CN101157711B - 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物,特别是一种具有抗肿瘤活性的化合物,该化合物为4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷,具有明显的细胞毒活性,可用作抗肿瘤药物,特别是用于制备抗肿瘤药物制剂的用途。
技术背景
恶性肿瘤极大地威胁着人类健康,全世界每年死于癌症的人数达630万人。因此,抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。寻求、发现新的先导化合物,开发高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。
单糖类化合物作为药物应用近年来才引起了人们的重视,D-氨基葡萄糖盐酸盐、1,6-二磷酸果糖、托吡酯等单糖衍生物已经用于临床。糖基化修饰是药物化学研究中常用的手段之一。鬼臼毒素经糖基化修饰,其毒性减小,已经应用于临床治疗小细胞肺癌。
张三奇等(中国药物化学杂志,2004,14(2):80-83)在研究苯丙素苷类化合物的合成和抗肿瘤等生物活性时发现,把苯丙素苷中苷元2-苯乙基变为3-苯丙基时,其抑制消化道肿瘤细胞增殖的活性有所提高。
发明内容
本发明旨在提供一种具有抗肿瘤活性的化合物,并将该化合物用于制备抗肿瘤药物。
为了达到上述任务,本发明采用如下的技术解决方案:
一种具有抗肿瘤活性的化合物,其特征在于,该化合物为4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷类化合物,其结构式如下:
式中R1=H,Cl,F,OH,CH3,OCH2Ph,OCH3,NO2,N(CH3)2,R2=H,OCH3,NO2,N(CH3)2,苷元的苯环上有1个或多个取代基。
本发明涉及的4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷类化合物是四乙酰基溴代葡萄糖与取代的3-苯基丙醇经成苷、脱乙酰基、与苯甲醛缩合而制备的:
式中R1=H,Cl,F,OH,CH3,OCH2Ph,OCH3,NO2,N(CH3)2;R2=H,OCH3,NO2,N(CH3)2。
生物活性测试显示此类化合物对人肺腺癌细胞A 549和人肝癌细胞7721的生长有明显的抑制作用。经实验证明,4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷类化合物是一类潜在抗肿瘤的药物,具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。
本发明的化合物4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷类化合物按下述路线合成:
以氟尿苷(FUDR)为阳性药物,采用MTT法测定了合成的化合物对人肺腺癌细胞A549和人肝癌细胞7721的生长抑制作用和IC50,结果见表1-3。
具体实施方式
本发明的4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷类化合物可通过下述3步反应合成:
1)碳酸银催化下,四乙酰基溴代葡萄糖与取代的3-苯基丙醇反应;
2)用甲醇钠脱去乙酰基;
3)p-TsOH催化下,糖苷与苯甲醛缩合。
以下是发明人给出的具体实施例:
实施例1:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(1)的合成
N2保护下,将无水氯仿(20mL)、2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-溴代葡萄糖(2.0g,5.0mmol)、3-苯基丙醇(0.82g,6.0mmol)和Ag2CO3(1.65g,6.0mmol)加入50mL茄形瓶中,室温避光搅拌反应12h。抽滤,旋蒸除去溶剂。加入CH3ONa/CH3OH溶液10mL,搅拌10min。抽滤,滤液用粗硅胶拌样,快速柱层析分离,(CHCl3∶CH3OH=10∶1),得糖浆状产物。向上述产物中加入新蒸苯甲醛(0.31mL,3.0mmol)、原甲酸三乙酯(0.50mL,3.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g)和无水THF(15mL),加热回流反应4h,TLC监测反应进程。反应结束后,加入0.10g碳酸钾,搅拌反应10min,过滤,蒸干溶剂,快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得到白色固体。两步总收率34%。产物mp:133℃-135℃。1HNMRδ:7.56~7.19(m,10H,Ar-H),5.54(s,1H,O-CH-O),4.39~4.31(m,2H,O-CH),3.95~3.75(m,3H,O-CH),3.60~3.44(m,4H,O-CH),2.70(t,2H,CH2),1.96(m,2H,CH2)。
实施例2:
4,6-O-(4-硝基苯基亚甲基)-β-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(2)的 合成
反应过程同实施例1。总收率为:30%。产物mp:128℃-130℃。
实施例3:
4,6-O-(4-N,N-二甲氨基苯基亚甲基)-β-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(3)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:44%。产物mp:99℃-101℃。
实施例4:
4,6-O-(4-甲氧基苯基亚甲基)-β-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(4)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:44%。产物mp:119℃-121℃。
实施例5:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-氟苯基)丙苷(5)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:42%。mp:145-146℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50(d,2H,Ar-H),7.38(d,3H,Ar-H),7.15(t,2H,Ar-H),6.97(t,2H,Ar-H),5.55(s,1H,O-CH-O),4.40~4.30(m,2H,O-CH),3.94~3.76(m,3H,O-CH)3.61~3.47(m,4H,O-CH),2.72(t,2H,CH2),1.95(m,2H,CH2)。
实施例6:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(2-氟苯基)丙苷(6)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:33%。产物mp:115-116℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50~7.37(m,5H,Ar-H),7.20(m,2H,Ar-H),7.05(d,2H,Ar-H),5.54(s,1H,O-CH-O),4.40~4.32(m,2H,O-CH),3.97~3.76(m,3H,O-CH),3.60~3.47(m,4H,O-CH),2.77(t,2H,CH2),1.99(m,2H,CH2)。
实施例7:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-氯苯基)丙苷(7)的合成反应过程同实施例1。总收率为:28%。产物mp:121-123℃。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ:7.50~7.37(m,5H,Ar-H),7.25(d,2H,Ar-H),7.13(d,2H,Ar-H),5.54(s,1H,O-CH-O),4.40~4.32(m,2H,O-CH),3.93~3.80(m,3H,O-CH),3.60~3.47(m,4H,O-CH),2.70(t,2H,CH2),1.92(m,2H,CH2)。
实施例8:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(2-氯苯基)丙苷(8)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:33%。产物mp:154-156℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50~7.17(m,9H,Ar-H),5.55(s,1H,O-CH-O),4.42~4.32(m,2H,O-CH),3.97~3.80(m,3H,O-CH),3.62~3.47(m,4H,O-CH),2.85(t,2H,CH2),1.99(m,2H,CH2)。
实施例9:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(2-甲基苯基)丙苷(9)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:37%。产物mp:149-152℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50~7.14(m,9H,Ar-H),5.55(s,1H,O-CH-O),4.42~4.34(m,2H,O-CH),3.98~3.76(m,3H,O-CH),3.64~3.47(m,4H,O-CH),2.71(t,2H,CH2),2.33(s,3H,CH3),1.94(m,2H,CH2)。
实施例10:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-甲氧基苯基)丙苷(10)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:34%。产物mp:105-107℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50~7.36(m,5H,Ar-H),7.11(d,2H,Ar-H),6.83(d,2H,Ar-H),5.54(s,1H,O-CH-O),4.40~4.36(m,2H,O-CH),3.94~3.76(m,6H,O-CH),3.60~3.49(m,4H,O-CH),2.66(t,2H,CH2),1.95(m,2H,CH2)。
实施例11:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-苄氧基苯基)丙苷(11)的合 成
反应过程同实施例1。总收率为:31%。产物mp:127-128℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50~7.28(m,5H,Ar-H),7.12(d,2H,Ar-H),6.92(d,2H,Ar-H),5.54(s,1H,O-CH-O),5.05(s,2H,-CH2Ph),4.40~4.36(m,2H,O-CH),3.94~3.76(m,3H,O-CH),3.56~3.48(m,4H,O-CH),2.72(t,2H,CH2),1.95(m,2H,CH2)。
实施例12:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-羟基苯基)丙苷(12)的合成
5%钯碳催化氢解β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-苄氧基苯基)丙苷,得到β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-羟基苯基)丙苷后再进行缩醛化反应。总收率为:17%。mp:188-189℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50~7.28(m,5H,Ar-H),7.07(d,2H,Ar-H),6.77(d,2H,Ar-H),5.54(s,1H,O-CH-O),4.39~4.33(m,2H,O-CH),3.94~3.77(m,3H,O-CH),3.56~3.50(m,4H,O-CH),2.66(t,2H,CH2),1.94(m,2H,CH2)。
实施例13:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-硝基苯基)丙苷(13)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:50%。产物mp:146-148℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.16(d,2H,Ar-H),7.50~7.28(m,7H,Ar-H),5.55(s,1H,O-CH-O),4.42~4.35(m,2H,O-CH),3.94~3.76(m,3H,O-CH),3.60~3.50(m,4H,O-CH),2.85(t,2H,CH2),2.02(m,2H,CH2)。
实施例14:
4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖-3-(4-N,N-二甲氨基苯基)丙苷(14)的合成
反应过程同实施例1。总收率为:16%。产物mp:126-127℃。
合成中用到的取代3-苯基丙醇类化合物可由相应的格氏试剂与环氧乙烷反应制备,而3-(4-硝基苯基)丙醇是按照下面的过程制备的。
应该指出的是,以上实施例仅用于说明本发明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明,但本领域的普通技术人员应当理解,在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换,均属于本发明的保护范围。
申请人以氟尿苷(FUDR)为阳性药物,采用MTT法测定了合成的化合物对人肺腺癌细胞A549和人肝癌细胞7721的生长抑制作用和IC50,结果见表1-3。
表1化合物对人肺腺癌细胞A549的生长抑制率(5×10-5mol·L-1)
表2化合物对人肝癌细胞7721的生长抑制率(5×10-5mol·L-1)
表3部分化合物对人肝癌细胞7721的IC50(1×10-6mol·L-1)
Claims (2)
1.一种具有抗肿瘤活性的化合物,其特征在于,该化合物为4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷类化合物,其结构式如下:
式中R1=H,Cl,F,OH,CH3,OCH2Ph,OCH3,NO2,N(CH3)2,R2=H,OCH3,NO2,N(CH3)2,苷元的苯环上有1个或多个取代基。
2.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
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张三奇 等.''几种苯丙素苷的合成及抗肿瘤活性''.中国药物化学杂志14 2.2004,14(2),第81页图2,第81页右栏第6行,第83页右栏第2-8行. |
张三奇等."几种苯丙素苷的合成及抗肿瘤活性".中国药物化学杂志14 2.2004,14(2),第81页图2,第81页右栏第6行,第83页右栏第2-8行. * |
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