CN101905856B

CN101905856B - 一种用于透皮给药的平面空心微针的制备方法

Info

Publication number: CN101905856B
Application number: CN 201010204623
Authority: CN
Inventors: 陈兢; 李文
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2010-06-11
Filing date: 2010-06-11
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2030-06-11
Also published as: CN101905856A

Abstract

本发明公开了一种用于透皮给药的平面空心微针的制备方法，在第一金属基片的一面定义微针流道图形，形成沟道，在另一面定义微针图形，形成切割标记，其中流道图形与微针图形的中心轴对准；取第二金属基片与第一金属基片的沟道面键合在一起；减薄第二金属基片的非键合面，并将第一金属基片上的切割标记对准转移到第二金属基片的非键合面上；减薄第一金属基片的非键合面，然后对准第二金属基片上的切割标记切割，形成平面空心微针。该方法基于微机械加工技术，同时结合了传统的机械加工和切割技术，降低了工艺难度，并增强了微针的使用可靠性，有利于批量生产。

Description

一种用于透皮给药的平面空心微针的制备方法

技术领域

本发明涉及微机械加工技术，特别涉及用于透皮给药的平面空心微针的制备方法。

背景技术

目前主要的给药方式是口服和注射。口服药物由于在肠胃中的吸收和肝脏的首过效应，大大影响了药物对作用部位的实际效力。注射不但会给患者带来明显的痛感，同时还需要专业人员操作，甚至会出现皮肤的局部损伤甚至感染，不适用于长期及需要精确控制的缓释给药。

经皮给药是一个比较好的解决方法。皮肤由外至内分为三层：角质层、表皮层和真皮层。角质层厚约10～20微米，是一层死组织，没有血管和神经；表皮层位于外皮下约50～100微米处，含有少量活细胞及神经，不含血管；更深处的真皮中还有大量的活细胞、神经及血管。可见，角质层是药物经皮吸收的最大屏障。为此人们采用了多种物理、化学的方法以促进药物的经皮吸收。诸如离子导入、超声导入、电致孔及热穿孔等物理方法，经皮吸收效果显著，但多数需要依赖有能量来源的电控性设备，对皮肤的损伤较大，且用药者无法自行独立使用。而化学促渗剂则对大分子药物的经皮吸收效果不明显，且一般有较强刺激性。

比较而言，微针透皮给药是一种介于皮下注射和透皮贴剂之间的给药方式。微针也属于物理促渗技术，它是有微细加工技术制成的不同形状和材料的一种尺寸在微米量级的针状结构，通过对皮肤进行无痛致孔处理，在皮肤角质层产生微小孔道来提高药物的渗透性，从而大大提高药物尤其是大分子药物的经皮吸收量；同时由于针尖尺寸极小，对皮肤几乎没有损害，且使用方便，不需要专业培训，适合个人独立操作。

依据制作材料来区分，微针主要有硅、聚合物和金属三种。硅材料具有成熟的微加工工艺技术，易于批量生产，但其生物兼容性较差，且易断裂滞留于皮肤内，这是制约其发展的关键因素。聚合物微针有良好的生物兼容性且可降解，但其强度较差，在新材料发掘以及加工工艺上均有待提高。金属微针造价低廉、工艺简单，适合批量化生产，且针尖尖锐、硬度较大，易于刺穿皮肤而不易断裂。诸如具有生物兼容性的钛、镍、不锈钢等金属，均为制造微针的良好材料。

依据制作工艺来区分，微针主要有离面和平面两种，前者的针轴垂直于基底表面，后者的轴则平行于基底表面。离面微针，尤其是对于大高宽比的离面微针，工艺复杂不易控制，难度较大成本高昂。而平面微针则相对工艺简单，微针形貌方便控制，容易与其他工艺结合集成微流道、传感器等形成微注射控制***。

依据内部结构来区分，微针主要有实心和空心两种，前者可产生皮肤物理通孔，将药物以渗透的方式传输到体内；后者则可将药物储存在空腔内，待针尖刺入皮肤后释放至体内。可见，空心微针更近似于传统注射器，透皮给药更高效。

1997年Chen等人利用硅的各向异性自停止腐蚀技术制成了有微流道的硅基平面空心微针(CHEN J，et al.A multichannel neural probe for selective chemical Delivery at the Cellular Level[J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering，1997，44(8)：760-769.)。1999年Lin等利用类似技术制成了氮化硅微针(LIN L，PISANO A P.Silicon-Processed Microneedles[J].IEEE Journal of Microelectmmechanical Systems，1999，8(1)：78-84.)。2002年Oka等人了利用腐蚀液钻蚀使硅形成锯齿状，结合硅-硅键合、等离子体刻蚀和共聚焦离子束轰击刻蚀技术制成了平面空心硅微针(OKAK，et al.Fabrication of a microneedle for a trace blood test[J].Sensors and Actuators A，2002，97-98：478-485)。2004年Paik等人利用干法刻蚀和沟道再填充技术制成了单晶硅平面空心微针阵列(PAIK S J，et al.A novel microneedle array integrated with a PDMS biochip for microfluid systems[A].The 12th International Conference on Solid State Sensors，Actuators and Microsystems[C].Boston：2003.146-1449；PAIK S J，et al.In-plane single-crystal-silicon microneedles for minimally invasive microfluid systerns[J].Sensors and Actuators A：Physical，2004，114(2-3)：276-284)。由于硅基材料的使用，大部分成熟的硅加工工艺均可使用，但同时硅材料本身存在的问题无法避免。除了硅微针质脆易断裂外，硅表面还会吸附蛋白质，使白血球粘附在微针表面，可能产生红肿发炎等应激反应，所以硅微针不适宜直接用于人体治疗。即使在后续工艺中加入金薄膜等，由于表面薄膜工艺结合可靠性较弱，很难从本质上改变此问题。

上世纪末Frazier等人采用表面微加工工艺结合低温条件加工出同平面空心钯微针(Paputsky，et a l.A low temperature IC compatable process for fabricating surfacemicromachined metallic microchannels.IEEE J Microelectromech Sys，1998，7(2)：267-273；J.Brazzle，et al.Fluid-coupled metallic micromachined needle arrays.20thinter.ConeIEEE.Med&Bio Society，Hong Kong，1998.1837-1840；J.Brazzle，et al.Hollow metallic micromachined needle arrays.J.Micro Biomed Devices，2000，2：197-205.)。其同事 Chandrasekaran等也加工出了相似的微针(S.Chandrasekaran，et al.Surface micromachined metallic microneedles，J Microelectromech Sys，2003，(12)：281-288.)。上述微针制备工艺设计低温加工，其工艺难度较大耗费不菲，结构特性和质量控制也不易保证。2006年，Parker等人利用深刻蚀以及金金键合制作出了钛基微针(E.R.Parker，et al.Bulk Titanium Microneedles with Embedded Microfluidic Networks for Transdermal Drug Delivery.IEEEMEMS 2006，Istanbul，Turkey，22-26January 2006：498-501.)。这在材质以及加工工艺方面都有了较大的改进和提高。但是由于金金键合结合强度较弱，作为***装置的微针安全可靠性尚待考验。同时，过多使用钛的深刻蚀工艺，对工艺过程本身要求很高，难度较大，成本也相应提高许多。还有就是其采用的小片加工工艺，不与传统硅圆片加工工艺匹配，不适用于量产。2009年，上海交大闫肖肖等人利用电镀技术制备了50μm厚的镍平面微针，之后又淀积了2微米的聚合物增生物兼容性(YAN Xiao-xiao，et al.MEMS In-Plane Metallic Microneedle for Drug Delivery.Nanotechnology and Precision Engineering，Sep.2009，Vol.7No.5：419-422)。其电镀制备的微针与基底结合力较弱，同时淀积的聚合物也较易脱落，整体可靠性与易用性均有待提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于透皮给药的平面空心微针的制备方法，该方法基于微机械加工技术，同时结合传统的机械加工和切割技术，增强微针的使用可靠性，降低工艺难度，并实现批量生产。

本发明的技术方案如下：

一种平面空心微针的制备方法，包括以下步骤：

1)在第一金属基片的一面定义微针流道图形，形成沟道，然后在另一面对准沟道位置定义微针图形，形成切割标记；或者，先在第一金属基片的一面定义微针图形，形成切割标记，然后在另一面对准微针图形定义微针流道图形，形成沟道；

2)取一第二金属基片，将其与第一金属基片的沟道面键合在一起；

3)减薄第二金属基片的非键合面，并将第一金属基片上的切割标记对准转移到第二金属基片的非键合面上；

4)减薄第一金属基片的非键合面，然后对准第二金属基片上的切割标记切割，形成平面空心微针。

上述步骤1)中沟道和切割标记的形成顺序是可以调整的，只要使微针图形和流道图形相互对准即可，一般情况下流道图形与微针图形的中心轴对准。定义图形的方式可以为光刻、激光打标、丝网印刷等，形成沟道和切割标记的方式可以是对基片进行湿法腐蚀或干法刻蚀等，其中湿法腐蚀的方式又包括浸泡于腐蚀液中腐蚀和喷淋腐蚀。

对于步骤1)优选使用下述方法形成沟道：在第一金属基片的一面涂光刻胶，光刻定义出微针内部流道图形，然后以光刻胶为掩膜刻蚀第一金属基片形成沟道。使用的光刻胶在刻蚀过程中作为掩膜，优选SU8等耐刻蚀的负型光刻胶；沟道的形成一般采用干法刻蚀，例如采用反应离子刻蚀(RIE)技术，刻蚀深度取决于沟道和微针的尺寸设计。

对于步骤1)中切割标记的形成优选下述方法：在第一金属基片的另一面涂光刻胶，光刻定义出微针图形后湿法腐蚀第一金属基片的暴露部分形成切割标记，再除去光刻胶。使用的光刻胶可以是正型光刻胶；湿法腐蚀形成切割标记，所采用的腐蚀液根据基片的材料而定。腐蚀时间很短，一般1-2min，所以即便是先形成沟道，腐蚀过程对沟道的影响也不大。为保护沟道，也可以在沟道形成后对其进行保护(如涂上保护胶)，再形成切割标记。

上述步骤2)第二金属基片的材料通常与第一金属基片相同，可选择的金属材料包括但不限于钛、不锈钢、镍或它们的合金，优选为钛。本发明所有的金属基片通常都选择平整薄片，厚度一般为50～2000μm。最优选的，所述第一金属基片和第二金属基片都使用四寸钛基圆片。第一金属基片是双面抛光的，第二金属基片可以是单面或双面抛光的，第二金属基片与第一金属基片的键合面是抛光面，键合方式可以采用表面直接键合(例如扩散焊键合)，也可以采用中间层键合等。扩散焊键合通常是在1×10^-4Pa的真空环境下，温度约为1000～1200℃，加压保持1～2个小时，其中，压力与时间成反比关系。

上述步骤3)转移切割标记图形的方法可以是对准光刻、激光打标、丝网印刷等，然后湿法腐蚀或干法刻蚀第二金属基片在其非键合面获得切割标记。优选在减薄并抛光第二金属基片的非键合面后涂光刻胶，并对准第一金属基片上的切割标记进行光刻，然后通过湿法腐蚀第二金属基片将切割标记从第一金属基片转移到第二金属基片上，再除去光刻胶。所使用的光刻胶一般是正型光刻胶，湿法腐蚀转移切割标记，所采用的腐蚀液视金属基片的材料而定。

上述步骤3)和步骤4)中可使用湿法腐蚀(包括喷淋腐蚀)或者化学机械抛光等方法对金属基片进行减薄。最后形成的平面微针的厚度取决于键合片厚度和减薄厚度。

上述步骤4)中切割方式可以为激光切割、线切割、离子束切割、水刀切割等，切割后可采用酸洗处理等方法清洗微针表面及切割边缘残渣，一般使用如氢氟酸、硝酸和硫酸的混合液或者双氧水和水的混合稀释溶液进行。

本发明制备的平面空心微针结构通常由前端的针体阵列和后端的支承体和储液槽一体构成，所述针体与基片方向平行，形貌由版图设计决定。

本发明的平面空心微针可广泛应用于透皮给药器件中，微针通过刺穿皮肤角质层产生物理孔洞增强给药效率，特别是针对大分子药物，是一种安全无痛的透皮给药方式。由于带有微流道，本发明的微针可与注射器部分集成应用于精确控制的无痛微注射和体液提取；同时通过容量可调的储液槽，可以与贴剂或者埋植结合达到药物缓释的目的，从而实现药物更高效、精确、长期的输送。

本发明将微机械加工、传统机械加工以及切割等多种技术相结合，相对于现有技术降低了工艺难度，增强了微针的使用可靠性，并可实现批量生产。具体优势例如：1.引入扩散焊技术使两基片熔融键合，增强了两片流道之间的接合力度和密封性，提高了微针使用的可靠性；2.采用激光等切割形成针型，相对于干法刻蚀较好的减少了工艺复杂性，同时也节省了制备光刻版等成本；3.优选采用钛基材料以保证微针的硬度、韧度以及生物兼容性，且采用体钛加工工艺，避免了微针与基底粘合性差易脱落的缺点；4.引入四寸钛基圆片，使得传统机械加工与MEMS加工技术相结合成为可能，大大拓展了制备手段。

附图说明

图1a～1k为本发明实施例制备钛基平面空心微针的工艺流程图。

图2为本发明平面空心微针的流道图形和微针形貌示意图。

图3为激光切割获得的微针形貌照片，其中B是A中所示一个针体的放大图。

具体实施方式

下边结合附图，通过实施例进一步对本发明进行详细说明，但不以任何方式限制本发明的范围。

通过对化学纯钛材料的机械加工，利用线切割的方式制备出四寸钛基圆片。进行低温真空退火以及化学机械抛光，得到200μm厚四寸双面或单面抛光的钛基圆片。利用该中钛基圆片根据下述步骤制备平面空心微针：

1、形成微针流道

取一片双面抛光的钛基圆片作为第一钛基片1，在其一侧抛光面上旋涂15μm厚的SU83010光刻胶2，静置24小时。经过热板前烘(从45℃起每10度停留2分钟，到95℃停留10分钟，然后自然降温至室温)，在印有微针流道图形的四寸铬版曝光28s，然后进行热板后烘(从45℃起每10度停留1分钟，到95℃停留5分钟，然后自然降温至室温)。最后使用SU8专用显影液对其进行8分钟显影至光刻版图形完全出现，如图1a所示。利用ICP/RIE干法刻蚀技术，采用氯基气体，刻蚀30μm深度。刻蚀参数为：线圈功率300-500W，平板功率50W-200W，气体流量30-70sccm，形成沟道3，如图1b所示。

2、形成切割标记

在第一钛基片的另一侧抛光面匀涂正型光刻胶4，厚度为1μm，在印有与流道图形一一对应切割图形的四寸光刻版进行对准曝光4s，然后进行120℃热板坚膜1分钟，显影至图形完全出现，如图1c所示。浸入HF∶HNO₃∶H₂O＝1∶1∶30(体积比)的溶液中1～2分钟，腐蚀出切割标记5，如图1d所示。之后浸入丙酮溶液中去掉光刻胶，见图1e。

3、扩散焊键合

取另一片单抛(或双抛)钛基圆片作为第二钛基片6，如图1f所示，使其抛光面与第一钛基片1的流道面进行扩散焊键合。扩散焊在1×10^-4Pa的真空环境下，温度约为1000～1200℃，加压保持1～2个小时。其中，压力与时间成反比关系。键合压力可达18.18MPa以上。

4、减薄和转移切割标记

对第二钛基片6的非键合面进行减薄CMP抛光，使之减少150μm厚度，如图1g所示。之后在其上匀涂正型光刻胶7，使用切割图形版图与背面已有切割标记进行对准曝光显影(见图1h)。然后对光刻面进行湿法腐蚀，达到转移标记的目的。具体工艺步骤同上述步骤2，第二钛基片6的非键合面上腐蚀出切割标记8，如图1i所示。对第一钛基片1非键合面进行CMP抛光减薄，使整个键合片厚度达到100～150μm，见图1j。

5、切割形成针尖

利用紫外纳秒或者皮秒绿光激光器对准键合片切割标记8进行微针切割，形成针体和储药池，得到设计的平面空心微针。激光优选功率为3～50w。将所得微针浸入HF∶HNO₃∶H₂O＝1∶1∶30(体积比)的溶液中酸洗1～2分钟，去除激光切割残渣，提高其表面平整光洁度。

上述方案中，所制备的平面空心微针的流道图形和微针形貌如图2所示。针体的长度为200～800微米，宽度为20～80微米，厚度为100～300微米，针尖角度为小于30°。其中，内部流道深度30微米，宽度为10～40微米；储液槽为边长1～5mm的正方体。

本实施例所使用的金属基片材料为99.99％的化学纯钛，微针与钛衬底基片方向平行，形成单排微针阵列(如图3所示)，针型可依据需要调整版图自行设定。

钛材料作为一种生物兼容性良好的金属，在制作微针方面有着不可替代的优势。首先，钛有足够的硬度使针尖能够刺穿皮肤，同时还有良好的韧性，即时弯曲也不至于断裂留在皮肤。其次，钛针的刺入不宜引起皮肤的过激性反应，减少给药区域可能产生的发炎过敏等现象。但是，作为一种抗腐蚀性极强的金属材料，钛的加工工艺难度大、成本居高不下也一直是限制其推广应用的最大障碍。为了能够制造出可靠性更高、实用性更强的钛基微针，我们综合使用了微机械加工和传统的机械加工以及激光切割等多种加工技术，制备出了一种用于透皮给药的钛基平面空心微针，圆片级的制备有效提高了量产的可能，扩散焊技术显著增强了键合的可靠性，激光划片方法增加了微针结构的灵活性。

Claims

1.一种平面空心微针的制备方法，包括以下步骤：

2)取一第二金属基片，将其与第一金属基片的沟道面采用扩散焊键合在一起；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中定义图形的方式为光刻、激光打标或丝网印刷，形成沟道和切割标记的方式是对第一金属基片进行湿法腐蚀或干法刻蚀。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中采用反应离子刻蚀技术形成沟道，采用湿法腐蚀形成切割标记。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一金属基片与第二金属基片的材料相同，为钛、不锈钢、镍或它们的合金。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一金属基片和第二金属基片的厚度均为50～2000μm。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)扩散焊键合在1×10-4Pa的真空环境下进行，温度为1000～1200℃，加压保持1～2个小时。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)和步骤4)中使用湿法腐蚀或者化学机械抛光的方法对金属基片进行减薄。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)通过对准光刻、激光打标或丝网印刷的方法转移切割标记的图形，并通过湿法腐蚀或干法刻蚀在第二金属基片上形成切割标记。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中的切割方式为激光切割、线切割、离子束切割或水刀切割。