DE102005040251A1

DE102005040251A1 - Transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes

Info

Publication number: DE102005040251A1
Application number: DE102005040251A
Authority: DE
Inventors: Marc Egen; Johannes Geser; Maria Teresa Piccini; Christian Feiertag
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2005-08-24
Publication date: 2007-03-01
Also published as: US20090011026A1; EP1919549A1; CA2619041A1; CA2619041C; WO2007023167A1; JP5198268B2; JP2009506013A

Abstract

Bei einem transcornealen System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes, der in einem eine Basisplatte (1) bildenden Matrixmaterial vorliegt, wobei die Basisplatte (1) zur Penetration des Stratum corneum der Haut mit einer Vielzahl von Erhebungen (4) verbunden ist, bestehen die Erhebungen (4) aus dem Matrixmaterial und weisen den Wirkstoff auf.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes, der in einem eine Basisplatte bildenden Matrixmaterial vorliegt, wobei die Basisplatte zur Penetration des Stratum corneum der Haut mit einer Vielzahl von Erhebungen verbunden ist, und ein Verfahren zur Herstellung.

Die EP 0 840 634 B1 offenbart ein transcorneales System zur kontrollierten Freigabe von Arzneimitteln, das ein Wirkstoffreservoir und eine Vorrichtung mit Mikrostacheln mit kapillaren Öffnungen oder Mikroschneiden umfasst, die eine Länge von mindestens 10 μm aufweisen und die über eine Flüssigkeit leitende Verbindung derart mit dem Wirkstoffreservoir verbunden sind, dass ein aktiver Transport des Wirkstoffes aus dem Reservoir durch die Mikrostacheln oder entlang der Mikroschneiden möglich ist. Zur aktiven Freigabe des Wirkstoffes aus dem Reservoir durch die Mikrostacheln oder entlang der Mikroschneiden ist eine integrierte Pumpe mit elektronischer Ansteuerung vorgesehen. Dieses System weist aufgrund der integrierten Pumpe mit elektronischer Ansteuerung einen aufwendigen und teuren Aufbau auf.

Im Weiteren ist aus der US-A-3 964 482 ein transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes bekannt, das ein Wirkstoffreservoir in einer Basisplatte aufweist, die mit nadelartigen Erhebungen zur Penetration der Haut versehen ist. Der Wirkstoff diffundiert aus dem Wirkstoffreservoir durch die Erhebungen und gelangt in die Haut, wobei der Wirkstoff einen verhältnismäßig langen, durch die Dicke der Basisplatte und die Länge der Erhebungen bestimmten Weg zurücklegt. Als problematisch erweist sich bei diesem System die relativ große Zeitverzögerung, die so genannte lag-time, bis der Wirkstoff seine Wirkung bestimmungsgemäß entfalten kann, die in der Regel bis zu zehn Stunden beträgt.

Im Journal of Controlled Release 104 (2005) Seiten 51-66 wird ebenfalls ein transdermales System beschrieben. Es handelt sich hier um ein System aus Nadeln, welche aus einem biologisch-abbaubaren Polymer hergestellt sind und auf eine Platte aufgebracht werden. Diese Platte besitzt Vertiefungen, in welchen sich der Wirkstoff befindet und mit Hilfe der Nadeln in die Haut eindringen kann.

Selbstverständlich kann es sich bei dem Wirkstoff im Sinne der Erfindung um eine Zusammensetzung unterschiedlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Stoffe, oder um ein Placebo handeln.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein transcorneales System der eingangs genannten Art zu schaffen, das bei seiner Wirkstoffabgabe eine kurze Zeitverzögerung aufweist und dabei kostengünstig aufgebaut ist und ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung dieses Systems.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe bei dem System dadurch gelöst, dass die Erhebungen aus dem Matrixmaterial bestehen und den Wirkstoff beinhalten.

Aufgrund dieser Maßnahmen kommt der in den Erhebungen vorhandene Wirkstoff direkt in die Schicht der Haut unterhalb des Stratum corneum, in der er seine Wirkung entfalten kann, wodurch die lag-time bis zum Einsetzen der Wirkung gegenüber herkömmlichen Systemen wesentlich verkürzt ist. Hierbei liegt der Wirkstoff nicht nur innerhalb der Erhebungen, sondern auch an deren Außenflächen vor und sein Transport aufgrund der Permeation über Fluide der Haut geht schnell vonstatten.

Um eine verhältnismäßig große Fläche für den Stofftransport bereitzustellen, sind vorzugsweise die Erhebungen einstückig mit der Basisplatte und pyramidenförmig ausgebildet. Die Pyramidenform hat auch ein Durchdringen des Stratum corneum bei einem geringen Kraftaufwand zur Folge. Die Erhebungen sind in ihrer Länge so gewählt, dass diese nicht in das nervenführende Gewebe eindringen, wodurch Schmerzen für den Benutzer des Systems vermieden werden. Das nervenführende Gewebe liegt etwa 200-500 μm unter der Hautoberfläche, wobei dieses je nach Körperregion variiert.

In Ausgestaltung liegt der Wirkstoff in fester Form, als Lösung oder Gel in dem Matrixmaterial vor. Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise Mittel gegen Herzerkrankungen – wie z. B. thrombolytische Substanzen, beispielsweise Alteplase oder Tenecteplase; Mittel zur Schlaganfallbehandlung – wie z.B. Di pyridamole, ggfls. in Kombination mit weiteren Mitteln, wie z. B. Acetylsalicylsäure; antivirale Mittel, wie z. B. Proteaseinhibitoren, beispielsweise Tipranavir; Antidepressiva; Entzündugnshemmer – wie z. B. Meloxicam; Mittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie z. B. Tiotropium, ggfls. in Kombination mit weiteren Mitteln; Schmerzmittel – wie z. B. Morphine, Naltrexon, Fentanyl, Oxymorphon; Anti-Parkinsonmittel – wie beispielsweise L-Dopa, Pramipexol; Herz-Kreislaufmittel, Nitroglycerin, Mittel gegen Bluthochdruck – wie z. B. Telmisartan, ggfls. in Kombination mit weiteren Mitteln und vasodilatorische Erkrankungen, wie beispielsweise Clonidin, Nifidepine, Verapamil, Diltiazam; Antikoagulantien, wie beispielsweise Heparin, Hirudin; Mittel zur Langzeittherapie bei Krebserkrankungen und Immunerkrankungen – wie z. B. Nevirapine zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen; Mittel zur Langzeitbehandlung bei der Suchttherapie; Peptide; ACE-Hemmer; Neurokininantagonisten; Hormone, wie beispielsweise Oestradiol.

Steroide:

Steroid bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednoldichloroacetat (BNP-166, ), gegebenenfalls in Form ihrer Ra cemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

PDEIV-inhibitoren

PDE IV-Inhibitor bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

LTD4-Antagonist

LTD4-Antagonist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

EGFR-Kinase-Hemmer

Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N- methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydro phosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.

Zweckmäßigerweise ist das Matrixmaterial ein Polymer oder ein Salz. Geeignet sind derartige Polymere bzw. Salze, mit denen zum einen eine genaue Dosierung des Wirkstoffes in die Haut möglich ist und die zum anderen derartige Materialeigenschaften, wie Härte und Elastizität, aufweisen, dass die Erhebungen das Stratum corneum durchdringen.

Vorteilhafterweise ist das Polymer biologisch abbaubar. Das bioabbaubare Polymer kann aus einer Gruppe, bestehend aus Poly-a-hydroxyester, Poly-b-hydroxyester, Polyanhydride, Polycyanacrylate, Cellulose, Celluloseester, Polypeptide (Polyasparaginsäure), Polylactone, Polyglycole, ausgewählt werden. Biologisch abbaubare Polymere haben den Vorteil, dass eventuell in der Haut zurückbleibende Partikel abgebaut werden.

Bevorzugt ist das Polymer ein Copolymer aus Milch- und Glycolsäure. Solche Copolymere dienen auch als Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Wirksubstanzen. Beispielsweise eignet sich ein Poly(L-lactide-co-D,L-lactide) 70:30 und insbesondere ein Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50 als Matrixmaterial.

Zur Erzielung eines schnellen Transportes des Wirkstoffes weisen vorteilhafterweise das Matrixmaterial und die Erhebungen Kanäle auf, in denen der Wirkstoff vorliegt. Die Kanäle bilden sich aufgrund des Mischungsverhältnisses des Matrixmaterials und des Wirkstoffes aufgrund lokaler Ansammlungen des Wirkstoffes aus, die durch die sehr unterschiedlichen Molekulargewichte des Matrixmaterials und des Wirkstoffes begünstigt sind. Über diese Kanäle dringt nicht nur der in den Erhebungen vorhandene Wirkstoff in die Haut, vielmehr gelangt auch in der Basisplatte vorliegender Wirkstoff über die Kanäle dorthin, wenn bereits der Wirkstoff aus den Erhebungen in die Haut transportiert wurde.

Damit der Wirkstoff in die Epidermis der Haut gelangt, ist zweckmäßigerweise die Länge der Erhebungen oder der Mikronadeln derart bemessen, dass sie in die Epidermis der Haut eindringen.

Um den Wirkstoff des Systems vor Umgebungseinflüssen zu schützen, ist vorzugsweise die Basisplatte mit einer Schutzfolie überzogen.

Für die Fixierung des Systems während der Behandlungsdauer ist eine Klebefläche zur Befestigung auf der Haut vorgesehen. Geeignete Klebeflächen und Klebstoffe sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt.

Die Aufgabe wird bei dem Verfahren zur Herstellung eines transcornealen Systems zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes mit einem polymeren Matrixmaterial dadurch gelöst, dass das pulverförmige Matrixmaterial mit dem Wirkstoff vermischt, in einem Extruder aufgeschmolzen und das herge stellte Kompositmaterial in einem Formgebungsverfahren derart geformt wird, dass eine Basisplatte mit Erhebungen zur Durchdringung des Stratum corneum der Haut vorliegt.

Demnach ist ein Verfahren geschaffen, das die Herstellung eines zuvor erläuterten transcornealen Systems in großer Stückzahl und damit kostengünstig ermöglicht. Die einzelnen Verarbeitungsparameter, wie Temperatur und Druck, sind abhängig von dem polymeren Matrixmaterial sowie dem Wirkstoff und werden derart gewählt, dass eine Material- bzw. Wirkstoffschädigung ausgeschlossen ist.

Nach einer Weiterbildung wird der Volumenprozentanteil des Matrixmaterials an dem Kompositmaterial kleiner oder gleich dem Volumenprozentanteil des Wirkstoffes eingestellt. Damit ist bei einem entsprechenden Unterschied des Molekulargewichtes des Matrixmaterials und des Wirkstoffes ein Ausscheiden des Wirkstoffes in Phasen in dem Matrixmaterial gewährleistet. Das Verhältnis des Matrixmaterials zu dem Wirkstoff beträgt beispielsweise 20 Vol-%/80 Vol-%, vorzugsweise 40 Vol-%/60 Vol-% oder 50 Vol-%/50 Vol-%. Sollen nur geringe Wirkstoffmengen freigesetzt werden, kann selbstverständlich der Volumenprozentanteil des Matrixmaterials an dem Kompositmaterial größer als der Volumenprozentanteil des Wirkstoffes sein. Das Verhältnis ist demnach beliebig wählbar.

Zweckmäßigerweise wird der in fester Form vorliegende Wirkstoff vor dem Vermischen mit der Schmelze mikronisiert.

Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand zweier Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:
1 eine schematische Teildarstellung einer Draufsicht auf ein erfindungsgemäßes transcorneales System,
2 eine Schnittdarstellung des Systems gemäß der Linie II-II nach 1,
3 eine vergrößerte Darstellung einer Einzelheit III nach 2,
4 eine schematische Darstellung einer bestimmungsgemäßen Anwendung des Systems nach 1.
Das transcorneale System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes umfasst eine Basisplatte 1 aus einem polymeren Matrixmaterial, in dem der Wirkstoff vorliegt, wobei die Basisplatte 1 zur Penetration in das Stratum corneum 2 der Haut 3 mit einer Vielzahl von pyramidenförmigen Erhebungen 4 einstückig verbunden ist, die aus dem Matrixmaterial bestehen und ebenfalls den Wirkstoff aufweisen. Das Verhältnis der Höhe zur Grundseite der Nadel entspricht etwa 2 Anteile Höhe zu 1 Anteil Grundseite. Pro cm² der Basisplatte sind etwa 370 Erhebungen vorgesehen.
Das Polymer der Basisplatte 1 und der Erhebungen 4 ist ein bioabbaubares Copolymer aus Milch- und Glycolsäure, das mit etwa 60 Vol-% des mikronisierten festen Wirkstoffes gemischt und in einem Extruder aufgeschmolzen wird. In einem anschließenden Formgebungsverfahren wird die Kontur des Systems gefertigt. Hierbei scheidet der Wirkstoff aufgrund des Unterschiedes des Molekulargewichtes des Matrixmaterials und des Wirkstoffes in Phasen aus, weshalb Kanäle innerhalb des Matrixmaterials entstehen, in denen der Wirkstoff vorliegt und die die Permeation wesentlich begünstigen.

Claims

Transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes, der in einem eine Basisplatte (1) bildenden Matrixmaterial vorliegt, wobei die Basisplatte (1) zur Penetration des Stratum corneum der Haut mit einer Vielzahl von Erhebungen (4) verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Erhebungen (4) aus dem Matrixmaterial bestehen und den Wirkstoff aufweisen.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Erhebungen (4) einstückig mit der Basisplatte (1) und pyramidenförmig ausgebildet sind.
System nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in fester Form, als Lösung oder Gel in dem Matrixmaterial vorliegt.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial ein Polymer oder ein Salz ist.
System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer biologisch abbaubar ist.
System nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Copolymer aus Milch- und Glycolsäure ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial und die Erhebungen (4) Kanäle aufweisen, in denen der Wirkstoff vorliegt.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge der Erhebungen (6) oder der Mikronadeln (6) derart bemessen ist, dass sie in die Epidermis der Haut (3) eindringen.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Basisplatte (1) mit einer Schutzfolie überzogen ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Klebefläche zur Befestigung auf der Haut (3) vorgesehen ist.
Verfahren zur Herstellung eines transcornealen System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes mit einem polymeren Matrixmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass das pulverförmige Matrixmaterial mit dem Wirkstoff vermischt, in einem Extruder aufgeschmolzen und das hergestellte Kompositmaterial in einem Formgebungsverfahren derart geformt wird, dass eine Basisplatte (1) mit Erhebungen (4) zur Durchdringung des Stratum corneum der Haut vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Volumenprozentanteil des Matrixmaterials an dem Kompositmaterial kleiner oder gleich dem Volumenprozentanteil des Wirkstoffes eingestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass der in fester Form vorliegende Wirkstoff vor dem Vermischen mit der Schmelze mikronisiert wird.