NO316313B1 - Transkornealt system for kontrollert frigj degree ring av legemidler - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt legemiddelfrigjønngssystem for kontrollert fngiving av legemidler over et lengre tidsrom

Ifølge oppfinnelsen blir det krevet et transkornealt system for kontrollert tilførsel av legemidler under omgåelse av mage/tarmkanalen, og som i det vesentlige består av en anordning som gjør det mulig under omgåelse av det korneale hudsjikt og applisere et medikament over et lengre tidsrom

Foreliggende oppfinnelse vedrører et transkornealt system (1) for kontrollert frigjøring av legemidler omfattende et reservoar for aktiv forbindelse (2), en anordning med mikropigger (8) som har kapillæråpmnger (9) eller mikroblader (8a) som er i det minste 10 um lange og er forbundet med reservoaret av aktiv forbindelse via en væske-transport-forbindelse på en slik måte at den aktive forbindelsen aktivt kan transporteres fra reservoaret gjennom mikropiggene eller langs mikrobladene, en anordning for aktiv fngjønng av den aktive forbindelsen fra reservoaret gjennom mikropiggene eller langs mikrobladene, kjennetegnet ved at anordningene for aktiv frigjørelse av den aktive forbindelsen er en integrert pumpe (14, 39) med elektronisk aktiverende utstyr (12)

Innretningen ifølge oppfinnelsen består i det vesentlige av et reservoar for legemidler og minst én - typisk flere - mikropigger forsynt med kapillære åmnger, og som således står i forbindelse med reservoaret, slik at legemidlet i form av en aktivstoffholdig løsning kommer ut av reservoaret og inn i mikropiggene via en anordning for aktiv frigjørelse av den aktive forbindelse Ved å feste det transkorneale system på huden blir Stratum corneum og eventuelt epidermis gjennomtrengt av mikropiggene, slik at det oppstår direkte tilgang til det indre, fjerde hudsjikt Dermed kan legemidlet komme ut av reservoaret gjennom de kapillære åpninger i mikropiggene og inn i det vaskulanserte avsnitt av huden, for der å bli opptatt gjennom det kapillære kreftsløpsystem i blodets kretsløp Istedenfor mikro-pigger kan det også anvendes mikrokniver, som da ved festing av systemet vil rispe inn i huden

En vesentlig fordel med systemet ifølge oppfinnelsen er at hudbarneren for transdermalt appliserte legemiddelstoffer -Stratum corneum - ved systemet ifølge oppfinnelsen blir omgått Nettopp de individuelt forskjellige egenskaper av det øverste homsjikt hos pasienter er årsaken til at det ved transdermal applikasjon av aktivstoffer kommer til problemer som manglende biotilgjengelighet og allergier En spesiell fordel ved den transkorneale applikasjon er at denne apphkasjonsart ikke bare er begrenset til slike aktivstoffer som trenger gjennom huden, slik det eksempelvis er tilfelle ved transdermal applikasjon Egnede aktivstoffer er eksempelvis smertemidler - som f eks morfin, naltrekson, fentanyl oksymorfon, anti-Parkinson-midler - som eksempelvis L-Dopa, pramipeksol, hjerte/karmidler, nitroglycenn eller mot høyt blodtrykk og vasodilatonske sykdommer som eksempelvis klonidm, mfidepin, verapamil, diltiazam, antikoagulanter som eksempelvis hepann, hirudm, midler til langtidsterapi ved kreftsykdommer og immunsykdommer, midler for langtidsbehandling ved sykdomsterapi, peptider, ACE-hemmere, nevrokinin-antagonister, hormoner - som eksempelvis østradiol

Vanligvis foreligger aktivstoffet i form av en løsning for å sikre mnvendingsfn transport gjennom de kapillære åpninger i mikropiggene av det transkorneale system Prinsipielt kan det anvendes alle fysiologisk aksepterbare løsningsmidler eller løsningsmiddelblandmger hvon aktivstoffet løser seg i tilstrekkelig mengde Med en tilstrekkelig mengde forstås slike konsentrasjoner av aktivstoff i løsnings-midlet som gjør det mulig å kunne applisere en terapeutisk virksom mengde aktivstoff

Foretrukne løsningsmidler er vann og etanol Skulle det være nødvendig kan det for å øke løseligheten av aktivstoffet i løsningsmidlet anvendes løsnings-formidlere og kompleksdannere Følsomme aktivstoffer kan forsynes med tilsetninger for å øke lagerstabiliteten

Systemet ifølge oppfinnelsen inneholder et reservoar for lagring av aktivstoff-løsnmgen, hvorved en væskeledende forbindelse mellom reservoaret og mikro-piggene gjør det mulig å transportere legemidlet fra reservoaret gjennom de kapillære åpninger i mikropiggene til under "Stratum corneum", slik at legemidlet under omgåelse av de ytre hudsjikt kan bnnges direkte inn i blodets kretsløp

Transporten av medikamentet - eksempelvis i form av en vandig løsning - kan foregå på den ene side "passivt", dvs ved det foreliggende konsentrasjonsfall mellom konsentrasjonen av aktivstoffløsningen i reservoaret og i blodet, eller "aktivt", eksempelvis ved et overtrykk lagret i reservoaret, elektrostatiske eller kapillære krefter, eller en pumpe integrert i systemet Foretrukket er den aktive transport av aktivstoffløsningen - eksempelvis ved en pumpe eller en piezoelektnsk membran Volumstrømmen (ml/tid) av medikamentet kan innstilles henholdsvis kontrolleres ved en eller flere ytterligere ventiler eller en strupestrekning mellom reservoaret og mikropiggene

I avhengighet av størrelsen av reservoaret, av aktivstoffkonsentrasjonen samt av den nødvendige terapeutiske dosering, vil det transkorneale system ifølge oppfinnelsen være egnet for en applikasjonsvanghet fra en til flere dager inntil 4 uker eller lengre, fortrinnsvis fra 7 til 14 dager

I en utførelsesform er systemet med hensyn til sin dimensjon og vekt så vidtgående miniatyrisert at det uten videre kan bæres over et lengre tidsrom på huden henholdsvis festet i huden -1 likhet med et plaster eller et armbåndsur Befestigelsen av det transkorneale system kan foregå ved hjelp av et armbånd, et hudforlikelig klebemiddel eller også ved selve mikropiggene

Fremstillingen av systemt ifølge oppfinnelsen samt (fyllingen av reservoaret foregår under kontrollerte betingelser - av hensyn til legemiddelsikkerheten kan systemet ifølge oppfinnelsen være lufttett emballert henholdsvis forseglet under sterile betingelser inntil bruk

Vanligvis danner reservoar og mikropigger i systemet ifølge oppfinnelsen en konstruktiv enhet bestående av en eller flere deler i en kapsel Utførelsesformer er imidlertid tenkbare hvori reservoar og mikrokapsler konstruktivt er skilt fra hverandre, og er forbundet med hverandre gjennom en tynn slange eller et kapillar Dette er spesielt fordelaktig når større legemiddelmengder skal appliseres over et lengre tidsrom

Av avgjørende betydning for funksjonen av det transkorneale system ifølge oppfinnelsen er den tekniske og konstruktive utførelse av mikropiggene samt de kapillære åpninger, som tjener til tilførsel av aktivstoffløsningen

For å trenge gjennom Stratum corneum er det nødvendig at mikropiggene haren lengde på minst 10 jim, fortrinnsvis 5-100 nm, spesielt foretrukket inntil 1 mm Mikropiggene ifølge oppfinnelsen forløper konisk henholdsvis sylindnsk, hvorved avrundingsradiene av piggspissene typisk er i mikrometerområdet, fortrinnsvis mindre enn 10 |im Hengjennom holdes skaden på huden og smertefølsomheten ved applikasjonen så lav som mulig For å sikre en tilfredsstillende tilførsel av aktivstoffløsning i det kapillære blodkretsløp hos pasienten, har mikropiggene ifølge oppfinnelsen fått kapillære åpninger, eksempelvis i form av boringer eller slisser eller en kombinasjon av begge disse

Mikropigger av et materiale med definert porøsitet vil likeså muliggjøre tilførsel av aktivstoffløsningen

Spesielle utførelsesformer av mikropiggene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis ha kapillære åpninger i form av en kombinasjon av en sentral utbormg med slisser som vender utover

Transporten av aktivstoffløsningen kan understøttes henholdsvis reguleres i avhengighet av løsningens viskositet ved mekaniske, elektriske, kjemiske og/eller overflateaktive krefter Av hensyn til rikehgheten - men også for innstilling av volum-strømmen og ledningsmotstanden - kommer fortrinnsvis et større antall mikropigger til anvendelse for det transkorneale system Vanligvis er mikro-piggene anordnet på en flate som danner den side av det transkorneale system som vender mot huden Denne flate kan være mellom noen få kvadratmiliimeter og noen kvadratcentimeter Et typisk antall av mikropigger ligger mellom 10 og 100, hvorved denne angivelse ikke på noen måte skal begrense oppfinnelses-tanken

Det aktivstoff som mikropiggene er laget av må være forlikelig med huden og biokompatibelt Med tanke på en kostnadsgunstig masseproduksjon vil i tillegg til keramiske materialer, glass og metaller - eksempelvis titan - være egnet Lett bearbeid bare kunststoffer er å foretrekke Biologisk nedbrytbare polymerer - som f eks polylaktider og andre - har den fordel at matenalpartikler av piggene som eventuelt blir tilbake i huden, kan nedbrytes Bionedbrytbare polymerer har vært kjent lenge ut fra teknikkens stand, og har hevdet seg eksempelvis som søm-matenale og knokkelskinner

Figur 1 viser en spesielt enkel utforming av det transkorneale system (20) i aksialt snitt Systemet består av en beholder (21) med mikropigger (23) utformet i bunnen (22) Det indre rom av beholderen tjener som reservoar (24) for opptak av aktivstoffløsningen (25) I avhengighet av viskositeten foreligger aktivstoff-løsningen som sådan direkte i reservoaret, eller en er lagret i en matnks - f eks av et sugende materiale eller en polymer

Beholder og mikropigger har en væsketett yttervegg (26) som mekanisk er så stabil at systemet for aktivering av legemiddelfngivmgen kan påsettes på huden og mikropiggene kan trykkes inn i huden med et lett trykk Da ytterveggen (26) i området av spissene (27) av mikropiggene er gjennombrutt og danner en utløps-åpning (28), kan aktivstoffløsningen som følge av kapillærkraften komme inn i kapillærkretsløpsystemet under omgåelse av det transkorneale hudsjikt, og derfra utfolde sin systemiske virkning I reservoarområdet er det likeså forutsett en innretning for å fremskaffe en trykkutligning - utlufting (29) På vanlig måte er utluftingen forsynt med et filter for at forurensninger ikke skal kunne komme inn i systemet For understøttelse av volumstrømmen av aktivstoffløsningen kan det forutses en innretning for at reservoaret kan forsynes med ytterligere trykk Påfyllingen av systemet foregår eksempelvis ved injeksjon av aktivstoffløsningen i reservoaret, ved å dyppe systemet i en aktivstoffløsning eller ved innsetting av en aktivstoff-fuktet matriks i systemet Det er selvsagt at det transkorneale system i sistnevnte tilfelle er oppbygget todelt, eksempelvis av en undre del som danner mikropiggene og en øvre del som systemet etter innsetting av aktivstoffmatnksen blir lukket med Alt etter arten av aktivstoffet kan dette foreligge i løs form i et vandig eller organisk fysiologisk aksepterbart løsningsmiddel eller løsmngsmiddel-blanding Egnede løsningsmidler er eksempelvis vann, etanol, propanol og deres blandinger Aktivstoffene kan imidlertid også være løst i en matriks av en gel - eksempelvis av et polymert materiale

Som materiale for fremstilling av beholderen og mikropiggene kommer først og fremst termoplaster på tale, som med utgangspunkt i et finkornet granulat kan smtres i en form Ved egnet valg av parametertrykk, temperatur (på typisk måte og under materialets smeltepunktstemperatur) og tid blir det innstilt en reproduserbar porøsitet (typisk 50%) Ved påfølgende tilsiktet påsmelting av byggedeloverflaten blir disse lukket, slik at det oppstår en porøs beholder med tett yttervegg Vegg-områder som skal holdes gjennomtrengelige, som f eks utluftingene, piggspissene, blir holdt under smeltetemperaturen ved hjelp av avkjøling Til tetting av de porøse vegger kommer dessuten besiktinger og forseglinger på tale, men disse betinger imidlertid fremstillingsteknisk høyere kostnader Porøsitetsgraden og utløpstverrsnittet av piggspissene er vanerbare innenfor visse grenser, og således parametere for innstilling av dosenngshastigheten Andre egnede materialer er eksempelvis polyetylener, poly-propylener eller polysulfoner

Et videreutviklet system er vist i figur 2 Det transkorneale system (30) består av en kapselunderdel (31 a) og en kapseloverdel (31 b) Kapselunderdelen (31a) inneholder mikropigger (32) på den siden som vender mot hudoverflaten og med de kapillære åpninger (33), hvorav bare tre er fremstilt forstørret i tegninger for bedre gjengivelse Reservoaret (34) for aktivstoffløsningen blir dannet ved et bevegelig stempel (37) og ved en foldebelgtetning (38) på sidene mot kapselunderdelen Foldebelgtetnmgen kan naturligvis erstattes med andre tetningstiltak, eksempelvis en pasningsnøyaktig føring av stemplet i kapselunderdelen Kapsel-overdelen mne-holder mikropumpen (39) som utøver et definert trykk på stemplet og dermed appliserer aktivstoffet gjennom mikropiggene inn i kapillærkretsløp-systemet På innsiden av kapselunderdelen kan det foran de kapillære åpninger være anordnet mikroventiler (39a) for å forhindre en for tidlig fngiving av legemidlet Trykket på stemplene kan foregå pneumatisk gennom pumpen, men kan også i en annen utførelsesform foregå over en miniatyrisert elektromotor og en dermed tilkoblet dnft på ren mekanisk måte

For forbedring av styret og regulerbarheten av aktivstoffdosenngen kan systemet utvides med mikrosensorer (39c), mikroaktuatorer (39e), f eks for aktiv styring av mikroventilene (ikke vist), en elektronisk koblingskrets (39b) med inn- og utkoblingsmulighet (39d) og en strømforsyning Sensorene tjener først og fremst til oppfatning og overvåkning av regulerings- og avbruddsstørrelser, som f eks av aktivstoffkonsentrasjonen i blod, pasientens temperatur eller aktivitet, og opp-fatningen og overvåkningen av systemstørrelser, som f eks tid, gjennom-strømming, trykk, temperatur Lagringsområdet for den elektroniske koblingskrets er programmerbart med tilsiktede data og parametere fra produsenten eller fra legen henholdsvis pasienten over et egnet snittsted Måleverdiene fra sensorene blir oppfattet og viderebearbeidet av elektronikken Ifølge den foran angitte styre-og regulenngsfunksjon blir herav avledet innstillingssignalene for mikro-aktuatorene

En vesentlig bestanddel av det transkorneale system ifølge oppfinnelsen er utformingen av mikropiggene

Utførelsesformer av piggene (41) er fremstilt i figur 3 Figur 3a viser en pigg (41) som er porøs i spissen og dermed holdes gjennomtrengelig for aktivstoff-løsningen Figur 3b er en pigg (42) fremstilt med en fullstendig tett yttervegg Spissen har en forsats (44) som ved innstikking bryter av ved roten, det konstruerte tilsiktede bruddsted (43) og således åpner den tidligere tette piggspiss på brudd-stedet En annen mulighet for åpning av piggspissene består i ved anbrudd å trekke av tomspissene som til å begynne med er lukket med en forseglingsfohe (45) og således "rive opp" piggspissene (figur 3c) For forankring av det transkorneale system kan det utformes mothaker på piggene, se figur 3d Piggene er i prinsipp laget av et biologisk aksepterbart matenale, som eksempelvis metaller, keramikk og polymerer, som eksempelvis bionedbrytbare polymerer på basis av glykolid og/eller laktid, muligvis som kopolymerer med andre biologiske nedbrytbare polymerer Piggene kan også være laget av et porøst materiale gjennomtrengelig for aktiv-stoffet, eksempelvis termoplastiske kunststoffer, slik at aktivstoffet blir avgitt over den samlede flate av piggene Figur 4 viser et traulignende utformet reservoar (50) hvorav aktivstoff-løsningen (51) er avsluttet mot yttersiden med en elastisk membran (54) Alt etter utførelsesformen av det transkorneale system ifølge oppfinnelsen danner reservoaret og mikropiggene (53) som trenger mn i huden, en konstruktiv enhet Reservoarveggene (55) og piggene (53) er som beskrevet ovenfor av et porøst materiale hvis utvendige overflate er tettet Aktivstoffløsningen blir injisert under svakt overtrykk inn i aktivstoffmatnksen (52) Overtrykket vedlikeholdes av den elastiske membran (54) og står således til disposisjon for å holde gjennom-strømningshastigheten konstant Gjennomstrømningen kan også korttidig gjøres høyere fra utsiden (pasient) ved trykk på membranen for å muliggjøre en ytterligere dose Figur 4a viser systemet ifølge oppfinnelsen i begynnelses-tilstanden, den mot utsiden hvelvede membran (54) sørger for at aktivstoff-løsningen står under trykk og blir trykket inn i aktivstoff-reservoaret (52) Aktivstoffet kommer via mikropiggene (53) gjennom det transkorneale hudsjikt for å oppnå en systemisk virkning Figur 4b viser membranen (54) etter at mesteparten av aktivstoffløsningen er oppbrukt Figur 5 viser et snitt gjennom et transkornealt system (1) Kapselen (10) inneholder et aktivstoffreservoar (2) som på sin overside er avsluttet med en foldebelg (3) I aktivstoffreservoaret befinner seg aktivstoffløsningen (4) som på undersiden av aktivstoffreservoaret kommer inn i et pumpekammer (6) via en innløpskanal (5) Gjennom en utløpskanal (7) kommer aktivstoffløsningen til mikro-piggene (8) anordnet på undersiden av kapselen, og derfra gjennom de kapillære åpninger (9) i mikropiggene til utsiden Kapselens sidedeler (10a) og kapselens underside (10b) danner sammen med mikropiggene en konstruktiv enhet, fortrinnsvis av et termoplastisk kunststoff Kapselens lokk inneholder energi-forsyningen i form av et batteri (11) samt en elektronisk styring (12), en utlufting (13) muliggjør at foldebelgen ved avgivelse av aktivstoffløsning gjennom mikro-piggene kan tilpasse seg dette reduserte volum Transporten av aktivstoff-løsningen foregår gjennom en piezoelektnsk membran (14) som utfører en elektrisk styrt pumpebevegelse Innløpskanalen (5) er utformet på den måte at aktivstoffløsningen ved hjelp av den piezoelektnske membran (14) blir pumpet til utløpsåpningene i mikropiggene Dette foregår enten ved hjelp av en ventil eller ved at tverrsnittet av innløpskanalen er mindre enn tverrsnittet av utløpskanalen (7) Før bruk av det transkorneale system er mikropiggene beskyttet ved hjelp av en tornebeskyttelse (15), eksempelvis i form av en kappe Figur 6 viser noen utførelsesformer av mikropiggene ifølge oppfinnelsen i snitt og sett ovenfra Figur 6a viser en mikropigg med en sentral åpning (9) og sylindrisk ytre form (8) og en konisk spiss (10) Figur 6b viser en mikropigg med en åpning i form av en slisse (9) og sylindrisk utvendig form (8) Figur 6c viser en mikropigg med flate utvendige sider (8) hvorved åpningen er anordnet i form av en slisse Figur 6d viser en mikropigg med sylindrisk ytre form og skråspiss (10) Figur 6e viser en utførelsesform av mikroknivene ifølge oppfinnelsen, som kan anvendes istedenfor mikropiggene, i snitt og sett ovenfra

Åpningene (9) for aktivstoffløsningen befinner seg vanligvis tett ved siden av kniven (8a) på undersiden (10b) av reservoaret (se figur 5), slik at aktivstoffløsningen derfra kommer gjennom den oppnspede hudoverflate og kan utfolde sin systemiske virkning

Figur 6f viser en utførelsesform av en mikrokniv i form av et korn med spisse - husoppnspende - kanter (8b) Åpningene (9) befinner seg i området nært inntil kornet

Dimensjonene på mikroknivene har omlag den samme størrelsesorden som de allerede beskrevne mikropigger

De enkelte mikropigger henholdsvis mikrokniver er på typisk måte anordnet på undersiden av det transkorneale system og danner en konstruktiv enhet, deres antall er eksempelvis mellom 10 og 100

Doseringen av legemidlet kan styres via volumstrømmene, som igjen er avhengig av summen av tverrsnittene av åpningene i mikropiggene

Claims (16)

1 Transkornealt system (1) for kontrollert frigjøring av legemidler omfattende - et reservoar for aktiv forbindelse (2), - en anordning med mikropigger (8) som har kapillæråpninger (9) eller mikroblader (8a) som er i det minste 10 um lange og er forbundet med reservoaret av aktiv forbindelse via en væske-transport-forbindelse på en slik måte at den aktive forbindelsen aktivt kan transporteres fra reservoaret gjennom mikropiggene eller langs mikrobladene, - en anordning for aktiv frigjøring av den aktive forbindelsen fra reservoaret gjennom mikropiggene eller langs mikrobladene, karakterisert ved at anordningene for aktiv frigjørelse av den aktive forbindelsen er en integrert pumpe (14, 39) med elektronisk aktiverende utstyr (12)

2 Transkornealt system i henhold til krav 1, karakterisert ved at mikroventilene (39a) er tilveiebrakt mellom reservoaret og kapillæråpningene i mikropiggene

3 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 og 2, karakterisert ved at hver mikropigg har en kapillæråpning (9) i form av en sentral utbonng eller slisse som terminerer ved dens tupp i en utløpsåpmng og forbinder den siste med det aktive forbindelse-reservoaret

4 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 2 og 3, karakterisert ved at mikropiggene består av porøst, væske-gjennomtrengelig materiale for justering av dosenngshastigheten

5 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den integrerte pumpen er en elektnsk aktivert piezoelektnsk membran

6 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den integrerte pumpen er en mikropumpe (39)

7 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at minst en grenseoverflate av reservoaret er av bevegelig konstruksjon

8 Transkornealt system i henhold til krav 7, karakterisert ved at den bevegelige grenseoverflaten er et stempel (37)

9 Transkornealt system i henhold til krav 7, karakterisert ved at den bevegelige grenseoverflaten er en membran (54)

10 Transkornealt system i henhold til krav 7, karakterisert ved at den bevegelige grenseoverflaten er en foldebelgtetning (3)

11 Transkornealt system i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at utstyr til trykkutjevning tilveiebringes

12 Transkornealt system i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at mikropiggene er integrerte komponenter av reservoaret

13 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 til 12, karakterisert ved at mikropiggene eller mikrobladene består av termoplastisk matenale

14 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 til 13, karakterisert ved at mikropiggene eller mikrobladene har en tupp med en kurvaturradius på mindre enn 10 um

15 Transkornealt system i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den aktive forbindelsen er et systemisk virkende medikament

16 Transkornealt system i henhold til ett av kravene 1 til 15, karakterisert ved at den aktive forbindelsen er til stede i reservoaret i form av en løsning