn(CN)2 であるのが好ましい。
【0025】 ニッケル触媒は触媒として作用する、すべての適当なニッケル(O)又はNi
(II)含有錯体、たとえばNi(PPh3 )3 又は(σ−アリール)−Ni(
PPh)2 Cl等であることができる。ニッケル触媒及びその調製物は、国際特
許出願公開第(WO)96/11906号明細書、欧州特許公開第613720
号又は第384392号公報に記載されている。
(II)含有錯体、たとえばNi(PPh3 )3 又は(σ−アリール)−Ni(
PPh)2 Cl等であることができる。ニッケル触媒及びその調製物は、国際特
許出願公開第(WO)96/11906号明細書、欧州特許公開第613720
号又は第384392号公報に記載されている。
【0026】 本発明の1つの実施態様において、反応を触媒量のCu+ 又はZn2+の存在下
に実施する。
に実施する。
【0027】 特に好ましい実施態様において、シアン化反応の前に過剰の錯体リガンド、好
ましくはトリフェニルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム
又はマンガンによってニッケル(II)前駆体、たとえばNiCl2 又はNiB
r2 を還元することによってニッケル(O)錯体をその場で製造する。
ましくはトリフェニルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム
又はマンガンによってニッケル(II)前駆体、たとえばNiCl2 又はNiB
r2 を還元することによってニッケル(O)錯体をその場で製造する。
【0028】 Ni触媒を通常0.5−10、好ましくは2−6、最も好ましくは約4−5モ
ル%の量で使用する。
ル%の量で使用する。
【0029】 触媒量のCu+ 及びZn2+、それぞれは部分化学量論量(substoichiometric a
mounts) 、たとえば0.1〜5、好ましくは1〜3当量%を意味する。Cu+ 及
びZn2+のすべての慣用の供給源を使用することができる。Cu+ を好ましくは
CuIの形で使用するのが好ましく、そしてZn2+をZn(CN)2 塩として使
用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッケル(II)を還元してその場で
製造するのが有利である。
mounts) 、たとえば0.1〜5、好ましくは1〜3当量%を意味する。Cu+ 及
びZn2+のすべての慣用の供給源を使用することができる。Cu+ を好ましくは
CuIの形で使用するのが好ましく、そしてZn2+をZn(CN)2 塩として使
用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッケル(II)を還元してその場で
製造するのが有利である。
【0030】 本発明の好ましい実施態様において、Rは塩素である。
【0031】 本発明の特に好ましい実施態様において、式IVで表わされる化合物(式中、
RはClである。)を、好ましくは上述のように製造されたNi(PPh3 )3 の存在下にNaCN又はKCNと反応させる。
RはClである。)を、好ましくは上述のように製造されたNi(PPh3 )3 の存在下にNaCN又はKCNと反応させる。
【0032】 式IVで表わされる中間体(式中、Rは臭素又は塩素である。)をブロモフタ
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第2,657、271号明細
書及び対応する米国特許第4,136,193号明細書に記載されているように
製造することができる。
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第2,657、271号明細
書及び対応する米国特許第4,136,193号明細書に記載されているように
製造することができる。
【0033】 反応をすべての慣用の溶剤、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、
THF及び酢酸エチル中で実施することができる。
THF及び酢酸エチル中で実施することができる。
【0034】 その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。
者によって容易に決定することができる。
【0035】 一般式Iの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ
フイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸
、リン酸及び硝酸との塩である。
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生じる塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリ
チル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ
フイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸
、リン酸及び硝酸との塩である。
【0036】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【0037】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【0038】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【0039】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【0040】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。
【0041】 例1 シタロプラムシュウ酸塩 窒素雰囲気下でアセトニトリル(50ml)中にNiCl2 (0.077g、
0.006モル)及びトリフェニルホスフィン(0.63g、0.0024モル
)を有する混合物を45分間還流加熱する。室温に冷却後、アセトニトリル(2
5ml)中に1-(4'-(フルオロフエニル) -1-(3-ジメチルアミノプロピル )-5-
クロロフタラン(5.0g、0.015モル)を有する溶液を添加する前に亜鉛
末(0.39g、0.006モル)を15分間攪拌しながら添加する。更に10
分間攪拌した後、NaCN(0.32g、0.0065モル)を添加し、反応混
合物を一晩還流加熱し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライトを
通して濾過する。濾液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4 )させ、減圧下で
濃縮する。残留物をアセトン(50ml)に溶解させ、アセトン(10ml)中
にシュウ酸(1.35g、0.015モル)を有する溶液を攪拌しながら添加す
る。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単離し、ついでエタノールから再結晶し
、減圧乾燥して、純粋なシタロプラムシュウ酸塩(3.4g、55%)が生じる
。
0.006モル)及びトリフェニルホスフィン(0.63g、0.0024モル
)を有する混合物を45分間還流加熱する。室温に冷却後、アセトニトリル(2
5ml)中に1-(4'-(フルオロフエニル) -1-(3-ジメチルアミノプロピル )-5-
クロロフタラン(5.0g、0.015モル)を有する溶液を添加する前に亜鉛
末(0.39g、0.006モル)を15分間攪拌しながら添加する。更に10
分間攪拌した後、NaCN(0.32g、0.0065モル)を添加し、反応混
合物を一晩還流加熱し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライトを
通して濾過する。濾液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4 )させ、減圧下で
濃縮する。残留物をアセトン(50ml)に溶解させ、アセトン(10ml)中
にシュウ酸(1.35g、0.015モル)を有する溶液を攪拌しながら添加す
る。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単離し、ついでエタノールから再結晶し
、減圧乾燥して、純粋なシタロプラムシュウ酸塩(3.4g、55%)が生じる
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C U,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD ,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN, IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,L K,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK ,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO, RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,T M,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU ,ZA,ZW
Claims (13)
- 【請求項1】式IV 【化1】 (式中、RはCl又はBrである。) で表わされる化合物をニッケル触媒の存在下にシアニド供給源と反応させ、つい
で式I 【化2】 で表わされる対応する5−シアノ化合物、すなわちシタロプラムをその塩基又は
その薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
の製造方法。 - 【請求項2】Rが塩素である、請求項1記載の方法。
- 【請求項3】シアニド供給源がKCN、NaCN、Zn(CN)2 又は(R
'4N)CN(式中、R'4は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分
枝状C1-6 アルキルから選ばれた4つの基を示す、請求項1又は2記載の方法。 - 【請求項4】シアニド供給源がNaCN又はKCNである、請求項1〜3の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項5】ニッケル触媒がNi(PPh3 )3 又は(σ−アリール)−N
i(PPh)2 Clである、請求項1〜4いずれかに記載の方法。 - 【請求項6】ニッケル触媒が、過剰の錯体リガンドの存在下に金属、たとえ
ば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによってニッケル(II)前駆体、たとえば
NiCl2 を還元することによってシアン化反応の前にその場で製造されるニッ
ケル(O)錯体である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】ニッケル(II)前駆体がNiCl2 であり、金属が亜鉛であ
り、そして錯体リガンドがトリフェニルホスフィンである、請求項6記載の方法
。 - 【請求項8】式IVで表わされる化合物(式中、RがClである。)を、N
i(PPh3 )3 触媒の存在下にNaCN又はKCNと反応させる、請求項1記
載の方法。 - 【請求項9】過剰の錯体トリフェニルホスフィンリガンドの存在下で亜鉛に
よってNiCl2 を還元することによってシアン化反応する前にNi(PPh3 )3 をその場で製造する、請求項10記載の方法。 - 【請求項10】反応を触媒量のCu+ (好ましくはCuIの形で)の存在下
に実施する、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。 - 【請求項11】反応を触媒量のZn2+の存在下に実施する、請求項1〜9の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項12】式IVで表わされる化合物がS−対掌体である、請求項1〜
11のいずれかに記載の方法。 - 【請求項13】請求項1〜12のいずれかに記載の方法によって製造された
シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK199900921 | 1999-06-25 | ||
DKPA199900921 | 1999-06-25 | ||
PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | Method for the preparation of citalopram |
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Publication Number | Publication Date |
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Family
ID=8099044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000567065A Expired - Fee Related JP3389571B2 (ja) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | シタロプラムの製造方法 |
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EP (1) | EP1105382B1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
WO2006001494A1 (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
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AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
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ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
DE19983836C1 (de) | 1999-10-25 | 2003-10-23 | Lundbeck As Valby H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
JP2003519218A (ja) | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
SI1254129T1 (en) | 2000-01-14 | 2004-02-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
NZ521204A (en) | 2000-03-13 | 2004-03-26 | H | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
WO2001068630A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
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