MX2012012567A - Metodo para aumentar la permeabilidad de una barrera epitelial. - Google Patents

Metodo para aumentar la permeabilidad de una barrera epitelial.

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Abstract

Están descritos los métodos a base de nanotopografía y los dispositivos para interactuar con un componente del tejido epitelial y aumentar la permeabilidad del tejido. Los dispositivos incluyen estructuras fabricadas sobre una superficie para formar una nanotopografía. Un patrón al azar o no al azar de estructuras puede ser fabricado tal como un patrón complejo incluyendo estructuras de diferentes tamaños y/o formas. Las microagujas pueden ser benéficamente utilizadas para entregar un agente a un tejido o célula. Los dispositivos pueden ser utilizados para directa o indirectamente alterar el comportamiento de célula a través de la interacción de una nanotopografía fabricada con los componentes del tejido epitelial.

Description

MÉTODO PARA AUMENTAR LA PERMEABILIDAD DE UNA BARRERA EPITELIAL REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América número de serie 61/328,723 que tiene una fecha de presentación del 28 de abril del 2010, de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América serie número 61/411,085 que tiene una fecha de presentación del 8 de noviembre del 2010 y de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América serie número 61/435,963 que tiene una fecha de presentación del 25 de enero del 2011, todas la cuales son incorporadas aquí en su totalidad por referencia.
ANTECEDENTES La droga de entrega de objetivo en la cual un agente (por ejemplo, una droga o un terapéutico) es proporcionado en un estado activo para una célula específica o un tipo de te ido específico a concentraciones efectivas es un objetivo buscado desde hace mucho tiempo. Muchas dificultades pueden ser superadas para alcanzar este objetivo. Por ejemplo, un agente debe primero ser entregado exitosamente al objetivo deseado. Los métodos de entrega primarios actualmente usados incluyen las inyecciones y la entrega oral. Sin embargo, las inyecciones son dolorosas y ambos métodos tienden a proporcionar estallidos de agentes más bien que una entrega de estado estable preferida. Adicionalmente , el cuerpo humano ha desarrollado muchos sistemas para evitar el influjo de sustancias extrañas, una de las más exitosas siendo una variedad de componentes estructurales que evitan el movimiento libre de compuestos a través de las barreras formadas en el tejido epitelial, por ejemplo, la piel.
Los materiales de entrega han sido desarrollados en un intento de proporcionar una ruta sin dolor para la entrega de agentes activos sobre un periodo sostenido. A fin de tener éxito, un esquema transdérmico debe entregar un agente a través de la epidermis, la cual ha evolucionado con una función primaria de mantener a las sustancias extrañas afuera. La capa más exterior de la epidermis, el estrato córneo, tiene una estabilidad estructural proporcionada por los corneositos traslapantes y las fibras de keratina entrecruzadas mantenidas juntas por los coreodesmosomas y embebidas dentro de una matriz de lípido, todo lo cual proporciona unan función de barrera excelente. Debajo del estrato córneo esta el estrato granulosum, dentro del cual son formadas las juntas apretadas entre los keratinocitos . Las juntas apretadas son estructuras de barrera que incluyen una red de proteínas de transmembrana embebidas en las membranas de plasma adyacentes (por ejemplo, claudinas, ocludinas y moléculas de adhesión de junta) así como múltiples proteínas de placa (por ejemplo, ZO-1, ZO-2, ZO-3, cingulina, simplekina) . Las juntas apretadas son encontradas en el epitelio interno (por ejemplo, el epitelio intestinal, la barrera de la sangre - cerebro) así como en el estrato granuloso de la piel. Debajo de arabos el estrato córneo y el estrato granulosum yace el estrato espinoso. El estrato espinoso incluye las células Langerhans, las cuales son células dendítricas que pueden convertirse en células que presentan antígeno completamente funcionantes y pueden instituir una respuesta inmune y/o una respuesta de cuerpo extraño al agente invasor.
A pesar de las dificultades del cruzamiento de los límites naturales, se ha hecho un progreso en lograr la entrega de agentes activos a través de las barreras epiteliales. Desafortunadamente, los métodos de entrega transdérmicos están actualmente limitados a la entrega de agentes de peso molecular bajo que tienen una lipoficidad moderada y ninguna carga. Aún con un cruzado exitoso del límite natural, existen aún problemas respecto al mantenimiento del nivel de actividad de los agentes entregados y evitar la respuesta de cuerpo extraño y la respuesta inmune .
La utilización de métodos complementarios para facilitar la entrega transdérmica de los agentes activos ha mejorado esta ruta de entrega. Por ejemplo, los dispositivos de microagujas se han encontrado que son útiles para el transporte de materiales adentro o a través de la piel. En general, un dispositivo de microagujas incluye un arreglo de agujas que pueden penetrar el estrato córneo de la piel y alcanzar una capa subyacente. Los ejemplos de los dispositivos de microagujas que se han descrito están en la patente de los Estados Unidos de América número 6,334,856 otorgada a Alien y otros y la patente de los Estados Unidos de América número 7,226,439 otorgada a Prausnitz y otros, ambas de las cuales son incorporadas aquí por referencia.
Los investigadores han obtenido un entendimiento del mundo molecular en el cual ocurren las actividades de entrega en un intento de mejorar la entrega transdérmica . Por ejemplo, la quitosana se ha encontrado que es efectivo en juntas apretadas abiertas en el epitelio intestinal (vea, por ejemplo, Sapra y otros, AAPS Pharm. Sci. Tech., 10(1), Marzo, 2009: Kaushal y otros, Sci. Pharm, 2009: 77; 877-897). Además la nanotopografía de una superficie adyacente a una célula se ha encontrado que afecta las características adhesivas en las dos, así como para afectar el comportamiento de célula incluyendo la morfología, el movimiento, la arquitectura de citoesqueleto, la proliferación y la diferenciación (por ejemplo, vea Hart y otros, Células y Materiales Europeos, Volúmen 10, Suplemento 2, 2005; Lim y otros, Interfase del Diario de la Sociedad Real, Marzo 22, 2005, 2(2), 97-108; Yim y otros, Biomateriales , Septiembre, 2005, 26(26), 5405-5413). Como una extensión de esta investigación inicial, la nanotopografía de los sustratos de soporte se han examinado para usarse en la ingeniería de tejido (vea, por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos de América número 2008/0026464 otorgada a Borenstein y otros, y la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos de América número 2008/0311172 de Schapira y otros) .
Aún cuando lo anterior describe mejoras en el arte, todavía has espacio para mejoras. Por ejemplo, los dispositivos y métodos que proporcionan una entrega eficiente de los agentes activos a través de una barrera celular incluyendo el tejido epitelial serían benéficos.
SÍNTESIS De acuerdo a la incorporación, está descrito un método para aumentar la permeabilidad de una capa celular. El método puede incluir el poner en contacto a la capa celular con una superficie de un dispositivo, la capa celular comprende las células epiteliales. Una superficie incluye una pluralidad de nanoestructuras formadas sobre una superficie. Más específicamente, las nanoestructuras pueden estar arregladas en un patrón predeterminado. Después del contacto entre la capa celular y la superficie, la capa celular puede exhibir una permeabilidad incrementada en un compuesto de droga.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Una descripción completa u habilitadora de la materia específica, incluyendo el mejor modo de la misma, dirigida a uno con una habilidad ordinaria en el arte, se establece más particularmente en el resto de la descripción, la cual hace referencia a las figuras anexas en las cuales: La Figura 1 ilustra un método para determinar la resistencia eléctrica transepitelial TEER de la capa celular.
La Figura 2 ilustra una incorporación de un dispositivo de microagujas.
La Figura 3 ilustra una incorporación de un dispositivo de microagujas.
La Figura 4 ilustra una incorporación de una microaguja que incluye una superficie que define una nanotopografía .
La Figura 5 ilustra una incorporación de un patrón complejo que puede ser formado sobre una superficie del dispositivo .
La Figura 6 ilustra un patrón que incluye múltiples repeticiones del patrón complejo de la Figura 5.
La Figura 7 ilustra un fractal de triángul Sierpinski .
Las Figuras 8A-8D ilustran un fractal complejo y nanotopografías de tipo fractal.
La Figura 9 ilustra otro patrón complejo que puede ser formado sobre una superficie de un dispositivo.
La Figura 10 ilustra las densidades de empaque de ejemplo como pueden ser utilizadas para las estructuras nanodimesnionadas como se describieron aquí incluyendo un diseño de empaque cuadrado (Figura 10A) , un diseño de empaque Hexagonal (Figura 10B) y un diseño de empaque de circulo (Figura 10C) .
Las Figuras 11A-11C ilustran esquemáticamente un método de nanoimpresión como puede ser utilizado en una incorporación en la formación de un dispositivo.
La Figura 12 ilustra esquemáticamente una incorporación de un dispositivo.
La Figura 13 es una vista en perspectiva de una incorporación de un parche transdérmico antes de la entrega de un compuesto de droga .
La Figura 14 es una vista frontal del parche de la Figura 13.
La Figura 15 es una vista en perspectiva del parche de la Figura 13 en el cual el miembro de liberación es parcialmente retirado del parche.
La Figura 16 es una vista frontal del parche de la figura 13.
La Figura 17 es una vista en perspectiva del parche transdérmico de la Figura 13 después de la remoción del miembro de liberación y durante el uso.
La Figura 18 es una vista frontal del parche de la Figura 17.
La Figura 19 es una vista en perspectiva de otra incorporación de un parche transdérmico antes de la entrega de un compuesto de droga.
La Figura 20 es una vista frontal del parche de la Figura 19.
La Figura 21 es una vista en perspectiva del parche de la Figura 19 en el cual el miembro de liberación está parcialmente pelado hacia fuera del parche.
La Figura 22 es una vista frontal del parche de la Figura 21.
La Figura 23 es una vista en perspectiva del parche la Figura 19 en el cual el miembro de liberación está completamente pelado hacia fuera del parche.
La Figura 24 es una vista en perspectiva del parche transdérmico de la Figura 19 después de la remoción del miembro de liberación y durante el uso.
Las Figuras 25A-25E ilustran varios patrones de nanotopografía como se describe aquí.
La Figura 26 es una micrografía de exploración electrónica de una película incluyendo una superficie con nanopatrón .
La Figura 21A y la Figura 27B son dos micrografías de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón.
La Figura 28 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .
La Figura 29 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .
La Figura 30 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .
La Figura 31 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .
La Figura 32 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón.
La Figura 33 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .
La Figura 34 es una imagen de microscopía exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón.
La Figura 35 ilustra gráficamente los efectos sobre la permeabilidad de la albúmina de suero bovino (BSA) en una mono capa de células de películas de poliestireno con patrón con nanopatrones como se describió aquí.
La Figura 36 gráficamente ilustra los efectos sobre la permeabilidad a la inmunoglobulina-G (IgG) en una mono capa de células sobre las películas de poliestireno formadas con patrón con nanopatrones como se describió aquí .
La Figura 37A y la Figura 37B son imágenes de manchado de fluoresceína vivas/muertas 3D que muestran el transporte paracelular y transcelular de la inmunoglobulina-G a través de una monocapa de células sobre una superficie con patrón de poliestireno como se describe aquí.
La Figura 38 ilustra gráficamente los efectos sobre la permeabilidad a la albúmina de suero bovino en una mono capa de células sobre las películas de polipropileno formadas con patrón con nanopatrones como se describió aquí.
La Figura 39 ilustra los efectos sobre la permeabilidad a la inmunoglobulina IgG en una monocapa de células sobre películas de polipropileno con patrón con nanopatrones como se describió aquí.
La Figura 40A y la Figura 40B son imágenes de manchas de fluoresceína vivas/muertas 3D mostrando el transporte paracelular de la inmunoglobulina IgG a través de una monocapa de células sobre una superficie con patrón de polipropileno como se describió aquí .
Las Figuras 41A-41F son imágenes de microscopía de exploración electrónica (SEM) de células cultivadas sobre una superficies con nanopatron como se describió aquí.
La Figura 42 ilustra los efectos sobre la permeabilidad a etanercept en una monocapa de células sobre patrones de películas de polipropileno o de poliestireno con nanopatrones como se describió aquí.
La Figura 43 ilustra un aumento de permeabilidad al etanercept de una capa celular después de dos horas de contacto con los patrones de películas de polipropileno o de poliestireno con nanopatrones como se describió aquí .
La Figura 44 es un arreglo de microagujas incluyendo una capa de superficie que define un patrón de nanoestructuras sobre la misma.
La Figura 45 es una microaguja única del arreglo de la Figura 44.
La Figura 46 ilustra gráficamente el perfil farmacocinético de un terapéutico de proteína entregada con un dispositivo como se describió aquí.
La Figura 47A y la Figura 47B son imágenes en sección transversal de la piel después de la entrega transdérmica de un terapéutico de proteína a través de la piel. La Figura 47A es una sección transversal de la piel que estuvo en contacto con un dispositivo transdérmico definiendo una nanotopografla sobre el mismo, y la Figura 47B es una sección transversal de piel que estuvo en contacto con el dispositivo transdérmico no incluyendo un patrón de nanotopografía sobre la misma.
La Figura 48 ilustra gráficamente la concentración de suero de sangre de un terapéutico de proteína entregada por un dispositivo como se describió aquí.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS INCORPORACIONES REPRESENTATIVAS Se hará ahora referencia en detalle a varias incorporaciones de la materia específica descrita, uno o más ejemplos de la cual se establecen abajo. Cada ejemplo se proporciona por vía de explicación, no de limitación. De hecho, se hará evidente para aquellos expertos en el arte el que puedan hacerse varias modificaciones y variaciones en la presente descripción sin departir del alcance o del espíritu de la materia específica. Por ejemplo, las características ilustradas y descritas como parte de incorporación pueden ser usadas en otra incorporación para dar aún una incorporación adicional. Por tanto, se intenta que la presente descripción cubra tales modificaciones y variaciones como cada punto de alcance de las reivindicaciones anexas y de sus equivalentes.
En general, un método esta descrito para incrementar la permeabilidad de una barrera celular que incluye el tejido epitelial. Por ejemplo, los métodos para aumentar la permeabilidad del tejido epitelial de la piel y puede por tanto alertar la entrega transdérmica de un compuesto. Aunque no se desea el estar unido a cualquier teoría en particular, se cree que los métodos descritos pueden afectar ambos el transporte paracelular y el transporte paracelular a través de la capa de barrera celular. Por ejemplo, se cree que los métodos descritos pueden afectar la formación y mantenimiento de las juntas de célula/célula incluyendo las juntas apretadas y las desmozomas. La abertura de las juntas apretadas pueden proporcionar una ruta paracelular para una entrega mejorada de los agentes activos, particularmente los agentes activos de peso molecular grande y/o los agentes que exhiben una lipofilicidad alta o baja que han sido previamente bloqueados de la entrega transdérmica. Adicionalmente, se cree que la interacción entre las células y un dispositivo puede alentar el transporte transcelular a través de las células y a través de la barrera.
De acuerdo a una incorporación, la permeabilidad incrementada de la capa celular puede ser determinada a través de la determinación eléctrica transepitelial (TEER, también referida aquí como resistencia transepitelial o TER) desde la capa. Como se conoce generalmente, una disminución en la resistencia eléctrica transepitelial a través de una capa celular es una buena indicación de un aumento a la permeabilidad de la capa celular debido, a por ejemplo, la falta de formación o la abertura de las juntas apretadas de una capa de célula. Es claro que en la endotelia y en cierta epitelia, la capacidad de las juntas apretadas a restringir el flujo paracelular no es inmutable. Más bien, esta función de compuerta de las juntas apretadas es capaz de la regulación dinámica (Madara, 1988; Rubin, 1992) . En particular, la activación de un sistema de transducción de señal ya sea por ligandos de receptor o moduladores de membranas permeantes específicas puede tener efectos notables sobre la permeabilidad de la trayectoria paracelular. Por ejemplo, la activación de la proteína cinasa C provoca un aumento sustancial en la permeabilidad de las juntas apretadas en las células MDCK (Ojakian, 1981) , una línea de célula epitelial. La elevación AMP cíclica disminuye la permeabilidad en las células endoteliales del cerebro en el cultivo, un sistema modelo para el estudio de la barrera de sangre-cerebro (Rubin y otros, 1991) . La AMP cíclica también disminuye la permeabilidad de junta apretada en las células endoteliales periféricas (Stelzner y otros, 1989; Langeier y otros, 1991) .
Las propiedades de permeabilidad de la junta apretada también dependen de la integridad de la junta de adherentes. La interrupción de la junta de adherentes por remoción de Ca2+ extracelular lleva a una abertura de las juntas apretadas de la células MDCK (vea Martínez-Palomo y otros, 1980; Gumbiner y Simons, 1986) y en las células endoteliales (Rutten y otros, 1987) . Las quinaceas parecen estar involucradas en esta modulación indirecta de la integridad de junta apretada en las células MDCK (Citti, 1992) . Los componentes sensibles -Ca2+-sensitivos del complejo de junta adherens son las cadherinas (revisada por Geiger y Avalon, 1992) . Estas proteínas transmembrana median la adhesividad intercelular en una manera homofílica dependiente de Ca2+ a través de sus dominios extracelulares . El dominio citoplásmico de las cadherinas asocia con tres proteínas adicionales llamadas -catenina, ß-catenina y ?-catenina (Ozawa y otros, 1989) , el cual enlaza las cadherinas al citoesquelético actin y se requieren para la adhesividad cadherina (Hirano y otros, 1987; Nagaruchi y Takeichi, 1988 ; Ozawa y otros, 1990; Kintner, 1992; vea Stappert y Kemler, 1983).
El contacto entre una capa epitelial y una superficie de dispositivo que incluye un patrón predeterminado de estructuras fabricadas sobre la superficie, por lo menos una parte de la cual está fabricada sobre una escala de nanómetro, puede aumentar la permeabilidad y disminuir la resistencia eléctrica transepitelial , por ejemplo, la resistencia eléctrica transepitelial de una capa de epitelio puede caer a menos de alrededor de 95 por ciento, a menos del alrededor de 85 por ciento o menos de alrededor de 70 por ciento de su valor inicial seguido por el contacto entre la capa y la superficie con nanopatrón por un periodo de tiempo. Por vía de ejemplo, después de alrededor de 30 minutos de contacto entre una capa epitelial y una superficie incluyendo un patrón de nanoestructuras sobre la misma, la resistencia eléctrica transepitelial a través de la capa puede ser de entre alrededor de 90 por ciento y alrededor de 95 por ciento de su valor inicial. Después de 60 minutos, la resistencia eléctrica transepitelial a través de la capa pede ser de entre alrededor de 80 por ciento y alrededor de 90 por ciento de su valor inicial y después de 120 minutos, la resistencia eléctrica transepitelial a través de la capa puede ser de entre alrededor de 60 por ciento y alrededor de 75 por ciento de su valor inicial.
La Figura 1 ilustra un método para determinar la resistencia eléctrica transepitelial a través de una capa epitelial. En esta incorporación, una capa de célula, por ejemplo una monocapa de célula epitelial, puede ser cultivada o de otra manera localizada en la base de una cámara apical. La base de la cámara apical puede ser una membrana de filtro microporosa, como se mostró, para permitir el flujo entre las otras dos cámaras y evitar que las células individuales pasen adentro de la cámara fundamental. Por vía de ejemplo, la membrana de filtro microporosa puede incluir poros de alrededor de 0.4 micrómetros a una densidad de 4xl06 poros/centímetro cuadrado. Desde luego, los parámetros específicos de los varios componentes del sistema no son críticos y pueden ser variados como se conoce en el arte. La cámara apical puede ser definida por un inserto de trans-pozo que puede ajusfar adentro de un pozo más grande, como se mostró, definiendo por tanto la cámara basal del sistema. Durante el uso de un primer electrodo 1 y un segundo electrodo 2 pueden estar localizados sobre cualquier lado de la monocapa de célula epitelial y un medidor ohm 4 puede estar conectado entre los dos electrodos. El medidor ohm 4 puede proporcionar la resistencia eléctrica transepitelial a través de la monocapa de célula. Los sistemas para determinar la resistencia eléctrica transepitelial a través de una capa de célula son conocidos, como el sistema de resistencia eléctrica Millicellarca de Comercio (disponible de Millipore de Bedford, Massachusetts , de Estados Unidos de América) pueden ser utilizados.
El contacto entre una capa de célula epitelial y una superficie incluyendo nanoestructuras fabricadas sobre la misma pueden llevar a una caída en la resistencia eléctrica transepitelial, lo cual indica un aumento en una permeabilidad de capa. Por tanto, después del contacto por una capa epitelial y una superficie nanoestructurada, la capacidad para transportar el compuesto a través de la capa puede ser incrementada grandemente . Esto puede mejorar la entrega transdérmica de los compuestos que previamente no pudieron ser eficientemente entregados en esta forma. Por ejemplo, la entrega transdérmica de los compuestos de alto peso molecular, de los compuestos lipofílicos y/o de los compuestos cargados puede ser mejorada a través de la utilización de los métodos y dispositivos descritos.
El dispositivo puede incluir una pluralidad de estructuras nanodimensionadas fabricadas sobre la superficie intentada para hacer contacto con una capa epitelial. Como se utilizó aquí, el termino "fabricado" se refiere generalmente a una estructura que se ha diseñado específicamente, y/o se ha construido como para existir en una superficie del dispositivo y no debe ser igualada con una característica de superficie que es meramente un producto incidental de un proceso de formación del dispositivo. Por tanto, habrá un patrón predeterminado de nanoestructuras sobre la superficie de las microagujas.
Los dispositivos incluyen aquellos intentados para usarse en contacto con una capa epitelial, por ejemplo, los parches transdérmicos y similares. El dispositivo puede ser construido de una variedad de materiales, incluyendo los metales, la cerámica, los semiconductores, los orgánicos, los polímeros, etc. así como los compuestos de los mismos. Por vía de ejemplo, el acero inoxidable de clase farmacéutica, el titanio, el níquel, el hierro, el oro, el estaño, el cromo, las aleaciones de estos o de otros metales, los materiales a base de silicio, tal como el dióxido de silicio y los polímeros pueden ser utilizados. Típicamente, el dispositivo puede ser formado de un material biocompatible que es capaz de llevar un patrón de estructuras como se describe aquí sobre una superficie. El término "biocompatible" se refiere generalmente al material que no afecta en forma esencialmente adversa las células o tejidos en el área en donde el dispositivo va a ser entregado. También se intenta que el material no provoque ningún efecto médicamente no deseado en forma sustancial en cualesquier otras áreas del sujeto viviente. Los materiales biocompatibles pueden ser sintéticos o pueden ser naturales. Algunos ejemplos de los materiales biocompatibles adecuados, los cuales son también biodegradables incluyen, los polímeros de hidroxi ácidos tal como el poliláctido de ácido láctico y de ácido glicólico, el poliglicolido, el poliláctido-co glicolido, los copolímeros con polietilenglicol , los polianhidridos , los poli (orto) ésteres , los poliuretanos , el poli (ácido buticrílico) , el poli (ácido valérico) , y el poli (láctido-co-caprolactona) . Otros materiales adecuados pueden incluir, sin limitación, el policarbonato, el ácido polimetacrílico, el acetato de etilenvinilo, el politetrafluoretileno, y los poliésteres. El dispositivo puede en forma similar ser no poroso o poroso en naturaleza, puede ser homogéneo o heterogéneo a través del dispositivo con respecto a los materiales, la geometría, la solidez, y pueden tener una forma rígida fija o una forma casi rígida.
Sin importar los materiales empleados, el dispositivo puede ser usado ' para la interacción con el tejido epitelial, tal como en la entrega de un agente bioactivo a través de una capa de barrera. Por ejemplo, el dispositivo puede ser usado para transportar una sustancia a través de una o más capas de la piel. Durante el uso, el dispositivo puede interactuar con los componentes biológicos circundantes y regular o modular (por ejemplo, cambiar) la transducción de señal intracelular y/o intracelular asociada con las interacciones de célula/célula. Por ejemplo, a través de la interacción entre la nanotopografía sobre una superficie del dispositivo y rodeando los materiales biológicos o las estructuras, el dispositivo puede regular y/o modular el potencial de membrana, las proteínas de membrana, y/o las juntas intercelulares (por ejemplo, las juntas apretadas, las juntas de separación y/o los desmamosomas) como para aumentar la permeabilidad de la capa.
En adición, el dispositivo puede ser utilizado para la entrega transdérmica sin instigar una respuesta de cuerpo extraño o una respuesta inmune.
El dispositivo puede ser un parche que define una nanotopografía en la superficie de contacto con la piel del mismo, por ejemplo, un parche transdérmico . Un parche no está limitado a un parche transdérmico, sin embargo. Por ejemplo, un parche puede ser útil mientras porte un material a través de las barreras epiteliales y en adición a un alternativo a la piel, tal como la barrera de sangre-cerebro, los tejidos mucosales, los tejidos gástricos, los vasos de sangre y linfo, y otros.
En una incorporación, el dispositivo puede incluir una microaguja. Por ejemplo, el dispositivo puede ser un parche transdérmico que define una pluralidad de microagujas sobre la superficie de contacto de la piel con el dispositivo. La Figura 2 ilustra un dispositivo de microaguja típico 10. Como puede verse, el dispositivo incluye un arreglo de agujas individuales 12; cada uno formado de un tamaño y forma como para penetrar una barrera biológica sin el rompimiento de las microagujas individuales. Las microagujas pueden ser sólidas, como en la Figura 2, porosos, o estas pueden incluir una parte hueca. Una microaguja puede incluir una parte hueca, por ejemplo, un orificio anular que puede ser extendido a través de toda o una parte de la aguja, puede extenderse paralela a la dirección de la aguja o ramificar o salir en un lado de la aguja, como sea apropiado. Por ejemplo, la Figura 3 ilustra un arreglo de microagujas 14 cada una incluyendo un canal 16 en un lado de las agujas como puede ser utilizado, por ejemplo, para la entrega de un agente en una ubicación subdérmica. Por ejemplo, un canal 16 puede estar en por lo menos una alineación parcial con una abertura en la base 15 como para formar una junta entre la abertura y el canal 16 permitiendo el paso de una sustancia a través del canal 16.
Las dimensiones del canal 16, cuando está presente, pueden ser seleccionadas específicamente para inducir el flujo capilar de un compuesto de droga. El flujo capilar generalmente ocurre cuando las fuerzas adhesivas de un fluido a las paredes de un canal son mayores que las fuerzas cohesivas entre las moléculas de líquido. Específicamente, la presión capilar es inversamente proporcional a la dimensión en sección transversal del canal 16 y directamente proporcional a la tensión de superficie de líquido, multiplicada por el coseno del ángulo de contacto del fluido en contacto con el material que forma el canal. Por tanto, para facilitar el flujo capilar en el parche, la dimensión en sección transversal (por ejemplo, el ancho, el diámetro, etc.) del canal 16 puede ser controlado selectivamente con las dimensiones más pequeñas generalmente resultando en una presión capilar superior. Por ejemplo, en algunas incorporaciones, la dimensión de sección transversal del canal típicamente varía de desde alrededor de un micrometro a alrededor de 100 micrómetros, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 5 micrómetros a alrededor de 50 micrómetros, y en algunas incorporaciones, de desde alrededor de 10 micrómetros a alrededor de 30 micrómetros. La dimensión puede ser constante o esta puede variar como una función de la longitud del canal 16. La longitud del canal puede también variar para acomodar diferentes volúmenes, diferentes tasas de flujo, y diferentes tiempos de permanencia para el compuesto de droga. Por ejemplo, la longitud puede ser de desde alrededor de 10 micrómetros a alrededor de 800 micrómetros, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 50 micrómetros a alrededor de 500 micrómetros, y en algunas incorporaciones, de desde alrededor de 100 micrómetros a alrededor de 300 micrómetros. El área en sección transversal del canal también puede variar. Por ejemplo, el área en sección transversal puede ser de desde alrededor de 50 micrómetros cuadrados a alrededor de 1000 micrómetros cuadrados, el algunas incorporaciones, de desde alrededor de 100 micrómetros cuadrados a alrededor de 500 micrómetros cuadrados, y en algunas incorporaciones, de desde alrededor de 150 micrómetros cuadrados a alrededor de 350 micrómetros cuadrados. Además, la proporción de aspecto (dimensión de sección transversal/ longitud) del canal puede variar de desde alrededor de 1 a alrededor de 50, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 5 alrededor de 40 y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 10 a alrededor de 20. En los casos en donde la dimensión en sección transversal (por ejemplo ancho, diámetro, etc.) y/o longitud varían como una función de la longitud, la proporción de aspecto puede ser determinada desde las dimensiones promedio.
Deberá entenderse que el número de microagujas mostrado en las figuras es para propósitos ilustrativos solamente. El número real de microagujas usado en un conjunto de microagujas puede, por ejemplo, variar de desde alrededor de 500 microagujas a alrededor de 10,000 microagujas, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 2000 microagujas a alrededor de 8000 microagujas y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 4000 microagujas a alrededor de 6000 microagujas .
Una microaguja individual puede tener un eje recto o un eje ahusado. En una incorporación, el diámetro de una microaguja puede ser más grande que el extremo de base de la microaguja y estar ahusado a un punto en el extremo distal a la base. Una microaguja puede también ser fabricada para tener una flecha que incluye ambas una parte recta (no ahusada) y una parte ahusada.
Una microaguja puede ser formada de una flecha que es circular o no circular en sección transversal. Por ejemplo, la sección transversal de una microaguja puede ser poligonal (por ejemplo, de forma de estrella, cuadrada, triangular), oblonga o de cualquier otra forma. La flecha puede tener uno o más orificios y/o canales.
El tamaño de las agujas individuales puede ser optimizado dependiendo de la profundidad de objetivo deseada, de los requerimientos de resistencia de la aguja para evitar el rompimiento en un tipo de tejido particular, etc. Por ejemplo, la dimensión de sección transversal de una microaguja transdérmica puede ser de entre alrededor de 10 nanómetros (nm) y 1 milímetro (mm) , o de entre 1 micrómetro (µt?) y alrededor de 200 micrómetros o de entre alrededor de 10 micrómetros y alrededor de 100 micrómetros . El diámetro exterior puede ser de entre alrededor de 10 micrómetros y alrededor de 100 micrómetros y el diámetro interior de la aguja hueca puede ser de entre alrededor de 3 micrómetros y alrededor de 80 micrómetros. La punta típicamente tiene un radio que es menor de alrededor de 1 micrómetro o igual a alrededor de 1 micrómetro.
La longitud de una microaguja generalmente dependerá de la aplicación deseada. Por ejemplo, una microaguja puede ser de entre alrededor de un micrómetro y alrededor de 1 milímetro de longitud, por ejemplo de alrededor de 500 micrómetros o menos, o de entre alrededor de 10 micrómetros y alrededor de 500 micrómetros o de entre alrededor de 30 micrómetros a alrededor de 200 micrómetros.
Un arreglo de microagujas no requiere incluir las microagujas que sean todas idénticas unas a otras. Un arreglo puede incluir una mezcla de microagujas que tienen varias longitudes, varios diámetros exteriores, varios diámetros interiores, varias formas en sección transversal, varias superficies nanoestructuradas , y/o varios espaciamientos entre las microagujas. Por ejemplo, las microagujas pueden estar espaciadas y separadas en una manera uniforme, tal como en una forma de rejilla rectangular o cuadrada o en círculos concéntricos. El espaciamiento puede depender de numerosos factores, incluyendo la altura y el ancho de las microagujas, así como la cantidad y el tipo de cualquier sustancia que se intenta que sea movida a través de las microagujas. Aún cuando una variedad de arreglos de microagujas es útil, un arreglo particularmente útil de microagujas es de un espaciamiento de "punta-a-punta" entre las microagujas de alrededor de 50 micrómetros o más, en algunas incorporaciones de alrededor de 100 micrómetros a alrededor de 800 micrómetros, y en algunas incorporaciones, de alrededor de 200 micrómetros a alrededor de 600 micrómetros.
Refiriéndonos de nuevo a la Figura 2, las microagujas pueden ser mantenidas sobre un sustrato 20 (por ejemplo, sujetadas a un sustrato o colocadas en forma unitaria con un sustrato) de manera que estas están orientadas perpendiculares o a un ángulo respecto del sustrato. En una incorporación, las microagujas pueden estar orientadas perpendiculares al sustrato y una densidad más grande de microagujas por área de unidad del sustrato puede ser proporcionada. Sin embargo, un arreglo de microagujas puede incluir una mezcla de orientaciones de microagujas, alturas de microagujas, materiales u otros parámetros. El sustrato 20 puede ser construido de un material de hoja rígida o de hoja flexible de metal, de cerámica, de plástico o de otro material. El sustrato 20 puede variar en grosor para satisfacer las necesidades del dispositivo, tal como de alrededor de 1000 micrómetros o menos, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 1 micrómetro a alrededor de 500 micrómetros, y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 10 micrómetros a alrededor de 200 micrómetros.
Una superficie de microaguja puede definir una nanotopografía sobre la misma en un patrón al azar o en un patrón organizado, para hacer contacto con el tejido epitelial y aumentar la permeabilidad del tejido. La Figura 4 ilustra esquemáticamente los extremos de dos microagujas representativas 22 que definen una nanotopografía sobre las mismas. En esta incorporación particular, las microagujas 22 definen un orificio central 24 como puede ser usado para la entrega de un agente a través de las microagujas 22. La superficie 25 de las microagujas 22 puede definir una nanotopografía 26. En esta incorporación particular, la nanotopografía 26 define un patrón al azar sobre la superficie 25 de la microaguja 22.
El dispositivo puede incluir una pluralidad de estructuras idénticas formadas sobre una superficie o este puede incluir diferentes estructuras formadas de varios tamaños, formas y combinaciones de las mismas. Un patrón determinado de estructuras puede incluir una mezcla de estructuras que tienen varias longitudes, diámetros y formas en sección transversal, y/o espaciamientos entre las estructuras. Por ejemplo, las estructuras pueden estar espaciadas y separadas en una manera uniforme, tal como en una rejilla rectangular o cuadrada, o en círculos concéntricos. En una incorporación, las estructuras pueden variar con respecto al tamaño y/o o la forma y estas pueden formar una nanotopografía compleja. Por ejemplo, una nanotopografía compleja puede definir una geometría fractal o una geometría de tipo fractal.
Como se utilizó aquí, el término "fractal" se refiere generalmente a una estructura geométrica o física que tiene una forma fragmentada en todas las escalas de medición entre una escala más grande y una escala más pequeña de manera que ciertas propiedades matemáticas o físicas de la estructura se comportan como si las dimensiones de la estructura son mayores que las dimensiones espaciales. Las propiedades físicas o las propiedades matemáticas de interés pueden incluir, por ejemplo, el perímetro de una curva o una tasa de flujo en un medio poroso. La forma geométrica de un fractal puede ser dividido en partes, cada una de las cuales define auto-similitud. Adicionalmente, un fractal tiene una definición recursiva y tiene una estructura fina a escalas arbitrariamente pequeñas.
Como se utilizó aquí, el término "tipo- fractal" se refiere generalmente a una estructura geométrica o a una estructura física que tiene una o más, pero no todas las características de un fractal. Por ejemplo, una estructura tipo fractal puede incluir una forma geométrica que incluye partes auto-similares, pero puede no incluir una estructura fina a una escala arbitrariamente pequeña. En otro ejemplo, una forma geométrica tipo fractal o una estructura física puede disminuir (o aumentar) y la escala igualmente entre las repeticiones de escala, como lo puede un fractal, aún cuando este aumentará o disminuirá entre las repeticiones recursivas de una forma geométrica del patrón. Un patrón de tipo fractal puede ser más simple que un fractal. Por ejemplo, puede ser regular y relativamente fácil descrito en un lenguaje geométrico Euclideano tradicional, mientras que un fractal puede no serlo.
Por vía de ejemplo, una superficie de parche transdérmico que define una nanotopografía compleja puede incluir estructuras de la misma forma general (por ejemplo, pilares) y los pilares puede ser formados a diferentes escalas de medición (por ejemplo, pilares de nano-escala así como pilares de micro escala) . En otra incorporación, un parche puede incluir estructuras de superficie que varían en ambos el tamaño y la forma o que varían sólo en la forma mientras que están formados a la misma escala nanodimensionada . Adicionalmente , las estructuras pueden ser formadas en un arreglo revisado o en una distribución al azar. En general, por lo menos una parte de las estructuras puede ser nanoestructuras formadas sobre una escala nanodimensionada, por ejemplo, definiendo una dimensión en sección transversal de menos de alrededor de 500 nanómetros, por ejemplo, menos de alrededor de 400 nanómetros, menos de alrededor de 250 nanómetros, o menos de alrededor de 100 nanómetros. La dimensión en sección transversal de las nanoestructuras puede generalmente ser mayor de 5 nanómetros, por ejemplo, mayor de alrededor de 10 nanómetros, o mayor de alrededor de 20 nanómetros. Por ejemplo, las nanoestructuras pueden definir una dimensión en sección transversal dentro de alrededor de 5 nanómetros y alrededor de 500 nanómetros, dentro de alrededor de 20 nanómetros y alrededor de 400 nanómetros, o de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor e 300 nanómetros. En los casos en donde la dimensión en sección transversal de una nanoestructura varía como una función de la altura de la nanoestructura, la dimensión en sección transversal puede ser determinada como un promedio desde la base a la punta de las nanoestructuras, o como la dimensión en sección transversal máxima de la estructura, por ejemplo, la dimensión en sección transversal en la base de una nanoestructura de forma de cono.
La Figura 5 ilustra una incorporación de una nanotopografía compleja, puede ser formada sobre una superficie. Este patrón particular incluye un pilar grande central 100 y los pilares circundantes 102 y 104 de dimensiones más pequeñas proporcionadas en un patrón regular. Como puede verse, este patrón incluye una repetición de pilares, cada uno de los cuales está formado con la misma forma general, pero que varían con respecto a la dimensión horizontal. Este patrón complejo particular es un ejemplo de un patrón de tipo fractal que no incluye alteraciones idénticas en escala entre las repeticiones recursivas sucesivas. Por ejemplo, aún cuando los pilares 102 son las primeras nanoestructuras que definen una dimensión horizontal que es de alrededor de un tercio que aquella del pilar más grande 100, el cual es una micro estructura, los pilares 104 son las segundas nanoestructuras que definen una dimensión horizontal que es alrededor de una mitad que aquella de los pilares 102.
Un patrón que incluye estructuras de diferentes tamaños puede incluir estructuras más grandes que tienen una dimensión en sección transversal formados sobre una escala más grande, por ejemplo, las micro estructuras teniendo una dimensión en sección transversal mayor de alrededor de 500 nanómetros en combinación con las nanoestructuras más pequeñas. En una incorporación, las microestructuras de una nanotopografía compleja pueden tener una dimensión en sección transversal de entre alrededor de 500 nanómetros y alrededor de 10 micrómetros, entre alrededor de 600 nanómetros y alrededor de 1.5 micrómetros, o de entre alrededor de 650 nanómetros y alrededor de 1.2 micrómetros. Por ejemplo, la nanotopografía compleja de la Figura 5 incluye pilares microdimensionados 100 que tienen una dimensión en sección transversal de alrededor de 1.2 micrómetros .
Cuando un patrón incluye una microestructura o más microestructuras más grandes, por ejemplo, teniendo una dimensión en sección transversal mayor de alrededor de 500 nanómetros, determinado ya sea como la dimensión en sección transversal promedio de la estructura o como la dimensión en sección transversal más grande de la estructura, la nanotopografía compleja también incluirá las nanoestructuras , por ejemplo, las primeras nanoestructuras, las segundas nanoestructuras de un tamaño y/o forma diferentes, etc. Por ejemplo, los pilares 102 de la nanotopografía compleja de la Figura 5 tienen una dimensión en sección transversal de alrededor de 400 nanómetros, y los pilares 104 tienen una dimensión en sección transversal de alrededor de 200 nanómetros.
Una nanotopografí puede ser formada de cualquier número de elementos diferentes. Por ejemplo, un patrón de elementos puede incluir dos elementos diferentes, tres elementos diferentes, un ejemplo de los cuales está ilustrado en la Figura 5, cuatro elementos diferentes o más. Las proporciones relativas de la recurrencia de cada elemento diferente también pueden variar. En una incorporación, los elementos más pequeños de un patrón estarán presentes en números más grandes que los elementos más grandes. Por ejemplo, en el patrón de la Figura 5, hay ocho pilares 104 para cada pilar 102, y también hay ocho pilares 102 para el pilar grande central 100. Al aumentar los elementos en tamaño, puede haber generalmente menos recurrencias del elemento en la nanotopografía. Por vía de ejemplo, un primer elemento que es de alrededor de 0.5, por ejemplo de entre alrededor de 0.3 y alrededor de 0.7 en la dimensión en sección transversal, un segundo elemento más grande puede estar presente en la topografía por alrededor de cinco veces o más que el segundo elemento. Un primer elemento que es de aproximadamente 0.25 o de entre alrededor de 0.15 y alrededor de 0.3 en la dimensión en sección transversal, un segundo elemento más grande puede estar presente en la topografía por alrededor de 10 veces o más que el segundo elemento .
El espaciamiento de los elementos individuales también puede variar. Por ejemplo, el espaciamiento de centro-a-centro de las estructuras individuales puede ser dentro de alrededor de 50 nanómetros y de alrededor de 1 micrómetro, por ejemplo, de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 500 nanómetros. Por ejemplo, el espaciamiento de centro a centro entre las estructuras puede estar sobre una escala de tamaño nanodimensionado . Por ejemplo, cuando se considera el espaciamiento de las estructuras nanodimensionadas , el espaciamiento de centro-a-centro de las estructuras puede ser menor de alrededor de 500 nanómetros. Esto no es un requerimiento de la topografía, sin embargo, y las estructuras individuales pueden estar separadas adicionalmente . El espaciamiento de centro a centro de las estructuras puede variar dependiendo del tamaño de las estructuras. Por ejemplo, la proporción del promedio de las dimensiones en sección transversal de dos estructuras adyacentes al espaciamiento de centro a centro entre esas dos estructuras puede ser entre alrededor de 1:1 (por ejemplo, tocando) y de alrededor de 1:4, entre alrededor de 1:1.5 y alrededor de 1:3.5 o de entre alrededor de 1:2 y alrededor de 1:3. Por ejemplo, el espaciamiento de centro a centro puede ser aproximadamente el doble del promedio de las dimensiones en sección transversal de dos estructuras adyacentes. En una incorporación, dos estructuras adyacentes cada una tienen una dimensión en sección transversal de alrededor de 200 nanómetros y puede tener un espaciamiento de centro a centro de alrededor de 400 nanómetros. Por tanto, la proporción del promedio de los diámetros respecto del espaciamiento de centro a centro en este caso es de 1:2.
El espaciamiento de estructura puede ser el mismo, por ejemplo, equidistante o puede este variar para estructuras en un patrón. Por ejemplo, las estructuras más pequeñas de un patrón pueden estar espaciadas y separadas por una primera distancia, y el espaciamiento entre estas estructuras más pequeñas y la estructura más grande del patrón o entre las dos estructuras más grandes de patrón pueden ser el mismo o diferente como esta primera distancia.
Por ejemplo, en el patrón de la Figura 4, las estructuras más pequeñas 104 tienen un espaciamiento de centro a centro de alrededor de 200 nanómetros . La distancia entre los pilares más grandes 102 y cada pilar circundante 104 es menor de, alrededor de 100 nanómetros. La distancia entre el pilar más grande 100 y cada pilar circundante 104 también es menor que el espaciamiento de centro a centro entre los pilares más pequeños 104, y alrededor de 100 nanómetros. Desde luego, esto no es un requerimiento, y todas las estructuras pueden ser equidistantes unas de otras o cualquier variación de distancias. En una incorporación, las diferentes estructuras pueden estar en contacto unas con otras, por ejemplo, arriba una de otra como se discute además abajo, o estar adyacentes una sobre otra y en contacto una con otra.
Las estructuras de una topografía pueden todas ser formadas a la misma altura, generalmente de entre alrededor de 10 nanómetros y alrededor de 1 micrómetro, pero esto no es un requerimiento, las estructuras individuales de un patrón pueden variar en tamaño, en una dimensión, en dos dimensiones o tres dimensiones. En una incorporación, algunas de las estructuras o todas las estructuras de la topografía pueden tener una altura de menos de alrededor de 20 micrómetros, de menos de alrededor de 10 micrómetros, o de menos de alrededor de 1 micrómetro, por ejemplo, de menos de alrededor de 750 nanómetros, de menos de alrededor de 680 nanómetros, o de menos de alrededor de 500 nanómetros. Por ejemplo, las estructuras pueden tener una altura de entre alrededor de 50 nanómetros y alrededor de 20 micrómetros, o de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 700 nanómetros . Por ejemplo, las nanoestructuras o microestructuras pueden tener una altura de entre alrededor de 20 nanómetros y alrededor de 500 nanómetros, de entre alrededor de 30 nanómetros y alrededor de 300 nanómetros, o de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 200 nanómetros, aún cuando deberá entenderse que las estructuras pueden estar nanodimensionadas en un a dimensión en sección transversal y pueden tener una altura que puede ser medida sobre una escala micro dimensionada, por ejemplo, mayor de alrededor de 500 nanómetros. Las estructuras micro dimensionadas pueden tener la altura que es la misma diferente de las estructuras nanodimensionadas del mismo patrón. Por ejemplo, las estructuras micro dimensionadas pueden tener una altura de entre alrededor de 500 nanómetros y alrededor de 20 nanómetros, y entre alrededor de 1 micrómetro y alrededor de 10 micrómetros, en otra incorporación. Las estructuras micro dimensionadas también pueden tener una dimensión en sección transversal sobre una micro escala mayor de alrededor de 500 nanómetros, y que pueden tener una altura que es una escala de tamaño nanodimensionada de menos de alrededor de 500 nanómetros.
La proporción de aspecto de las estructuras (la proporción de la altura de una estructura a la dimensión de sección transversal de la estructura) puede ser de entre alrededor de 0.15 y alrededor de 30, de entre alrededor de 0.2 y alrededor de 5 , de entre alrededor de 0.5 y alrededor de 3.5, o de entre alrededor de 1 y alrededor de 2.5. Por ejemplo, las nanoestructuras pueden tener una proporción de aspecto que cae dentro de estos rangos .
La superficie del dispositivo puede incluir una instancia única de un patrón, como se mostró en la Figura 5, o puede incluir múltiples repeticiones de los mismos patrones o de diferentes patrones. Por ejemplo, la Figura 6 ilustra un patrón de superficie que incluye un patrón de la Figura 5 en repeticiones múltiples sobre una superficie.
Aún cuando no se desea el estar unido por una teoría en particular, se cree que el aumento en permeabilidad de una superficie epitelial de contacto puede llevarse alrededor debido a las características físicas de la superficie de contacto incluyendo las nanoestructuras fabricadas en comparación a una superficie de contacto que no incluye las nanoestructuras fabricadas. Por ejemplo, la fabricación de la nanotopografía sobre una superficie puede aumentar el área de superficie en un aumento correspondiente en volumen, el cual puede afectar la interacción de la superficie con las células epiteliales circundantes sin aumentar la permeabilidad de la capa celular. Por ejemplo, el aumento en la proporción de área de superficie volumen se cree que alienta la interacción mecánica entre la nanotopografía y las proteínas circundantes, por ejemplo, las proteínas de matriz extracelular (ECM) y/o las proteínas de membrana plasma. Se utilizó aquí el término "proteínas" se refiere generalmente a una cadena molecular de aminoácidos que es capaz de interactuar estructuralmente, enzimáticamente de otra manera con otras proteínas, polipéptidos o cualquier otra molécula orgánica o molécula inorgánica.
En general, la proporción de área de superficie a volumen de una superficie con nanopatrón puede ser mayor de alrededor de 10,000 centímetros"1, mayor de alrededor de 150,000 centímetros"1, o mayor de alrededor de 750,000 centímetros"1. La determinación de la proporción de área de superficie volumen puede ser llevada a cabo de acuerdo a cualquier metodología estándar como se conoce en el arte. Por ejemplo, el área de superficie específica a una superficie puede ser obtenida por el método de adsorción de gas físico (método B.E.T.) con el nitrógeno, como el gas de adsorción, como se conoce generalmente en el arte y se describe en Brunauer, Emmet, y Teller (Diarioa de la Sociedad Química Americana, volumen 60, Febrero, 1938, páginas 309-319) , incorporada aquí por referencia. El área de superficie BET puede ser de menos de alrededor de 5 m2/g, en una incorporación de entre alrededor de 0.1 m2/g y alrededor de 4.5 m2/g. Los valores del área de superficie y de volumen también pueden ser estimados desde la geometría de moldes usados para formar una superficie de acuerdo a los cálculos geométricos estándar. Por ejemplo, el volumen puede ser estimado de acuerdo al volumen calculado para cada elemento de patrón y el número total de elementos de patrón en un área dada, por ejemplo, sobre la superficie de una microaguja única.
Para un dispositivo que define una nanotopografía de patrón complejo en una superficie, la nanotopografía puede ser caracterizada a través de la determinación de la dimensión fractal del patrón. La dimensión fractal es una cantidad estadística que da una indicación de cómo aparece un fractal llenando el espacio al continuar las repeticiones recursivas de escala más pequeña y más pequeña. La dimensión fractal de dos estructuras dimensionales puede representarse como: \ogN(e ) D log(e ) en donde N(e) es el número de estructuras auto-similares necesarias para cubrir el objeto completo cuando el objeto es reducido por 1/e en cada dirección espacial.
Por ejemplo, cuando se considera el fractal de 2 dimensiones conocidos como el triángulo Sierpenski ilustrado en la Figura 7 en el cual los puntos medios de los tres lados del triángulo equilátero están conectados y el triángulo interior resultante es removido, la dimensión fractal es calculada como sigue : D _ iog/v(e ) log(e ) D - 1093 log2 D = 1.585 Por tanto, el fractal de triángulo Sierpenski exhibe un aumento en la longitud de línea sobre el triángulo equilátero de dos dimensiones inicial. Adicionalmente , este aumento en la longitud no está acompañado por el aumento correspondiente en el área.
La dimensión fractal del patrón ilustrado en la Figura 5 es de aproximadamente de 1.84. En una incorporación, la nanotopografía de una superficie de dispositivo puede exhibir una dimensión fractal de más de alrededor de 1, por ejemplo de entre alrededor de 1.2 y de alrededor de 5 , de entre alrededor de 1.5 y alrededor de 3 , o de entre alrededor de 1.5 y alrededor de 2.5.
Las Figuras 8A y 8B ilustran imágenes de amplificación en aumento de otro ejemplo de una nanotopografía completa. La nanotopografía de la Figura 8A y de la Figura 8B incluyen un arreglo de pilares de tipo fibroso 70 localizados sobre un sustrato. En un extremo distal de cada pilar individual, el pilar se divide en múltiples fibras más pequeñas 60. El extremo distal de cada una de estas fibras más pequeñas 60, cada fibra se divide de nuevo en múltiples filamentos (no visibles en la Figura 8A y la figura 8B) . Las estructuras formadas en una superficie que tienen una proporción de aspecto mayor de alrededor de 1 pueden ser flexibles, como son las estructuras ilustradas en la Figura 8A y en la Figura 8B pueden ser rígidas.
La figura 8C y la Figura 8D ilustran otro ejemplo de una nanotopografía compleja. En esta incorporación, una pluralidad de pilares 72 cada una incluyendo un hueco anular continuo a través de los mismos 71 son formados sobre un sustrato. El extremo distal de cada pilar hueco, está formada de una pluralidad de pilares más pequeños 62. Como puede verse, los pilares de las Figuras 8C y 8D mantienen su rigidez de orientación vertical. Adicionalmente , y en contraste a los patrones previos, los pilares más pequeños 62de esta incorporación difieren en la forma desde los pilares más grandes 72. Específicamente, los pilares más pequeños 62 no son huecos sino que son sólidos. Por tanto, la nanotopografía incluyendo las estructuras formadas a una escala diferente no requieren todas ser estructuras formadas con la misma forma, y las estructuras pueden variar en ambos el tamaño y la forma de las estructuras de una escala diferente.
La Figura 9 ilustra otro patrón incluyendo estructuras nanodimesnionadas como pueden ser formadas sobre la superficie al dispositivo. Como puede verse, en esta incorporación, las estructuras de patrón individual pueden ser formadas al mismo tamaño general, pero con diferentes orientaciones y formas unas de otras.
En adición a o en alternativa al examen de una proporción de área de superficie volumen y/o dimensión fractal la superficie de dispositivo incluyendo una nanotopografía sobre ella misma puede ser caracterizada por otros métodos incluyendo, sin limitación, la aspereza de superficie, el módulo elástico, la energía de superficie y otros.
Los métodos para determinar la aspereza de superficie son generalmente conocidos en el arte. Por ejemplo, un proceso de microscopio de fuerza atómica en un modo de contacto o en un modo de no contacto puede ser utilizado de acuerdo a una práctica estándar para determinar la aspereza de superficie de una superficie. La aspereza de superficie que puede ser utilizada para caracterizar una superficie con nanopatrón puede incluir la aspereza promedio (RA) , la aspereza de raíz cuadrada media, el sesgado, y/o la curtosis. En general, la aspereza de superficie promedio (por ejemplo, la altura media aritmética del parámetro de aspereza de área de superficie como se definió en la serie ISO 25178) de una superficie que define una nanotopografía fabricada sobre la misma que puede ser de menor de alrededor de 200 nanómetros, de menos de alrededor de 190 nanómetros, de menos de alrededor de 100 nanómetros o de menos de alrededor de 50 nanómetros. Por ejemplo, la aspereza de superficie promedio puede ser de entre alrededor de 10 nanómetros y alrededor de 200 nanómetros, o de entre alrededor de 50 nanómetros y alrededor de 190 nanómetros.
El dispositivo puede ser caracterizado por el módulo elástico de la superficie con nanopatrón, por ejemplo, por el cambio en el módulo elástico sobre la adición de una nanotopografía de la superpie. En general, la adición de una pluralidad de estructuras que forman la nanotopografía sobre una superficie puede disminuir el módulo elástico del material, ya que la adición de las estructuras nanodimensionales sobre una superficie llevará a una reducción en la continuidad de la superficie y a un cambio relacionado en el área de superficie. En comparación a una superficie similar formada de acuerdo al mismo proceso y de los mismos materiales, pero para un patrón de nanotopografía sobre la superficie, el dispositivo incluyendo la nanotopografía sobre el mismo puede exhibir una disminución en el módulo elástico de entre alrededor de 35 por ciento y de alrededor de 99 por ciento, por ejemplo, de entre alrededor de 50 por ciento y alrededor de 99 por ciento, o de entre alrededor de 75 por ciento y alrededor de 80 por ciento. Por vía de ejemplo, el módulo de compresión efectivo de una superficie con nanopatron puede ser de al menos de alrededor de 50 mega Pascales o de menos de alrededor de 20 mega Pascales. En una incorporación, el módulo de compresión efectiva puede ser de entre alrededor de 0.2 mega Pascales y alrededor de 50 mega Pascales, de entre alrededor de 5 mega Pascales y alrededor de 35 mega Pascales y de entre alrededor de 10 mega Pascales y alrededor de 20 mega Pascales. El módulo de corte efectivo puede ser de menos de alrededor de 320 mega Pascales, o de menos de alrededor de 220 mega Pascales. Por ejemplo, el módulo de corte efectivo puede ser de entre alrededor de 4 mega Pascales y de alrededor de 320 mega Pascales, o de entre alrededor de 50 mega Pascales y de alrededor de 250 mega Pascales, en una incorporación.
El dispositivo incluyendo la nanotopografía sobre el mismo también puede exhibir un aumento en la energía de superficie en comparación a un dispositivo similar que no tiene una superficie que define un patrón de nanotopografía sobre el mismo. Por ejemplo, una superficie que incluye una nanotopografía formada sobre la misma puede exhibir un aumento en la energía de superficie en comparación a una superficie similar de los mismos materiales y formado de acuerdo a los mismos métodos, salvo por la inclusión de un patrón de nanotopografía sobre una superficie. Por ejemplo, el ángulo de contacto de agua de una superficie incluyendo una nanotopografía sobre el mismo puede ser mayor de 80 grados, mayor de alrededor de 90 grados, mayor de alrededor de 100 grados, o mayor de alrededor de 110 grados. Por ejemplo, el ángulo de contacto de agua de la superficie puede ser de entre alrededor de 80 grados y de alrededor de 150 grados, de entre alrededor de 90 grados y de alrededor de 130 grados, o de entre alrededor de 100 grados y de alrededor de 120 grados en una incorporación .
Cuando se forman las nanoestructuras sobre la superficie del dispositivo, la densidad de empaque de las estructuras puede ser maximizada. Por ejemplo, el empaque cuadrado (Figura 10A) , el empaque hexagonal (Figura 10B) , o alguna otra variaciones de los mismos pueden ser utilizadas para el patrón de los elementos sobre un sustrato. Cuando se diseña un patrón en el cual varios elementos dimensionados de las áreas en sección transversal A, B y C están adyacentes unos a otros sobre un sustrato, el empaque de círculo como se indicó en la Figura 10C puede ser utilizado. Desde luego, las variaciones en la densidad de empaque y la determinación de las alteraciones asociadas en las características de una superficie bien dentro de las capacidades de un experto en el arte.
Durante el uso, el dispositivo puede interactuar con uno o más componentes del tejido epitelial de contacto para aumentar la permeabilidad del tejido. El tejido epitelial es uno de los tipos de tejidos primarios del cuerpo. El tejido epitelial, como puede hacerse más permeable de acuerdo a la presente descripción, puede incluir ambos el epitelio simple y el epitelio estratificado, incluyendo ambos, el epitelio queratinizado y el epitelio transicional . En adición, el tejido epitelial abarcado aquí puede incluir cualquier tipo de células de una capa epitelial incluyendo, sin limitación, los queratinocitos , las células escamosas, las células de columna, las células cuboidales y las células pseudoestratificadas .
La nanotopografía del dispositivo puede proporcionar una interacción mejorada entre el dispositivo y los componentes biológicos del tejido epitelial del área de entrega. Por ejemplo, las microagujas de un dispositivo transdérmico pueden interactuar directamente como las proteínas de la matriz extracelular y/o las células individuales tal como los keratinositos . Las agujas más grandes sobre los dispositivos transdérmicos pueden ser utilizados para tener acceso a los componentes epiteliales de la dermis, por ejemplo, las células de sangre de la toma capilar. En adición a aumentar la permeabilidad de una capa epitelial, y debido a la interacción mejorada del dispositivo y los componentes biológicos locales, un tejido circundante puede ser menos factible de exhibir una respuesta a cuerpo extraño, la cual puede disminuir la inflamación local y mejorar la entrega de los agentes activos. En una incorporación, el dispositivo jugar un papel más activo en la entrega del agente. Por ejemplo, la interacción entre una nanotopografía y los componentes biológicos circundantes puede alentar la entrega de los materiales de peso molecular alto, por ejemplo, a través de la abertura de las juntas apretadas en el estrato granulosum.
Aunque no se desea el estar atenido a ninguna teoría en particular, se cree que la nanotopografía fabricada facilita la interacción mejorada con los componentes biológicos a través de dos mecanismos. De acuerdo a un mecanismo, una nanotopografía puede facilitar la capacidad del dispositivo para imitar la matriz extracelular en un sitio de entrega. Por ejemplo, la nanotopografía del dispositivo puede imitar un componente o más componentes del tejido epitelial en el sitio de entrega. En el uso, una célula epitelial puede hacer contacto con la nanotopografía del dispositivo y reaccionar en una forma similar al contacto típico con una estructura natural (por ejemplo, una proteína de membrana de base) que imita la nanotopografía. Por tanto, el dispositivo puede interactuar directamente con una célula para regular o modular (por ejemplo, cambiar) el comportamiento de célula , por ejemplo, la transducción de señal de célula, mejorando por tanto la entrega de un agente a través de las barreras naturales.
De acuerdo a un segundo mecanismo, una nanotopografía puede interactuar con componentes biológicos no celulares del tejido epitelial local tal como las proteínas de matriz extracelular. Por ejemplo, las proteínas de la piel extracelular pueden ser adsorbidas y desadsorbidas de la superficie del dispositivo. La adsorción/desadsorción de las proteínas de matriz extracelular puede alterar la química del ambiente local, la cual puede llevar a las alteraciones en el comportamiento de célula. De acuerdo a este segundo mecanismo, el dispositivo puede indirectamente afectar el comportamiento de una célula. Por ejemplo, la adsorción de una o más proteínas de matriz extracelular en la superficie del dispositivo puede regular o modular indirectamente la transducción de señal intercelular y/o intracelular .
Debido a la interacción mejorada con los componentes biológicos circundantes, los dispositivos pueden facilitar una toma mejorada de un agente de entrega. Por ejemplo, el perfil farmacocinético (PK) (por ejemplo, el perfil de adsorción a través de las membranas epiteliales) de un terapéutico de proteína puede ser mejorado a través de la utilización de un dispositivo que incluye un patrón de nanotopografía . Por vía de ejemplo, un terapéutico de proteína que tiene un peso molecular de sobre 100 kDa, por ejemplo entre alrededor de 100 kDa y alrededor de 200 kDa, o de entre alrededor de 150 kDa, puede ser entregado transdérmicamente a través de un parche que define una nanotopografía sobre el mismo. En una incorporación, un parche puede ser utilizado para entregar una dosis única del terapéutico de proteína, por ejemplo, de entre alrededor de 200 micrómetros y alrededor de 500 micrómetros, o alrededor de 250 micrómetros. Después de la sujeción del parche transdérmico a la piel, el receptor puede exhibir un perfil farmacocinético que refleja una elevación rápida en la concentración de suero de sangre de hasta entre alrededor de 500 nanogramos terapéuticos por mililitro por centímetro cuadrado y alrededor de 1000 nanogramos terapéutico por mililitro por centímetro cuadrado de área de parche, por ejemplo de entre alrededor de 750 nanogramos terapéutico por mililitro por centímetro cuadro y alrededor de 850 nanogramos terapéutico por mililitro por centímetro cuadrado de área de parche, sin dentro de alrededor de una hora a alrededor de 4 horas de la administración. La elevación rápida inicial en el nivel de suero de sangre, el cual refleja la toma rápida del terapéutico a través de la barrera dérmica, puede ser seguida por una declinación menos rápida de la concentración de suero de sangre sobre entre alrededor de 20 horas y alrededor de 30 horas, por ejemplo sobre alrededor de 24 horas hacia abajo a una concentración de suero de sangre insignificante del terapéutico. Además, la toma rápida del terapéutico entregado puede ser acompañada por muy poca o ninguna inflamación. Específicamente, en adición a promover la entrega mejorada de un agente a través de una barrera transdérmica, los dispositivos también pueden limitar la respuesta de cuerpo extraño y otras reacciones indeseables, tal como la inflamación. El uso de dispositivos previamente conocidos, tal como los parches transdérmicos sin una nanotopografía definida en la superficie de contacto de la piel, frecuentemente llegan a áreas locales de inflamación o irritación .
Las estructuras de la nanotopografía pueden imitar y/o interactuar con una o más de la matriz extracelular tal como colágeno, laminina, fibronectina, etc. Esto puede directamente o indirectamente alterar una proteína de membrana de célula con respecto a una o más características tal como la conformación, la energía libre, y la densidad local, la cual puede a su vez alterar la interacción de la célula con los vecinos y afectar la formación del mantenimiento de las juntas entre las células, aumentando por tanto la permeabilidad de la capa celular.
Más específicamente, la interacción del dispositivo con componentes de una capa epitelial se cree que modula (por ejemplo, cambia) la estructura de las juntas intracelulares de la capa, y aumenta el transporte paracelular a través de la capa. Una junta intracelular puede ser por lo menos una junta seleccionada del grupo que consiste de juntas ligeras, juntas grieta o separación y desmasomas. Por vía de ejemplo, una interacción entre los componentes biológicos y las estructuras de una nanotopografía pueden modular las proteínas de una red celular como para inducir la abertura de las juntas apretadas del estrato granulosum, proporcionando por tanto una entrega mejorada de un agente activo a través de la epidermis y en una incorporación, un agente activo de peso molecular superior.
El dispositivo puede aumentar la permeabilidad de una capa de célula epitelial a través de la alteración en la adhesión focal de las células. Las adhesiones focales son conjuntos grandes de materiales que pueden incluir 100 o más proteínas diferentes en cualquier tiempo. Estas son dinámicas en que la mayoría de los tipos de células y proporcionan una ruta para la transmisión de la información, unos mecánica y química desde la matriz extracelular a la célula interior. La modificación de los adhesivos focales tiene lugar con los cambios en la composición molecular, la estructura física, así como las fuerzas físicas presentes en la matriz extracelular.
Las adhesiones focales permiten la conexión entre el citoesqueleto de la matriz extracelular y son generalmente considerados como que son un cubo de señalamiento para ambos la fuerza mecánica y la transmisión de señal química. El volumen de las adhesiones focales está debajo de la membrana celular, con la conexión a la matriz extracelular generalmente a través de integrinas, aún cuando la comunicación también puede ser a través de otros materiales de transmembrana incluyendo las proteínas aglutinantes de heparina-sulfato y hialuranon.
Las proteínas primarias dentro de las adhesiones focales que pueden ser afectadas por la presencia de una nanotopografía en el área de la superficie de célula incluyen la vinculina, la paxilina, la talina, la oc-actinina y la zixina. Las proteínas de adhesión focal transmiten la información al citoesqueleto, por ejemplo, a través de la interacción con la actina, y a través del citoplasma. Las adhesiones focales están en un estado constante de flujo, sin embargo, las proteínas están continuamente asociándose y desasociándose con el complejo, en relación a la información de la matriz extracelular a otras partes de la célula.
La interacción entre las células individuales y las estructuras de la nanotopografía puede inducir el paso de un agente a través de una célula de barrera y alentar el transporte transcelular . Por ejemplo, la interacción con los queratinocitos de estrato córneo puede alentar la división de un agente en los queratinocitos, después, mediante la difusión a través de las células y a través de la bicapa de líquido. Aún cunado un agente puede cruzar una barrera celular de acuerdo a ambas rutas paracelular y transcelular, la ruta transcelular puede ser predominante para las moléculas altamente hidrofílicas , aún cuando desde luego, la trayectoria de transporte predominante puede variar dependiendo de la naturaleza del agente, la hidrofilicidad siendo sólo una característica de definición.
Las células en el área local que rodean el dispositivo pueden mantener un microambiente antiinflamatorio ya que el dispositivo puede imitar mejor el ambiente local ya sea directamente o indirectamente debido a la adsorción de la proteína en la superficie. Por tanto, los materiales pueden ser entregados para el uso del dispositivo sin el desarrollo de una respuesta a cuerpo extraño a una respuesta inmune.
Los tipos de célula específicos que pueden ser afectados directamente o pueden ser afectados indirectamente por la presencia de una microaguja pueden incluir células del tejido conector dérmico circundante. Por ejemplo, una superficie de microagujas que define una nanotopografía puede estar localizada en un área que incluye las células Langerhans, macrófagos, y/o las células-T sin activar una respuesta a cuerpo extraño o una respuesta inmune. Las células Langerhans pueden tomar y procesar un antígeno para convertirse una célula que presenta antígeno completamente funcional. Los macrófagos y las células-T juegan un papel central en el inicio y mantenimiento de la respuesta inmune. Una vez activadas por los estímulos patológicos e inmunogénicos , por ejemplo, a través de una célula Langerhans, las células-T pueden liberar IL-2, IL-4, INF-?, y otras situaciones inflamatorias. Los macrófagos responden en el proceso mediante liberar un anfitrión de los mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-a, IL-1, IL-8. IL-11; IL-12, óxido nítrico, IL-6, GM-CSF, M-CSF, IFN-a, IFN -ß y otros. Las citosinas liberadas activan otras células inmunes y algunas también pueden actuar como agentes citotóxicos independientes. La liberación en exceso del macrófago y de la célula-T derivada de los mediadores inflamatorios, pueden llevar al daño de la células normales y de los tejidos circundantes.
Sin desear el estar unida a una teoría en particular, se cree que a través de la interacción con un sustrato de nanopatrón, las células individuales pueden regular hacia arriba o hacia abajo la producción de ciertas citosinas, incluyendo ciertas quimocinas. A través de la alteración en el perfil de expresión, la respuesta celular a un dispositivo de entrega de droga puede ser minimizada. Por ejemplo, la respuesta al cuerpo extraño y/o de inflamación pueden ser minimizados a través de la regulación hacia arriba de una o más de las citosinas antiinflamatorias y/o la regulación hacia debajo de una o más citosinas proinflamatorias . Mucha citosinas se han caracterizado de acuerdo al efecto sobre la inflamación. Las citosinas proinflamatorias que pueden demostrar los perfiles de expresión alterados cuando expresan células son afectadas por la presencia de un dispositivo incluyendo una nanotopografía fabricada sobre el mismo y pueden incluir, sin limitación IL-la, IL-?ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-16, MIG, ???-l , ???-?ß, KC, MCP-1, TNF-a, GM-CSI, VEGF, y similares. Las citosinas antiinflamatorias que pueden demostrar un perfil de expresión alterado pueden incluir, sin limitación, IL-lra, IL-4, IL-10, IL-13 y similares.
Las citosinas asociadas con la respuesta de cuerpo extraño que pueden demostrar un perfil de expresión alterado pueden incluir, sin limitación, IL-4, IL-10, IL-13, y otros.
El dispositivo puede ser formado de acuerdo a un proceso de paso único, por ejemplo, la superficie es formada con las nanoestructuras sobre la superficie en el momento de la formación. Alternativamente, pudo ser usado un proceso de pasos múltiples, en el cual un patrón de nanoestructuras es fabricados sobre una superficie formada previamente. Por ejemplo, un arreglo de microagujas puede ser tomado o formado después de un arreglo de patrón al azar o no al azar de nanoestructuras puede ser fabricado sobre la superficie de las microagujas formadas. En cualquiera del proceso de un paso único o el proceso de dos pasos, las estructuras nanodimensionadas pueden ser fabricadas sobre la superficie de las microagujas o sobre una superficie de molde de acuerdo a cualquier método de fabricación de nanotopografía adecuada, incluyendo, sin limitación, la nanoimpresión, el moldeado por inyección, la litografía, el moldeado con grabado, y otros.
En una incorporación, las nanoestructuras pueden ser fabricadas sobre la superficie de una microaguja. En general, una microaguja puede ser formada de acuerdo a cualquier técnica de microfabricación estándar incluyendo, sin limitación, la litografía, las técnicas de decapado, tal como el químico húmedo, seco, y la remoción de fotoresistencia; la oxidación térmica de silicio; el electrorequerimiento y el requerimiento electrolítico,- los procesos de difusión, tal como de boro, fósforo, arsénico y la difusión antiinflamatorio; la implantación de ión; el depósito de película, tal como la evaporación (filamento, rayo electrónico, centelleo y sombreado y paso de cobertura) , chisporroteo, el depósito de vapor químico (CVD) , la epitaxia (fase de vapor, fase líquida y rayo molecular) , el electrorecubrimiento, la impresión de rejilla, la laminación, la esterolitografía, la máquina de láser, y la ablación láser (incluyendo la ablación de proyección) .
Un proceso de decapado electroquímico puede ser utilizado en el cual el decapado electroquímico de el silicio sólido al silicio poroso es usado para crear redes de silicio extremadamente finas (sobre el orden de 0.1 µp?) que pueden ser usadas como estructuras perforadoras, por ejemplo, microagujas. Este método puede usar la anodización electrolítica del silicio en ácido hidrofluórico acuoso, potencialmente en combinación con luz, para decapar canales en el silicio. Mediante el variar la concentración de drogado de la oblea de silicio que va a ser decapada, el potencial electrolítico durante el decapado, la intensidad de luz de incidente, y la concentración de electrolito, el control sobre la estructura de poro final puede ser lograda. El material no decapado (por ejemplo, el silicio restante) forma las microagujas.
El decapado de plasma puede entonces ser utilizado en el cual el decapado de plasma profundo de silicio se lleva a cabo para crear las microagujas con diámetros en el orden de 0.1 micrómetros o más grandes. Unas agujas pueden ser fabricadas indirectamente mediante el controlar el voltaje (como en el decapado electroquímico) .
Las técnicas de litografía, incluyen la fotolitografía, la litografía de rayo-e, la litografía de rayo-X, y otros pueden ser utilizados para una definición de patrón primario y formación de una matriz maestra. La replicación puede entonces llevarse a cabo para formar el dispositivo incluyendo una nanotopografía sobre el mismo. Los métodos de duplicación comunes incluyen, sin limitación, el micro moldeado ayudado con solvente y el fraguado, el moldeado con grabado, el moldeado con inyección y otros. Las tecnologías de auto-ensamble incluyen el copolímero de bloque de fase separada, el desmezclado de polímero y las técnicas de litografía coloidal también pueden ser utilizados en formar una nanotopografía sobre una superficie.
Las combinaciones de los métodos pueden ser usados, como se conoce. Por ejemplo, los sustratos con patrón con colores pueden ser expuestos a un decapado de ión reactivo (RIE, también conocido como decapado seco) como para refinar las características de una nanoestructura fabricada tal como de diámetro nanopilar, un perfil, una altura, una inclinación y otros . El decapado húmedo puede también ser ampliado para producir perfiles alternos para las nanoestructuras fabricada inicialmente formadas de acuerdo a diferentes procesos, por ejemplo, las técnicas de desmezclado de polímero.
El diámetro de estructura, la forma y la inclinación pueden ser controladas a través de la selección de los métodos y los materiales apropiados. Por ejemplo, el decapado de metal es inicialmente evaporado sobre los sustratos con patrón coloidales seguido por el levantamiento coloidal generalmente resulta en pilares de forma de prisma. Un proceso de decapado puede entonces ser utilizado para completar las estructuras como se desee. Las nanoestructuras poliméricas no esféricas ordenadas también pueden ser fabricadas a través de técnicas de sinterización controlada por temperatura, las cuales forman una variedad de características nanométricas trigonales ordenadas en intersticios coloidales después de la disolución colectiva de las nanopartículas poliméricas. Estos y otros procesos de formación adecuados son generalmente conocidos en el arte (vea por ejemplo ood, J R Soc Interface, 2007 Febrero 22; 4(12): 1-17, incorporada aquí por referencia) .
Otros métodos como pueden ser utilizados en la formación del dispositivo incluyen una nanotopografía fabricada sobre una superficie incluyendo los métodos de litografía nanoimpresa utilizando técnicas de maquinado láser de ultra alta precisión, cuyos ejemplos se han descrito por Hunt y otros (vea la patente de los Estados Unidos de América número 6,995,336) y por Guo y otros (patente de los Estados Unidos de América número 7,374,864), ambas de las cuales son incorporadas aquí por referencia. La litografía de nanoimpresión es una técnica de litografía a escala nano en la cual un molde híbrido es utilizado el cual actúa como ambos un molde de litografía nanoimpresa y una máscara de fotolitografía. Un esquema de una técnica de litografía de nanoimpresión está ilustrada en las Figuras 11A-11C. Durante la fabricación, un molde híbrido 30 imprime sobre un sustrato 32 a través de la presión aplicada para formar las características sobre una capa resistente (Figura 11A) . En general, la superficie del sustrato 32 puede ser calentada antes del contacto con el molde 30 a una temperatura arriba de su temperatura de transición del vidrio (Tg) . Mientras que el molde híbrido 30 está en contacto con el sustrato 32, un flujo de polímero viscoso puede ser forzado dentro de las cavidades del molde para formar las características 34 (Figura 11B) . El molde y el sustrato pueden entonces ser expuestos a rayos ultra violeta. EL molde híbrido es generalmente transmisor de la radiación ultravioleta salvo por ciertas áreas obstruidas. Por tanto, los rayos ultravioleta pasan a través de partes transmisoras y adentro de la capa de resistencia. La presión es mantenida durante el enfriamiento del molde y el sustrato. El molde híbrido 30 es entonces removido del sustrato enfriado 32 a la temperatura abajo de la temperatura de transición del vidrio del sustrato y del polímero (Figura 11C) .
Para facilitar la liberación del sustrato nanoimpreso 32 incluyendo las características fabricadas 34 desde el molde 30, como se mostró en la Figura 11C, es ventajoso el tratar el molde 30 con el recubrimiento de energía baja para reducir la adhesión con el sustrajo 32, ya que la energía de superficie más baja del molde 30 y la diferencia de energía de superficie mayor resultante entre el molde 30, el sustrato 32 y el polímero puede facilitar la liberación entre los materiales. Por vía de ejemplo, un recubrimiento de molde de silicio puede ser usado tal como trideca- (1, 1, 2, 2-tetrahidro) -octitricloro silano (Fi3-TCS) .
Un proceso de nanoimpresión es uno dinámico el cual incluye el llenado de un molde seguido por el desprendimiento de un polímero formado desde el molde. Para llenar las características de molde, la temperatura del polímero debe ser elevada a un nivel suficientemente alto para iniciar el flujo bajo la presión aplicada. Entre más alta la temperatura, mas baja la viscosidad del polímero, y más rápido y más fácil será el llenado del molde. Una presión más alta también mejorara la tasa de llenado y el llenado general para una mejor duplicación. Para liberar el sustrato nanoimpreso del molde, la temperatura del sustrato puede ser bajada a un punto en donde la resistencia de rendimiento exceda las fuerzas de adhesiones ejercidas por el molde. Mediante el variar la temperatura también es posible el jalar las características de polímero durante el desprendimiento para obtener diferentes estructuras, por ejemplo estructuras como la que se ilustran en la Figura 9.
Las estructuras también pueden ser formadas de acuerdo a los procesos de adición química. Por ejemplo, el depósito de película, el chisporroteo, el depósito de vapor químico (CVD) , la epitaxia (la fase de vapor, la fase líquida, y el rayo molecular) , el electro recubrimiento y otros pueden ser utilizados para construir estructuras sobre una superficie.
Los procesos de monocapa autoensamblada son también conocidos en el arte y pueden ser utilizados para formar un patrón de estructuras sobre una superficie. Por ejemplo, la capacidad de los copolímeros de bloque para auto-organizarse puede ser usado para formar un patrón de monocapa sobre una superficie. El patrón puede entonces ser usado como una plantilla para el crecimiento de las estructuras deseadas, por ejemplo, en los coloides, de acuerdo al patrón de la monocapa.
Por vía de ejemplo, una red de polímero enlazado en forma cruzada de dos dimensiones puede ser producida de los monómeros con dos o más sitios reactivos. Tales monocapas enlazadas en forma cruzada se han hecho usando una monocapa de autoensamble (SAM) (por ejemplo, un sistema de alquilo tiol/oro) o unas técnicas de monocapa de Langmuir-Blodgett (LB) (Ahmed y otros, películas sólidas delgadas 187: 141-153 (1990)) como se conoce en el arte. La monocapa puede ser enlazada en forma cruzada, lo cual lleva puede llevar a la formación de una monocapa estructuralmente más robusta.
Los monómeros usados para formar una monocapa con patrón pueden incorporar todas las mitades estructurales necesarias para efectuar la técnica de polimerización deseada y/o la técnica de formación de monocapa, así como para influenciar tales propiedades como la solubilidad global, los métodos de disociación, y los métodos litográficos . Un monómero puede contener por lo menos un grupo o más frecuentemente por lo menos dos grupos de grupos funcionales reactivos .
Una molécula usada para formar una monocapa orgánica puede incluir cualquiera de varios grupos funcionales orgánicos interpuestos con cadenas de grupos de metileno. Por ejemplo, una molécula puede ser una estructura de carbón de cadena larga que contiene cadenas de metileno para facilitar el empaque. El empaque entre los grupos de metileno puede permitir que ocurra la unión Van der Waals débil, mejorando la estabilidad de la monocapa producida y contra atacando las penalidades entrópicas asociadas con la formación de una fase ordenada. En adición, las diferentes mitades terminales, tal como las mitades de unión de hidrogeno, pueden estar presentes en un termino de las moléculas, a fin de permitir el crecimiento de las estructuras sobre la monocapa formada, en cuyo caso las mitades químicas polimerizables pueden ser colocadas en la mitad de la cadena o en el término opuesto. Cualquier química de reconocimiento molecular adecuada puede ser usada parar formar el conjunto. Por ejemplo, las estructuras pueden ser ensambladas sobre una capa con base en la interacción electroestática, la interacción Van der Waals, la quelación de metal, la unión de coordinación (por ejemplo, las interacciones de base/de acido Lewis) , la unión iónica, la unión covalente o la unión de hidrógeno.
Cuando se utiliza un sistema a base de monocapa autoensamblada, una molécula adicional puede ser utilizada para formar la plantilla. Esta molécula adicional puede tener una funcionalidad apropiada para uno de sus términos a fin de formar una monocapa autoensamblada. Por ejemplo, sobre una superficie de oro, puede ser incluido un tiol terminal. Puede haber una amplia variedad de moléculas orgánicas que pueden ser empleadas para efectuar la duplicación. Las mitades polimerizables topoquímicamente , tal como los dienos y di acetilenos, son particularmente deseables como los componentes polimerizantes . Estos pueden estar interpuestos con longitudes variables de enlazadores de metileno.
Para una monocapa Langmuir-Blodgett , solo una molécula de monocapa es necesaria debido a que la mitad de reconocimiento molecular también servirá como el grupo funcional polar para los propósitos de formación Langmuir-Blodgett. La litografía también puede ser llevada a cabo sobre una monocapa Langmuir-Blodgett transferida a un sustrato, o directamente en la artesa. Por ejemplo, una monocapa Langmuir-Blodgett de monómeros de di acetileno puede ser formada con patrón mediante la exposición ultra violeta a través de una mascara o por medio de un patrón de rollo electrónico.
La formación de mono capa puede ser facilitada mediante el utilizar moléculas que sufren una polimerización topo química en la fase de mono capa. Mediante el exponer la película de ensamble a un catalizador de polimerización, la película puede ser cultivada en sito, y puede cargarse de un conjunto molecular dinámico a un conjunto polimerizado más robusto.
Cualquiera de las técnicas conocidas en el arte para la formación de patrón con monocapa puede ser usada para la formación de un patrón de la monocapa. Las técnicas útiles en la formación de patrón de una monocapa incluyen, pero no se limitan a la fotolitografía, las técnicas de rayo-electrónico, a las técnicas de rayo-de ion enfocado, y a la litografía suave. Los esquemas de protección varios tal como la fotoresistencia puede usarse para un sistema a base de mono capa autoensamblada . En forma similar, los patrones de copolímero de bloque pueden ser formados en oro y selectivamente decapados para formar los patrones. Para un sistema de dos componentes, el patrón puede ser logrado mediante técnicas fácilmente disponibles.
Las técnicas de litografía suave pueden ser utilizadas para formar un patrón de la monocapa en el cual la luz ultra violeta y una mascara pueden ser usadas para la formación del patrón. Por ejemplo, una monocapa de base sin patrón puede ser usada como una plataforma para el ensamble de una monocapa de monómero reactivo de rayo de partícula/ultra violeta. La monocapa de monómero puede entonces ser formada con patrón mediante fotolitografía ultra violeta, por ejemplo, la litografía de rayo-electrónico, la litografía de rayo de ión, aún cuando la mono capa autoensamblada no tiene un patrón.
El crecimiento de estructuras sobre una capa con patrón puede ser logrado por varios métodos de cultivo, tal como la química de reducción apropiada de unas sales de metal y el uso de una nucleación mediada con plantilla o semilla. Usando los elementos de reconocimiento sobre la monocapa, el cultivo inorgánico puede ser catalizado en esta interfase por una variedad de métodos. Por ejemplo, los compuestos inorgánicos en la forma de coloides llevando la forma de la monocapa orgánica con patrón pueden ser formados. Por ejemplo, las estructuras de sílice o carbonato de calcio pueden ser templados por varias funcionalidades carbonilo tal como ácidos carboxílicos y amidas. Mediante el controlar las condiciones de crecimiento cristal, es posible el controlar el grosor y la morfología cristal del crecimiento mineral. El dióxido de titanio también puede ser templado .
Las técnicas de recubrimiento electrolítico templado pueden ser usadas para sintetizar metales usando grupos funcionales orgánicos existentes. En particular, mediante el quelatar los átomos de metal a las mitades carbonilo del patrón orgánico, el depósito de metal electrolítico puede ser catalizado sobre el patrón, formando coloides metálicos con patrón. Por ejemplo, Cu, Au, Ni, Ag, Pd Pt, y muchos otros metales maleables por condiciones de recubrimiento electrolítica pueden usarse para formar estructuras de metal en la forma de la monocapa orgánica. Mediante el controlar las condiciones de recubrimiento electrolítico, es posible el controlar el grosor de las estructuras de metal recubiertas.
Otros métodos de crecimiento de tipo de "fondo-parte superior" son muy conocidos en el arte y pueden ser utilizados, por ejemplo, un método como se describe en la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,189,435 de Tuominen y otros, la cual se incorporada aquí por referencia, pueden ser utilizados. De acuerdo a este método, un sustrato conductor o un sustrato casi conductor (por ejemplo, un metal, tal como el oro) puede ser recubierto con una película de copolímero de bloque (por ejemplo, un copolímero de bloque de metilo metacrilato y estireno) , en donde un componente del copolímero forma cilindros nanoscópicos en una matriz de otro componente del copolímero. Una capa de conducción puede entonces ser colocada sobre la parte superior del copolímero para formar una estructura compuesta. Con la orientación verticalmente de la estructura compuesta, algo del primer componente puede ser removido, por ejemplo por exposición a la radiación ultravioleta, a un rayo electrónico, al ozono, a la degradación, o similares para formar poros nanoscópicos en esa región del segundo componente.
En otra incorporación, descrita en la Patente de los Estados Unidos de América No. 6,926,953 otorgada a Nealey y otros, incorporada aquí por referencia, las estructuras de copolímero pueden ser formadas mediante el exponer un sustrato con una capa de formación de imagen sobre el mismo, por ejemplo, una monocapa autoensamblada de alquilsiloxano o un octadeciltriclorosilano , a dos o más rayos de longitudes de ondas seleccionadas para formar patrones de interferencia en la capa de formación de imagen para cambiar la humectabilidad de la capa de formación de imagen de acuerdo con los patrones de interferencia. Una capa de copolímero de bloque seleccionada, por ejemplo, un copolímero de poliestireno y de poli (metilo metacrilato) puede entonces ser depositada sobre una capa de formación de imagen expuesta y templada para separar los compuestos del copolímero de acuerdo con el patrón de humectabilidad y para duplicar el patrón de la capa de formación de imagen en la capa de copolímero. Las tiras o regiones aisladas de los componentes separados pueden por tanto ser formadas con dimensiones periódicas en el rango de 100 nanom tros o menos.
La superficie del dispositivo puede incluir una distribución al azar de nanoestructuras fabricadas. Opcionalmente , la superficie puede incluir materiales adicionales, en conjunción con las nanoestructuras fabricadas. Por ejemplo, una superficie de parche transdérmico puede tener fabricada sobre la misma una capa fibrosa electro hilada, y un patrón de estructuras al azar o no al azar puede ser fabricada sobre esta capa de electro hilado.
El electro hilado incluye el uso de un proveedor de alto voltaje para aplicar un campo eléctrico a una solución o derretido de polímero mantenido en un tubo capilar, induciendo una carga sobre las moléculas de polímero individuales. Con la aplicación del campo eléctrico, una carga y/o una orientación bipolar serán inducidas en la interfase de aire-superficie . La inducción provoca una fuerza que opone la tensión de superficie. En la resistencia al campo critico, las fuerzas electroestáticas superaran las fuerzas de tensión de superficie, y un chorro de material de polímero será expulsado desde el tubo capilar hacia una superficie a tierra conductora. El chorro es alargado y acelerado por el campo eléctrico externo al dejar éste el tubo capilar. Al desplazarse el chorro en el aire, algo del solvente puede ser evaporado, dejando a atrás fibras de polímero cargadas las cuales pueden ser recolectadas sobre una superficie. Al ser recolectadas las fibras, las fibras individuales y aún húmedas pueden adherirse unas a otras, formando una tela no tejida sobre la superficie. Un patrón de nanoestructuras puede entonces ser fabricado sobre la superficie electro hilada, por ejemplo, a través de una técnica de grabado utilizando un molde que define las nanoestructuras deseadas. La aplicación del molde a la superficie de microagujas a una temperatura adecuada y a una presión adecuada puede transferir el patrón a la superficie de microagujas. Una superficie de fibras nanodimensionadas electro hiladas al azar pueden además mejorar las características descritas de una superficie de microagujas, por ejemplo, una o más de la relación de área de superficie o volumen, aspereza de superficie, energía de superficie, y otros y puede proporcionar beneficios asociados.
La superficie del dispositivo puede además ser funcionalizada para una interacción mejorada con los tejidos o las células individuales durante el uso. Por ejemplo, una o más biomoléculas tal como los poli nucleótidos, los polipéptidos, las proteínas completas, los polisacáridos , y similares pueden ser unidas a una superficie estructurada antes del uso.
En algunas incorporaciones, una superficie incluyendo las estructuras formadas sobre la misma puede ya contener una reactividad adecuada de manera que la funcionalidad deseada adicional puede espontáneamente sujetarse a la superficie sin un tratamiento previo de la superficie siendo necesario. Sin embargo, en otras incorporaciones, el tratamiento previo de la superficie estructurada antes de la sujeción del compuesto deseado puede llevarse a cabo. Por ejemplo, la reactividad de una superficie de estructura puede ser aumentada a través de la adición o la creación de amina, ácido carboxílico, hidroxilo, aldehido, tiol o grupos éster sobre la superficie. En una cantidad representativa, una superficie de microaguja incluyendo un patrón de nanoestructuras formado sobre la misma puede ser aminatada a través del contacto con un compuesto que contiene amina tal como 3-aminopropiltrietoxi silano a fin de aumentar la funcionalidad amina de la superficie y aglutinar una o más biomolecular a la superficie a través de la funcionalidad amina agregada .
Como pueden ser unidos deseablemente a la superficie de un dispositivo con patrón pueden incluir proteínas de matriz extra celular tal como lamininas, tropoelastina o elastina. El tropocolágeno o el colágeno, la fibronectina y similares. Los fragmentos de polipéptido corto pueden ser unidos a la superficie de un dispositivo con patrón tal como una secuencia RGD, la cual es parte de la secuencia de reconocimiento de la integrina uniendo a muchas proteínas de matriz extracelular . Por tanto, la funcionalización de una superficie de microaguja con RGD puede alentar la interacción del dispositivo con las proteínas de matriz extra celular y además limitar la respuesta a cuerpo extraño al dispositivo durante el uso.
Los dispositivos pueden estar asociados con un agente para la entrega a través del dispositivo. Por ejemplo, el parche transdérmico puede ser utilizado para aumentar la permeabilidad de la capa epitelial y para la entrega de materiales debajo del estrato córneo al estrato espinoso o al estrato germinativo, aún más profundo dentro de la dermis. En una incorporación, un agente puede ser transportado a través del estrato corneo en conjunción con una microaguja, por ejemplo, adentro de la microaguja o en la superficie de la microaguja.
El parche transdérmico puede incluir un deposito, por ejemplo, un recipiente, una matriz porosa, etcétera, que puede almacenar un agente y proporcionar el agente para la entrega. El dispositivo puede incluir un depósito dentro del dispositivo mismo. Por ejemplo, el depósito puede incluir poros huecos o múltiples que pueden llevar uno o más agentes para la entrega. El agente puede ser liberado desde el dispositivo a través de la degradación de una parte o el dispositivo completo o a través de la difusión del agente desde el dispositivo.
La Figura 12A y la Figura 12B son vistas en perspectiva de un dispositivo que incluye un deposito. El dispositivo 110 incluye un dispositivo 112 definido por una capa de respaldo impermeable 114 y un arreglo de microagujas 116. La capa de respaldo y el arreglo de microagujas 116 están unidos juntos alrededor de la periferia exterior del dispositivo, como se indicó en el punto 118. La capa de respaldo impermeable 114 puede ser unida por un adhesivo, un sello de calor o similares. El dispositivo 110 también incluye una pluralidad de microagujas 120 incluyendo nanoestructuras formadas sobre una superficie (no mostrada) . Un forro de liberación 122 puede ser removido antes del uso del dispositivo para exponer las microagujas 120.
Una formulación incluyendo uno o más agentes puede ser retenida dentro del deposito 112. Los materiales adecuados para usarse como una capa de respaldo impermeable 114 pueden incluir los materiales tales como poli ásteres, polietileno, polipropileno y otros polímeros sintéticos. El material es generalmente sellado con calor o sellado de otra manera a la capa de respaldo para proporcionar una barrera al flujo transversal de los contenidos del depósito.
El deposito 112, definido por el espacio o la separación entre la capa de respaldo impermeable 14 y el arreglo de microagujas 16, proporciona una estructura de almacenamiento en la cual retener la suspensión de agentes que van a ser administrados . El depósito puede ser formado de una variedad de materiales que son compatibles con un agente que va estar contenido ahí. Por vía de ejemplo, los polímeros naturales y los polímeros sintéticos, los metales, la cerámica, los materiales semiconductores y los compuestos de los mismos pueden formar el depósito .
En una incorporación, el depósito puede ser sujetado al sustrato sobre el cual están localizadas las microagujas. De acuerdo a otra incorporación, el deposito puede ser separado y conectado removiblemente a el arreglo de microagujas o en una comunicación de fluido con el arreglo de microagujas, por ejemplo, a través de tubos apropiados, cerraduras Leur, etcétera.
El dispositivo puede incluir un deposito o una pluralidad de depósitos para almacenar los agentes que van a ser entregados. Por ejemplo, el depósito puede incluir un depósito único que almacena una formula de agente única o el dispositivo puede incluir depósitos múltiples, cada uno de los cuales almacena uno o más agentes para la entrega de todo el arreglo de microagujas o una parte de dicho arreglo de micro agujas. Los depósitos múltiples pueden cada uno almacenar un material diferente que puede ser combinado para la entrega. Por ejemplo, un primer depósito puede contener un agente, por ejemplo, una droga, un segundo depósito puede contener un vehículo, por ejemplo agua salada. Los diferentes agentes pueden ser mezclados antes de la entrega. El mezclado puede ser activado por cualquier medio, incluyendo, por ejemplo, la interrupción mecánica (por ejemplo, la perforación, la degradación o el rompimiento) , el cambio de porosidad, la degradación electroquímica de las paredes o membranas que separan las cámaras. Los depósitos múltiples pueden contener diferentes agentes activos para la entrega que pueden ser proporcionados en conjunción unos con otros o en secuencia.
En una incorporación, el deposito puede estar en comunicación de fluido con una microaguja o más microagujas del dispositivo de transdérmico, y las microagujas pueden definir una estructura (por ejemplo, un orificio central o un orificio lateral) para permitir el transporte de los agentes entregados debajo de la capa de barrera.
En las incorporaciones alternas, un dispositivo puede incluir un conjunto de microagujas y un conjunto de depósito con la prevención de flujo entre los dos antes del uso.
Por ejemplo, un dispositivo puede incluir un miembro de liberación colocado a un lado de ambos el depósito y el arreglo de microaguja. El miembro de liberación puede estar separado antes del depositito antes del uso, de manera que durante el uso el deposito y el arreglo de microagujas estén en comunicación de fluido uno con otro. La separación puede ser lograda a través de un desprendimiento parcial o completo del miembro de liberación.
Por ejemplo, refiriéndonos a las Figuras 13-18, una incorporación de un miembro de liberación esta mostrada la cual esta configurada para ser desprendida de un parche transdérmico para iniciar el flujo de un compuesto de droga. Mas particularmente, la Figura 13 y la Figura 14 muestran un parche transdérmico 300 que contiene un conjunto de entrega de droga 370 y un conjunto de microagujas 380. El conjunto de entrega de droga 370 incluye un depósito 306 colocado a un lado de una membrana de control de tasa 308.
La membrana de control de tasa puede ayudar a desacelerar la tasa de flujo del compuesto de droga con su liberación. Específicamente, un compuesto de droga fluídico que pasa desde el depósito de drogas al conjunto de microagujas a través de canales micro fluiditos pueden experimental una caída en la presión que resulta en una reducción en la tasa de flujo. Si esta diferencia es demasiado grande, puede ser creada alguna presión de regreso puede impedir el flujo del compuesto y potencialmente superar la presión capilar del fluido a través de los canales microfluídicos . Por tanto, el uso de la membrana de control de tasa puede aminorar esta diferencia en la presión y permitir al compuesto de droga el ser introducido adentro de la microaguja a una tasa de flujo más controlada. Los materiales particulares, el grosor, etcétera de la membrana de control de tasa pueden variar con base en múltiples factores, tal como la viscosidad del compuesto de droga, el tiempo de entrega deseado, etcétera .
La membrana de control de tasa puede ser fabricada de materiales permeables, materiales casi permeables o de materiales microporosos que son conocidos en el arte porque controlan la tasa de los compuestos de drogas y que tienen una permeabilidad al mejorador de permeación más baja que la del depósito de drogas. Por ejemplo, el material usado para formar la membrana de control de tasa puede tener un tamaño de poro promedio de desde alrededor de 50 nanómetros a alrededor de 5 micrómetros, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 100 nanómetros a alrededor de 2 micrómetros, y en algunas incorporaciones, de desde alrededor de 300 nanómetros a alrededor de 1 micrómetro (por ejemplo, de alrededor de 600 nanómetros) . Los materiales de membrana adecuados incluyen por ejemplo, los tejidos fibrosos (por ejemplo, tejidos o no tejidos), las películas perforadas, las espumas, las esponjas, etcétera, las cuales son formadas de los polímeros tales como el polietileno, el polipropileno, el acetato de polivinilo, el etileno n-butilacetato y los copolímeros de etileno vinilo acetato. Tales materiales de membrana también pueden ser descritos en mayor detalle en la Patente de los Estados Unidos de América No 3,797,494, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4, 031, 894, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4, 201, 211, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4 , 379, 454 , en la Patente de los Estados Unidos de América No 4,436, 741, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4, 588, 580, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4, 615, 699, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4,661,105, en la Patente de los Estados Unidos de América No 4 , 681, 584 , en la Patente de los Estados Unidos de América No 4, 698, 062, en la Patente de los Estados Unidos de América NO 4 , 725, 272 , en la Patente de los Estados Unidos de América NO 4, 832, 953, en la Patente de los Estados Unidos de América NO 4, 908, 027, en la Patente de los Estados Unidos de América NO 5, 004, 610, en la Patente de los Estados Unidos de América NO 5, 310, 559, en la Patente de los Estados Unidos de América No 5, 342, 623, en la Patente de los Estados Unidos de América No 5, 344, 656, en la Patente de los Estados Unidos de América No 5, 364, 630, y en la Patente de : los Estados Unidos de América NO 6,375,978, todas las cuales son incorporadas aquí en su totalidad por referencia para los propósitos relevantes. Un material de membrana particularmente adecuado esta disponible de Lohmann Therapie-Systeme .
Refiriéndonos a la Figura 13 y a la Figura 14, aún cuando es opcional, el conjunto 370 también contiene una capa de adhesivo 304 que esta colocada a un lado del depósito 306. El conjunto de microagujas 380 en forma similar incluye un soporte 312 desde el cual se extiende una pluralidad de microagujas 330 que tienen los canales 331, tal como se describió arriba. Las capas del conjunto de entrega de droga 370 y/o del conjunto de micro agujas 380 pueden ser sujetadas juntas si se desea usando cualquier técnica de unión conocida, tal como a través de la unión adhesiva, de la unión térmica, de la unión ultrasónica, etcétera .
Refiriéndonos a la configuración particular empleada, el parche 300 también contiene un miembro de liberación 310 que esta colocado entre el conjunto de entrega de droga 370 y el conjunto de microagujas 380. Aún cuando el miembro de liberación 310 puede opcionalmente ser unido al soporte adyacentes 312 y/o a la membrana de control de tasa 308, típicamente se desea que éste este solo unido ligeramente, si lo esta del todo de manera que el miembro de liberación 310 pueda ser fácilmente retirado del parche 300. Si se desea, el miembro de liberación 310 también puede contener una parte de apéndice 371 (Figura 13 y Figura 14) que se extiende por lo menos parcialmente más allá del perímetro del parche 300 para facilitar la capacidad de un usuario para agarrar sobre el miembro y jalarlo en la dirección deseada. En su configuración "no activa" como se mostró en la Figura 13 y en la Figura 14, el conjunto de entrega de droga 370 del parche 300 retiene seguramente un compuesto de droga 307 de manera que éste no fluye a ninguna extensión insignificante o dentro de las microagujas 330. El parche puede ser "activado" mediante simplemente aplicar una fuerza al miembro de liberación de manera que éste sea desprendido del parche.
Refiriéndonos a la Figura 15 y a la Figura 16, esta mostrada una incorporación para activar el parche 300 en el cual el miembro de liberación 310 es jalado en una dirección longitudinal. El miembro de liberación completo 310 puede ser removido como se mostró en la Figura 17 y en la Figura 18, o éste puede simplemente ser desprendido parcialmente como se mostró en la Figura 15 y en la Figura 16. En cualquier caso, sin embargo, el sello previamente formado entre el miembro de liberación 310 y la abertura (no mostrada) del soporte 312 es roto. En esta manera, un compuesto de droga 107 puede comenzar a fluir desde el conjunto de entrega de droga 170 y adentro de los canales 131 de las microagujas 130 a través del soporte 112. Una ilustración de ejemplo de cómo el compuesto de droga 307 fluye desde el deposito 306 y adentro de los canales 331 esta mostrado en la Figura 17 y en la Figura 178. Notablemente, el flujo del compuesto de droga 307 es iniciado pasivamente y no requiere ningunos mecanismos de desplazamiento activos (por ejemplo, bombas) .
En las incorporaciones mostradas en las Figuras 13-18, el desprendimiento del miembro de liberación inmediatamente inicia el flujo del compuesto de droga a las micro agujas debido a que el conjunto de entrega de droga esta ya colocado en comunicación del fluido con el conjunto de microagujas. En ciertas incorporaciones, sin embargo, puede ser deseado el proporcionar al usuario con un grado mayor de control sobre los tiempos de la liberación del compuesto de droga. Esto puede ser logrado mediante el usar una configuración de parche en la cual el conjunto de microagujas no esta inicialmente en comunicación de fluido con el conjunto de entrega de droga. Cuando se desee el usar el parche, el usuario puede físicamente manipular los dos conjuntos separados en comunicación de fluido. El miembro de liberación puede ser separado ya sea antes o después de que ocurre tal manipulación física.
Refiriéndonos a las Figuras 19-24, por ejemplo, esta mostrada una incorporación particular de un parche 200. La Figura 19 y la Figura 20 ilustran el parche 200 antes del uso, y muestran una primera sección 250 formada por un conjunto de microagujas 280 y una segunda sección 260 formada por un conjunto de entrega de drogas 270. El conjunto de entrega de drogas 270 incluye un depósito 206 colocado a un lado de una membrana de control de tasa 208 como se describió anteriormente. Aun cuando es opcional, el conjunto 270 también contiene una capa de adhesivo 204 que esta colocada a un lado del depósito 206. El conjunto de microagujas 280 en forma similar incluye un soporte 212 desde el cual se extiende una pluralidad de microagujas 230 que tiene los canales 231, tal como se describió arriba.
En esta incorporación, el soporte 212 y la membrana de control de flujo 208 están inicialmente colocados horizontalmente uno al lado del otro, y un miembro de liberación 210 se extiende sobre el soporte 212 y el miembro de control de tasa 208. En esta incorporación particular, se desea generalmente que el miembro de liberación 210 sea sujetado liberablemente al soporte 212 y a la membrana de control de tasa 208 con un adhesivo (por un ejemplo, el adhesivo sensible a la presión) . En su configuración "no activa" como se mostró en las Figuras 19-20, el conjunto de entrega de droga 270 del parche 200 retiene seguramente un compuesto de droga 207 de manera que este no fluye en una extensión cualquiera significante adentro de las microagujas 230. Cuando es deseado el "activar" el parche, el miembro de liberación 210 puede ser pelado hacia afuera y removido, tal como se ilustra en la Figura 21 y en la Figura 22, para romper el sello previamente formado entre el miembro de liberación 210 y la apertura (no mostrada) del soporte 212. Después, la segunda sección 260 puede ser doblada alrededor de una línea de doblez "F" como se mostró por la flecha direccional en la Figura 23 de manera que el miembro de control de tasa 208 este colocado verticalmente a un lado del 212 y en comunicación de fluido con el mismo. Alternativamente, la primera sección 250 puede estar doblada. No obstante, el doblado de las secciones 250 y/o 260 inicia el flujo de un compuesto de droga 207 desde el conjunto de entrega de droga 270 y adentro de los canales 231 de las microagujas 230 a través del soporte 212 (vea la Figura 24) .
El dispositivo puede entregar un agente a una tasa como para ser terapéuticamente útil. De acuerdo con este objetivo, un dispositivo transdérmico puede incluir una caja con los microelectrónicos y otras estructuras micro maquinadas para controlar la tasa de entrega ya sea de acuerdo a un programa establecido previamente o a través de una interfase activa con el paciente, un profesional del cuidado de la salud o un biosensor. El dispositivo puede incluir un material en una superficie teniendo una tasa de degradación predeterminada, como para controlar la liberación de un agente contenido dentro del dispositivo. Una tasa de entrega puede ser controlada mediante el manipular una variedad de factores, incluyendo las características de la formulación que va ser entregada (por ejemplo, la viscosidad, la carga eléctrica, y/o la composición química) ; las dimensiones cada dispositivo (por ejemplo, el diámetro exterior y el volumen de cualquier abertura) ; el numero de microagujas sobre el parche transdérmico; el numero de dispositivos individuales en una matriz portadora; la aplicación de una fuerza de impulsión (por ejemplo, un gradiente de concentración, un gradiente de voltaje, un gradiente de presión) ; el uso de una válvula; y otros.
El transporte de los agentes a través del dispositivo puede ser controlado o vigilado usando, por ejemplo, las varias combinaciones de válvulas, bombas, sensores, accionadores y microprocesadores. Estos componentes pueden ser producidos usando técnicas de fabricación estándar o de microfabricación estándar. Los accionadores que pueden ser útiles con el dispositivo pueden incluir las microbombas , las microválvulas y los colocadores. Por ejemplo, un microprocesador puede ser programado para controlar una válvula o una bomba, controlando por tanto la tasa de entrega.
El flujo de un agente a través del dispositivo puede ocurrir con base en la difusión o. en la acción capilar o éste puede ser inducido usando bombas mecánicas convencionales o fuerzas de impulsión no mecánicas, tal como la electroósmosis o la electroforesis , o la convección. Por ejemplo, en la electroósmosis, los electrodos son colocados sobre una superficie biológica (por ejemplo, la superficie de piel) una superficie de parche, una microaguja, y/o un sustrato adyacente a una microaguja para crear un flujo de convección el cual lleva las especies iónicas cargadas opuestamente y/o las moléculas neutrales hacia el sitio de entrega o a adentro del sitio de entrega .
El flujo de un agente puede ser manipulado mediante la selección del material que forma la superficie del dispositivo. Por ejemplo, una o más ranuras adyacentes a la superficie de contacto de tisú del dispositivo pueden ser usadas para dirigir el paso de la droga, particularmente en estado líquido. Alternativamente, las propiedades de superficie físicas del dispositivo pueden ser manipuladas para ya sea promover o inhibir el transporte del material a lo largo de la superficie, tal como mediante el controlar la hidrofilia o la hidrofobicidad.
El flujo de un agente puede ser regulado usando válvulas o compuertas como se conoce en el arte. Las válvulas pueden ser abiertas y cerradas repetidamente, o éstas pueden ser válvulas de uso único. Por ejemplo, una barrera que puede ser rota o una compuerta de una vía pueden ser instaladas en el dispositivo entre un deposito y la superficie con patrón. Cuando está listo para usarse, la barrera puede ser rota o la compuerta puede ser abierta para permitir el flujo a la superficie de microagujas. Otras válvulas o compuertas usadas en el dispositivo pueden ser activadas térmicamente, electroquímicamente, mecánicamente, o magnéticamente para iniciar selectivamente, o modular o detener el flujo de las moléculas a través del dispositivo. En una incorporación, el flujo es controlado mediante el usar una membrana de limitación de tasa como una "válvula" .
En general, cualquier sistema de control de entrega incluyendo los depósitos, los sistemas de control de flujo, los sistemas sensores, y otros son muy conocidos en el arte y pueden ser incorporados con los dispositivos. Por vía de ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,250,037, la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,315,758, la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,429,258, la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,582,069, y la Patente de los Estados Unidos de América No. 7,611,481 describen un deposito y sistemas de control como pueden ser incorporados en los dispositivos .
Los agentes como pueden ser entregados por el dispositivo pueden estar intentados para el área local cerca del dispositivo o estos pueden estar intentados para una distribución más amplia.
La nanotopografía del dispositivo puede mejorar la entrega de los agentes mientras que se minimiza la respuesta de cuerpo extraño y la respuesta inmune .
Como se discutió aquí, el dispositivo puede aumentar la permeabilidad de una capa celular, lo cual puede proporcionar una ruta para la entrega de compuestos previamente evitados desde la entrega transdérmica tal como los terapéuticos de proteína. Como se utilizó aquí, el termino "terapéutico de proteína" generalmente se refiere a cualesquier compuesto proteináceo activo biológicamente incluyendo, sin limitación los compuestos naturales, los compuestos sintéticos y los compuestos recombinantes y las proteínas de fusión, la quimeras y otros, así como los compuestos que incluyen veinte amino ácidos estándar y/o amino ácidos sintéticos. La entrega de los terapéuticos de proteína ha probado ser problemática en el pasado debido a las berreras naturales de a piel. En una incorporación, el dispositivo puede ser utilizado en la entrega transdérmica de los agentes de peso molecular alto (por ejemplo, los agentes que definen un peso molecular mayor de alrededor de 400 Da, mayor de alrededor de 10 kDa, mayor de alrededor de 20 kDa, ó más de alrededor de 100 kDa., por ejemplo, alrededor de 150 kDa) .
Aún cuando considerando la entrega de agentes de peso molecular pequeño, el dispositivo puede proporcionar una eficiencia incrementada y una toma mejorada debido a la permeabilidad incrementada del tejido epitelial.
No hay una limitación particular a los agentes o éstos pueden ser entregados por el uso del dispositivo. Los agentes pueden incluir agentes proteináceos tal como la insulina, las inmunoglobulinas (por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgE) , TNF-a medicamentos antivirales y otros; agentes de poli nucleótido incluyendo plásmidos, siARN de interferencia corta, ARNi de interferencia, drogas en contra del cáncer nucleósido, las vacunas y otros; y los agentes de molécula pequeña tal como los alcaloides, los glucósidos, los fenoles y otros. Los agentes pueden incluir los agentes en contra de la infección, las hormonas, las drogas que regulan la acción cardiaca y el flujo de la sangre, el control del dolor y otros. Aún otras sustancias las cuales pueden ser entregadas de acuerdo con la presente descripción son los agentes útiles en la prevención, en el diagnóstico, alivió, tratamiento o cura de una enfermedad. Un ejemplo no limitante de los agentes incluyendo los agentes en contra de la Angiogénesis , antidepresivos, agentes en contra de la diabetes, los antihistamínicos , agentes en contra de la inflamación, el butorfanol, calcitonina, y análogos, inhibidores COX-II, los agentes dermatológicos, agonistas dopamina y antagonistas de dopamina, las encefaliñas y otros péptidos opiodis, factores de crecimiento epidérmico, la eritropoletina y análogos, hormona estimulante de folículo, glucagon, hormona del crecimiento y análogos (incluyendo la hormona de liberación de hormona de crecimiento) , antagonistas de hormona de crecimiento, la heparina, la hirudina, y los análogos de hirudina, tal como el hirologo, los supresores de IgE y otros inhibidores de proteína, los inmunosupresivos , insulina, insulina proteína y análogos, interferones , interleucinas , la hormona leutenizante, hormona de liberación de hormona leutilizante y análogos, anticuerpos monoclonales, y anticuerpos policlonales , las preparaciones para la enfermedad del movimiento, relajantes musculares, analgésicos narcóticos, nicotina, agentes en contra de la inflamación no esteroides, oligosacáridos, hormona paratiroide y análogos, antangonistas de hormona paratiroide, antagonistas de prostaglandina, las prostaglandinas , escopolamina, sedantes, serotonina, agonistas y antagonistas, hipofunción sexual, activadores de plasminógeno de tejido, tranquilizantes, vacunas con o sin portadores/auxiliares, vasodilatadores, diagnósticos principales tales como tuberculina y/u otros agentes para la hipersensibilidad como se describe en la patente de los Estados Unidos de América número 6,569,143 intitulada "Método Para Inyectar Intradérmicamente Sustancias" , cuyo contenido completo de la misma se incorpora aquí por referencia. Las formulaciones de vacuna pueden incluir un antígeno o una composición antigénica capaz de elicitar una respuesta inmune en contra de un patógeno humano o desde otros patógenos virales.
La presente descripción puede además ser entendida adicionalmente con referencia a los ejemplos proporcionados abaj o .
Ejemplo 1 Varios moldes diferentes fueron preparados usando las técnicas de fotolitografía similares aquellas empleadas en el diseño y fabricación de los circuitos eléctricos. Los pasos de proceso individual son generalmente conocidos en el arte y se han descrito.
Inicialmente, los sustratos de silicio fueron preparados mediante limpieza con acetona como metanol y alcohol de isopropilo y después se recubrieron con una capa de 258 nanómetros de dióxido de silicio de acuerdo al proceso de depósito de vapor químico.
Un patrón fue entonces formado sobre cada sustrato a través de proceso de formación de patrón de litografía de rayo electrónico como se conoce en el arte usando el sistema JEOL JBX-9300FS EBL. Las condiciones de procesamiento fueron como sigue: Corriente de Radio = 11 nA Voltaje de Aceleración = 100 kV Inclinación de tiro = 14 nm Dosis = 260 µ?/cm2 Resistencia = ZEP520A, -330 nanómetros de grosor Revelador = n-amil acetato Revelado = 2 min. Inmersión seguida por un enjuague de alcohol de isopropilo de 30 segundos.
El decapado de dióxido de silicio fue entonces llevado a cabo con un decapado de óxido avanzado STS (AOE) . El tiempo de decapado fue de 50 segundos utilizando 55 centímetros cúbicos estándar por minuto (sccm) He, 22 centímetros cúbicos estándar por minuto de CF4, 20 centímetros cúbicos estándar por minuto de CF4F8 de 4 m Torr, una bobina de 400 W, un RIE de 200 y una presión DC de 404-411 V.
Después, fue llevado a cabo un decapado de silicio con decapado de óxido de silicio STS (SOE) . El tiempo de decapado fue de dos minutos utilizando 20 centímetros cúbicos estándar por minuto de Cl2 y 5 centímetros cúbicos estándar por minuto Ar a 5 mTorr. Una bobina de 600 W, RIE de 50 W y una presión DC de 96-102 V. La profundidad de decapado de silicio fue de 500 nanómetros.
Un decapado de óxido amortiguado (BOE) fue usado para la remoción del óxido restante que incluyó una inmersión de decapante de óxido amortiguado de 3 minutos seguido por el enjuague con agua de- ionizada.
La nanoimpresión Obducat NIL-EitreMarca Re9istrada6 fue usada para formar los nanopatrones sobre una variedad de sustratos de polímero, el agua externa fue usada como un enfriador. El módulo ultravioleta utilizó una lámpara de pulsación única a una longitud de onda de entre 200 nanometros y 1000 nanometros a 1.8 W por centímetro cuadrado. Un filtro ultravioleta de 250 nanómetros a 400 nanometros fue usado. El área de exposición fue de 6 pulgadas con una temperatura máxima de 200 grados centígrados y 80 Bar. La nanoimpresora incluyó una unidad de separación automática y un desmolde controlado automáticamente .
Para facilitar la liberación de las películas nanoimpresas de los moldes, los moldes fueron tratados con Trideca- (1, 1, 2, 2 -tetrahidro) -octitriclorosilano (F13-TCS) . Para tratar un molde, el molde de silicio fue primero limpiado con un lavado de acetona, con metanol y de alcohol de isopropilo y se seco con un gas de nitrógeno. Un plato Petri fue colocado sobre una placa caliente en una atmósfera de nitrógeno y fueron agregados 1-5 mililitros del F13-TCS al plato Petri. Un molde de silicio fue colocado sobre en el plato Petri y se cubrió por 10-15 minutos, para permitir al vapor de F13-TCS el mojar el molde de silicio antes de la remoción del molde.
Fueron utilizados cinco polímeros diferentes como se dio en la Tabla 1, abajo para formar varios diseños de nanotopografía .
Tabla 1 Fueron formados varios patrones de nanotopografía diferentes, las representaciones esquemáticas de los cuales están ilustrados en las Figuras 25A-25D. El patrón de nanotopografía ilustrado en la Figura 25E fue una superficie de un sustrato plano comprado de NTT Tecnología Avanzada de Tokio, Japón. Los patrones fueron designados DN1 (Fig. 25A) , DN2 (Fig. 25B) , DN3 (Fig. 25C) , DN4 (Fig. 25D) y NTTAT2 (Fig. 25E) . Las imágenes de micrografía de exploración electrónica de los moldes están mostradas en las Figuras 25A, 25B y 25C y las imágenes de las películas están mostradas en la Figuras 25D y 25E. La Figura 9 ilustra una película con nanopatron formada por el uso del molde de la Figura 25A (DN1) . En esta película particular, las características de polímero fueron llevadas por la variación de temperatura como se discutió previamente. La aspereza de superficie del patrón de la Figura 25E se encontró como que fue de 34 nanómetros.
El patrón ilustrado en la Figura 8C y en la Figura 8D también formado de acuerdo a este proceso de nanoimpresión . Este patrón incluyo los pilares 72 y los pilares 62, como se ilustró. Los pilares más grandes 72 fueron formados con un diámetro de 3.5 micrómetros (µtt?) y alturas de 30 micrómetros con un espaciamiento de centro a centro de 6.8 micrómetros. Los pilares 62 fueron de 500 nanómetros en altura y de 200 nanómetros de diámetro y un espaciamiento de centro a centro de 250 nanómetros .
Las condiciones de proceso de nanoimpresión usadas con las películas de polipropileno se proporcionan abajo en la tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo 2 Las películas fueron formadas como se describo arriba en el Ejemplo 1 incluyendo varios patrones diferentes y se formaron de cualesquier poli estireno (PS) o de polipropileno (PP) . El sustrato subyacente varía un grosor. Los patrones utilizados fueron ya sea DN2 , DN3 o DN4 utilizando los procesos de formación como se describieron en el Ejemplo 1. Los moldes de patrón fueron variados con respecto a la profundidad de orificio y al espaciamiento de característica para formar una variedad de características dimensionadas en forma diferente teniendo los patrones designados. La muestra No. 8 (designada BB1) fue formada para el uso de un filtro de poli carbonato millipore de 0.6 µp? como un molde. Una película de polipropileno de 25 micrómetros fue colocada sobre la parte superior del filtro y entonces fue calentada para el derretido de manera que el polipropileno puedo fluir adentro de los poros del filtro. El molde fue entonces enfriado y el molde de poli carbonato se disolvió por el uso de un solvente de cloruro de metileno.
Las micrografías de exploración electrónica de las películas formadas están ilustradas en las Figuras 26-34 y las características de las películas formadas están resumidas en la Tabla 3, abajo.
H H ?? O O Tabla 3 Características de patrón como se mostró en ías figuras.
Los valores de dimensión en sección transversal fueron derivados del molde y se igualaron como una aproximación de la dimensión máxima de la estructura, aún cuando se debe de entender que la dimensión actual de una estructura individua! puede variar ligeramente como se ve en las figuras.
Las alturas de características se proporcionan como el promedio de vanas alturas de característica determinadas individualmente.
Para cada muestra fue utilizada la microscopía de fuerza atómica para caracterizar la película. Las caracterizaciones incluyeron la formación de una determinación de micrografía de exploración electrónica (SEM) , de la aspereza de superficie, la determinación de la altura de característica medida máxima, y la determinación de la dimensión fractal.
La sonda de microscopía de fuerza atómica (AFM) utilizo una serie de 16 sondas de silicio y voladizo disponible de pMasch. El voladizo tuvo una frecuencia resonante de 170 kilohertz, una constante de resorte de 40 N/m, una longitud de 230 + 5 micrómetros, un ancho de 40 ± 3 micrómetros y un grosor de 7.0 + 0.5 micrómetros . La punta de sonda fue una sonda de silicio drogada con fósforo de tipo-n, con un radio de punta de sonda típico de 10 nanómetros, un ángulo de cono de punta completo de 40 grados, una altura de punta total de 20-25 micrómetros y una resistividad de volumen de 0.01-0.05 ohm-centímetro .
El valor de aspereza de superficie dada en la Tabla 3 es la altura media aritmética de un parámetro de aspereza de área de superficie como se definió en la serie ISO 25178.
La dimensión fractal fue calculada para los diferentes ángulos mediante el analizar el espectro de amplitud Fourier; para diferentes ángulos el perfil Fourier de amplitud fue extraído y el logaritmo de las coordinadas de frecuencia y amplitud se calculó. La dimensión fractal D, para cada dirección es entonces calculada como D = (6+s)/2, en donde s es la inclinación (negativo) de las curvas de log-log. La dimensión fractal reportada es el promedio para todas las direcciones.
La dimensión fractal también puede ser evaluada del espectro Fourier 2D mediante la aplicación de la función Log Log.
Si la superficie es fractal la gráfica Log Log debe ser altamente lineal, con una inclinación negativa (vea, por ejemplo, Superficies Fractales, John C. Russ, Springer-Verlag Nueva York, LLC, Julio, 2008) .
Ejemplo 3 Las células epiteliales de piel humana HaCaT fueron cultivadas en DMEM, 10 por ciento FBS, 1 por ciento de penicilina/estreptomicina a 37 grados centígrados, 5 por ciento de C02 por 24 horas a una concentración de 25,000 células por centímetro cuadrado en 6 placas de pozo. Las placas tuvieron ya sea películas de polipropileno con nanopatrón formadas como se describo arriba en el Ejemplo 1 y designadas DN1 , DN2 (Muestra 4 de la Tabla 3), DN3 o una superficie no tratada en el fondo del pozo. Las películas con nanopatrón fueron adheridas en el lugar con cianoacrilato .
Las células fueron desprendidas de las superficies con un mL de tripsina por pozo por 10 minutos, se enfriaron con 1 mL de medio de crecimiento (mismo que se indicó arriba) , y después se transfirieron a un tubo de microfuga y se peletizaron a 1200 revoluciones por minuto por 7 minutos.
El ARN fue aislado de las células en pelotillas usando un estuche miniprep RNeasy de Qiagen usando el protocolo del fabricante. Brevemente, las células fueron lisadas, se mezclaron con etanol y se hilaron hacia abajo en una columna. Los lisados fueron entonces lavados tres veces, se trataron con DNase y se elutaron en volúmenes de 40 µ? .
El cADN fue creado del ARN aislado usando el estuche de primera cadena RT desde SA Biosciences. Brevemente, el ARN fue tratado con DNase de nuevo a 42 grados centígrados por 5 minutos. Los imprimadores al azar y la enzima de transcriptasa inversa fueron entonces agregada y se incubo a 42 grados centígrados por 15 minutos, después se incubo a 95 grados centígrados por 5 minutos para detener la reacción.
El qPCR fue entonces llevado a cabo sobre las muestras de cADN usando el arreglo PCR a la medida perfilador RT de SA Biosciences con los imprimadores para ILl-ß, IL6, IL8 , IL10, IL1R1, TNFa, TGFp-l, PDGFA, GAPDH, HDGC, RTC y PPC . Brevemente, el cADN fue mezclado con verde SYBR verde y agua, y después se agrego a una placa PCR prefijada con el sentido correcto y el par imprimador antisentido para el gen de interés. La placa fue entonces corrida sobre una máquina ABI StepOnePlus PCR calentada a 95 grados centígrados por 10 minutos, después por 45 ciclos de: 15 segundos a 95 grados centígrados y un 1 minuto a 60 grados centígrados.
El análisis delta delta CT se llevó a cabo usando GAPDH como el control interno. Los niveles HDGC, RTC y PPC fueron usados como controles internos adicionales para la actividad y contaminación ADN genómica.
Las pruebas de una vía A OVA y Tukey's de dos puntos fueron usadas entonces para determinar el significado estadístico en la diferencia entre las superficies.
La Tabla 4 abajo presenta las expresiones de proteína obtenidas como el cambio de doblez en la expresión sobre estructuras nanoimpresas producidas sobre películas de polipropileno en contra de la expresión sobre una película no estructurada .
TABLA 4 Ejemplo 4 Los métodos como se describieron en el Ejemplo 3 fueron utilizados para examinar el nivel de expresión para varias citocinas diferentes de las células epiteliales de piel humana HaCaT cuando las células se dejaron desarrollar sobre una variedad de diferentes películas de polipropileno (PP) o de poli estireno (PS) , formadas y con patrón como se describió arriba. El nivel de expresión para cada citocina fue comparado aquel del mismo tipo de célula cultivada sobre poli estireno de cultivo de tisú estándar (TCPS) e inducida con lipopolisacárido (LPS) .
La célula desarrollada sobre película de poli propileno con patrón con un patrón DN2 , como se describió arriba (Muestra 4 de la Tabla 3) se encontraron que regularon hacia arriba la expresión de IL-?ß, IL-lra, IL-10, y MIP-?ß regulo hacia abajo la expresión de IL-4, IL-13, MIG, KC, IL-2, MIP-1, TNF-a, IL-12, IL-16, e IL-Ia, en comparación a el poli estireno de cultivo de tejido estándar.
Varias otras películas fueron examinadas para el efecto sobre la expresión celular de diferentes citocinas. Las películas fueron designadas como sigue: 1 - patrón DN2 sobre una película de poli estireno de 75 micrometros (Muestra 3 de la Tabla 3) . 2 - patrón DN3 sobre una película de poli estireno de 75 micrometros (Muestra 1 de la Tabla 3) . 3 - patrón DN4 sobre una película de poli estireno de 75 micrometros (Muestra 6 de la Tabla 3) . 4 - película de poli estireno de 75 micrometros no impresa 5 - patrón DN2 sobre película de polipropileno de 25.4 micrometros (Muestra 4 de la Tabla 3) . 6 - patrón DN4 sobre Película de polipropileno de 25.4 micrometros (Muestra 7 de la Tabla 3) . 7 - patrón DN2 sobre película de polipropileno de 5 micrometros (Muestra 2 de la Tabla 3) . 8 - película de polipropileno BB1 (Muestra 8 de la Tabla 3) 9 - película de polipropileno de 25.4 micrometros no impresa 10- película de polipropileno de 5 micrometros no impresa Los resultados están ilustrados en la Tabla 5 dada abajo. Los resultados se proporcionan como sigue: nivel de expresión estuvo debajo de el umbral de prueba - nivel de expresión fue más bajo que aquel de el poli estireno de cultivo de tisú estándar = nivel de expresión fue similar aquel del poli estireno de cultivo de tisú estándar + nivel de expresión estuvo arriba de aquel para el poli estireno de cultivo de tisú estándar, pero debajo de cuando se indujo con lipopolisacarido ++ nivel de expresión fue similar aquel para la inducción con lipopolisacarido +++ nivel de expresión estuvo arriba que aquel para la inducción con lipopolisacarido.
Tabla 5 Ejemplo 5 Las células epiteliales de piel humana HaCaT fueron cultivas en DME , 10 por ciento de FBS , y 1 por ciento de penicilina/estreptomicina a 37 grados centígrados, 5 por ciento de C02 por 24 horas a una concentración de 25,000 células por centímetro cuadrado en seis placas de pozo. Las placas tuvieron ya sea una película de polipropileno formada como se describió en el Ejemplo 1 con la designación DN1, DN2 (Muestra 4 de la Tabla 3), DN3 o una superficie no tratada en el fondo del pozo. Las películas fueron adheridas en el lugar con cianoacrilato .
Los medios fueron recolectados para cada pozo y se analizaron para la producción de citocina con un estuche de mapa de Milliplex de Millipore. Fueron usadas las perlas para detectar IL-?ß, IL-lra, IL-6, IL-8, IL-10, PDGF-AA, PGGF-AB/BB y TNF-a fueron usadas. Las lecturas se hicieron sobre una máquina BioRad BioPlex. Brevemente, los medios fueron colocados en pozos de microplaca con filtros. Las perlas primarias fueron agregadas e incubadas a la temperatura ambiente por una 1 hora con agitación. Las placas fueron entonces lavadas y encubadas con anticuerpos de detección por 30 minutos a la temperatura ambiente para la agitación. El Estrepavidina-ficoertitrin fue entonces agregado e incubado a la temperatura ambiente por unos 30 minutos adicionales. Las placas fueron entonces lavadas, las perlas fueron suspendidas de nuevo en el amortiguador de ensayo y la intensidad fluorescente media fue analizada sobre el BioPlex.
Ejemplo 6 Los efectos de la permeabilidad de las películas con patrón como se describió aquí fueron determinados sobre una monocapa de células Caco-2 (células adenocarcinoma de colorectal epitelial humano) .
Las películas formadas como se describió anteriormente en el ejemplo 1 fueron utilizadas incluyendo las películas de polipropileno (PP) o de poli estireno (PS) formadas con los patrones designados como DN2, DN3, y DN4. Una cuarta película, designada como BBl (descrita en el Ejemplo 2 arriba) también fue usada. El protocolo fue corrido con múltiples ejemplos de cada tipo de película.
El protocolo general seguido para cada película fue como sigue: Materiales Insertos de cultivo de célula tamaño de poro de 0.4 um membrana HDPET (BD Falcon) Placa de 24 pozos (BD Falcon) Medio Caco-2 Membranas nanoestructuradas como se describió arriba IgG-FITC (Sigma Aldrich) BSA-FITC (Sigma Aldrich) Medio esencial mínimo rojo no fenol (Invitrogen) Voltímetro TEER PBS Calentado Placa de 96 pozos negra Hoja de aluminio Protocolo 1. Las células de Caco-2 de semillas sobre insertos de pozo recubiertos de colágeno 2 semanas antes del ensayo de permeabilidad que va llevarse acabo. Las placas recubiertas de colágeno se hacen mediante el hacer un volumen de 1:1 de 100 por ciento de etanol a colágeno. Secar las superficies en una cubierta estéril durante la noche hasta que estén secas. 2. Hacer una solución de 0.1 mg/mL de una molécula FITC-conjugada (BSA, IgG, etcétera) de interés en un medio Alfa MEM libre de rojo fenol. Envolver en hoja de aluminio para proteger de la luz. 3. Verificar para la confluencia de células Caco-2 mediante el medir la resistencia.
La resistencia debe estar arriba de -600 Ohms para confluencia. 4. Aspirar el medio viejo de los insertos de cultivo de célula sobre los lados basolateral y apical. Enjuagar con PBS para remover cualquier tinte rojo- fenol residual. 5. Agregar 0.5 mL de solución conjugada con FITC sobe un lado apical de cada inserto. 6. En otra placa de 24 pozos con insertos de cultivo de célula, agregar 0.5 mL de PBS calentado. 7. Transferir los insertos a la placa con PBS. Secar el fondo del inserto sobre un limpiador Kim para remover el rojo fenol residual . 8. t=0- punto de tiempo: muestra de 75 µ?. del lado basolateral del inserto y transferir a la placa de 96 pozos de fondo negro. Reemplazar el volumen con 75 µ?? de PBS calentado. Registrar la resistencia de cada pozo usando los electrodos de "chopstick" . 9. Cuidadosamente agregar la membrana al pozo apropiadamente etiquetado. Los controles son las membranas no impresas y las células solas. Verificar bajo un microscopio que las membranas hacen contacto directo con las células. Usted debe ser capaz de ver un círculo afilado, indicando el contacto con las células. 10. t=0 punto de tiempo: repetir paso 7 y después colocar en la incubadora por 1 hora. 11. t=l punto de tiempo: repetir paso 7 y después colocar en la incubadora por 1 hora. 12. t=2 punto de tiempo: repetir paso 7 13. Medir la señal de fluorescencia usando un lector de placa espectrofluorómetro .
FITC (excitación= 490 nm, emisión=520 nanómetros) Resultados Las películas utilizadas y los resultados obtenidos tán resumidos en la Tabla 6 dada abajo.
Tabla 6 Los módulos fueron determinados de acuerdo a los métodos estándar como son conocidos en el arte como se describe por Schubert, y otros. (Adhesión inducida por deslizamiento de arreglos de microfibra de polímero rígido: 2. Comportamiento micro escala, Diario de la Sociedad Real, Interfase, Enero 22 del 2008 10.1098/rsif .2007.1309. ) Los ángulos de contacto fueron medidos mediante el colocar una gota de agua sobre la superficie de acuerdo a la practica estándar (vea por ejemplo., Woodward, Primeros Diez Angstroms, Portsmouth, Virginia, Estados Unidos de América) .
La Figura 35 gráficamente ilustra los efectos sobre la permeabilidad a la albúmina de suero bovino (BSA) en una monocapa de células sobre películas de poli estireno con patrón con nanopatrones como se describió aquí. Los patrones de película incluyeron, el patrón DN2 (muestra no. 3) , un patrón DN3 (muestra no. 5), y el patrón DN4 (muestra no. 6), como se indicó. También están mostrados los resultados para la película PSUI sin patrón marcada membrana de poli estireno no impresa sobre la Figura 35) y una capa de células sin película adyacente (marcada "células" sobre la Figura 35) . Los resultados están ilustrados como aumento de doblez en permeabilidad como una función de tiempo medido en horas .
La Figura 36A y la Figura 36B ilustran gráficamente los efectos sobre la permeabilidad a la inmunoglobulina-G (IgG) en una monocapa de células de películas de poli estireno con patrón con nanopatrones como se describió aquí. Los patrones de película incluyeron un patrón DN2 (muestra no. 3) , un patrón DN3 (muestra no. 5) y un patrón DN4 (muestra no. 6) como se indicó.
También están mostrados los resultados para una película sin patrón (marcada membrana de poli estireno no impresa en la Figura 36A y en la Figura 35B) y una capa de células sin película adecente (marcada "células") sobre la Figura 36A y la Figura 36B) . Las dos figuras muestran los datos sobre dos escalas de tiempo diferentes.
La señal BSA fue leída sobre un fluoro metro y la señal de inmunoglobulina fue leída sobre un espectrofotómetro .
La Figura 37A y la Figura 37B son imágenes de manchado de fluoresceína vivas/muertas 3D mostrando el transporte para celular y transcelular de la inmunoglobulina a través de una monocapa de células sobre una superficie con patrón DN4 de poli estireno (muestra no. 6) .
La Figura 38 ilustra gráficamente los efectos sobre la permeabilidad a la albúmina de suero bovino en una monocapa de células sobres películas de polipropileno formados con patrón con nanopatrones como se describió aquí. Los patrones incluyeron BB1 (muestra no. 8) , DN2 (muestra no. 4) y DN4 (muestra no. 7) , como se indico. También están mostrados los resultados para la película sin patrón (marcada PSUI sobre la Figura 38) y una capa de células sin película adyacente (marcada "células" sobre la Figura 38) .
La Figura 39 ilustra gráficamente los efectos sobre la permeabilidad a la inmunoglobul na en una monocapa de células sobre películas de polipropileno con patrón con nanopatrones como se describió aquí. Los patrones BB1 (muestra no. 8), DN2 (muestra no. 4) y DN4 (muestra no. 7) como se indicó) . También están mostrados los resultados para la película sin patrón (marcada membrana de poli estireno no impresa sobre la Figura 39) y una capa de células con película adyacente (marcada "células" sobre la Figura 39.
Las Figuras 40A y la Figura 40B son imágenes de manchado de fluoresceína vivas/muertas 3D mostrando el transporte para celular de inmunoglobulina a través de una monocapa de células sobre una superficie con patrón DN2 de polipropileno (muestra no . 4 ) .
Las Figuras 41A-41F son imágenes de microscopía de exploración electrónica (SEM) de células Caco-2 cultivadas sobre superficies con nanopatrón. Específicamente, la Figura 41A y la Figura 29B ilustran las células Caco-2 sobre una película de control de poli estireno plana. La Figura 41C y la Figura 41D ilustran las células Caco-2 sobre una película de poli estireno con patrón con un patrón DN2 (muestra no. 3) como se describió arriba en la Figura 41E y en la Figura 41F se ilustran las células Caco-2 sobre una película de poli estireno con patrón con un patrón DN3 (muestra no. 5) como se describió arriba.
Ejemplo 7 Un método como se describió en el Ejemplo 6 fue utilizado para examinar la permeabilidad de una monocapa de células Caco-2 para la fusión de etanercept terapéutico de proteína (marcado bajo el nombre de comercio como En rel^^ REGISTRADA^ ^ L¾ F;¡_gUra 42 gráficamente ilustra los resultados para las capas de célula crecidas sobre sustratos con patrón diferentes incluyendo ambos el polipropileno (DN2 PP- Muestra 4 de la Tabla 3) y poli estireno (DN2 PS-Muestra 3 de la Tabla 3 y DN3 PS-Muestra 1 de la Tabla 3) así como una membrana de poli estireno no impresa (PSUI) y una capa de células sin membrana (células) . Los resultados están mostrados como un cambio de doblez de la permeabilidad inicial con el tiempo. La Figura 43 ilustra el aumento de doblez en permeabilidad de el inicial t=0 a dos horas (t=2) después de la adición de la membrana a la pared para los sustratos y la capa celular de la Figura 42.
Ejemplo 8 Fue formado un arreglo de microagujas incluyendo una superficie con nanopatrón. Inicialmente , un arreglo de microagujas como se ilustro en la Figura 2 fue formado sobre una oblea de silicio a través del proceso de foto litografía. Cada aguja incluyo dos canales laterales colocados opuestamente, alineados con un orificio de matriz continuo en la base de la aguja (no visible sobre la Figura 2) .
Las microagu s fueron formadas de acuerdo a un proceso de micromaquinado típico sobre una oblea a base de silicio. Las obleas fueron puestas en capas con capas de resistencia y/o de oxido seguido por el decapado selectivo (decapado de oxido, de capado DRIE, decapado iso) , desvestido de resistencia, desvestido de oxido y técnicas de litografía (por ejemplo, litografía iso, litografía de orificio, litografía de ranura) de acuerdo a los métodos estándar para formar el arreglo de las microagujas.
Después de la formación del arreglo de microagujas, una película de polipropileno de cinco micrometros incluyendo un patrón DN2 formado sobre la misma como se describió en el ejemplo 1 arriba, cuyas características están descritas en la muestra 2 de la Tabla 3 se coloco sobre el arreglo de microagujas. La estructura de oblea/película fue mantenida sobre una caja de vacío calentada (3 pulgadas en vacío H20) a temperatura elevada (130 grados centígrados) por un periodo de una hora para jalar suavemente la película sobre la superficie de las microagujas mientras que se mantuvo la superficie con nanopatrón de la película .
La Figura 44 ilustra la película sobre la parte superior del arreglo de microagujas, y la Figura 45 es una vista más cercana de una aguja única del arreglo incluyendo la película con nanopatrón que yace sobre la parte superior de la aguja.
Ejemplo 9 Los parches transdérmicos incluyendo el arreglos de microaguja formado como se describió en el ejemplo 8 fueron formados . Los parches fueron formados con ya sea un patrón DN2 o un patrón DN3 sobre el arreglo de microagujas. Las películas que definen los patrones que fueron aplicados a las microagujas como se describen en la Tabla 7 dada abajo. La película 1 es equivalente a la muestra no. 2 de la Tabla 3 y la película 2 es equivalente a la muestra no. 9 de la Tabla 3.
Los parches de control también fueron formados de manera que ningún patrón fue formado sobre la película subsecuentemente aplicado al arreglo de microagujas. Las formulaciones transdérmica y subcutánea de etanercept (Enbrel"^^ REGISTRADA^ fueron preparadas de acuerdo a las instrucciones del proveedor de droga. La formulación de dosis subcutánea (para el control positivo) se preparo para facilitar una dosis de droga subcutánea de 4 miligramos/kilogramo. La concentración de Er-brel1™"* REGISTRADA para la entrega transdérmica fue ajustada de manera que una dosificación intentada de 200 mg/kg fue lograda en un periodo de 24 horas.
Un total de 10 ratones BALB/C (designaciones asignadas #1-#10) fueron usados en el estudio, 8 fueron dosificados transdérmicamente con Enbrel"*0* REGISTRADA (grupo 1) y 2 fueron subcutáneamente dosificadas con Enbrel"*0* REGISTRADA (grupo 2), como se describe en la Tabla 8, dada abajo. Los parches transdérmicos fueron aplicados a las áreas de piel rasuradas y los orificios se formaron cerca de las puntas de microaguja con la aplicación del parche a la piel.
Tabla 8 Los parches transdérmicos usados incluyeron ambos aquellos que definen una nanotopografía sobre la superficie (patrones DN2 y DN3 como se describió arriba) , así como los parches sin patrón de nanotopografía .
Las muestras de sangre completa fueron recolectadas en los puntos de tiempo indicados en la Tabla 8. Aproximadamente 100 a 200 µ? de sangre fueron tomados a través del sangrado mandibular y después se centrifugaron a aproximadamente a 1300 revoluciones por minuto 10 minutos en un centrífugo refrigerado (puesto a 4 grados centígrados) . El suero resultante fue aspirado y transferido dentro de 30 minutos de la recolección/centrifugación de sangre a tubos etiquetados apropiadamente. Los tubos fueron congelados y almacenados en la oscuridad a <70 grados centígrados hasta que estos fueron analizados respecto de los niveles de EnbrelMarca Re9istrada utilizando el equipo ELISA sTNF-receptor humano (R&D Systems catálogo número DRT200) . El tiempo de espacio entre las dos muestras de sangre sobre el mismo sujeto fue de 24 horas, para evitar un estresado innecesario colocado sobre el sujeto.
La Figura 46 ilustra gráficamente el perfil farmacocinético promedio de los parches transdérmicos que definieron una nanotopografía sobre los mismos. Un promedio de resultados para todos los parches incluyendo la nanotopografía fue usado para representar el efecto general de la incorporación de una nanotopografía en conjunción con un parche transdérmico de microagu . Como puede verse, el nivel de suero de sangre se elevó rápidamente a sobre 800 ng/mL/por centímetro cuadrado de área de parche dentro de las primeras dos horas de sujeción. Después, el nivel de suero de sangre fue gradualmente declinado al significante dentro de 24 horas de sujeción. Los datos usados para desarrollar la Figura 46 se proporcionan abajo en la Tabla 9.
Tabla 9 La Figura 47A y la Figura 47B ilustran las vistas en sección transversal de microscopía electrónica de la piel que fue mantenida en contacto con los parches. Las imágenes fueron tomadas después de que los parches fueron removidos (72 horas después de la sujeción) . La muestra de la Figura 47A estuvo en contacto con un parche incluyendo una nanotopografía sobre la superficie. Específicamente, un patrón DN2, como se describió arriba, fue formado sobre la superficie del parche. La muestra de la Figura 47B fue mantenida en contacto con un parche transdérmico que no define un patrón de nanotopografía sobre la superficie. Como puede verse, la muestra de la Figura 47B muestra signos de inflamación y una densidad alta de presencia de macrófago .
Los parches transdérmicos incluyendo los arreglos de microagujas formados como se describió en el Ejemplo 8 fueron formados . Los parches fueron formados con ya sea un patrón DN2 o un patrón DN3 sobre el arreglo de microagujas como se describió en la Tabla 7 del Ejemplo 9. Los parches de control también fueron formados no teniendo un patrón formado sobre la película subsecuentemente aplicada al arreglo de microagujas. Las formulaciones transdérmica y subcutánea de etanercept (EnebrelMarca ^^?^ fueron preparados de acuerdo a las instrucciones del proveedor de droga.
Los sujetos de prueba (conejos) fueron dosificados transdérmicamente con EnebrelMarca RE9ISTRADA 0 fueron dosificados subcutáneameante (SubQ) con EnebrelMarca RE9ISTRADA. LOS resultados están ilustrados gráficamente en la Figura 48, la cual proporciona la concentración de suero de sangre en pg/ml como una función de tiempo. Los datos usados para el desarrollo de la Figura 48 se proporcionan abajo en la Tabla 10, dada abajo.
Tabla 10 Aún cunado la materia específica se ha descrito en detalle con respecto a las incorporaciones específicas de la misma, se apreciará por aquellos expertos en el arte, al lograr un entendimiento de lo anterior, que pueden concebirse fácilmente alteraciones, variaciones y equivalentes de estas incorporaciones. Por tanto, el alcance de la presente descripción debe ser evaluado como aquél de las reivindicaciones anexas y cualesquier equivalentes de las mismas.

Claims (17)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Un método para aumentar la permeabilidad de una capa celular, el método comprende poner en contacto la capa celular con una superficie de un dispositivo, la capa celular comprende células epiteliales, la superficie comprende una pluralidad de nanoestructuras formadas sobre la superficie, las nanoestructuras estando arregladas en un patrón predeterminado, en donde subsecuente al contacto entre la capa celular y la superficie, la capa celular exhibe una permeabilidad incrementada a un compuesto de droga.
2. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque subsecuente al contacto entre la capa celular y la superficie, la resistencia eléctrica transepitelial de la capa celular es de menos de 95 por ciento de la resistencia eléctrica transepitelial de la capa antes del contacto con la superficie del dispositivo.
3. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque subsecuente al contacto entre la capa celular y la superficie, la resistencia eléctrica transepitelial de la capa celular es de menos de 85 por ciento de la resistencia eléctrica transepitelial de la capa antes del contacto con la superficie del dispositivo.
4. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque subsecuente al contacto entre la capa celular y la superficie, la resistencia eléctrica transepitelial de la capa celular es de menos de 70 por ciento de la resistencia eléctrica transepitelial de la capa antes del contacto con la superficie del dispositivo.
5. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque el patrón además incluye microestructuras en donde las nanoestructuras tienen una dimensión en sección transversal más pequeña que las microestructuras .
6. El método tal y como se reivindica en la cláusula 5, caracterizado además porque comprende segundas nanoestructuras que tienen una dimensión en sección transversal menor que la dimensión en sección transversal de las microestructuras y mayor que la dimensión en sección transversal de las primeras nanoestructuras .
7. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque la capa celular es la piel.
8. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque el método comprende la estructura de una junta intercelular.
9. El método tal y como se reivindica en la cláusula 8, caracterizado porque la junta intercelular es una junta apretada.
10. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque la superficie es la superficie de una microaguja.
11. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque comprende entregar el compuesto de droga a través de la capa celular.
12. El método tal y como se reivindica en la cláusula 11, caracterizado porque el compuesto de droga es un terapéutico de proteína.
13. El método tal y como se reivindica en la cláusula 12, caracterizado porque el compuesto de droga tiene un peso molecular mayor de alrededor de 100 kDa.
14. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque por lo menos una parte de las nanoestructuras tienen una dimensión en sección transversal de menos de alrededor de 500 nanómetros, y mayor de alrededor de 5 nanómetros .
15. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque el compuesto de droga permea a través de la capa celular a través de un transporte para celular.
16. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque el compuesto de droga permea a través de la capa celular a través del transporte de transcelular.
17. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes caracterizado porque el dispositivo incluye un deposito para contener el compuesto de droga . R E S U M E Están descritos los métodos a base de nanotopografía y los dispositivos para interactuar con un componente del tejido epitelial y aumentar la permeabilidad del tejido. Los dispositivos incluyen estructuras fabricadas sobre una superficie para formar una nanotopografía . Un patrón al azar o no al azar de estructuras puede ser fabricado tal como un patrón complejo incluyendo estructuras de diferentes tamaños y/o formas. Las microagujas pueden ser benéficamente utilizadas para entregar un agente a un tejido o célula. Los dispositivos pueden ser utilizados para directa o indirectamente alterar el comportamiento de cédula a través de la interacción de una nanotopografía fabr cada con los componentes del tejido epitelial.
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