NO309305B1 - Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater - Google Patents
Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO309305B1 NO309305B1 NO990814A NO990814A NO309305B1 NO 309305 B1 NO309305 B1 NO 309305B1 NO 990814 A NO990814 A NO 990814A NO 990814 A NO990814 A NO 990814A NO 309305 B1 NO309305 B1 NO 309305B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glucopyranose
- deoxy
- benzylidene
- hydroxybenzylidene
- galactopyranose
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 84
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 37
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- -1 di-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N (4ar,7r,8r,8as)-2-phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxine-6,7,8-triol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O1)O)O)OC1C1=CC=CC=C1 FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 152
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 79
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 24
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 18
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 17
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 17
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical class COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 9
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 9
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 8
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 6
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 4
- ALXDDWGEZDTXOE-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ALXDDWGEZDTXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- KTWDTPBHCWJWGJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1=CC=NC=C1 KTWDTPBHCWJWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 2-deoxy-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 2-deuteriobenzaldehyde Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1C=O HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 1
- 101001054921 Homo sapiens Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100026849 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000009713 cell cycle regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000002401 hexose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150098847 pRB gene Proteins 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000010069 protein adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N β-cyclodextrin-benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
Description
Denne oppfinnelsen vedrører en ny anvendelse av benzaldehydderivater som
anticancer midler. Noen av forbindelsene som anvendes i henhold til denne oppfinnelse er nye perse.
De fleste kreftmedikamenter som brukes i dag virker cytotoksisk. Selv om disse
midlene har vist gode resultater ved behandling av noen kreftformer som lymfekreft, leukemi og testikkelkreft, gir de ofte alvorlige og uakseptable bivirkninger som begrenser muligheten for effektiv behandling. Dessuten har kjemoterapi ved en rekke kreftformer som f.eks. ved solide tumorer (karsinom)
hittil vist seg å ha begrenset verdi, da etablerte cytostatika sjelden bedrer prognosen for pasienten. Kreftcellenes evne til å utvikle motstand mot cytotoksiske produkter er også en hovedårsak til at de ikke kan brukes til behandling av solide tumorer. Derfor er det et behov for nye kreftmedikamenter med færre bivirkninger og en mer selektiv virkning på kreftceller.
Det er kjent bl.a. fra EP-0215395, JP-63264411, JP-8800940, JP-55069510 og EP-0283139 at benzaldehyder og derivater av disse har en selektiv virkning mot
kreft.
Aldehyder reagerer med en rekke 0-, S- eller N-holdige nukleofile grupper som hydroksylgrupper, sulfhydrylgrupper og aminogrupper under dannelse av karbonylholdige kondensasjonsprodukter som acetaler, merkaptaler, aminaler etc.
Med primære aminer vil reaksjonen imidlertid normalt føre til en
addisjonsforbindelse i form av en Schiff-base (et imin). Det er velkjent at in vivo Schiff-base-dannelse er involvert i biokjemiske nøkkelprosesser som
transaminering, dekarboksylering og andre aminosyremodifiserende reaksjoner som katalyseres ved hjelp av pyridoksalfosfat, virkningen av aldolase på
fruktosedifosfat i glykolysen og kondensasjonen av retinal med rodopsin i synsprosessen. Det er også kjent at signalisering gjennom membraner innebærer karbonylkondensasjonsreaksjoner, f.eks. når det skal settes i gang en respons fra immunsystemet.
Dannelsen av iminer skjer ved en totrinnsmekanisme. Ved å tilsette en amino-
nukleofil til karbonylgruppen dannes mellomproduktet karbinolamin (aminohydrin),
deretter følger et dehydreringstrinn ved dannelsen av dobbeltbindingen C=N. Begge trinnene er reversible, men begunstiges ved forskjellige pH-verdier. Derfor går reaksjonen etter en karakteristisk klokkeformet pH-/hastighetsprofil hvor den høyeste totale reaksjonshastigheten opptrer ved moderat pH.
Imidlertid vet man at Schiff-baser lett dannes også ved fysiologiske betingelser, og mange karbonylkondensasjonsreaksjoner er vel kjent in vivo (E.Schauenstein et. al., Aldehydes in Biological Systems, London, Pion Ltd., 1977).
Schiff-basen er gjerne selv et reaktivt molekyl, og deltar ofte i ytterligere reaksjoner som fører til addisjon av nukleofile enheter til dobbeltbindingen. For visse svovelholdige aminer, spesielt aminosyrene cystein og metionin og for glutation, vil Schiff-basen som dannes først kunne gjennomgå reversibel intern ringdannelse hvor sulfhydrylgruppen adderes til iminet under dannelse av tiazolidinkarboksylat (M.Friedman, The Chemistry and Biochemistry of the Sulfhydryl Group in Amino Acids, Peptides and Proteins, Oxford, Pergamon Press, 1973).
Indikasjoner på reaksjoner mellom karbonylforbindelser og frie aminogrupper i
proteiner under dannelse av reversible Schiff-baser ble rapportert av G.E.Means og R.E.Feeney (Chemical Modification of Proteins, s. 125 - 138, San Francisco, Holden-Day, 1971). Aromatiske aldehyder er generelt mer reaktive enn mettede
alifatiske aldehyder, og kan danne Schiff-baser selv uten at man fjerner vann under reaksjonen. (R.W.Layer, Chem. Rev. 63 (1963), 489-510). Dette er viktig når man tar i betraktning dannelse av Schiff-baser under fysiologiske betingelser. Med hemoglobin som kilde for aminogrupper har Zaugg et. al. (J. Biol. Chem. 252
(1977), 8542 - 8548) vist at aromatiske aldehyder er to til tre ganger så reaktive som alifatiske aldehyder for dannelse av Schiff-baser. En forklaring på den begrensede reaktiviteten til alkanalene kunne være at det i vannløsning ved nøytral pH kreves et meget stort overskudd av fritt aldehyd for å forskyve likevekten i retning av Schiff-basedannelse (E.Schauenstein et. al., Aldehydes in Biological Systems, London, Pion Ltd., 1977).
Benzaldehyd og salicylaldehyd danner lett Schiff-baseiminer med membran-aminogrupper, og det er målt høye likevektskonstanter for reaksjonen av benzaldehyd med aminer (J.J. Pesek og J.H.Frost, Org. Magnet. Res. 5(1976), 173 - 176, J.N.Williams Jr. og R.M.Jacobs, Biochim. Biophys. Acta., 754 (1968), 323 - 331). Med salicylaldehyd kan iminet stabiliseres ytterligere ved hydrogenbinding mellom det enslige elektronparet i iminnitrogenet og orto-hydroksylgruppen (G.E.Means og R.E.Feeney, Chemical Modification of Proteins, s. 125 - 138, San Francisco, Holden-Day, 1971, J.M.Dornish og E.O.Pettersen, Biochem. Pharmac. 35(1990), 309-318).
Vi har tidligere vist ved å fotografere reaksjoner mellom radioaktivt merkede reagenser at benzaldehydet ikke går inn i cellene, men bindes til cellemembranen (Dornish, J.M. og Pettersen, E.O., Cancer Letters 25(1985), 235-243). Dette stemmer overens med en tidligere undersøkelse som viser at benzaldehydet reagerte med membranproteinene til E. coli (K.Sakaguchi et. al., Agric. Biol. Chem. 43 (1979), 1775-1777). Det ble også funnet at både pyridoksal og pyridoksal-5-fosfat beskytter cellene mot det cytotoksiske anticancer medikamentet cis-DDP. Cis-DDP virker på kjernen inne i cellen. Selv om pyridoksalet i prinsippet kunne trenge gjennom den lipofile cellemembranen er dette umulig for pyridoksal-5-fosfat på grunn av den ioniske fosfatgruppen. Pyridoksal-5-fosfatet må derfor utøve beskyttelsesvirkningen utenfor cellemembranen. En samtidig observasjon av en forskyvning i spektrogråfisk absorbans for pyridoksal-5-fosfat til kortere bølgelengder samsvarer med dannelse av Schiff-base-addisjonsforbindelser mellom aldehydet og aminogrupper i cellemembranene (J.M.Dornish og E.O.Pettersen, Cancer Lett. 29, (1985), 235 - 243).
Disse funnene tyder på at aldehyder bindes til aminer og andre nukleofile enheter på cellemembranen ved å danne Schiff-baser og andre kondensasjonsprodukter. Det er kjent at celler stimuleres til vekst av en kaskade av hendelser som virker fra utsiden av cellemembranen. På samme måte kan derivatene i den foreliggende patentsøknaden virke ved å danne addisjonsforbindelser med ligander på cellemembranen og gi opphav til impulser inne i cellen som har betydning for cellevekstparametre som proteinsyntese og mitose, og på uttrykking av immunrespons og tumorundertrykkende gener. Siden kondensasjonsreaksjonene er reversible kan celleeffektene moduleres ved en likevektforskyvning som involverer de molekylene som bindes sammen. At det finnes dynamiske likevekter på kjemisk nivå stemmer overens med den reversible og ikke-giftige virkningsmåten til benzaldehydderivatene.
Benzaldehydderivatenes hemming av proteinsyntesen er meget godt studert in vitro i forskningsgruppen vår. I solide tumorer kan den reduserte proteinsyntesen resultere i en mangel på livsviktige proteiner som fører til at cellen dør. Normale celler har en potensiell kapasitet for proteinsyntese som er større enn i de fleste kreftceller i solide tumorer. Dette kan man vise ved å sammenlikne cellesyklustiden for normale stamceller, som ofte er under 10 timer, med cellesyklustiden for de fleste kreftceller i solide tumorer, som typisk er 30-150 timer (se Gustavo og Pileri i: The Cell Cvcle of Cancer, red.: Baserga, Marcel Dekker Inc., N.Y. 1971, s. 99). Siden cellene i gjennomsnitt fordobler proteininnholdet sitt under en cellesyklus betyr dette at det samler seg mer protein i vekststimulerte normale celler enn i de fleste typer kreftceller.
Med denne forskjellen mellom kreftceller og normale celler i tankene er det en annen forskjell av liknende viktighet å ta i betraktning: mens normale celler reagerer på vekstregulerende stimuli har kreftceller ingen eller en redusert slik respons. Mens normale celler under ordinære vekstbetingelser kan ha et reservevekstpotensiale, vil derfor kreftceller ha liten eller ingen slik reserve. Hvis proteinsyntesen hemmes kontinuerlig over et langt tidsrom både i kreftceller og normale celler, vil de to celletypene kunne reagere forskjellig. Det normale vevet vil kunne bruke noe av reservevekstpotensialet og dermed opprettholde en normal celleproduksjon. Men kreftvev har liten eller ingen slik reserve. Samtidig er hastigheten for oppsamling av protein i kreftceller nokså lav (d.v.s. proteinsyntesen skjer bare litt raskere enn proteinnedbrytingen). Derfor kan proteinsyntesehemmingen være nok til å gjøre kreftvevet ubalansert med hensyn til proteinoppsamlingen, noe som resulterer i en negativ balanse for visse proteiner. Under kontinuerlig behandling i flere dager vil dette resultere i inaktivering av cellene og nekrose i tumorvevet mens det normale vevet forblir uskadd.
Til dags dato er 5,6-benzyliden-di-askorbinsyre [zilascorb(<2>H)] den mest testede av de forbindelsene som gir reversibel hemming av proteinsyntesen og viser aktivitet mot kreft. Den proteinsyntesehemmende aktiviteten til denne kjente forbindelsen beskrives i detalj av Pettersen et.al. (Anticancer Res., bind 11, s. 1077-1082, 1991) og i EP-0283139. Zilascorb(<2>H) gir tumornekrose in vivo \ implantater av humant tumorvev på nakne mus (Pettersen et al., Br. J. Cancer, bind 67, s. 650-656, 1993). I tillegg til zilascorb(<2>H) er den nærmest beslektede kjente forbindelsen for kreftbehandling 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose (forbindelse 1). Disse to forbindelsene har en kjent generell aktivitet mot kreft og har vært testet klinisk mot en rekke kreftsykdommer. Imidlertid viste ikke noen spesielle kreftsyke organer eller vev seg som mer egnet for behandling enn andre med disse forbindelsene, slik at det ikke var berettiget å utvikle medikamentet kommersielt.
Vi har funnet at visse av produktene våre, som for eksempel forbindelse 8, (2-acetamido-4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose) gir en uventet god virkning på en nakenmusmodell (se eksempel 3, tabell 1). 3 av 8 mus var frie for tumorer, noe som er et usedvanlig resultat for tilsvarende eksperimenter på immunundertrykte arter. Årsaken til denne effekten kan være at acetamidgruppen har en høy affinitet for hyaluronsyrereseptorer. Det er kjent at ondartede svulster er rike på hyaluronsyre og derfor også rike på de tilhørende reseptorene.
Vi har også funnet ved eksperimentene våre at den deutererte analogen til disse forbindelsene er vesentlig mer effektiv enn tilsvarende protonanalog. Forskjellen i virkning er meget påfallende i cellebindingseksperimentet vårt (se eksempel 5 og også eksempel 7). Når et hydrogenatom er substituert med den dobbelt så tunge deuteriumisotopen endres de kinetiske egenskapene til molekylet, siden hastigheten for å bryte C-D-bindingen er lavere enn for å bryte C-H-bindingen. Det er kjent bl.a. fra M.l.Blake et.al., J.Pharm. Sei. 64 (1975), 367-391 at den farmakologiske funksjonen av medikamenter kan endres ved deuterering.
Det er også kjent (EP 0 283 139 og Anticancer Res. 15:1921-1928 (1955)) at når acetalprotonet i 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose erstattes med deuterium (forbindelse 1/forbindelse 2) kan dette virke inn både på proteinsyntesen og den celleoverlevelsesfraksjonen som måles in vitro. Vi tror at en mulig forklaring på denne deuteriumisotopvirkningen på kjemisk nivå kommer av at det deutererte benzaldehydet oksideres langsommere til den inaktive benzosyren, noe som resulterer i en lengre halveringstid for den deutererte aktive ingrediensen på cellenivået. Imidlertid må man bruke medikamentkonsentrasjoner på mer enn 6 mM for å se en signifikant forskjell i fraksjonen av NHIK 3025-celler som overlever når de utsettes for forbindelse 1 sammenliknet med overlevelsesfraksjonen for forbindelse 2. Forskjellen i proteinsyntesehemming var meget liten når disse cellene ble utsatt for konsentrasjoner på 1-10 mM.
Nå gjorde oppfinnerne en helt annen type eksperiment. Adhesjonskraften mellom NHIK 3025-celler og substratum ble målt etter pre-inkubering av cellene i løsninger av forbindelse 1 og 2 (se eksempel 5). Selv ved så lav konsentrasjon som 1 mM så man en forbløffende D-isotopeffekt. Overraskende nok reduserte forbindelse 2 adhesjonskraften signifikant til 1/3 i forhold til kontrollen, mens forbindelse 1 ikke ga noen signifikant reduksjon. Oppfinnerne tror at forbindelse 2 kan interferere med biosyntesen av integriner slik at cellens evne til å binde seg til substratum reduseres. Integriner er strukturelle transmembranproteiner som er viktige for å binde celler til ekstracellulær matriks og for interaksjoner mellom cellene. Å hemme funksjonen til integrinene kan dermed innvirke direkte på kreftcellenes evne til å danne metastaser. Eksperimentet tyder på at integrinene kan være spesielt følsomme for hemming av proteinsyntesen. Forbindelse 2 kan derfor gjerne brukes til å forebygge metastaseprosesser under utvikling av kreft.
Den kjemisk induserte karsinogenesen har en mekanisme som likner karsinogenesen til visse virustyper som hepatitt B og C, visse papillomvirus, visse herpesvirus etc. Dette er spesielt tilfelle ved utvikling av leverkreft hos pasienter som er infisert med hepatitt B og C. Man kan derfor anta at en forebyggende behandling av disse pasientene med produkter i henhold til oppfinnelsen kan forebygge eller forsinke utviklingen av leverkreft. Også det faktum at disse produktene har en lav giftighetsprofil (for eksempel forbindelse 2) ville gjøre dem egnet for slik behandling.
Ved en immunologisk gjenkjennelsesprosess sperres et fragment av et fremmed protein inne i kløften i et MHC-klasse ll-protein på overflaten av en antigenpresenterende celle (APC). Til dette MHC-antistoffkomplekset bindes også reseptoren for en T-hjelpercelle. For å aktivere en T-hjelpercelle trengs minst to signaler. Det primære signalet gis av antigenet selv, via MHC-klasse ll-komplekset og forsterkes av CD4-koreseptorene. Det andre signalet kan fås fra et spesifikt signaliseringsmolekyl som er bundet i plasmamembranen på overflaten av APC-cellen. Et tilsvarende koreseptorprotein befinner seg på overflaten av T-hjelpercellen. Begge signalene er nødvendige for å aktivisere T-cellene. Når de aktiviseres vil de stimulere sin egen formering ved å skille ut interleukinbaserte vekstfaktorer og syntetisere tilsvarende reseptorer på overflaten. Bindingen av interleukinet til disse reseptorene stimulerer så T-cellene direkte til å formere seg.
På 1980-tallet ble det kjent at et syklodekstrin-benzaldehydbasert inklusjonskompleks kunne stimulere immunsystemet ved å styrke de lymfokinaktiverte drepercellene i en musemodell (Y. Kuroki et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 117, (1991), 109-114). In v/fro-studier har senere avslørt naturen til de kjemiske reaksjonene ved APC-donor-/T-cellereseptor-interaksjonsstedene som er ansvarlige for det andre stimulerende signalet, og at disse reaksjonene har form av karbonyl-aminokondensasjoner (Schiff-basedannelse). Videre kan disse interaksjonene imiteres av syntetiske kjemiske enheter. Disse oppdagelsene åpner for nye terapeutiske muligheter for kunstig modulering av immunsystemet. I
WO 94/07479 kreves patent for bruk av visse aldehyder og ketoner som danner Schiff-baser og hydrazoner med aminogrupper på T-celleoverflaten. I EP 0609606
A2 er den foretrukne immunstimulerende substansen 4-(2-formyl-3-hydroksyfenoksymetyl)benzosyre (Tucaresol), en forbindelse som opprinnelig var konstruert for å kurere sigdcelleanemi. Denne substansen gis oralt og er systemisk biotilgjengelig. Potensialet til Tucaresol for å kurere et antall sykdommer som f.eks. bakterie-, virus- og protozoinfeksjoner, autoimmunsykdommer og kreft undersøkes nå (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504) og kombinasjonsstrategier hvor Tucaresol gis sammen med en vaksine for å kurere kronisk hepatitt B, HIV og malignt melanom er under utvikling.
Måling av immunparametre in vitro og undersøkelser av virkningene in vivo
resulterte i en klokkeformet dose-/responsprofil (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol.
Med. (1996) 74:497-504). Dette dose-/responsforholdet, som ellers er noe uvanlig,
kan begrunnes ved å anta at en høy konsentrasjon av aldehydmedikamentet fører til at de ko-stimulerende ligandene som trengs for effektiv binding av APC til T-
cellen mettes med medikamentmolekyler slik at virkningen svekkes. En dose som er nok til å danne en dynamisk likevekt som bidrar til stimulering uten å blokkere bindingen mellom cellene ser ut til å være optimal.
Generelt er aldehyder i seg selv ustabile overfor oksidasjon. 4-(2-formyl-3-hydroksyfenoksymetyl)benzosyre (Tucaresol) som presenteres i EP-0609606 er betydelig mer aktiv in vivo enn in vitro. Årsaken til dette kan være at medikamentet oksideres i vannløsning in vitro (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-
504). Mange aldehyder er for reaktive til å gis som aldehyder, og selv om benzaldehyd har vist seg å være et aktivt anticancer medikament in vitro, er det svært irriterende og uegnet for direkte bruk in vivo. I et biologisk system vil karbonylgruppen i aldehydet reagere raskt med nukleofile grupper som finnes i store mengder i alle kroppsvæsker. Disse uønskede sidereaksjonene kan føre til rask metabolisering av medikamentet og vanskeligheter med å kontrollere konsentrasjonen i serum av det aktive medikamentet. Å kontrollere medikamentet på cellenivået innen et smalt konsentrasjonsvindu er avgjørende for å oppnå en effektiv immunmodulering. Tucaresol gis oralt som et ubeskyttet aldehyd, og det
kan være grunn til å mistenke at medikamentet kan være utsatt for oksidasjon og at farmakokinetikken kan være vanskelig å kontrollere.
Benzaldehydderivatene 4,6-benzyliden-D-glukose og den deutererte analogen (forbindelse 1 og 2) har vist seg å ha høy biotilgjengelighet enten de gis intravenøst eller peroralt. Biotilgjengeligheten for BALB-mus målt som konsentrasjon i serum etter oral tilførsel av forbindelse 2 var 93-99% (C.B. Dunsaed, J.M. Dornish og E.O. Pettersen, Cancer Chemother. Pharmacol. (1995) 35: 464-470). Dessuten kan glukosegruppen ha affinitet til reseptorer på celleoverflaten slik at medikamentet blir mer tilgjengelig på cellenivået. Det frie aldehydet kan lett frigjøres ved hydrolyse av acetalet slik at karbonylgruppen blir tilgjengelig for Schiff-basedannelse med målligandene.
I den foreliggende beskrivelsen er aldehydene derivatiserte med biologisk akseptable karbohydrater som glukose, galaktose og andre og danner acetaler med dem. Sukkergruppen vil dermed gi bidrag til å øke stabiliteten og forbedre biotilgjengeligheten av aldehydfunksjonen for målcellene. Dette fører overraskende nok til at karbonylkondensasjonsreaksjonene blir mer effektive og farmakokinetikken lettere kontrollerbar ved bruk av forbindelsene våre sammenliknet med tidligere kjente forbindelser.
For å sammenlikne forbindelse 2 med Tucaresol ble proteinsyntese og inaktivering av celler målt ved like store konsentrasjoner av de to medikamentene. Som det kan ses fra fig. 4 og fig. 5, ble det påvist at forbindelse 2 var mer effektiv enn Tucaresol med hensyn til begge de målte parametrene.
Det er et hovedmål med oppfinnelsen å tilveiebringe en ny anvendelse av benzaldehydderivater med formel I for fremstilling av et terapeutisk middel for forebygging og/eller behandling av kreft.
Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe ved den nye anvendelsen, terapeutiske midler for forebygging eller behandling av kreft uten at forbindelsene har giftige bivirkninger.
Et tredje mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe ved den nye anvendelsen terapeutiske midler for effektiv og gunstig forebygging og/eller behandling av kreft i vev og celler som har reseptorer med affinitet til tilsvarende sukkergrupper.
Et fjerde mål er å tilveiebringe terapeutiske midler for effektiv og gunstig forebyggelse av leverkreft hos personer med hepatitt B- eller C-infeksjon.
Et femte mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser som kan utnyttes ved anvendelsen i henhold til oppfinnelsen.
Disse og andre mål med oppfinnelsen oppnås ved de vedlagte patentkravene.
Forbindelsene som anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelsen har en generell formel (I):
hvor L er H eller D;
Ar er fenyl eller mono- eller di- substituert fenyl, hvor substituenten(e) er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1-6 karbonatomer, CF3) fluor, klor, nitro, cyano, OR<1>, SR<1>, N(R1)2 eller COOR<1> hvor R<1> er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller OC(0)R<2>, CA(OR<2>)2, CA[OC(0)R<2>]2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R2]2 der A er H eller D og R2 er CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller C(0)R3 der R3 er H, D, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
Y er valgt fra atomene eller gruppen bestående av H, D, fluor, klor, nitro, OR<1>, OC(0)R<2>, N(R<1>)2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2; og R<1> og R2 er som definert ovenfor;
R er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, med det forbehold at 4,6-0-benzyliden-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di) -D-glukopyranose, 4,6-0-benzyliden-D-allose og derivater av 4,6-O-benzyliden-D-allose er ekskludert.
Det er underforstått at enhver stereoisomer i henhold til formel (I) omfattes av den foreliggende oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskrives videre nedenfor med eksempler og vedlagte figurer.
Beskrivelse av figurene
Fig. 1: Dataene representerer et eksperiment hvor NHIK 3025-celler ble behandlet med forbindelse 8 (O) eller forbindelse 9 (•) i 20 timer ved 37°C mens de var festet til petri-skåler i plast. Overlevende fraksjon betyr hvor stor andel av cellene som var i stand til å danne en makroskopisk koloni etter behandlingen. Hvert punkt representerer middelverdien av kolonitellinger fra 5 parallelle skåler. Standardavvikene er mindre enn størrelsen av symbolene. Fig. 2: Dataene representerer et eksperiment hvor NHIK 3025-celler ble behandlet med forbindelse 5 (O) eller forbindelse 7 (#) i 20 timer ved 37°C mens de var festet til petri-skåler i plast. Overlevende fraksjon betyr hvor stor andel av cellene som var i stand til å danne en makroskopisk koloni etter behandlingen. Hvert punkt representerer middelverdien av kolonitellinger fra 5 parallelle skåler. De vertikale søylene indikerer standardavvik og vises hvis de er større enn symbolene. Fig. 3: Dataene representerer et eksperiment hvor NHIK 3025-celler ble behandlet med forbindelse 12 (■) i 20 timer ved 37°C mens de var festet til petri-skåler i plast. Overlevende fraksjon betyr hvor stor andel av cellene som var i stand til å danne en makroskopisk koloni etter behandlingen. Hvert punkt representerer middelverdien av kolonitellinger fra 5 parallelle skåler. De vertikale søylene indikerer standardavvik og vises hvis de er større enn symbolene. Fig. 6: Viser gjennomsnittlige tumorvekstkurver for tumorcellelinjen SK-OV-3 eggstokkarsinom implantert på nakne mus. Musene ble behandlet daglig intravenøst med 1 mg/kg av forbindelse 8 (T) og 7,5 mg/kg av forbindelse 8 (A). ■, kontrollgruppen, fikk 0,9% NaCI. Hvert datapunkt representerer gjennomsnittlig tumorvolum for 4 til 5 mus i forhold til tumorvolumet dag 1. De vertikale søylene representerer standardavvik. Fig. 7- 12 viser morfologisk utseende av SK-OV-3-tumorer fra hver av de følgende 3 gruppene: dyrene som ble behandlet med placebo (figur 7 og 8), gruppen som ble behandlet med 1 mg/kg/dag av forbindelse 8 (figur 9 og 10) og gruppen som ble behandlet med 7,5 mg/kg/dag (figur 11 og 12). Tumorene ble fiksert i formalin, innkapslet i parafin, skåret i 6 mm skiver og farget med hematoksylin og eosin. Forstørrelsen er 40 ganger. Fig. 13: Viser gjennomsnittlige vekstkurver for kuler av cellelinjen T-47D brystkarsinom. Kulene ble behandlet med 0,1 mM av forbindelse 8 (A) og 1,0 mM av forbindelse 8 (T) oppløst i mediet. ■, kontroll. Hvert datapunkt representerer det gjennomsnittlige kulevolumet av 6 til 11 kuler. De vertikale søylene representerer standardavvik. Fig. 14 viser mikroskopiske fotografier av snitt av tre NHIK 3025-cellekuler som fikk forskjellig behandling, en ubehandlet kontroll (A), en behandlet med 0,1 mM av forbindelse 8 i 4 dager (B) og en behandlet med 1,0 mM av forbindelse 8 i 4 dager (C). Fig, 15- 18: Dataene viser hvor stor fraksjon av kjerner innen hvert av interfasetrinnene, G1, S og G2, som har RB-proteinet bundet i kjernen etter behandling med forbindelse 8.
Fio. 19- 20: Proteinsvnteshastioheten i forhold til kontrollceller for NHIK 3025-celler (figur 19) og T-47D-celler (figur 20). Hvert punkt representerer gjennomsnittet av målinger fra 4 parallelle prøver. Standardavvikene vises med vertikale søyler hvis de er større enn symbolene.
Fig. 21: Median-adhesjonskraft for celler som ble utsatt for forskjellige benzaldehydderivater. Cellene ble utsatt for en 1 mM konsentrasjon av forbindelse 1 og 2.
Fio. 23: Viser virkningen av forbindelse 1 og 5 på leverinvasjonen av menneskelig kolorektal tumor, C170HM2.
Fremstilling
Som kjent gjennomgår aldehyder syrekatalyserte kondensasjonsreaksjoner med alkoholer under dannelse av acetaler. Samtidig fås vann som et biprodukt. Reaksjonen er reversibel, og i løsning dannes en likevektsblanding av aldehyd/alkohol og acetal/vann. Likevektsposisjonen bestemmes hovedsakelig av reaktiviteten og konsentrasjonen av hvert molekylslag. For å gjøre reaksjonen fullstendig fjerner man gjerne et av produktene (acetal eller vann) fra reaksjonsblandingen.
I den foreliggende patentsøknaden kondenseres forskjellige sukkere, deoksysukkere og aminosukkere med aldehyder eller aldehydekvivalenter til sukkeracetaler. Spesielt foretrukket er en reacetaliseringsstrategi hvor aldehydet innføres beskyttet som dimetylacetalet i stedet for aldehydet selv. Dermed dannes metanol som biprodukt. Reaksjonsblandingen oppvarmes moderat ved redusert trykk for å fjerne metanolen så snart den dannes. I de fleste tilfellene vil disse reaksjonsbetingelsene lett forskyve likevekten til fordel for acetalet.
Acetalisering av sukkere vil normalt føre til at det dannes blandinger av regio- og stereoisomerer. Det kan også opptre ringkontraksjoner som fører til blandinger av pyranoser og furanoser og i noen tilfeller dannes di-acetaliseringsprodukter. Hvis man ikke bruker beskyttelsesstrategier vil man derfor ofte få ytterst komplekse reaksjonsblandinger. Imidlertid ble det fremstilt overraskende rene produktfraksjoner etter passende opparbeiding, spesielt ved væskekromatografi. Identifikasjonen av produktene ble gjort ved GC-MS-spektroskopi og forskjellige NMR-teknikker.
De spesifikke reaksjonsbetingelsene og hvilke løsningsmidler og katalysatorer som brukes vil i hvert enkelt individuelt tilfelle avhenge av løseligheten og reaktiviteten av reaktantene og av egenskapene til produktet. Katalysatoren kan være en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, en organisk syre, f.eks. paratoluensulfonsyre, et surt ionebyttemiddel, f.eks. Amberlyst 15, en elektrofil mineralleire, f.eks. montmorillonitt K-10 eller en resinstøttet supersyre, f.eks. Nafion NR 50. Reaksjonen kan gjerne utføres i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, dimetoksyetan eller liknende. Paratoluensulfonsyre i dimetylformamid var det foretrukne og mest brukte reaksjonsmediet.
Forbindelsene av formel (I) hvor L er deuterium kan fremstilles som bekrevet ovenfor, men med utgangspunkt i dimetylacetalet av et aldehyd som deutereres i formylposisjonen. Fremstilling av deutero-benzaldehyd kan utføres med en modifisert Rosenmund-reduksjon med D2-gass i et deuterert løsningsmiddel, som beskrevet i EP 0 283 139 B1. Deutererte benzaldehydderivater med substituenter i fenylringen kan fremstilles i henhold til eksemplene som gis i EP 0 493 883 A1 og EP 0 552 880 A1.
De følgende eksemplene illustrerer hvordan forbindelsene til den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles.
Forbindelse 1:4, 6- O- benzyliden- D- qlukopvranose
Denne kjente forbindelsen ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 2, med utgangspunkt i udeuterert benzaldehyddimetylacetal. Identiteten ble bekreftet ved <1>H NMR-spektroskopi i DMSO-d6: 5 rel. til TMS: 7,58-7,29 (5H, m, Ar-H), 6,83 (0.4H, d, OH-1-P), 6,60 (0.6H, d, OH-1-cc), 5,61 (1H, s+s, acetal-H), 5,25 (0,4H, d, OH-3-<p>), 5,21 (0,4H, d, OH-2-P), 5,62 (0,6H, d, OH-3-cc), 5,00 (0,6H, H-1-a), 4,82 (0,6H, d, OH-2-cc), 4,49 (0,4H, t, H-1-p), 4,18-4,02 (1H, m, H-6'-a+P), 3,89-3,77 (0,6H, m, H-5-cc), 3,75-3,57 (1,6H, m, H-6"-a+p og H-3-a), 3,45-3,27 (2,5H, m, H-3-p, H-4-a+p, H-5-P og H-2-a) og 3,11-3,00 (0,4H, m, H-2-P).
Forbindelse 3: 4. 6- O- benzyliden- D- qalaktopyranose
D(+)-galaktose (15,0 g, 0,083 mol) og tørr DMF (80 ml) ble blandet under omrøring ved 50 °C i et destillasjonsapparat. Suspensjonen som dannet seg ble tilsatt benzaldehyddimetylacetal (12,2 g, 0,083 mmol) og paratoluensulfonsyre (0,14 g) og metanol/DMF ble sakte destillert av ved hjelp av en vannstrålepumpe. Etter 3 timer var det meste av galaktosen brukt opp og det resterende DMF fjernet på en rotavapor koblet til en vakuumpumpe. Destillasjonsresten, en nokså seig sirupsaktig masse, ble renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann (1:1) som eluent. Produktfraksjonene ble frysetørket.
Gasskromatografi for TMS-derivatene viste at produktet hovedsakelig besto av to isomerer. På basis av <1>H-, <13>C-, COSY-, DEPT- og C-H-korrelasjons-NMR-spektra ble produktet identifisert som a- og p-anomerene av tittelforbindelsen.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,49-7,27 (5H, m, Ar-H), 5,57 (1H, s, acetal-H), 5,22 (0,5H, d, H-1-oc), 4,56 (0.5H, d, H-1-P), 4,23+4,18 (0,5H+0,5H, d+d, H-4-a+P), 4,14-3,98 (2H, m, H-6-ot+p), 3,94-3,79 (1,5H, m, H-2-cc, H-3-cc og H-5-a), 3,69-3,49 (1.5H, m, H-2-p, H-3-P og H-5-p); 137,422, 129,981 128,902 126,639 og 126,590 (Ar-C), 101,325 (acetal-C), 96,540 (C-1-p), 93,161 (C-1-a), 76,581 (C-4-a), 76,093 (C-4-P), 71,889 + 71,802 (C-2-P+C-3-p), 69,404 (C-6-a), 69,182 (C-6-p), 68,566 + 68.057 (C-2-oc + C-3-P), 66,579 (C-5-P) og 62,886 (C-5-a).
Forbindelse 4: metvl- 4. 6- Q- benzvliden- a- D- mannopvranosid
Metyl-a-mannopyranosid (18,1 g, 0,093 mol), benzaldehyddimetylacetal (21,0 g, 0,138 mol) og tørr DMF ble blandet under omrøring ved 50-55 °C i et destillasjonsapparat. Det ble tilsatt paratoluensulfonsyre (ca. 0,1 g) og 10 min. senere ble det koblet til en vannstrålepumpe for å destillere av metanol. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til et hvitt fast stoff. Inndampingsresten ble vasket med dibutyleter, filtrert og filterkaken ble løst i acetonitril. Det begynte å danne seg et bunnfall og blandingen ble satt i kjøleskap i 5 dager. Deretter ble bunnfallet filtrert fra og filtratet inndampet. Inndampingsresten ble renset på en Lobar C RP-8-kolonne med 30 % acetonitril i vann som eluent. Produktfraksjoner fra 4 separate synteser ble frysetørket og kombinert.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene indikerte at produktet besto av 95 arealprosent monoacetaler. Monoacetalene besto for sin del av 4 topper som kunne integreres til henholdsvis 0,4, 3,2, 94,1 og 2,4 areal-%. På basis av <1>H-, <13>C-, COSY-, DEPT- og C-H-korrelasjons NMR-spektra sammen med gasskromatografi og MS-spektroskopi ble det dominerende molekylslaget identifisert som tittelforbindelsen.
<1>H og <13>C NMR (aceton-d6), 5 rel. til TMS: 7,54-7,30 (5H, m, Ar-H), 5,60 (1H, s, acetal-H), 4,71 (1H, s, H-1), 4,34 (1H, bred s, OH), 4,22-4,02 (2H, m+bred s, H-6'+OH), 3,94-3,82 (3H, m, H-2, H-3 og H-4), 3,80-3,60 (2H, m, H-5+H-6") og 3,39 (3H, s, CH3); 139,264, 129,396, 128,662 og 127,211 (Ar-C), 102,825 (C-1),
102,468 (acetal-C), 79,888 (C-4), 72,090 (C-3), 69,308 (C-6), 69,127 (C-2), 64,363
(C-5) og 54,921 (CH3).
Forbindelse 5: 4, 6-( benzvliden- di)- 2- deoksv- D- alukoDvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som
beskrevet i EP 0 283 139 B1.
2-Deoksy-D-glukose (10 g, 60,9 mmol), tørr DMF (35 ml),
i benzaldehyddimetylacetal-d-i (11,7 g, 76,4 mmol) og paratoluensulfonsyre (70 mg,
0,37 mmol) ble blandet under N2 til en hvit grøt. Ved oppvarming til 45-50 °C ble det dannet en fargeløs løsning i løpet av en halv time. En vakuumpumpe ble tilkoblet for å fjerne metanol gjennom en avkjølt kolonne (for å hindre tap av benzaldehyddimetylacetal-di). Trykket ble regulert trinnvis ned fra 70 millibar til 20-30 millibar i løpet av 4,5 timer og temperaturen ble opprettholdt på 40-45 °C.
Deretter ble destillasjonen avbrutt, apparatet ombygd uten kolonnen og DMF ble
fjernet ved kortbanedestillasjon ved 50-55 °C, maks. vakuum. Resten var en svakt gul sirupsaktig masse.
i 1/4 av sirupsmassen ble løst i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann 60/40 og
renset på en Merck LiChroprep RP-8 omvendt fase-kolonne med metanol/vann 60/40 som eluent. Produktfraksjoner ble konsentrert for å fjerne metanol og frysetørket til et hvitt, ullent fast stoff. Produkter fra fire separate synteser ble kombinert til et utbytte på 3,5 g, 23 % av det teoretiske.
i
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene og NMR-spektroskopi viste at
produktet besto av en 1:1 blanding av a- og (3-anomerene.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 5 (ppm) rel. til TMS: 7,52-7,28 (m, 5H, Ar-H I + II),
) 6,9-6,65 (bred s, 1/2 H, OH-1 II), 6,55-6,32 (bred s, 1/2 H, OH-1 I), 5,25-5,12 (m, 1
H, OH-3 II og H-1 I), 5,12-5,0 (d, 1/2 H, OH-3 II), 4,84-4,73 (dd, 1/2 H, H-1 II),
4,20-4,02 (m, 1H, H-6 l+ll), 3,98-3,73 (m, 1H, H-3 I og H-5 I), 3,73-3,58 (m, 1.5H,
H-6' l+ll og H-3 II), 3,42-3,18 (2,5 H, H-4 l+ll og H-5 II og H2O), 2,10-1,86 (m, 1H,
H-2 l+ll) og 1,62-1,34 (m, 1H, H-2' l+ll); 137,979, 137,926, 128,841, 128,036 og 126,432 (Ar-C l+ll), 101,5-100,0 (acetal-C l+ll), 94,057 og 91,424 (C-1 l+ll), 83,916 og 83,093 (C-4 l+ll), 68,374 og 68,119 (C-6 l+ll), 66,889, 66,092, 64,174 og 62,604 (C-3 l+ll og C-5 l+ll) og 41,932 og 40,051 (C-2 l+ll).
Forbindelse 6: 4, 6- 0-( 4- karbometoksvbenzvliden)- D- alukopyranose
Metyl-4-formylbenzoat (100 g, 0,609 mol), metanol (91,5 g, 2,86 mol), trimetylortoformiat (71 g, 0,67 mol) og konsentrert saltsyre (165 jLtl) ble blandet til en grøt i en 500 ml trehalset flaske. Grøten ble omdannet til en svakt gul løsning på få minutter og temperaturen økte spontant fra 15 °C til 30 °C. Etter 15 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen refluksert ved 58 °C i 25 minutter til og så nedkjølt til 10 °C (isvann). Det ble laget en alkalisk løsning ved å løse KOH (8,3 g)
i metanol (53 ml) og 7 ml av løsningen ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 25 minutters omrøring ved 10 °C ble reaktoren ombygd for kortbanedestillasjon og alle flyktige stoffer fjernet i vakuum (vannstrålepumpe). Destillasjonen fortsatte deretter med en vakuumpumpe til det var igjen en fargeløs olje ved 112-
114 °C/0,5 millibar. Oljen omdannet seg til et fargeløst fast stoff med smeltepunkt 32-33 °C, og ble identifisert ved NMR som metyl-4-formylbenzoatdimetylacetal. Utbyttet var 108,75 g, 85 % av det teoretiske.
D(+)-glukose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), metyl-4-formylbenzoatdimetylacetal (10,4 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre ble blandet ved 50 °C under N2 til en hvit suspensjon. Apparatet var koblet til en vakuumpumpe gjennom en vertikal kondensator og fordampningen av metanol startet ved 80-100 millibar, 55 °C. Vakuumet ble gradvis økt til 40 millibar mens temperaturen ble holdt på 55-60 °C. Reaksjonsblandingen ble gradvis klar og apparaturen ble ombygd for kortbanedestillasjon av DMF. Destillasjonsresten var en svakt gul sirupsmasse.
Sirupsmassen ble løst i en varm løsning av 100 mg NaHC03 i 20 ml metanol og 8 ml vann og felt ved tilsetning av 100 ml etylacetat. Bunnfallet ble isolert fra modervæsken ved filtrering, vasket med kaldt vann (4 x 15-20 ml) og overført til en rotavaporflaske. Fuktigheten ble fjernet ved å tilsette etylacetat og inndampe to ganger. Produktet ble endelig tørket under høyt vakuum. Det ble filtrert av mer bunnfall fra modervæsken og vasket og tørket til nok en produktporsjon. De to porsjonene ble slått sammen til 1,94 g rent produkt, 13 % av det teoretiske utbyttet.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene viste to isomerer i forholdet 2:1.
<1>H- og <13>C NMR (DMSO-d6), 5 (ppm) rel. til TMS: 7,99 og 7,61 (dd, 2+2H, furfuryl-H), 6,87 (d, 0.67H OH-1 II), 6,59 (d, 0.28H, OH-1 I), 5,68 (s+s, 1H, acetal-H l+ll), 5,29 (d, 0.68H, OH-3 II), 5,21 (d, 0,67H, OH-2 II), 5,16 (d, 0,31 H, OH-3 I), 5,00 (t,
i 0,30H, H-1 I), 4,85 (d, 0.28H, OH-2 I), 4,48 (t, 0.73H, H-1 II), 4,25-4,08 (m, 1.14H, H-6), 3,95-3,77 (m, 3.43H, OCH3 og H-5 I), 3,78-3,59 (m, 1,40H, H-3 I og H-6'), 3,49-3,23 (m, 3.59H, H-4 I og II, H-5 II, H-2 I og H-3 II), 3,10-2,98 (m, 0.72H, H-2 II); 165,978, 142,553, 142,553, 129,959, 129,067, 126,763, 99,982, 99,812, 97,661, 93,238, 81,794, 81,794, 80,963, 75,808, 72,902, 69,658, 68,487, 68,110, 65,714, 61,952 og 52,253.
Forbindelse 7: 4. 6- 0- benzvliden- 2- deoksv- D- alukopvranose
12-deoksy-D-glukose (10,0 g, 60,9 mmol), tørr DMF (34 ml),
i benzaldehyddimetylacetal (11,6 g, 76,2 mmol) og paratoluensulfonsyre (70 mg, 0,37 mmol) ble blandet under N2 til en hvit grøt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ved oppvarming til 45-50 °C ble den faste substansen gradvis løst. Det ble koblet til en vakuumpumpe for å fjerne metanol gjennom en avkjølt kolonne (for å forhindre tap av benzaldehyddimetylacetal) og
i reaksjonen fortsatte i 4,5 timer. Deretter ble destillasjonen avbrutt, kolonnen fjernet og DMF destillert fra ved kortbanedestillasjon ved 50-55 °C, maksimalt vakuum. Destillasjonsresten var en svakt gul sirupsmasse.
Sirupsmassen ble løst i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann 60/40 og renset på ) en Merck LiChroprep RP-8 omvendt fase-kolonne med metanol/vann 60/40 som eluent. Produktfraksjonene ble konsentrert for å fjerne metanol og frysetørket til et hvitt, ullent fast stoff. Produktene fra fire separate synteser ble kombinert til 3,18 g, 21 % av det teoretiske utbyttet.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene og NMR-spektroskopi viste at produktet besto av en 1:1 blanding av a- og p-anomerene.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 5 (ppm) rel. til TMS: 7,52-7,30 (m, 5H, Ar-H I + II), 6,85-6,68 (bred s, 1/2 H, OH-1 II), 6,50-6,35 (bred s, 1/2 H, OH-1 I), 5,61 (s+s, 1H, acetal-H l+ll), 5,23-5,12 (m, 1 H, OH-3 II og H-1 I), 5,12-5,02 (d, 1/2 H, OH-3 II), 4,84-4,74 (dd, 1/2 H, H-1 II), 4,20-4,04 (m, 1H, H-6 l+ll), 3,98-3,74 (m, 1H, H-3 I og H-5 I), 3,74-3,57 (m, 1,5H, H-6' l+ll og H-3 II), 3,42-3,18 (2,5 H, H-4 l+ll og H-5 II og HsO), 2,08-1,88 (m, 1H, H-2 l+ll) og 1,62-1,32 (m, 1H, H-2' l+ll).
Forbindelse 8: 2- acetamido- 4. 6- 0- benzvliden- di- 2- deoksv- D- qlukopvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
Benzaldehyddimetylacetal-di (8,7 g, 56,8 mmol), N-acetyl-D-glukosamin (10,0 g, 45,2 mmol), tørr DMF (30 ml) og paratoluensulfonsyre (88 mg, 0,46 mmol) ble blandet under N2 til en hvit suspensjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 45 minutter, så ble det tilkoblet en vakuumpumpe gjennom en vertikal kondensator og reaksjonen fortsatte i 2 timer ved 55 °C/60-70 mbar. Apparaturen ble ombygd for å fjerne DMF ved kortbanedestillasjon og destillasjonen fortsatte ved 55-60 °C, maks. vakuum i 1 time til. Destillasjonsresten var en gulhvit, myk fast substans.
Det ble laget en løsning ved å blande NaHC03 (150 mg) i 30 ml metanol/vann (3:2) og destillasjonsresten ble nøytralisert ved å tilsette løsningen. Dette resulterte i en kremaktig grøt som ble filtrert, vasket 2-3 ganger med en 1 % NaHC03-løsning og flere ganger med eter. Produktet ble funnet å være tilstrekkelig rent ved analyse (GC) og tørket i vakuum. Utbyttet var 8,8 g, 63 % av det teoretiske.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene indikerte en 1:1 isomerblanding. NMR-spektroskopi i DMSO-d6-løsning identifiserte produktet som en 3:1 anomerblanding.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,83 (s+s, 1H, NH), 7,51-7,28 (m, 6H, Ar-H), 7,0-6,2 (bred s, 1H, OH-1), 5,65-5,05 (bred s, 1 H, OH-3), 4,99 (d, 1H, H-1 I), 4,61 (d, 0,3H, H-1 II), 4,21-4,03, 3,92-3,67 og 3,51-3,22 (m, 6H, H-2, H-3, H-4, H-5 og H-6), og 1,85 (s+s, 3H, CH3); 169,452 (C=0), 137,818, 128,869, 128,035 og 126,438 (Ar-C), 100,505 (Acetal-C), 96,056, 91,500, 82,471, 81,505, 70,549, 68,300, 67,961, 67,218, 65,906, 62,123, 58,038, 54,790 (sukker-C) og 23,123 og 22,674 (CH3).
Forbindelse 9: 2- acetamido- 2- deoksv- 4. 6- 0-( 3- nitrobenzvliden)- D- glukopvranose
3-nitrobenzaldehyd (100 g, 0,66 mol), metanol (99 g, 3,1 mol), trimetylortoformiat (77,3 g, 0,73 mol) og konsentrert saltsyre (165 uJ) ble blandet i en 500 ml trehalset flaske til en gul grøt som forvandlet seg til en løsning i etter 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble refluksert av -50 °C i 15 minutter og avkjølt til 10 °C med isvann. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette 6,6 ml av en løsning som var laget ved å løse 2,5 g KOH i 16 ml metanol. Omrøringen fortsatte i 15 minutter og reaktoren ble ombygd for kortbane-vakuumdestillasjon. Flyktige substanser (CH3OH + HCOOCH3) ble destillert fra med vannstrålepumpe, destillasjonen ble avbrutt og en vakuumpumpe tilkoblet. Deretter fortsatte destillasjonen og en gul olje ble destillert fra ved 93 - 97,5 °C/20 mbar. Ved NMR ble oljen funnet å være 3-nitrobenzaldehyddimetylacetal av høy renhet. Utbyttet var 127 g, 97,6 % av det teoretiske.
3-nitrobenzaldehyddimetylacetal (5,5 g, 0,028 mol), N-acetyl-D-glukosamin (5,0 g, 0,023 mol), paratoluensulfonsyre (50 mg, 0,263 mmol) og tørr DMF (15 ml) ble blandet under omrøring ved 50 °C til en svakt gul suspensjon. Etter 1/2 time ble det tilkoblet en vakuumpumpe og reaksjonen fortsatte ved 56 °C/50 mbar i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og inndampingsresten fordelt mellom et lite volum svakt alkalisk (NaHC03) vann og kloroform. Vannfasen (som dannet en osteaktig suspensjon) ble ekstrahert to ganger med kloroform og filtrert og vasket flere ganger med vann og eter. Produktet ble tørket i vakuum til et svakt brunlig pulver. Utbyttet var 570 mg, 7 % av det teoretiske.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene indikerte at produktet besto av to isomerer i et 2:1 forhold. NMR-spektroskopi identifiserte produktet som en blanding av a- og f3-anomerer. <1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 8,4-8,1 (m, 2H, Ar-H), 8,05-7,79 (m, 2H, Ar-H), 7,79-7,60 (t, 1H, NH), 6,80 (d, 1H, OH-1), 5,81 (s+s, 1H, acetal-H), 5,30 og 5,18 (s+s, 1/2 H + 1/2 H, H-1), 4,30-4,10, 3,93-3,3 (m, 6H, H-2 - H-6), og 1,85 (d, 3H, CH3); 169,331 (C=0), 147,490, 139,544, 133,018, 129,862, 123,732, 120,884 (Ar-C), 99,000, 98,806 (acetal-C), 95,924, 91,406, 82,433, 81,454, 70,320, 68,240, 67,907, 67,020, 65,574, 61,833, 57,875, 54,609 (sukker-C) 23,014 og 22,557 (CH3).
Forbindelse 10: 4, 6- 0-( benzvliden- di)- D- aalaktopvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
D(+)-galaktose (15,0 g, 0,0833 mol) og tørr DMF (80 ml) ble omrørt i et destillasjonsapparat ved 45°C. Det ble tilsatt benzaldehyddimetylacetal-di (12,8 g, 0,0836 mol) og paratoluensulfonsyre (0,14 g) og metanol og DMF sakte destillert av i vakuum (vannstråle). Etter 3 timer ble det montert en vakuumpumpe og det resterende DMF ble destillert fra. Porsjoner av destillasjonsresten ble løst i metanol/vann (1:1) som inneholdt NaHC03 (11 mg/ml) og renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann (1:1) som eluent. Produktfraksjoner fra 7 individuelle synteser ble frysetørket og slått sammen til et hvitt, ullent produkt. Utbyttet var 6,62 g, 30 % av det teoretiske.
Gasskromatografisk og NMR-analyse viste at produktet besto av en 1:1 anomerblanding. <1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,52-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,62 (0,5H, d, OH-1-0), 6,32 (0,5H, d, OH-1-a), 5,05 (0,5H, t, H-1-a), 4,85+4,69+4,49 (1H+0,5H+0,5H, m+d+d, OH-2+OH-3), 4,35 (0,5H, t, H-1-P), 4,12-3,92+3,81 -3,71 +3,69-3,59+3,49-3,39+3,39-3,28 (3H+1 H+0.5H+1 H+2H, m+m+m+m+m, H-2-H-6+H20); 138,753, 138,690, 128,607, 128,319, 127,913 og 126,3 (Ar-C), 99,345 (acetal-C), 97,307 og 93,178 (C-1), 76,738 og 76,158 (C-4), 72,101, 71,605, 68,947, 68,862, 68,486 og 67,730 (C-2, C-3 og C-6) og 65,829 og 62,068 (C-5).
Forbindelse 11: 4, 6- Q-( benzvliden- di)- D- mannopyranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-d! som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
D(+)-mannose (15,0 g, 0,0833 mol) og tørr DMF (70 ml) ble omrørt i en destillasjonsapparata ved 40 °C. Benzylidendimetylacetal-di og paratoluensulfonsyre (0,14 g) ble tilsatt og det dannet seg en klar løsning. Det ble tilkoblet en vakuumpumpe og metanol og DMF ble sakte destillert fra ved 70-20 mbar, 45-50 °C. Etter 3 timer ble det resterende DMF destillert av ved maks. vakuum, slik at det ble igjen en svakt gul sirupsmasse.
Resten ble vasket flere ganger med eter for å fjerne lipofile substanser. Noen porsjoner av råproduktet ble løst i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann (3:2) og renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann (3:2) som eluent. gasskromatografi av TMS-derivatene indikerte at produktet besto av 4 isomerer i forholdet 10:3:1:4. Det ble re-eluert med metanol/vann (1:4) til et hvitt, ullent produkt som besto av bare to isomerer i forholdet 70/30, ifølge gasskromatografisk analyse. Utbyttet var 1,42 g, 6,4 % av det teoretiske.
På basis av <1>H-, <13>C-, COSY-, DEPT- og C-H-korrelasjons-NMR ble den kjemiske strukturen bekreftet og a- og p-anomerene funnet å nå en likevekt ved et 1:8-forhold.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6) av den dominerende isomeren, 5 rel. til TMS: 7,5-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,56 (d, 1H, OH-1), 5,0-4,85 (m, 3H, OH-2 og OH-3), 4,10-4,02 (m, i 1H, H-6), 3,63-3,40 (m, 5H, H-2, H-3, H-4, H-5 og H-6'); 138,045, 128,825, 128,029, 126,438 (Ar-C), 100,802 (Acetal-C), 95,233 (C-1), 78,967 (C-4), 72,032 (C-3), 68,317 (C-6), 67,252 (C-2), 63,495 (C-5).
Forbindelse 12: 2- acetamido- 4. 6- 0- benzvliden- 2- deoksv- a- D- aalaktopvranose
Benzaldehyddimetylacetal (2,0 ml, 14 mmol) og deretter paratoluensulfonsyre-monohydrat (15 mg) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-acetyl-D-galaktosamin (1,50 g, 6,77 mmol) i acetonitril (37 ml). Reaksjonsblandingen ble så senket ned i et varmt (60°C) oljebad og omrørt under nitrogen i 3 timer, mens man observerte at det dannet seg et tykt hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og det faste stoffet vasket med kald diklormetan (omtrent 2 ml), deretter fortsatte man med sugefiltrering under nitrogenstrøm. Det hvite pulveret ble så plassert i et forhåndsveid glass og satt under vakuum (0,06 mbar) i 72 timer slik at man fikk det rene, ønskede produktet som bare oc-isomeren (1,74 g, 83 %).
<1>H NMR 5H (300 MHz, d6-DMSO) 1,83 (3H, s, CH3), 3,80-4,17 (6H, m, H-2, H-3, H-4, H-5 og H-6), 4,65 (1H, d, OH-3), 5,06 (1H, t, H-1), 5,59 (1H, s, ArCH), 6,52 (1H, d, OH-1), 7,33-7,55 (5H, m, ArH) og 7,69 (1H, d, NH);13C NMR 6C{<1>H} (75 MHz, d6-DMSO) 23 (CH3), 50, 62, 65, 69 og 76 (C-2, C-3, C-4, C-5, C-6), 91 (C-1), 100 (ArCH), 126, 128, 128 og 138 (arom. C) og 170 (C=0).
Forbindelse 13: 4. 6- 0-( 3- nitrobenzen)- D- glukopvranose
3-nitrobenzaldehyddimetylacetal ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 9.
3-nitrobenzaldehyddimetylacetal (21,9 g, 0,11 mol), D(+)-glukose (16,0 g, 0,09 mol), paratoluensulfonsyre (100 mg, 0,5 mmol) og tørr DMF (50 ml) ble blandet
under N2 og omrørt ved 58 °C i 25 minutter. Det ble tilkoblet en vakuumpumpe og metanol og DMF ble sakte destillert av gjennom en avkjølt kolonne ved 55-60 °C, 30-40 mbar i løpet av 4 timer og 15 minutter. Apparaturen ble ombygd for å fjerne det meste av DMF ved kortbanedestillasjon og destillasjonen fortsatte i 1,5 time til. Destillasjonsresten var en svakt gul sirupsmasse.
Sirupsmassen ble løst i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann 60:40 og renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann 60:40 som eluent. Produktfraksjonene ble inndampet (for å fjerne metanol), frysetørket og slått sammen til 5 g av et hvitt, ullent fast stoff. Produktet ble renset en gang til med metanol/vann 60:40 som eluent for å få tittelforbindelsen tilstrekkelig ren. Utbyttet var 3,3 g, 12 % av det teoretiske. Gasskromatografi indikerte at produktet besto av to isomerer i et 70:30-forhold.
<1>H NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 8,33-7,63 (5H, m, Ar-H), 6,89+6,60 (1H, d+d, OH-1-l+ll), 5,78 (1H, s+s, acetal-H-i+ii), 5,34 (0.65H, d, OH-3-II), 5,57+5,71 (1,12H, d+d, OH-2-II + OH-3-I), 4,99 (0,56H, m, H-1-I), 4,88 (0.32H, OH-2-I), 4,49 (0.74H, m, H-1-II), 4,28-4,12 (1H, m, H-6'-l+ll), 3,85-3,53 (2.27H, m, H-3-l, H-5-I og H-6"-l+ll), 3,49-3,32 (2.58H, m, H-2-I, H-3-II, H-4-I+II og H-5-II) og 3,12-2,98 (0.85H, m, H-2-II).
Forbindelse 14: 4, 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- qlukopvranose
Salicylaldehyd (74,4 g, 0,609 mol), metanol (91,5 g, 2,86 mol), trimetylortoformiat (71 g, 0,67 mol) og konsentrert saltsyre (165 ul) blandes i en 500 ml trehalset flaske. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og reflukseres i ytterligere 25 minutter. Etter avkjøling (isvann) tilsettes en alkalisk løsning som lages ved å løse KOH (1,1 g) i metanol (7 ml) og omrøringen fortsetter i 25 minutter. Alle flyktige stoffer fjernes (vannstrålepumpe) og det dannede salicylaldehyddimetylacetalet destilleres i vakuum (vakuumpumpe).
D(+)-glukose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50 °C. Apparaturen tilkobles til en vakuumpumpe og fordampingen av metanol starter. Temperaturen opprettholdes ved 55-60 °C og vakuumet reguleres gradvis ned for å gjøre reaksjonen fullstendig. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 15: 2- deoksv- 4. 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvlidenVD- glukopvranose
Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
2-deoksy-D-glukose (7,3 g, 44,5 mmol), tørr DMF (25 ml),
salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50 °C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampingen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like på 55-60 °C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCOa) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 16: 2- acetamido- 2- deoksv- 4. 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)-D- glukopyranose
Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
Salicylaldehyddimetylacetal (9,5 g, 56,5 mmol), N-acetyl-D-glukosamin (10,0 g, 45,2 mmol), tørr DMF (30 ml) og paratoluensulfonsyre (88 mg, 0,46 mmol) blandes under N2. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50 °C ved redusert trykk for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for å fjerne DMF ved kortbanedestillasjon og destillasjonen fortsettes ved 55-60 °C, maks. vakuum.
Resten nøytraliseres ved å tilsette metanol/vann som inneholder litt NaHC03 og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Identiteten bekreftes ved NMR-spektroskopi.
Forbindelse 17: 4. 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- qalaktopvranose
D(+)-galaktose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50 °C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60 °C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCOs) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 18: 2- deoksv- 4. 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- aalaktopvranose Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
2-deoksy-D-galaktose (7,3 g, 44,5 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50 °C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60 °C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCOa) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 19: 2- acetamido- 2- deoksv- 4. 6-( 2- hvdroksvbenzvliden)-D- aalaktopvranose
Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
N-acetyl-D-galaktosamin (10,0 g, 45,2 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50 °C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60 °C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en destillasjonsrest.
Det lages en svakt alkalisk løsning ved å blande NaHC03 i metanol/vann og destillasjonsresten nøytraliseres ved å tilsette denne løsningen. Grøten som dannes filtreres og vaskes med 1% NaHC03-løsning og vann. Produktet analyseres ved gasskromatografi og omkrystalliseres hvis nødvendig. Produktet tørkes i vakuum når det er tilstrekkelig rent.
Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 20: 4. 6- 2( hvdroksvbenzvliden)- D- mannopvranose Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
D(+)-mannose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50 °C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60 °C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCO-3) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Biologiske eksperimenter
Eksempel 1
Biologiske materialer og metoder som brukes til å vise virkningen av forbindelsene.
Cellekulturteknikker
Humane celler, NHIK 3025, fra en livmorhalstumor in situ (Nordbye, K og Oftebro, R. Exp. Cell Res., 58:458, 1969, Oftebro, R. og Nordbye K., Exp. Cell Res., 58:459-60, 1969) ble dyrket i Eagels Minimal Essential Medium (MEM) komplettert med 15 % kalvefosterserum (Gibco BRL Ltd). Humane brystkreftceller, T-47D, (Keydar, I. et al., Er. J. Cancer, bind 15, s. 659-670, 1979) ble dyrket i mediet RPMI-1640 komplettert med 10 % kalvefosterserum, 0,2 u/ml insulin, 292 mg/ml L-glutamin, 50 u/ml penicillin, 50 mg/ml streptomycin. Cellene dyrkes rutinemessig som enkeltlag ved 37 °C i vevskulturkolber. For å holde cellene i kontinuerlig eksponentiell vekst ble de trypsinifisert og gjenoppdyrket tre ganger pr. uke.
Cellenes overlevelsesfaktor
Overlevelsesfaktoren ble målt som evnen til kolonidannelse. Før såingen ble de eksponentielt voksende cellene trypsinifisert, suspendert som enkeltceller og sådd direkte på 5 cm plastskiver. Antallet sådde celler ble justert slik at antallet overlevende celler ville bli omtrent 150 pr. skive. Etter omtrent 2 timers inkubering ved 37 °C hadde cellene festet seg til bunnen av skivene. Medikamentbehandlingen ble så startet ved å erstatte mediet med et medium som hadde den ønskede medikamentkonsentrasjonen. Etter medikamentbehandlingen ble cellene renset igjen med varm (37 °C) Hanks balanserte saltløsning før det ble tilsatt friskt medium. Etter 10 til 12 dager ved 37 °C i en C02-inkubator ble cellene fiksert i etanol og farget med metylenblått før koloniene ble talt.
Fig. 1-3 viser overlevende cellefraksjon for NHIK 3025-celler som ble behandlet i 20 timer med enten forbindelse 8 og 9 (fig. 1), forbindelse 5 og 7 (fig. 2) eller forbindelse 12 (fig. 3). Dataene tyder på at alle forbindelsene fører til inaktivering av cellene i omtrent de samme doseintervallene som zilascorb(<2>H) (Pettersen et al., Anticancer Res. Bind 11, (1991), s. 1077-1082).
Utfra fig. 4 kan man se at forbindelse 2 gir høyere grad av celleinaktivering enn Tucaresol.
Eksempel 2
Proteins<y>ntese
Proteinsyntesehastigheten ble beregnet som tidligere beskrevet (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57,1981). Kort sagt ble celleproteinet merket til metningspunktet ved minst 2 dagers preinkubering med [<14>C]-valin av konstant spesifikk radioaktivitet (0,5 Ci/mol). For å holde den spesifikke radioaktiviteten konstant ble det brukt en høy konsentrasjon av valin i mediet (1,0 mM). Ved denne valinkonsentrasjonen vil fortynningen av [<14>C]valin i det intracellulære og det proteolytisk genererte valinet være neglisjerbar (Ronning, O.W., et al., Exp. Cell Res. 123: 63-72, 1979). Proteinsyntesehastigheten ble beregnet utfra inkorporeringen av [<3>H]valin relativt til den totale [<14>C]-radioaktiviteten i proteinet ved begynnelsen av de forskjellige måleperiodene og uttrykt som et prosenttall pr. time (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981).
Man kan se av fig. 5 at forbindelse 2 fører til sterkere hemming av proteinsyntesen enn Tucaresol.
Eksempel 3
Eksperimenter med humant implantat på nakne mus
Medikamentene ble testet ved behandling av tre humane kreftimplantater på
brisselløse hunnmus. De brukte cellelinjene er SK-OV-3 eggstokkarsinom, A-549 lungekreft og Caco-2 kolorektal kreft. De ble innkjøpt fra den amerikanske typekultursamlingen og dyrket kort tid in vitroiør de ble implantert på musene. Tumorlinjene ble sendt som s.c.-implantater på nakne mus. Musene som ble brukt
i eksperimentene var 8-9 uker gamle ved implanteringen. Små tumorbiter ble implantert s.c. på venstre flanke av dyrene. Dyr med voksende tumorer (tumorvolum 25-110 mm<3>) ble tilfeldig tilordnet til medikamenterings- og kontrollgrupper, men det ble tatt hensyn til at gjennomsnittlig tumorstørrelse i hver av gruppene skulle være omtrent den samme. Antitumoraktiviteten av medikamentet ble målt ved vekstkorver for tumorvolumet og histologisk evaluering av noen av tumorene. Under behandlingen ble tumorene målt 2 ganger pr. uke ved å måle to diametre vinkelrett på hverandre med krumpassere. Tumorvolumet ble estimert med formelen: volum = (lengde x bredde)/2. Vekstkurvene ble laget ved å standardisere tumorvolumet i de forskjellige gruppene ved å beregne relativt tumorvolum (RV) etter formelen RV = Vx/V1, hvor Vx er tumorvolumet dag x og V1
det opprinnelige volumet ved starten av behandlingen (dag 1), og plotte middelvolumet med standardavvik for hver behandlingsgruppe som funksjon av tiden. Det ble tilpasset en eksponentialkurve til de relative volumvekstdataene og tidsintervallet for fordobling av tumorvolumet i hver gruppe,
tumorvolumfordoblingstiden (TD), ble beregnet utfra tilpasningskur/en (loge2//c,
hvor k er den estimerte hastighetskonstanten for prosessen.) Den histologiske evalueringen var basert på makroskopisk undersøkelse av tumoren og lysmikroskopisk undersøkelse av små tumorseksjoner (6-8 mm tykke) innkapslet i parafin og farget med hematoksylin og eosin.
Tabell 1 viser tiden for fordobling av tumorvolumet (TD) i humane
tumorimplantater på nakne mus som daglig behandles intravenøst med de angitte medisinene og dosene.
Fig. 6 viser gjennomsnittlige tumorvekstkurver for tumorlinjen SK-OV-3 eggstokkarsinom implantert på nakne mus, hvor musene ble behandlet daglig med 1 mg/kg og 7,5 mg/kg av forbindelse 8. Kurvene viser en signifikant veksthemmende effekt ved begge dosene. Fig. 7-12 viser mikroskopfoto av tumorer fra hver gruppe. Disse bildene viser en generell oppdagelse for denne forbindelsen, nemlig at det er forskjell i tumorcellenekrose mellom kontrolltumorene og de som behandles med forbindelse 8. Siden de behandlede tumorene nekrotiseres ved behandlingen er medikamentvirkningen i virkeligheten enda sterkere enn den som vises ved vekstkurvene.
Eksempel 4
Multicellulære kuler og aktivering av retinoblastomprotein ( pRB)
Kulene ble initiert ved å overføre suspenderte enkeltceller til en 25 cm<2>
vevskulturkolbe som inneholdt 12 ml medium. Kolben ble så plassert på et vippebord (MIXER 440, Swelab Instrument) inne i et walk-in inkubatorrom ved 37 °C. Vippehastigheten ble justert til 10 vipp på 18 sekunder. Under vippingen ble de suspenderte cellene hindret i å feste seg til kolbebunnen. I stedet kunne mange celler feste seg til hverandre og danne små celleklumper på vanligvis 50-100 celler hver etter omtrent 24 timers vipping. De små klumpene ble så overført til en annen 25 cm<2> vevskulturkolbe. I dette tilfellet var kolbebunnen på forhånd dekket (d.v.s. overtrukket) med et tynt lag 1,3% sterilisert agar (Bacto-Agar, Difco Laboratories,
USA). Celleklumpene sedimenterte seg på toppen av agarlaget og klarte ikke å
feste seg til dette. Cellene i klumpene festet seg imidlertid til hverandre og begynte å dele seg. Etter 1 uke var volumet av klumpene fordoblet flere ganger og de var runde, som kuler. Under denne perioden ble mediet byttet 3 ganger i uka og kulene ble overført til nye agar-overtrukne kolber en gang hver uke.
Når kulene var blitt omtrent 400 mm i diameter (etter 2 til 3 ukers dyrking) ble de
overført til små mikrobrønner med en kule pr. brønn sammen med 1 ml medium.
Man sørget for at alle de valgte kulene var omtrent like store. Brønnene var også overtrukket med agar for å hindre at kulene festet seg til bunnen. De forskjellige brønnene ble tilført nytt medium som inneholdt testsubstansen i den valgte konsentrasjonen og deretter ble diameteren av hver av kulene målt en gang om dagen. Dette ble gjort ved mikroskopi, med fastkontrastoptikk og et gitter med kjent linjeseparasjon (avstanden mellom to nabolinjer) på et av okularene. I hver av gruppene var det 8-12 parallelle kuler. Hver dag ble relativt kulevolum (volumet dag n dividert med volumet ved dag 1) beregnet for hver individuell kule og det ble plottet vekstkurver med gjennomsnittlig relativt volum for alle kulene i en gruppe som funksjon av tiden etter starten av behandlingen.
I tabell 2 vises volumfordoblingstiden (TD) for T-47D-kuler som ble behandlet i 259
timer med forbindelse 8 ved de angitte dosene. Tabell 2 viser volumfordoblingtiden
for kuler av T-47D-celler som enten er ubehandlet (dose = 0 mM) eller kontinuerlig behandlet med 0,1 eller 1,0 mM av forbindelse 8 i mediet. Forbindelse 8 øker beviselig fordoblingstiden for kulene (d.v.s. den hemmer kuleveksten) på en måte som avhenger av dosen, siden virkningen klart er sterkere med 1,0 mM enn med 0,1 mM av medikamentet.
Fig. 13 viser gjennomsnittlige vekstkurver for kulevolumet av cellelinjen T-47D brystkreft hvor kulene ble behandlet med 0,1 mM og 1,0 mM forbindelse 8 løst i mediet.
Med NHIK 3025-cellekuler fant man ikke at økningen av kulevolumet med tiden ble redusert på samme måte som med T-47D-cellekuler. I stedet desintegrerte kulene som ble behandlet med forbindelse 8 etter forholdsvis kort tids behandling (7 til 10 dager). For å oppklare årsaken til denne sterke effekten utførte vi et eksperiment hvor vi behandlet kuler av NHIK 3025-celler i bare 4 dager og deretter laget vi histologiske snitt av kulene. Resultatene av dette eksperimentet vises i fig. 14.
Fig. 14 viser mikroskopfoto av tverrsnitt av 3 NHIK 3025-cellekuler som hadde fått forskjellig behandling, en ubehandlet kontroll (A), en som var behandlet med 0,1 mM av forbindelse 8 i 4 dager (B) og en som var behandlet med 1,0 mM av forbindelse 8 i 4 dager (C). Kulene ble fiksert i 4% formaldehyd og innkapslet i parafin før det ble laget 6 mm tykke seksjoner som ble farget med hematoksylin og eosin.
Begge kulene som var behandlet med forbindelse 8 viser betydelige sentralområder hvor cellene ser ut til å være i apoptose. Apoptotiske figurer ble ikke funnet i noen av kontrollkulene, men var utbredt i de som var behandlet med forbindelse 8.
I begge celletypene som ble behandlet med forbindelse 8 er det en klar virkning av medikamentet, men den er forskjellig fra den ene celletypen til den andre. For kuler av T-47D-celler skjer det en redusert volumvekst i medikamentelle kuler som er doseavhengig. I kuler av NHIK 3025 skjer det ingen reduksjon i veksten av kulevolumet på grunn av medikamenteringen, volumet av de behandlede kulene øker heller raskere sammenliknet med kontrollkuler på en periode av 9 dager. I de behandlede kulene er det imidlertid en vesentlig fraksjon som gjennomgår apoptose, slik at avfall fra døde celler i dette tilfeller utgjør mye av kulevolumet. Den raske volumøkningen i disse kulene kommer trolig av endringer i osmotisk trykk etter oppløsning av cellefragmentene. På grunn av utsvellingen blir disse kulene ustabile og desintegrerte etter omtrent 9 dager.
Årsaken til at de to celletypene reagerer forskjellig kan ikke fastslås med sikkerhet. Men det er mulig at en del av årsaken kan være en viktig genetisk forskjell mellom de to celletypene når det gjelder regulering av celleveksten og celleformeringen. T-47D-celler uttrykker funksjonelt pRB, retinoblastom-proteinet, et normalt tumorundertrykkende gen som er viktig for å regulere progresjonen av cellesyklusen i vanlige celler. Dette genet er ofte defekt i kreftceller, og NHIK 3025 er en av de celletypene som har en defekt pRB-funksjon. Vi har observert at pRB kan aktiveres for å bremse opp celler under stressbetingelser selv om cellene har gått inn i S-fasen av cellesyklusen, noe som tyder på at dette genet kan beskytte cellene mot den inaktiverende virkningen av stress i kombinasjon med DNA-syntesen (se Åmellem, Sandvik, Stokke og Pettersen, British Journal of Cancer 77
(1998) 862-872). I den foreliggende undersøkelsen virker benzaldehydderivatet som en veksthemmende stresspåvirkning. Dermed er det mulig at T-47D-cellene beskyttes av det funksjonelle pRB-genet, og derfor ikke får apoptose, mens NHIK 3025-celler med en defekt pRB-funksjon ikke unngår apoptotisk død.
For å teste aktiveringen av pRB brukte vi to forskjellige celletyper som begge uttrykker pRB normalt, T-47D og MCF-7. Det kjernebundne pRB-proteinet ble målt med strømningscytometri. Vi målte samtidig DNA og dataene ble presentert i histogrammer med de to parameterne DNA mot pRB. Fikseringen og fargingen ble utført som beskrevet av Åmellem, Sandvik, Stokke og Pettersen, British Journal of Cancer 77(1998) 862-872. Celler som var ekstrahert med detergent ble raskt preparert ved å resuspendere cellene i 1,5 ml saltfattig detergentbuffer. De ekstraherte kjernene ble fiksert i 4% paraformaldehyd i 1 time før pRB ble bundet med PMG3-245 monoklonalt antistoff (Pharmingen) som gjenkjenner både de underfosforylerte og hyperfosforylerte formene av proteinet. DNA ble farget med Hoechst 33258 og pRB-antistoffet med streptavidin-FITC. Kjernene ble målt i et FACStartplus strømningscytometer (Becton-Dickinson) med to argonlasere (Spectra Physics) innstilt på h.h.v. 488 nm og UV.
Dataene i fig. 15-18 viser hvilken fraksjon av kjernene i hvert av de tre interfasestadiene, G1, S og G2, som har RB-proteinet bundet i kjernen etter behandling med forbindelse 8. Når det er bundet på denne måten antar man at pRB regulerer cellen ut av cellesyklusen, d.v.s. at det overtar cellesykluskontrollen. (Se Åmellem, 0., Stokke, T., Sandvik, J.A. & Pettersen, E.O.: The retinoblastoma gene product is reversibly dephosphorylated and bound in the nucleus in S and G2 phase during hypoxic stress. Exp. Cell Res. 227 (1996) 106-115.) Figurene viser data for to typer menneskelige brystkreftceller, MCF-7 (fig. 15 og 16) og T-47D (fig. 17 og 18) og for medikamenteringstider på 24 timer (fig. 15 og 17) og 48 timer (fig. 16 og 18). For begge celletypene øker forbindelse 8 ved konsentrasjoner over 0,5 mM fraksjonen av kjerner som har bundet pRB i alle interfasestadiene. Virkningen øker med økende behandlingstid og er derfor langt mer markert etter 48 enn etter 24 timers behandling. Dette antas å indikere at substansen aktiverer den cellesyklusregulerende funksjonen til pRB, noe som resulterer i redusert cellesyklusprogresjon. Avhengigheten av medikamentdosen er imidlertid komplisert, og viser en maksimal effekt for en dose av forbindelse 8 på rundt 1 mM og en reduksjon for høyere doser. Vi ser altså en klokkeformet doseresponskurve omtrent på samme måten som for forbindelse 10 i dyreeksperimentet på SK-OV-3-implantat på nakne mus (se tabell 1). Selv om det hittil ikke er kjent hvorfor pRB-aktiveringen reduseres for forbindelse 8 i doser over 1 til 1,5 mM er det interessant å merke seg at vi har funnet en relativt sterk proteinsyntesehemming for dette medikamentet ved disse dosene. Etter 24 timers behandling av NHIK 3025-celler med 1,5 mM av forbindelse 8 er proteinsyntesehastigheten 70% av hastigheten i kontrollcellene (se fig. 19).
Fig. 20 viser at proteinsyntesen etter 24 timers behandling med enten 1,5 eller 2,5 mM av forbindelse 8 er henholdsvis 75 og 50%, men øker til det normale igjen på omtrent 6 timer etter at medikamentet fjernes. Kanskje blir den regulerende virkningen av pRB ved konsentrasjoner i området 1,5 til 2,5 mM selv overstyrt av den hemmingen av cellesyklusen som uunngåelig følger som et resultat av den reduserte hemmingen av proteinsyntesen (se Rønning, Ø.W., Lindmo, T., Pettersen, E.O. & Seglen, P.O.: Effect of serum step-down on protein metabolism and proliferation kinetics of NHIK 3025 cells. J. Cell Physiol. 107 (1981) 47-57).
Eksempel 5
Cellebindinas målinger
Cellebindingskreftene ble målt med manipulasjonskraftmikroskopet. (G. Sagvolden. Manipulation force microscope. Doktoravhandling, Universitetet i Oslo, 1998, og G. Sagvolden, I. Giaever og J. Feder. Characteristic protein adhesion forces on glass and polystyrene substrates by atomic force microscopy. Langmuir 14 (21), 5984-5987, 1998) NHIK 3025-kreftceller ble dyrket kortvarig i et C02-uavhengig medium som inneholdt 15% kalvefosterserum. Cellene ble i 20 timer utsatt for en 1 mM konsentrasjon av forbindelse 1 eller forbindelse 2 før de ble frigjort fra cellekulturkolbene med trypsin. Cellene ble holdt i suspensjon og sådd i medium med forbindelse 1 eller forbindelse 2 på vevskultursubstrater av polystyren 90 minutter etter at trypsinreaksjonen ble stoppet. Adhesjonskraften mellom celle og substrat ble målt ved å løsne cellene ved hjelp av en skrå atomær kraftmikroskopbom som virket som kraftomformer. Cellene ble løsnet en om gangen og hver av cellene ble løsnet bare en gang.
Den maksimale kraften som ble brukt på hver av cellene ble registrert som funksjon av tiden som var gått siden cellene ble sådd på substratet. Fig. 21 viser medianen av en gruppe på 19 kraftmålinger som en funksjon av gjennomsnittstiden for celler som har vært utsatt for forbindelse 1 eller forbindelse
2 sammen med adhesjonskraften til celler som ikke er utsatt for disse <->forbindelsene. Forbindelse 2 reduserer adhesjonskraften sterkt ved denne konsentrasjonen, mens forbindelse 1 ikke viser noen signifikant effekt. Virkningen av forbindelsene er hovedsakelig å redusere adhesjonskraften til cellene, men ikke tidsforløpet av adhesjonen.
Den reduserte evnen til å feste seg til substratet kan være beslektet med blokkering av den integrinbaserte celleforankringen. Det har blitt vist at slik blokkering kan føre til programmert celledød både i hepatom- og melanom-tumorer. (Paulsen JE, Hall KS, Rugstad HE, Reichelt KL og Elgjo K, The synthetic hepatic peptides pyroglutamylglutamylglycylserylasparagine and pyroglutamylglutamylgylcylserylaspartic acid inhibit growth of MH1C1 rat hepatoma cells transplanted into buffalo rats and athymic mice. Cancer Res. 52
(1992) 1218-1221 og Mason MD, Allman R og Quibell M, "Adhesion molecules in melanoma - more than just superglue?" J. Royal Soc. Med. 89 (1992) 393-395).
Adhesjonskraften mellom NHIK 3025-celler og substratet ble målt etter preinkubering av cellene i løsninger av forbindelse 1 og 2. Selv ved 1 mM konsentrasjon kunne man se en forbløffende D-isotopeffekt. Overraskende nok reduserte forbindelse 2 adhesjonskraften signifikant til 1/3 i forhold til kontrollen, mens forbindelse 1 ikke ga noen signifikant reduksjon. Oppfinnerne tror at forbindelse 2 kan ha innvirket på biosyntesen av integriner og dermed redusert cellens evne til å binde til substratet. Integriner er strukturelle transmembranproteiner som er avgjørende for å binde celler til en ektracellulær matriks og for interaksjoner mellom celler. Å hemme funksjonen av integrinene kan derfor direkte virke på metastaseevnen til kreftceller. Eksperimentet tyder på at integriner kan være spesielt følsomme for hemming av proteinsyntesen. Forbindelse 2 kan derfor med fordel brukes til å hindre metastaseprosesser ved utvikling av kreft.
Eksempel 7
Effekten på leverinvaderende kolorektal kreft hos nakne mus
Materiale oa fremgangsmåter
Den evaluerte cellelinjen, C170HM2, er en etablert human kolorektal cellelinje (S.A.Watson et al., Eur.J.Cancer 29A (1993), 1740-1745) og ble opprinnelig tatt fra en primærtumor hos en pasient. C170HM2-celler ble holdt i live in vitro i RPMI 1640 kulturmedium (Gibco, Paisley, UK) som inneholdt 10 vol-% varmeinaktivert kalvefosterserum (Sigma, Poole, UK) ved 37 °C i 5 % C02 og fuktede betingelser. Celler fra semikonfluente enkeltlag ble høstet med 0,025 % EDTA og vasket to ganger i det ovennevnte kulturmediet.
C170HM2-celler høstet fra semikonfluente enkeltlag av celler ble resuspendert til 1x10<6>/ml steril fosfatbufret saltløsning, pH 7,4 [PBS] og injisert i et 1 ml volum i den peritoneale kroppshulen til 20 MFI nakne hannmus (oppfostret i kreftforskningsavdelingen på universitetet i Nottingham). Musene ble identifisert med et elektronisk merkesystem (RS Biotech DL2000 Datalogger). Dag 10 etter injeksjonen ble musene tilfeldig fordelt enten til en placebo-kontrollgruppe eller eksperimentgrupper.
Medikamentene ble dosert intravenøst fra dag 10 og fortsatte til behandlingen ble avsluttet. Eksperimentet ble avsluttet dag 40 etter implanteringen. Musene ble veid med regelmessige mellomrom under forsøket.
Ved avslutningen ble leveren avdekket, synlige levertumorer ble talt og det totale tversnittarealet målt. Tumorene ble også fotografert. Det hadde ikke skjedd noen utflyting av tumorene, så de ble dissekert ut fra det normale levervevet, veid og fiksert i formell saltløsning. Peritoneale noduler ble dissekert ut og vekten og tverrsnittarealet målt.
Det ble utført en detaljert patologisk vurdering av tumorene.
Virkningen av forbindelse 1 og 5 på leverinvasjon av human kolorektal tumor C170HM2 vises i fig. 23.
Konklusjoner
Benzaldehydderivatene som an i henhold til denne oppfinnelsen reagerer til Schiff-baser med visse grupper på celleoverflaten, f.eks. frie aminogrupper. Siden mange celleprosesser, som proteinsyntese, cellesyklus, immunrespons etc, kontrolleres av signaler fra celleoverflaten vil disse bindingene endre oppførselen til cellen. Vi har også vist at benzaldehyd kompleksene på celleoverflaten endrer adhesjonskarakteristikaene til cellen. Vi har vist at forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen kan være nyttige i nye behandlinger for å bekjempe kreft.
Vi har funnet at heksosederivatene av benzaldehyder er overraskende mer effektive enn derivatene av andre karbohydrater for å behandle kreft. Vi tror at dette fenomenet er forbundet med reseptoraffiniteten til disse organene for sukkergruppen i derivatene.
Administrering
De terapeutiske midler som fremstilles ved anvendelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan gis ved kreftbehandling.
Til denne anvendelse kan forbindelsene av formel (I) formuleres på en hvilken som helst egnet måte for å gis til en pasient, enten alene eller tilsatt egnede farmasøytiske bærere eller hjelpestoffer.
Det foretrekkes spesielt at formuleringene for systemisk terapi fremstilles enten som orale preparater eller parenterale formuleringer.
Egnede enterale preparater vil være tabletter, kapsler, f.eks. bløte eller harde gelatinkapsler, korn eller pulvere, geleer, suspensjoner, løsninger eller stikkpiller. Slike preparater vil fremstilles på kjent måte ved å blande en eller flere av forbindelsene av formel (I) med ikke-giftige, inerte faste eller flytende bærere.
Egnede parenterale preparater av forbindelsene av formel (I) er injeksjons- eller infusjonsløsninger.
Når de gis utvortes kan forbindelsene av formel (I) formuleres som en oppløsning, salve, krem, sirup, tinktur, spray eller liknende som inneholder forbindelsene av formel (I) med tilsetning av ikke-giftige, inerte faste eller flytende bærere som er vanlige i lokale preparater. Det er spesielt godt egnet å bruke en formulering som beskytter den aktive ingrediensen mot luft, vann eller liknende.
Preparatene kan inneholde inerte eller farmakodynamisk aktive tilsetninger. F.eks. kan tabletter eller granulater inneholde en serie bindemidler, fyllmaterialer, bærersubstanser og/eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan for eksempel foreligge i form av en steril løsning. Kapsler kan inneholde et fyllmateriale eller et fortykningsmiddel i tillegg til den aktive ingrediensen. Preparatet kan dessuten også inneholde smaksforbedrende tilsetninger så vel som slike substanser som vanligvis brukes som holdbarhets-, stabilisator-, emulgeringsmidler eller fuktighetsbevarende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere og andre tilsetninger.
Doseringen kan variere i samsvar med sykdommen, bruksmåten og innføringsveien, så vel som pasientens behov. Generelt vil en daglig dose i en systemisk terapi for en gjennomsnittlig voksen pasient være omtrent 0,01-500 mg/kg kroppsvekt en eller to ganger om dagen, fortrinnsvis 0,5-100 mg/kg kroppsvekt en eller to ganger om dagen og helst 1 -20 mg/kg vekt en eller to ganger om dagen.
Hvis man ønsker det kan det farmasøytiske preparatet av forbindelsen av formel (I) inneholde en antioksidant, f.eks. tokoferol, N-metyl-tokoferamin, butylert hydroksyanisol, askorbinsyre eller butylert hydroksytoluen.
Claims (6)
1. Anvendelse av et benzaldehydderivat med formel I:
hvor L er H eller D;
Ar er fenyl eller mono- eller di- substituert fenyl, hvor substituenten (e) er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1-6 karbonatomer, CF3, fluor, klor, nitro, cyano, OR<1>, SR<1>, N(R<1>)2 eller COOR<1> hvor R<1> er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller OC(0)R<2>, CA(OR<2>)2, CA[OC(0)R<2>]2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2 der A er H eller D og R2 er CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller C(0)R<3> der R<3> er H, D, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
Y er valgt fra atomene eller gruppen bestående av H, D, fluor, klor, nitro, OR<1>, OC(0)R<2>, N(R<1>)2) NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2; og R<1> og R<2> er som definert ovenfor;
R er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller en hvilken som helst steroisomer derav, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, med det forbehold at 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-d-i)-D-glukopyranose, 4,6-benzyliden-allose og derivater av 4,6-benzyliden-D-allose ekskluderes, for fremstilling av et terapeutisk middel for forebygging og/eller behandling av kreft.
2. Anvendelse ifølge krav 1, til fremstilling av et terapeutisk middel for forebyggende behandling av kreft som skyldes virus som hepatitt B og C, onkogene papillomvirus og andre onkogene virus.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 der benzaldehydderivatet er, 4,6-O-benzyliden-D-galaktopyranose,
metyl-4,6-0-benzyliden-a-D-mannopyranosid, 4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 4,6-0-(4-karbometoksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-benzyliden-2-deoksy-D-glukopyranose, 2-acetamido-4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(benzyliden-d-i)-D-mannopyranose, 2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-deoksy-a-D-galaktopyranose,
4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-mannopyranose, 4,6-0-(2-acetoksybenzyliden)-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(2,3-dihydroksybenzyliden)-D-glukopyranose eller de tilsvarende L-isomerene, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av disse.
4. Et benzaldehydderivat karakterisert ved at det er 4,6-O-benzyliden-D-galaktopyranose, metyl-4,6-0-benzyliden-oc-D-mannopyranosid, 4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 4,6-0-(4-karbometoksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-benzyliden-2-deoksy-D-glukopyranose,
2-acetamido-4,6-0-(benzyliclen-cli)-2-deoksy-D-glukopyranose) 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-mannopyranose, 2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-deoksy-a-D-galaktopyranose, 4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-mannopyranose, 4,6-0-(2-acetoksybenzyliden)-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(2,3-dihydroksybenzyliden)-D-glukopyranose eller de tilsvarende L-isomerene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. En farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den innbefatter et benzaldehydderivat i henhold til krav 4, og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynnings- eller hjelpesubstans.
6. Et benzaldehydderivat karakterisert ved at det er 4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 4,6-0-(4-karbometoksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-benzyliden-2-deoksy-D-glukopyranose, 2-acetamido-4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-mannopyranose, 4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose,
i 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose,
2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose,
2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-mannopyranose, 4,6-0-(2-acetoksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2,3-dihydroksybenzyliden)-D-glukopyranose eller de tilsvarende L-isomerene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Priority Applications (29)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO990814A NO309305B1 (no) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
CA002362306A CA2362306A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
HU0105281A HUP0105281A2 (hu) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Rákellenes hatású benzaldehidszármazékok és gyógyászati alkalmazásuk |
IL14489600A IL144896A0 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Pharmaceutical compositions comprising benzaldehyde derivatives and several such new compounds |
CN00806488A CN1347323A (zh) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | 化合物 |
BR0008302-0A BR0008302A (pt) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Uso de um derivado de benzaldeìdo, derivado de benzaldeìdo, composição farmacêutica, e, processo para a fabricação da mesma |
SK1160-2001A SK11602001A3 (sk) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Deriváty benzaldehydu vhodné ako protinádorové prostriedky |
PCT/NO2000/000060 WO2000048610A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
SK1161-2001A SK11612001A3 (sk) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Deriváty benzaldehydu vhodné ako protinádorové prostriedky |
JP2000599400A JP2002537263A (ja) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | 化学物質 |
CZ20012965A CZ20012965A3 (cs) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Deriváty benzaldehydu vhodné jako protinádorové prostředky |
MXPA01008347A MXPA01008347A (es) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Compuestos quimicos. |
PL00350519A PL350519A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
PCT/NO2000/000059 WO2000048609A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
RU2001123124/15A RU2001123124A (ru) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Химические соединения |
AU28342/00A AU2834200A (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
IL14489500A IL144895A0 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Pharmaceutical compositions comprising benzaldehyde derivatives and several such new compounds |
EP00906782A EP1150690A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
MXPA01008346A MXPA01008346A (es) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Compuestos quimicos. |
AU28341/00A AU2834100A (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
RU2001123035/14A RU2001123035A (ru) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Химические соединения |
CZ20012966A CZ20012966A3 (cs) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Deriváty benzaldehydu vhodné jako protinádorové prostředky |
HU0105280A HUP0105280A2 (hu) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Benzaldehidszármazékok és gyógyászati alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
BR0008297-0A BR0008297A (pt) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Uso de 4,6-o-(benzilideno-d1) -d-glucopiranose, 4,6-o-benzilideno-l-glucopiranose, e/ou 4,6-o-(benzilideno-d1) -l-glucopiranose, ou um sal farmacêutico aceitável dos mesmos, derivado de benzaldeìdo composição farmacêutica, e, processo para a fabricação da mesma |
CN00806338A CN1347322A (zh) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | 化合物 |
JP2000599401A JP2002537264A (ja) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | ベンズアルデヒド誘導体 |
EP00906781A EP1150689A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
CA002363670A CA2363670A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
PL00350520A PL350520A1 (en) | 1999-02-19 | 2000-02-18 | Chemical compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO990814A NO309305B1 (no) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO990814D0 NO990814D0 (no) | 1999-02-19 |
NO990814L NO990814L (no) | 2000-08-21 |
NO309305B1 true NO309305B1 (no) | 2001-01-15 |
Family
ID=19902986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO990814A NO309305B1 (no) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1150690A1 (no) |
JP (2) | JP2002537263A (no) |
CN (2) | CN1347323A (no) |
AU (2) | AU2834200A (no) |
BR (2) | BR0008297A (no) |
CA (2) | CA2363670A1 (no) |
CZ (2) | CZ20012966A3 (no) |
HU (2) | HUP0105280A2 (no) |
IL (2) | IL144896A0 (no) |
MX (2) | MXPA01008346A (no) |
NO (1) | NO309305B1 (no) |
PL (2) | PL350519A1 (no) |
RU (2) | RU2001123035A (no) |
SK (2) | SK11612001A3 (no) |
WO (2) | WO2000048609A1 (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4182218B2 (ja) * | 2001-05-30 | 2008-11-19 | 学校法人東京理科大学 | アポトーシスを誘導する新規なグルコース誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 |
DE10261807A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO2007012651A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted pantoprazole |
AU2006274036B2 (en) * | 2005-07-26 | 2012-05-24 | Takeda Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
CA2624179A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
CN101157711B (zh) * | 2007-09-28 | 2010-12-08 | 西安交通大学 | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 |
RU2010144744A (ru) * | 2008-04-03 | 2012-05-10 | Когнейт 3, Ллс (Us) | Композиции и способы иммунотерапии |
CN101735284B (zh) * | 2008-11-24 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 一种4,6-o-苄叉-d-吡喃葡萄糖的制备方法 |
MX2016007219A (es) | 2013-12-03 | 2016-09-16 | Intra-Cellular Therapies Inc | Metodos novedosos. |
US10077267B2 (en) * | 2014-04-04 | 2018-09-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP6898072B2 (ja) * | 2015-08-27 | 2021-07-07 | 秀行 佐谷 | 14−3−3タンパク質活性調節剤 |
KR20230003461A (ko) | 2016-03-25 | 2023-01-05 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
JP7013454B2 (ja) | 2016-10-12 | 2022-02-15 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | アモルファス固体分散体 |
MX2021013640A (es) | 2017-03-24 | 2022-08-31 | Intra Cellular Therapies Inc | Composiciones novedosas y metodos. |
CA3108558A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
CN112584837A (zh) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB811510A (en) * | 1954-12-20 | 1959-04-08 | Gyogyszeripari Ki | New nitrogen-containing derivatives of polyhydroxy compounds and process for the preparation thereof |
JPS6112623A (ja) * | 1984-06-28 | 1986-01-21 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | エンケフアリナ−ゼ阻害剤 |
JPS6256423A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 悪液質治療改善剤 |
US4874780A (en) * | 1987-03-11 | 1989-10-17 | Norsk Hydro A.S. | Anticancer compounds |
JPH07145191A (ja) * | 1993-11-24 | 1995-06-06 | Japan Tobacco Inc | ガラクトシルホスフォネート誘導体 |
-
1999
- 1999-02-19 NO NO990814A patent/NO309305B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-18 RU RU2001123035/14A patent/RU2001123035A/ru unknown
- 2000-02-18 IL IL14489600A patent/IL144896A0/xx unknown
- 2000-02-18 BR BR0008297-0A patent/BR0008297A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 WO PCT/NO2000/000059 patent/WO2000048609A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 RU RU2001123124/15A patent/RU2001123124A/ru unknown
- 2000-02-18 AU AU28342/00A patent/AU2834200A/en not_active Abandoned
- 2000-02-18 IL IL14489500A patent/IL144895A0/xx unknown
- 2000-02-18 CZ CZ20012966A patent/CZ20012966A3/cs unknown
- 2000-02-18 EP EP00906782A patent/EP1150690A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-18 CA CA002363670A patent/CA2363670A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-18 WO PCT/NO2000/000060 patent/WO2000048610A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 CA CA002362306A patent/CA2362306A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-18 MX MXPA01008346A patent/MXPA01008346A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 HU HU0105280A patent/HUP0105280A2/hu unknown
- 2000-02-18 SK SK1161-2001A patent/SK11612001A3/sk unknown
- 2000-02-18 EP EP00906781A patent/EP1150689A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-18 PL PL00350519A patent/PL350519A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 JP JP2000599400A patent/JP2002537263A/ja active Pending
- 2000-02-18 BR BR0008302-0A patent/BR0008302A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 AU AU28341/00A patent/AU2834100A/en not_active Abandoned
- 2000-02-18 MX MXPA01008347A patent/MXPA01008347A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 CN CN00806488A patent/CN1347323A/zh active Pending
- 2000-02-18 SK SK1160-2001A patent/SK11602001A3/sk unknown
- 2000-02-18 PL PL00350520A patent/PL350520A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 HU HU0105281A patent/HUP0105281A2/hu unknown
- 2000-02-18 CZ CZ20012965A patent/CZ20012965A3/cs unknown
- 2000-02-18 CN CN00806338A patent/CN1347322A/zh active Pending
- 2000-02-18 JP JP2000599401A patent/JP2002537264A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL144895A0 (en) | 2002-06-30 |
AU2834100A (en) | 2000-09-04 |
PL350520A1 (en) | 2002-12-16 |
PL350519A1 (en) | 2002-12-16 |
MXPA01008347A (es) | 2004-03-10 |
JP2002537264A (ja) | 2002-11-05 |
BR0008297A (pt) | 2002-05-28 |
NO990814L (no) | 2000-08-21 |
EP1150690A1 (en) | 2001-11-07 |
JP2002537263A (ja) | 2002-11-05 |
HUP0105280A2 (hu) | 2002-04-29 |
CZ20012965A3 (cs) | 2002-03-13 |
WO2000048609A1 (en) | 2000-08-24 |
MXPA01008346A (es) | 2003-06-06 |
CA2363670A1 (en) | 2000-08-24 |
IL144896A0 (en) | 2002-06-30 |
RU2001123124A (ru) | 2004-02-20 |
WO2000048610A1 (en) | 2000-08-24 |
BR0008302A (pt) | 2002-08-27 |
SK11602001A3 (sk) | 2002-02-05 |
AU2834200A (en) | 2000-09-04 |
CN1347323A (zh) | 2002-05-01 |
NO990814D0 (no) | 1999-02-19 |
CZ20012966A3 (cs) | 2002-03-13 |
HUP0105281A2 (hu) | 2002-05-29 |
CN1347322A (zh) | 2002-05-01 |
RU2001123035A (ru) | 2004-03-20 |
SK11612001A3 (sk) | 2002-04-04 |
EP1150689A1 (en) | 2001-11-07 |
CA2362306A1 (en) | 2000-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO309305B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater | |
US4690918A (en) | Use of trichostatin compounds for treating tumor cells | |
CN110402248A (zh) | 作为hpk1抑制剂的氮杂吲哚类 | |
EP2133095A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
FR2532178A1 (fr) | Procede pour stabiliser le facteur de necrose tumorale et solution aqueuse ou poudre stables contenant ce facteur | |
US5624908A (en) | Antineoplastic compositions | |
EP3213752B1 (en) | Composition for treating cancer stem cells | |
HU198091B (en) | Process for producing ganglioside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingedient | |
EP2583972B1 (en) | Therapeutic agent for inflammatory diseases containing adenosine n1-oxide as active ingredient | |
US4874780A (en) | Anticancer compounds | |
EP3943078A1 (en) | Drug carrier utilizing property of d-allose being uptaken by cancer cell, drug delivery method, and composition for treating renal cell carcinoma | |
EP3586836A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating pancreatic cancer, containing gossypol and phenformin as active ingredients | |
FR3022458A1 (fr) | Utilisation du mannosylglycerate et ses derives comme agent immunostimulant | |
US5032610A (en) | Activity against carcinoma and method for the treatment of carcinoma | |
US7649016B2 (en) | Antitumor medicine | |
NO312226B1 (no) | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft | |
NO309815B1 (no) | Derivater av 5-nitrofurfural | |
EP0369079B1 (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
NO311004B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner | |
NO311005B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av autoimmune sykdommer | |
KR20010113695A (ko) | 화합물 | |
CN110037998A (zh) | 二甲双胍盐在治疗脑梗死中的用途 | |
NO172042B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
JPH02184625A (ja) | 抗癌活性を有する薬剤組成物および抗癌活性増強剤 | |
JPS5925321A (ja) | 免疫賦活剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN AUGUST 2003 |