NO172042B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO172042B NO172042B NO921423A NO921423A NO172042B NO 172042 B NO172042 B NO 172042B NO 921423 A NO921423 A NO 921423A NO 921423 A NO921423 A NO 921423A NO 172042 B NO172042 B NO 172042B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- cells
- deutero
- benzylidene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 15
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 2-deuteriobenzaldehyde Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1C=O HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical class COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 150000000780 D-glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YXGFLTNKDDOFMU-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;2-methylpropanoic acid Chemical class CC(C)C(O)=O.O=CC1=CC=CC=C1 YXGFLTNKDDOFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N toluene-d8 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C([2H])([2H])[2H])C([2H])=C1[2H] YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som vist i krav l's ingress. Disse acetalene har anvendelse som midler mot cancer. Disse midler er fremstilt fra aromatiske aldehyder og deres derivater, hvor bestemte H-atomer er blitt erstattet av deuteriumatomer.
Midler mot cancer på basis av aromatiske aldehyder og deres derivater er i seg selv kjent.
Visse aromatiske aldehyder og aldehyd-derivater har vist seg å være effektive ved behandling av forskjellige former for cancer av carcinoma-typen, både i dyresystemer og hos mennesker. Dette er beskrevet i litteraturen av Kochi et al., Cancer Treat. Rep., 64: 21-23, (1980); Kochi et al. 13th International Cancer Conference, Seattle, WA, USA, (1982); Cancer Treat., Re., 69: 533-537 (1985) og Pettersen et al., Anticancer Res., 6: 147-152 (1986). GB patentskrift nr. 1.582-666, DE patentskrift nr. 27 10 327 og EP publikasjonsskrift nr. 0 148 094 beskriver likeledes virkningene av slike aldehyder.
På grunn av den manglende stabilitet og den svake aktivitet av slike substanser overfor cancerceller er det nødvendig å inngi relativt høye doser ofte. Det har blitt rapportert at behandlingen av pasientene må foretas kontinuerlig over flere måneder, undertiden over flere år, for at pasienten kan bli helbredet (Kochi 80, 85).
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hittil ukjente, forbedrede midler mot cancer, som oppviser en større biologisk aktivitet samtidig med at de ovenfornevnte ulemper reduseres. De omtalte forbindelser er derivater av deutererte aromatiske aldehyder, som kan angis ved den allmenne formel:
hvori Ar er fenyl og X± og X2 danner sammen med det karbonatom til hvilket de er bundet et cyclisk acetal med en sukkerart, en sukkeralkohol, en sukkersyre eller askorbinsyre, samt farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser. I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor nevnte forbindelser ved (i) å omsette en forbindelse med formel I hvori Ar er fenyl, med en di-eller polyvalent alkohol i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsningsmiddel, særlig et dipolært oppløsningsmiddel, eller (ii) å omsette en forbindelse med formel III
hvori Ar er fenyl og X er en lavere alkoksy, særlig metoksy; med en divalent eller polyvalent alkohol i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsningsmiddel, særlig et dipolært oppløsningsmiddel; og eventuelt å omdanne slik fremstilte forbindelser til farmasøytisk akseptable salter.
X± og X2 i formel (II) er bundet sammen for å danne sykliske acetaler med alkoholer som inneholder flere OH-grupper, slik som sukkerarter og sukkerderivater, eksempelvis D-glukose, L-askorbinsyre (og salter) etc.
De ovenfotnevnte forbindelser kan foreligge som salter, nærmere bestemt de farmasøytisk akseptable salter, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallsalter.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et dipolært opp-løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dimetyl-sulfoxid, dimetylacetamid eller lignende.
De etterfølgende eksempler 1 og 2 beskriver fremstillingen av de hittil-ukjente forbindelser med formel (II) ved analogi-fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. En høy grad av deuterering i aldehyd-gruppen i utgangsmaterialet med formel (I) opprettholdes under reaksjonen.
Ettersom anti-cancer virkningene av deuteroaldehydene og de tilsvarende derivater har direkte relasjon til -C-D-gruppen i formel (II) (i det følgende benevnt "aldehyd-gruppen"), hvorved aldehydgruppen blir ansvarlig for anti-cancer virkningen, skal det forstås at anti-cancer preparatet hvor derivater av aromatiske deuteroaldehyder er den aktive bestanddel, vil ha en mye kraftigere virkning enn de tilsvarende aromatiske aldehyder og aldehyd-derivater.
Midler mot cancer, som er basert på derivater av aromatiske deutero-aldehyder, vil således ha en langt større anvende-lighet enn de midler som er basert på de tilsvarende ikke-deutererte aldehyder og aldehyd-derivater.
Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
a) Fremstillin<g> av deuterobenzaldehyc
Til 260 ml tørr toluen-d8 (grad av deuterering: 99,5%) hvor
det var suspendert 5,2 g katalysator i form av 5% Pd på BaS04, ble tilsatt 54,8 g frisk destillert benzol-klorid. Det kan eventueltf tilsettes en regulator, slik som "S-quinolin"
(Rosenmund, Chem. Ber. (1918)), for å modifisere kataly-satorens aktivitet.
Via et gass-tilførselsrør innførte man D2-gass som inneholdt 99,7 atom-% D, i reaksjonsblandingen under kraftig omrøring av denne. Reduksjonen ble gjennomført ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man kan følge reaksjonens forløp ved gass-kromatografi av reaksjonsblandingen eller ved å måle det utviklede_DCl som dannes under reaksjonen. Etter ^omkring 20 timers forløp var hele mengden av syreklorid blitt omsatt, og D2-gasstilførselsrøret ble fjernet.
Det deutererte benzaldehyd kan opparbeides fra reaksjonsblandingen på vanlig måte ved destillasjon av reaksjonsblandingen.
Imidlertid kan man oppnå et rent produkt på en meget lettere og mindre tidsforbrukende måte ved å frembringe et kompleks av det dannede deuterobenzaldehyd. Dette gjøres ved kraftig ut-røring av den aldehyd-holdige toluenoppløsning med en mettet oppløsning av natriumbisulfit i tungt vann. På grunn av den langsomme H/D-utskifting av deuterium-atomet i sulfitkom-pleksets aldehydgruppe i alminnelig vann, foretrekkes ennvidere at den mettede natrium-bisulfitoppløsning fremstilles i tungt vann, i det minste hvis man foretrekker et høyt deuterert aldehyd.
Deretter kan man regenerere aldehydet fra komplekset ved å omsette dette med en vann-baseoppløsning.
Etter frafiltrering av katalysatoren i reaksjonsblandingen ble den resulterende klare toluenoppløsning derfor blandet med omkring 250 ml a\ en mettet oppløsning av natriumsulfit i D20, og den resulterende blanding ble omrørt kraftig under en inert atmosfære i omkring 10 timer. Det resulterende natriumsulfit-kompleks av deuterert benzaldehyd ble deretter frafiltrert, vasket flere ganger med eter og tørket.
Det deutererte oppløsningsmiddel som benyttes under reaksjonen, kan lett tørkes og gjenanvendes.
Deuterobenzaldehyd-D! dannes ut fra det resulterende rene natriumsulfit-kompleks ved tilsetning av 600 ml av en 5% natriumkarbonatoppløsning under kraftig omrøring ved stue-temperatur.
Deretter ekstraheres dette deuterobenzaldehyd-D^ flere ganger med 250 ml dietyleter.
Eterekstraktene kombineres og tørkes, hvoretter dietyleteren fjernes under vakuum.
Det overflødige deuterobenzaldehyd ble deretter destillert under redusert trykk, der det ble oppnådd 24 g kjemisk rent deuterobenz a ldehyd-D]^ med et kokepunkt på 74°C (22 mm Hg) .
nD = 1,5436.
Grad av deuterering (ved NMR) = 99,5% D.
b) Fremstillin<g> av deutero- 4. 6- 0- benzyliden- Dj- glukose ( BG- d^)
56 g deuterobenzaldehyd (som fremstilt i eksempel 1 og 2) ble
omsatt med 50 g metanol og 61 g trimethylorthoformiat i nærvær av 0,8 g saltsyre, mens reaksjonsblandingen ble omrørt.
Etter en reaksjonstid på 0,5 time ved 50°C ble reaksjonsblandingens lavtkokende komponenter fjernet under vakuum, hvoretter man avdestillerte det dannede deutererte benzaldehyd-dimethylacetat (a, ot-dimethoxy-a-d^toluen) .
Etter en fornyet destillasjon ble det oppnådd 75 g rent a, a-dimethoxy-a-dj^-toluen med et kokepunkt på 195<oC*>;Grad av deuterering (nmr) = 99,5% D. ;20 g av dette produkt ble tilsatt en blanding av 23,4 D-glucono-S-lacton i 100 ml dimetylformamid (DMF), hvoretter det ble tilsatt 0,7 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 60-70°C under et svakt vakuum, mens man kontinuerlig fjernet den dannede metanol. Etter utdriving av hele mengden av metanol ble dimetylformamidet fjernet under vakuum. Den oljeaktige rest, som for største-delens vedkommende består av deutero-4,6-benzyliden-D-glucono-S-lacton^kan reduseres ytterligere til det tilsvarende D-glukose-derivat på følgende måte: Den oljeaktige rest ble fortynnet med 250 ml metanol etterfulgt av 300 ml destillert vann, avkjølt til 0-5°C. ;Til denne blanding ble det tilsatt først 4,8 g natriumbor-hydrid i 150 ml destillert vann og deretter 4,5 g konsentrert svovelsyre i 150 ml vann, mens suspensjonens pH ble holdt på mellom 5 og 8. Etter en reaksjonstid på 1 time ble oppløsni-ngens pH innstilt til 9, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk til et omtrentlig volum på 400 ml. ;Produktet kan opparbeides på sedvanlig måte, eksempelvis ved å absorbere produktet på Amberlite. Ved å tilsette 500 g Amberlite XAD-2 til vannoppløsningen (3 liter), under omrøring i 30 minutter, frafiltrere og desorbere produktet med metanol og fjerne metanolen under redusert trykk, kan man oppnå en lyse-brun olje (20 g) som krystalliserer i kulden. ;Ved å omrøre denne olje med 20 ml isvann i 15 minutter oppnår man fine krystaller. Etter frafiltrering og utvasking av krystallene med isvann oppnår man 18 g råprodukt med et smeltepunkt på 150-170°C. ;Etter omkrystallisasjon fra vann oppnår man 13 g rent deutero-4,6-benzyliden-D-glukose med et smeltepunkt på 180-182°C: ;Ved høytrykksvæskekromatografi viste produktet seg å være rent, og det inneholdt såvel a- som 0- anomere. ;Eksempel 2;Fremstilling av deutero-5,6-0-benzyliden-askorbinsyre og deres salter. 40 g tørr L-askorbinsyre ble oppløst i 60 ml tørr dimethyl-formamid og omsatt med 41 g deuterert a, a-dimethoxy-toluen (som fremstilt i eksempel 3) i nærvær av 300 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 60°C, mens man kontinuerlig fjernet den dannede metanol under redusert trykk. Etter at reaksjonen var ferdig (hele den beregnede mengde metanol var blitt fjernet), ble dimetylformamidet avdestillert under høyt vakuum. ;Den oljeaktige rest ble omrørt med isavkjølt vann for å oppnå hvite krystaller av deuterert 5,6-0-benzyliden-askorbinsyre. ;Krystallene kan renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra benzen, men på grunn av mangelen på stabilitet hos deutero-5,6-0-benzyliden-askorbinsyren anbefales det at den frie syren omdannes til det vesentlig mer stabile monobasiske salt ved omsetning av deutero-5,6-0-benzyliden-L-askorbinsyre med 13,5 g natriumhydrogenkarbonat i 300 ml vann. Herved oppnås en klar oppløsning av mononatriumsaltet av deutero-5,6-0-benzyliden-L-askorbinsyre . Strukturformelen av dette salt er vist nedenfor. Strukturen er blitt bekreftet ved IR- og NMR-spektroskopi. Produktet er lett oppløselig i vann. Oppløsningens pH-verdi er 6,6. ;De fordelaktige egenskaper av de omhandlede midler er illu-strert nedenfor i forbindelse med et antall eksperimenter som er blitt foretatt. ;1) Biologiske materialer oa metoder som er anvendt til demonstrasjon av effekten ;Celledyrkningsteknikker og synkronisering. ;Humane celler av den veletablerte cellelinje NHIK 3025, tilhørende en halscarcinoma in situ (Nordbye, K., og Oftebro, R., Exp. Cell Res., 58: 458, 1969), Oftebro, R., og Nordbye, K., Exp. Cell Res., 58: 459-460, 1969), ble dyrket i medium E2a (Puck, T.T. et al., J. exp. Med., 106: 145-165, 1957) supplert med 20% humant serum (fremstilt på laboratoriet) og 10% hesteserum (Grand Island Biological Co.). Cellene ble dyrket rutinemessig som monolag i kolber til vevsdyrking. Det skjer ikke noen bevegelse av cellene etterat de har knyttet seg til overflaten, en egenskap som gjør det mulig å observere de samme celler i et omvendt mikroskop igjennom flere cellegenerasjoner. ;Cellene ble holdt i kontinuerlig eksponensiell vekst ved hyppig omdyrking, nærmere bestemt hver annen eller hver tredje dag, og det ble oppnådd synkroniserte cellepopulasjoner med en høy grad av synkronisme ved gjentatt utvelgelse av mitotiske celler (Pettersen, E.O. et al., Cell tissue Kinet., 10: 511-522, (1977). Under synkroniseringsprosedyren ble cellene holdt i medium E2a, og hele eksperimentet foregikk i et inkubasjons-rom ved 17°C. Under de benyttede vekstbetingelser har NHIK 3025-cellene en gjennomsnittlig cellesyklustid på^omkring 18 timer, idet varigheten av G1# og G2 er henholdsvis ca. 7, ca. 8 og ca. 2,5 timer i gjennomsnitt. ;Celleoverlevelse (tabell 3). ;Til måling av celleoverlevelsen ble passende mengder av celler utsådd i Petri-skåler av plast (diameter 5 cm). Antallet av utsådde celler i hver skål ble innstilt på en slik måte at antallet av overlevende celler ville være omkring 150 pr. skål. De eksponensielt voksende (asynkrone) celler ble trypsinbehandlet innen utsåingen; de synkroniserte celler ble utsådd umiddelbart etter utvelgelsen. Etter ca. 2 timers forløp hadde cellene knyttet seg til bunnen av skålene, og behandlingen begynte med at man erstattet mediet med et medium som inneholdt den hensiktsmessige medikamentkonsentrasjon. Etter den ønskede behandlingstid ble det medikament-hoIdige medium fjernet og erstattet av friskt medium. Skålene ble renset en gang med det samme medium som det som ble tilsatt i forbindelse med tilsetning eller fjerning av medikamenter. Etter 10 til 12 dager ved 37°C i en C02-inkubator ble cellene fiksert i etanol og farget med metylenblått før de ble opptalt. ;Proteinsyntese (tabell 4). ;Hastigheten av proteinsyntesen ble beregnet som beskrevet tidligere (Rønning, Ø.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). I korte trekk ble det cellulære protein merket til metning under en 2-dagers preinkubasjon med (<14>C)- valin med konstant spesifikk radioaktivitet (0,5 Ci/mol) forut for eksperimentet. Dette ble gjort ved anvendelse av en høy konsentrasjon av valin, slik at fortynningen av (<14>C)-valin med intracellulær valin og med proteolytisk frembragt valin kan sies å være neglisjerbar (Rønning, Ø.W., et al. Exp. Cell Res. 123:^63-72, 1979), og den spesifikke radioaktivitet holdes således på et konstant nivå. Hastigheten av, proteinsyntesen ble beregnet ut fra inkorporeringen av (<3>H)-valin med konstant spesifikk aktivitet. Disse målinger av inkorporeringen ble satt i relasjon til den totale mengde (<14>C)-radioaktivitet i proteinet ved begynnelsen av de respektive måleperioder og uttrykt som prosent pr. time (Rønning, Ø.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). ;Måling av konsentrasjonen av 4,6-0-benzyliden-D-glukose (BG) eller 4,6-deuterobenzyliden-d1-D-glukose (BG-d]^) i blodprøver (tabell 1): Det ble tatt blodprøver fra Wistar-hanrotter umiddelbart før og med passende mellomrom etter intravenøs injeksjon av BG eller BG-d]^. Blodet ble sentrifugert til fraseparering av serum. Like store mengder blodserum og acetonitril (PHLC-renhet) ble blandet og sentrifugert med 13 000 omdr./min. ;(15 000 x g) i 5 minutter. Prøvene ble deretter analysert for innhold av BG eller BG-dj^ ved høytrykksvæskekromatograf i (HPLC). Prøvene ble anbrakt i en autosampler programmert til gjentagne injeksjoner på hver 20 mikroliter til en 4,6 x 250 mm LC18 kolonne for høytrykksvæskekromatografi. Kolonnen ble eluert med 45% vandig metanol tilført i en mengde på 1 mm pr. minutt. Mengden av BG eller BG-d^ ble påvist ved anvendelse av et spektrofluormeter innstilt til eksistasjons- og emisjons-bølgelengder på henholdsvis 255 og 283 nm. Den anvendte spaltebredde var 10 nm. Den kvantitative bestemmelse av mengden av BG eller BG-d^ i serumprøver ble foretatt med en elektronisk integrator kalibrert med standardoppløsninger av ;Res., 6: 147-152, 1986). ;Måling av BG- eller BG-d^-metaboliter i blodprøver (tabell 2). ;Man foretok en høytrykksvæskekromatografisk analyse av blod-prøver som angitt ovenfor. De relative mengder av BG eller BG-d^-metaboliter ble bestemt ved å analysere høyden av toppene. Topphøyden fra den elektroniske integrator (i mikrovolt) av prøver uttatt 30 minutter etter intravenøs injeksjon av BG eller 60 minutter etter intravenøs injeksjon av BG-d^ ble normalisert til 1. Alle andre metabolit-topper ble sammenlignet med disse verdier. ;Benzaldehyd er en forbindelse som har en sterkt irriterende virkning på slimhinnemembraner, og derfor kan forbindelsen ikke gis i ren form til dyr eller mennesker. Det er således viktig at man kan syntetisere ikke-irriterende derivater hvor man har opprettholdt benzaldehydets cytotoxiske og proteinsyntese-inhiberende virkninger. En sådan forbindelse er 4,6-0-benzyliden-D-glukose (BG), som både er blitt avprøvet på tumor-bærende forsøksdyr (Pettersen et al., Anticancer Res. 6: 147-152, 1986) og på mennesker (Kochi et al., Cancer Treat. Rep. 69: 533-537, 1985). I seg selv har BG en relativt kort halvtid in vivo, men det har vist seg at det dannes en metabolit som har en noe lenger halvtid. Det er mulig at denne metabolit er virksom mot cancer. ;Man har sammenlignet metabolismen av BG og av deuterert BG (BG-d^ i rotter. I den nedenstående tabell 1 er serum-konsentrasjonen av BG eller BG-d^ vist på forskjellige tidspunkter etter en enkelt intravenøs injeksjon av det pågjeldende medikament. ;Hver verdi representerer gjennomsnittet av mellom 2 og 5 uavhengige målinger + standard-awik. ;Konklusjon: Disse resultater viser at BG metaboliseres in vivo med en halvtid av størrelsesorden 5 minutter. ;Den målte halvtid etter injeksjon med BG-d]^ var imidlertid omkring 15 minutter. Derfor er den begynnende metabolisme av Gb-di langsommere enn metabolismen av den ikke-deutererte forbindelse. ;På samme tid som BG- eller BG-dj^-metabolismen ble bestemt, viste det seg en separat metabolit-topp i kromatogrammene ved høytrykksvæskekromatografi. Man målte derfor forøkelsen med hensyn til BG og BG-d^metaboliten og dennes etterfølgende fjerning. ;Hver verdi representerer et gjennomsnitt på mellom 2 og 5 uavhengige målinger + standard-awik. ;Konklusjon: Det kan trekkes to konklusjoner av disse data. For det første er dannelsen av en metabolit ut fra BG hurtigere enn dannelsen av en metabolit ut fra BG-d^^. Høyden av BG-meta-bolitens topp når et maksimum (=1) 30 minutter etter den intravenøse injeksjon, mens BG-d1-metaboliten når et maksimum etter 60 minutter. For det andre skjer fjerningen (eller en ytterligere metabolisering) meget hurtigere for BG enn for BG-d]_. Den relative mengde BO-metabolit som fantes 120 minutter etter den intravenøse injeksjon av BG-d-^, var den samme som den relative mengde metabolit som stammet fra BG, 60 minutter etter den intravenøse injeksjon. ;Den metabolisme av BG som foregår in vivo, iakttas ikke in vitro, hvor forbindelsen er stabil over en periode på minst 24 timer. Det er derfor relevant å sammenligne såvel de cytotoxiske virkninger som de proteinsyntese-inhiberende virkninger av BG og BG-d^ på celler in vitro. Disse resultater er vist i henholdsvis tabell 3 og tabell 4. ;Tabell 4 ;Proteinsyntese-inhibering med 4,6-0-benzyliden-D-glukose (BG) og 4,6-0-deuterobenzyliden-d^D-glukose (BG-d]^). 1. Asynkrone celler, kortvarig behandling i 3 timer (2 skåler, ;4 målinger i hver gruppe). ;2. Synkroniserte celler, langtidsbehandlig i 22 timer. Reversibilitets-test (2 skåler, 4 målinger i hver gruppe). ;Konklusjon: Tabellene 3 og 4 viser at ikke-metaboliserte BG og BG-d]^ har samme virkning på celleover leve Isen og også samme virkning på proteinsyntesen. ;Et egnet doseområde for den aktive forbindelse i anti-cancer-midlet, ifølge oppfinnelsen, er 0,5-1,5 pr. kg legemsvekt pr. dag. Denne dosering vil imidlertid avhenge av den helbredende virkning og den tid som medgår til å oppnå den helbredende virkning. ;Behandlingen av humane cancersykdommer med de angitte anti-cancer-midler, som inneholder som aktiv bestanddel deutero-aldehyder eller deres derivater, kan indikeres ved (men ikke nødvendigvis begrenses til) carcinoma i hjerne, hode og hals, lunger, tunge, mave-tarmkanal, tykktarm og endetarm samt metastaser av de ovennevnte carcinoma-former. ;Kjent kunnskap indikerer at visse aldehyder og aldehyd-derivater har smertelettende egenskaper som tilsynelatende skyldes en inhibering av enzymet enkephalinase. ;De omhandlede deutererte benzaldehyd-derivater kan således, som en annen anvendelsesmulighet, benyttes om aktive bestanddeler i farmasøytiske midler til lindring av smerte, dvs. analgetiske midler. ;Man kan anvende et bredt doseområde avhengig av størrelses-graden av smertefornemmelsen. Derivatene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan inngis som det eneste analgetiske middel, eller de kan inngis i kombinasjon med ett eller flere ytterligere analgetika. ;Indikasjonene for anvendelsen omfatter (men er ikke begrenset til) behandling av smerte, som skyldes forskjellige cancer-tilstande^, mavesår, sår på tolvfingertarmen og lignende, samt smerter som skyldes inntak av forskjellige medikamenter. ;Den mengde av deuteroaldehydet eller deuteroaldehyd-derivatet, som gis, vil avhenge av pasientens medisinske historie, graden av smertefornemmelse og årsaken til smertene. Til en voksen gjennomsnittspasient vil man generelt gi mellom ca. 0,1 og 2,5 g fra 1 til 4 ganger pr. dag. ;Nærmere bestemt vil en nyttig dosering bestå av omtrent 500 mg pr. dag inngitt i 4 doser på hver ca. 125 mg. ;Tekniske og biologiske virkninger. ;Som nevnt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av deuteroaldehyder. Den forbedrede biologiske virkning av disse forbindelser in vitro og in vivo kan skyldes en kinetisk deuterium-isotop-effekt, som også kalles den kinetiske isotopeffekt. Denne effekt forklarer den langsommere reaksjonskinetikk hos de forbindelser som inneholder deuterium, i forhold til de forbindelser som inneholder hydrogen, ettersom en binding til deuterium brytes langsommere enn en binding til hydrogen. En annen effekt, som kalles den secundære kinetiske isotopeffekt, kan også påvirke dannelsen av cirbonioner. Det er således to isotopeffekter, som kan være ansvarlige for forbedringen i den biologiske aktivitet som er fremstilt i de foreliggende forbindelser. ;Fra tidligere undersøkelser vet man at benzaldehyd som en primær effekt induserer en inhibering av proteinsyntesen. Som en sekundær konsekvens av denne primære effekt reduseres cellesyklusens fremdrift under benzaldehyd-behandlingen, og når det er tale om lange behandlingstider og høye doser, skjer det dessuten en inaktivering av cellene. En annen effekt som kjennetegner benzaldehyd, er en spesifikk forlengelse av mitosen. Av disse to effekter (inhibering av proteinsyntesen og inhibering av mitosen) er det kun inhiberingenFav proteinsyntesen som man vet opptrer under behandlingen med BG som ikke har noen fri aldehydgruppe. Det er således fristende å anta at den aromatiske ring, som er den felles struktur i de to forbindelser, på den ene side er av stor funksjonell betydning med hensyn til inhibering av proteinsyntesen, mens den er av mindre betydning med hensyn til inhibering av mitosen. På den annen side kan aldehydgruppen tenkes å være av vital betydning med hensyn til inhibering av proteinsyntesen. Den inaktiverende effekt av både benzaldehyd og BG er sannsynligvis først og fremst et resultat av en inhibering av proteinsyntesen. Unntakelsen herfra er celler behandlet under mitosen, som inaktiveres effektivt av benzaldehyd, men ikke av ;BG. ;Nærmere bestemt ble varigheten av mitosen av humane celler, som var behandlet under dyrkningen, økt signifikant meget mer ved behandling med deuterobenzaldehyd-d]^ enn ved behandling med benzaldehyd. Stabiliteten og den lange levetid av et reaksjonsprodukt dannet ut fra deuterobenzaldehyd-d! til sammenligning med benzaldehyd kan være ansvarlige for de observerende egenskaper av deuterobenzaldehyd-di til mitotisk inhibering. ;Den inhibering av proteinsyntesen, som induseres av benzaldehyd, kan skyldes vekselvirkninger, som involverer den aromatiske ring og ikke spesifikt aldehydgruppen. Ettersom både BG og BG-d^ induserer en relativt ekvivalent inhibering av proteinsyntesen, bevirker en introduksjon av deuterium i disse forbindelser ikke noen økning av deres spesifikke virkninger på proteinsyntesen. ;Som nevnt ovenfor er den forventede konsekvens av deuter-eringen at en inkorporering av deuterium i en forbindelse vil bevirke en høyere stabilitet av de kjemiske deuterium-bindinger enn av hydrogen-bindingene. Eksperimentene in vivo, hvor det ^anvendes BG og BG-dlf synes å bekrefte denne antagelse* Det viste seg en klart langsommere metabolisme av BG-d^ og en langsommere fjernelse av BG-d^ fra serum til sammenligning med BG ved injeksjon i rotter. BG- og BG-d!-metabolismen kan være avhengig av hydrolysen av acetal-bindingen imellom den aromatiske del og sukkerdelen av molekylet. Det har vist seg at det dannes en metabolit av BG eller BG- d^ in vivo, og at metaboliten dannet ut fra BG-d]^ utviser en langsommere kinetikk enn metaboliten dannet ut fra BG med hensyn til fjernelse. Den forlengede tilstedeværelse i blodet er av avgjørende klinisk betydning og kan dessuten redusere behovet for hyppige intravenøse tilførsler. På denne måte har man oppnådd en forbedret biologisk virkning ved hjelp av de omhandlede deuteroforbindelser.
Man gjør bruk av de forbindelsene med formel (II) som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse i formuleringen av anti-cancer-midler, hvis anvendelse vil gi en høyere terapeutisk virkning hos cancerpasientene enn den etablerte konvensjonelle kemoterapi.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, med formel II:
hvori Ar er fenyl og X^ og X2 danner sammen med det karbonatom til hvilket de er bundet et cyclisk acetal med en sukkerart, en sukkeralkohol, en sukkersyre eller askorbinsyre, samt farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser; karakterisert ved(i) å omsette en forbindelse med formel I
hvori Ar er som definert ovenfor,
med en di-eller polyvalent alkohol i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsningsmiddel, særlig et dipolært oppløsningsmiddel,
eller (ii) å omsette en forbindelse med formel III hvori Ar er som definert ovenfor
og X er en lavere alkoksy, særlig metoksy;
med en divalent eller polyvalent alkohol i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsningsmiddel, særlig et dipolært oppløsningsmiddel;
og eventuelt å omdanne slik fremstilte forbindelser til farmasøytisk akseptable salter.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av deutero-4,6-0-benzyliden-D-glucose med formel (IV)
karakterisert ved
at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av deutero-5,6-0-benzyliden-L-ascorbinsyre med formel (V)
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO921423A NO172042C (no) | 1987-03-11 | 1992-04-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878705780A GB8705780D0 (en) | 1987-03-11 | 1987-03-11 | Anticancer compounds |
NO880964A NO171631C (no) | 1987-03-11 | 1988-03-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av deuterert benzaldehyd og derivater derav |
NO921423A NO172042C (no) | 1987-03-11 | 1992-04-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO921423L NO921423L (no) | 1988-09-12 |
NO921423D0 NO921423D0 (no) | 1992-04-10 |
NO172042B true NO172042B (no) | 1993-02-22 |
NO172042C NO172042C (no) | 1993-06-02 |
Family
ID=27263344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO921423A NO172042C (no) | 1987-03-11 | 1992-04-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO172042C (no) |
-
1992
- 1992-04-10 NO NO921423A patent/NO172042C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO172042C (no) | 1993-06-02 |
NO921423L (no) | 1988-09-12 |
NO921423D0 (no) | 1992-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5149820A (en) | Deuterated compounds | |
DK173244B1 (da) | Deutererede aromatiske aldehyder og derivater og salte deraf til anvendelse mod cancer samt fremgangsmåde til fremstilling | |
US20110077212A1 (en) | Therapeutic uses of sglt2 inhibitors | |
JPH07206676A (ja) | 糖尿病の治療用薬剤 | |
DE60016460T2 (de) | Verwendungen und zusammenstellungen von nitratestern als sedativa | |
KR101888779B1 (ko) | Ampk 활성을 증진시킬 수 있는 약물을 제조하기 위한 이소퀴놀린 알칼로이드 유도체의 용도 | |
KR20220107020A (ko) | Erk 억제제로서 작용하는 스피로 화합물 및 이의 응용 | |
US5393741A (en) | Acetal derivatives of aromatic aldehydes | |
JP2014522411A (ja) | 脳癌を処置するための方法および組成物 | |
WO2018166494A1 (zh) | 苦参碱衍生物在治疗糖尿病中的用途 | |
NO172042B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
US5032610A (en) | Activity against carcinoma and method for the treatment of carcinoma | |
CN114075256B (zh) | 具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用 | |
EP3750904A1 (en) | Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof | |
EP0369079B1 (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
CN113679728B (zh) | 一种磺胺类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用 | |
AU614313B2 (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
WO2024019661A1 (en) | Labdane based compounds and uses thereof | |
CN115006346A (zh) | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 | |
JP4885989B2 (ja) | ジベレリンの調製および糖尿病での使用 | |
CN113679725A (zh) | 一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用 | |
DE2908032A1 (de) | Acetale und hemiacetale von aminoaldehyden und diese enthaltende therapeutische zubereitungen | |
TWI326284B (en) | Derivatives of tiacumicin b as anti-cancer agents | |
KR820001304B1 (ko) | 펜아탄올아민의 제조방법 | |
KR800000262B1 (ko) | 3-아미노-2-하이드록시프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2003 |